JPH072676B2 - ビシクロ〔４．３．０〕ノネン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式（Ｉ） 〔式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜12の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基、又は炭素数７〜12のアラルキル基、
又は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４
のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロア
ルキル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を表わ
し、Ｘは−Ｏ−CH₂−又は−CH₂−Ｏ−であり、R²は水素
原子又は水酸基の保護基である。〕で表わされるビシク
ロ〔4.3.0〕ノネン誘導体に関する。前記一般式（Ｉ）
で表わされるビシクロ〔4.3.0〕ノネン誘導体はプロス
タサイクリン類縁体の有用な中間体となりうる。

〔従来の技術〕

プロスタサイクリン（以下PGI₂と記す。）は天然生理活
性物質として知られ、次式により示される構造を有し、 その化学名は（5Z,13E）−（９α,11α,15S）−6,9−エ
ポキシ−11−15−ジヒドロキシプロスタ−5,13−ジエン
酸である。PGI₂は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集
抑制作用および末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している
〔ネイチャー（Nature）．263,663（1976）〕。かかる
作用を示すPGI₂は血小板凝集の亢進、さらには血栓性傾
向の増大により誘発される脳血栓、心筋梗塞、急性狭心
症の予防および治療に有用であり、動脈硬化性疾患の予
防および治療に応用できるものと期待され、いわゆる血
流改善薬としての開発が期待される。また、PGI₂を含む
プロスタグランジン類には、胃粘膜保護作用および胃粘
膜血流増加作用が知られており〔′83炎症セミナー「プ
ロスタグランジン」予稿集50ページ（日本炎症学会主
催）〕、かかる作用を示すPGI₂は胃潰瘍に代表される消
化管潰瘍の予防および治療に応用できるものと期待され
る。

しかしながら、PGI₂は非常に不安定な物質であり、この
ことは医薬品としての実用化に対し障害となっている。

かかる障害を解決すべくPGI₂の6.9位炭素間の酸素原子
を炭素原子に置き換えに安定類縁体の研究が行われてき
た。OP−41483〔特開昭54−130543〕に代表される一般
式（III）で示されるカルバサイクリン系化合物（特開
昭54−130543〕、化学式（IV）で示される９（Ｏ）−メ
タノ−Δ^６−PGI₁〔特開昭56−32436〕はいずれも化学
的に安定なPGI₂類縁体化合物である。また９（Ｏ）−メ
タノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）５位二重
結合を６（９α）位に移した９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−PGI₁（イソカルバサイクリン、化学式
（Ｖ））も化学的に十分安定であり、強力な生理活性を
有するPGI₂類縁体化合物として報告されている〔特開昭
59−137445〕。

〔OP−41483A＝シクロペンチル〕 このように化学的に安定なPGI₂類縁化合物を合成するた
めの鍵中間体としては、下記一般式（VIやVII）で表わ
される化合物が使用されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起こらない
安定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリ
ン類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、前
記一般式（Ｉ）で表わされるシス−ビシクロ〔4.3.0〕
ノネン誘導体が優れた安定プロスタサイクリン類縁体を
合成するための重要中間体になり得ることを見い出し、
本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は前記一般式（Ｉ）で表わされるシス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノネン誘導体である。本発明におけるR¹とし
ては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、を
例示することができ、R²の水酸基の保護基としてはトリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、１−メチ
ル−１−メトキシエチル基、ベンジル基、テトラヒドロ
ピラニル基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基
等を例示することができる。前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるシス−ビシクロ〔4.3.0〕ノネン誘導体は、一級水
酸基をアルデヒドへ酸化後Wittig反応によりω−チェイ
ンを導入し、高い生理活性を有する新規安定プロスタサ
イクリン類縁体へ導くことができる（下記参考例参
照）。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるシス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノネン誘導体は下記の反応式に従い製造する
ことができる。

下記式中のR⁷は水酸基の保護基であり、R⁷の水酸基の保
護基としてはｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチル
シリル基、トリメチルシリル基、ジフェニル−ｔ−ブチ
ルシリル基、トリベンジルシリル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ベンジル
基等を例示することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるビシクロ〔4.3.
0〕ノネン誘導体 （Ｘ＝−Ｏ−CH₂−）は、下記の反応式に従い製造する
ことができる。

本工程は、前記一般式（VIII）で表わされるエナール
〔日本薬学会第106年会（1986,千葉）講演要旨集、p381
（講演番号3J 11−３）に従って合成〕を還元し、前記
一般式（IX）で表わされるアリルアルコールを製造する
ものである。本工程の還元剤としては、ナトリウムボロ
ヒドリド、リチウムアルミナムヒドリド、ジイソブチル
アルミナムヒドリド等を用いることができ反応温度は−
78℃から50℃の範囲である。還元反応は、溶媒中で行う
ものである。用いる溶媒は、還元剤の種類により異なる
が、ナトリウムボロヒドリドの時は、メタノールやエタ
ノール等のアルコール系溶媒をジイソブチルアルミナム
ヒドリドの時は、トルエンやメチレンクロリド等を使用
することができる。

