JP2013508270A - F系プロスタグランジン類を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル, (C1-C3)-アルコキシ, 又は(C1-C3)-アルキルチオである。
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基であり、
Q3及びQ4の各々は水素であるか、又は、Q3及びQ4の一方はTBDMSであって、他方は水素である。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む(aquified)有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(iv)の単離された固体を有機溶媒に溶解して有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で単離された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を減らして、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)で調製された低減化合物を有機溶媒に溶解して有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を減らして、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を減らして、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
(xi). ステップ(x)の単離された混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を減らして、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(xv). ステップ(xiv)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xvi). ステップ(xv)の有機溶液に水を加える。
(xvii). ステップ(xiv)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xviii). 濾過により、ステップ(xvii)の固体析出物を単離する。
R2は、-CO2R3、-CONR4R5、-C(O)R3、-C(O)CH2X6、又は、-CH2X6であり、
X6は、ハロゲン、又は、-OR3であり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
R4及びR5は個々に、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
nは、0、1、又は、2であり、
R3、R4又はR5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、若しくは、(C1-C6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの1或いは複数と任意選択的に置換されてもよい。
1.固体であるPGF2α類似体の中間体の合成と単離。固体であることで、液体又は油を超えて、さらなる精製と、貯蔵と、取り扱い上の選択肢とを可能にする。
2. 高純度の立体異性体の単離においてクロマトグラフィーを避けるために、PGF2α類似体の固体中間体を精製する。クロマトグラフィーの排除は、効率を改善し、コストを低減し、廃水流を少なくする。
3.生理的に活性な又は治療上役立つPGF2α類似体を合成するために立体化学的に非常に富化された中間体を使用することで、その後の中間体又は最終化合物のより容易な精製が可能となり、所望の生成物の全収率がより高くなる。
i. 溶離液:ヘキサン:エタノール:酢酸(90:10:0.1)、定組成溶離;
ii. カラム: ルナ(Luna)、4.6×150mm 3ミクロン、シリカ(2)、100Å、部品番号:00F-4162-E0;
iii. 検出波長(λ): 210nm;
iv. 結果:(3b)/(Epi-3b)混合物
i. 溶離液:ヘキサン:エタノール:酢酸(90:10:0.1), 定組成溶離
ii. カラム: ルナ、4.6×150mm 3ミクロン、シリカ(2)、100Å、部品番号:00F-4162-E0;
iii. 検出波長(λ): 210nm;
iv. 結果:(13b)/(Epi-13b)乃至(4b)比=99.69/0.31; (13b)/(Epi-13b)混合物の保持時間=23.549分;(4b)の保持時間=27.037分;(13b)/(Epi-13b)の相対比は、それらの条件下で2つの対象物が分離しなかったので評価されなかった。
i. 溶離液:ヘキサン:EtOH:AcOH(90:10:0.1)、定組成溶離
ii. カラム: ルナ、4.6×150mm 3ミクロン、シリカ(2)、100Å、部品番号:00F-4162-E0
iii. 検出波長(λ): 210nm;
iv. 結果:
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)で調製された還元化合物を有機溶媒に溶解して有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
(xi). ステップ(x)の単離された混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-OTBDMSエピマーとβ-OTBDMSエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-OTBDMSエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(1)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(H2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(xv). ステップ(xiv)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xvi). ステップ(xv)の有機溶液に水を加える。
(xvii). ステップ(xiv)で調製された物質よりも、β-OTBDMSエピマーに対して(式(2)に示した)α-OTBDMSエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xviii). 濾過により、ステップ(xvii)の固体析出物を単離する。
Claims (42)
- 下記式(1)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 下記式(1)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物の保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)は、
(e) 式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(f) 有機溶液に水を加えて固体析出物を生成する工程と、
(g) 有機溶液を濾過して固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項8に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)は更に、
(h) 単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(i) 有機溶液に水を加えて単離された固体析出物を析出させる工程と、
(j) 有機溶液を濾過して単離された固体析出物の析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項9に記載の方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)と元素水素を導入する工程(e)とは、
(f) 式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(g) 有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の固体析出物を生成する工程と、
(f) 有機溶液を濾過して、固体析出物を単離する工程と、
(i) 単離された固体析出物を含む溶液に元素水素又は同等物を加えて、単離された固体析出物の炭素−炭素二重結合を低減して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
(j) 式(2)に従った化合物の固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(k) 有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の高純度の形態の低減及び単離された固体析出物を析出する工程と、
(l) 有機溶液を濾過して、式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項12に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)と元素水素を導入する工程(e)とは更に、
(m) 工程(i)の前に、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(n) 工程(m)の後であって、工程(i)の前に、有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の単離された固体析出物を析出する工程と、
(o) 工程(i)の前であって、工程(n)の後に、有機溶液を濾過して、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項13に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)と元素水素を導入する工程(e)とは更に、
(m) 式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(n) 有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を再析出する工程と、
(o) 式(2)に従った化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項13に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(d)と元素水素を導入する工程(e)とは更に、
(p) 式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(q) 有機溶液に水を加えて、式(2)の化合物の低減及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(r) 式(2)の化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項14に記載の方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
(d) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程であって、式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/ β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
(d) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程であって、式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/ β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c)式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c)式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/ β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(b) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(c) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/ β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む方法。 - 高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(a) 下記式(1)に従った固体化合物を生成する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオである工程と、
(b) 式(1)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(7)に従った化合物を生成する工程と、
R2は、-CO2R3、-CONR4R5、-C(O)R3、-C(O)CH2X6、又は、-CH2X6であり、
X6は、ハロゲン、又は、-OR3であり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
R4及びR5は個々に、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
nは、0、1、又は、2であり、
R3、R4又はR5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、若しくは、(C1-C6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの1或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(e) 式(9-Xa)に従った化合物と式(9-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(5)のプロスタグランジンF2α類似体を生成する工程と、
- 式(1)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項23に記載の方法。 - 式(1)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物における保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項23に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)は、
(j) 式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(k) 有機溶液に水を加えて固体析出物を生成する工程と、
(l) 有機溶液を濾過して固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項25に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)は更に、
(m) 単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(n) 有機溶液に水を加えて単離された固体析出物を析出させる工程と、
(o) 有機溶液を濾過して単離された固体析出物の析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項26に記載の方法。 - 高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(a) 下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオである工程と、
(b) 式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
R2は、-CO2R3、-CONR4R5、-C(O)R3、-C(O)CH2X6、又は、-CH2X6であり、
X6は、ハロゲン、又は、-OR3であり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
R4及びR5は個々に、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
nは、0、1、又は、2であり、
R3、R4又はR5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、若しくは、(C1-C6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの1或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(e) 式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンF2α類似体を生成する工程と、
- 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)と元素水素を導入する工程(j)とは、
(k) 式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(l) 有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の固体析出物を生成する工程と、
(m) 有機溶液を濾過して、固体析出物を単離する工程と、
(n) 単離された固体析出物を含む溶液に元素水素又は同等物を加えて、単離された固体析出物の炭素−炭素二重結合を低減して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
(o) 式(2)に従った化合物の固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(p) 有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の高純度の形態の低減及び単離された固体析出物を析出する工程と、
(q) 有機溶液を濾過して、式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項30に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)と元素水素を導入する工程(j)とは更に、
(r) 工程(i)の前に、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(s) 工程(r)の後であって、工程(i)の前に、有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の単離された固体析出物を析出する工程と、
(t) 工程(i)の前であって、工程(s)の後に、有機溶液を濾過して、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項31に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)と元素水素を導入する工程(j)とは更に、
(r) 式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(s) 有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を再析出する工程と、
(t) 式(2)に従った化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項31に記載の方法。 - 式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)と元素水素を導入する工程(j)とは更に、
(u) 式(2)に従った化合物の低減及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(v) 有機溶液に水を加えて、式(2)の化合物の低減及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(w) 式(2)の化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項33に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
(i) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程であって、式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む,請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
(i) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程であって、式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h)式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h)式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を低減して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物からTBDMSではない保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 式(2)に従った固体化合物を生成する工程(a)は、
(f) 下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオであり、
Q1及びQ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)ではない保護基であるか、Q1及びQ2の一方はTBDMSであって、他方はTBDMSではない保護基であるか、又は、Q1及びQ2の一方は水素であって、他方はTBDMSではない保護基である工程と、
(g) 式(C1)に従った化合物から保護基Q1及びQ2を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
(h) tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-OTBDMS及びβ-OTBDMSの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-OTBDMS/β-OTBDMS混合比を規定する工程と、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(a) 下記式(1)に従った固体化合物を生成する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオである工程と、
(b) 式(1)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(7)に従った化合物を生成する工程と、
R2は、-CO2R3、-CONR4R5、-C(O)R3、-C(O)CH2X6、又は、-CH2X6であり、
X6は、ハロゲン、又は、-OR3であり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
R4及びR5は個々に、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
nは、0、1、又は、2であり、
R3、R4又はR5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、若しくは、(C1-C6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの1或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(e) 式(9-Xa)に従った化合物と式(9-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(5)のプロスタグランジンF2α類似体を生成する工程と、
- 高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(a) 下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
Yは、CH2、O、S、又はNHであり、
X1、X2、X3、X4、及びX5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、又は(C1-C3)-アルキルチオである工程と、
(b) 式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
R2は、-CO2R3、-CONR4R5、-C(O)R3、-C(O)CH2X6、又は、-CH2X6であり、
X6は、ハロゲン、又は、-OR3であり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
R4及びR5は個々に、水素、(C1-C6)-アルキル、又は、-(CH2)n-フェニルであり、
nは、0、1、又は、2であり、
R3、R4又はR5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、若しくは、(C1-C6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの1或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(e) 式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンF2α類似体を生成する工程と、
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Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500804A (ja) * | 1991-06-24 | 1994-01-27 | カビ・フアーマシア・アー・ベー | 化学工程 |
JP2003520848A (ja) * | 2000-01-27 | 2003-07-08 | ファインテック ラボラトリーズ リミテッド | ラタノプロストの調製のための新しいプロセス |
JP2004529973A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-09-30 | フイネテク・リミテツド | 17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の新製法 |
JP2004535465A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-11-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500804A (ja) * | 1991-06-24 | 1994-01-27 | カビ・フアーマシア・アー・ベー | 化学工程 |
JP2003520848A (ja) * | 2000-01-27 | 2003-07-08 | ファインテック ラボラトリーズ リミテッド | ラタノプロストの調製のための新しいプロセス |
JP2004529973A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-09-30 | フイネテク・リミテツド | 17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の新製法 |
JP2004535465A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-11-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012053942; Journal of Medicinal Chemistry 38(2), 1995, p.289-304 * |
JPN6012053943; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3(2), 1993, p.241-244 * |
Also Published As
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