〔第２工程〕 本工程は、前記第一工程で得られた前記一般式（IX）で
表わされるアリルアルコールから前記一般式（Ｘ）で表
わされるアリルエーテルを製造するものである。反応
は、アリルブロミドと前記一般式（IX）で表わされるア
リルアルコールを水酸化ナトリウム及び相間移動触媒の
存在下縮合させるものである。相間移動触媒としては、
テトラブチルアンモニウムハイドロジエンスルフェイト
等を使用し、反応温度は０℃から80℃を選択することが
できる。反応溶媒は、水−メチレンクロリドの二相系を
用いる。

〔第３工程〕 本工程は、前記第二工程で得られた前記一般式（Ｘ）で
表わされるアリルエーテルをヒドロホウ素化続いて酸化
反応を行うことにより前記一般式（XI）で表わされる一
級アルコールを製造するものである。

本ヒドロホウ素化には、ジシアミルボランや９−BBNの
ごときヒドロホウ素化剤を用いることができる。反応を
行うにあたっては溶媒中で行うことが望ましく、例えば
テトラヒドロフラン、ジグライム、ジエチルエーテル等
のエーテル系溶媒を用いることができる。ヒドロホウ素
化後の酸化にあたっては、例えば過酸化水素等の酸化剤
を塩基性条件下使用することができる。

〔第４工程〕 本工程は、前記第３工程で得られた前記一般式（XI）で
表わされる一級アルコールを酸化反応に付し、続いてエ
ステル化することにより、前記一般式（XII）で表わさ
れるγ−オキサエステルを製造するものである。酸化反
応は、二段階で行うものであり、第一段階は、トリエチ
ルアミン存在下三酸化イオウ・ピリジン錯体、第二段階
は、水酸化ナトリウム−硝酸銀の系で行う。第一段階の
酸化反応は、DMSO等の溶媒を用いる。続いて行うエステ
ル化反応は、例えばメチルエステルの場合、エーテル中
ジアゾメタンという条件で実施する。

〔第５工程〕 本工程は、前記第４工程で得られた前記一般式（XII）
で表わされるγ−オキサエステルの一級水酸基の保護基
を除去することにより、前記一般式（Ｉ）で表わされる
ビシクロ〔4.3.0〕ノネン誘導体を製造するものであ
る。本脱保護反応の反応条件は、R⁷の種類により異なる
が、R⁷がｔ−ブチルジメチルシリルの如きトリアルキル
シリル基で、R²がテトラヒドロピラニル基の如きアセタ
ール型保護基の場合には、テトラヒドロフラン中テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドという条件を用い
ることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるビシクロ〔4.3.
0〕ノネン誘導体 （Ｘ＝−CH₂−Ｏ−）は、下記の反応式に従い製造する
ことができる。

〔第６工程〕 本工程は、前記一般式（XIII）で表わされるヒドロキシ
エチル体〔日本薬学会第106年会（1986,千葉）講演要旨
集、p381（講演番号3J 11−３）に従って合成〕から前
記一般式（XIV）で表わされるβ−オキサエステルを製
造するものである。反応は、ｔ−ブチルブロモアセテー
トと前記一般式（XIII）を水酸化ナトリウム及び相間移
動触媒の存在下縮合させるものである。相間移動触媒と
しては、テトラブチルアンモニウムハイドロジエンスル
フェイト等を使用し、反応温度は０℃から80℃を選択す
ることができる。反応溶媒は、水−メチレンクロリドの
二相系を用いる。

〔第７工程〕 本工程は、前記第６工程で得られた前記一般式（XIV）
で表わされるβ−オキサエステルの一級水酸基の保護基
を除去することにより、前記一般式（Ｉ）で表わされる
ビシクロ〔4.3.0〕ノネン誘導体を製造するものであ
る。本脱保護反応の反応条件は、R⁷の種類により異なる
が、R⁷がｔ−ブチルジメチルシリルの如きトリアルキル
シリル基でR²がテトラヒドロピラニル基の如きアセター
ル型保護基の場合には、テトラヒドロフラン中テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドという条件を用いる
ことができる。

以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。

参考例 １ アルゴン雰囲気下、〔３−ホルミル−７−エキソ−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−エンド−テト
ラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノ
ナ−２−エン〕500mg（1.267mmol）をトルエン3mlに溶
解し、−78℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド1Mト
ルエン溶液1.27ml（1.27mmol）を滴下し同温度で30分間
撹拌した。

その後、メタノールを加え徐々に室温まで昇温させた。
飽和食塩水2ml及び酢酸エチル2mlを加え激しく撹拌した
後酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、淡黄色油状物質と
して〔３−ヒドロキシメチル−７−エキソ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−８−エンド−テトラヒド
ロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２
−エン〕を495mg（98.5％）得た。

IRνmax（neat）:3480,2950,2880,1470,1390,1360,126
0,1200,1100,1080,1030,920,840,780,750,700cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.05（6H,s.）,0.90（9H,s.）,1.05−
2.60（16H,m.）,3.30−4.30（7H,m.）,4.65（1H,br−
s.）,5.66（1H,br−s.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,145（42）,159（80）,23
7（10）,312（2,M⁺−84）． 参考例 ２ アルゴン雰囲気下、〔３−ヒドロキシメチル−７−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−エン
ド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.
3.0〕ノナ−２−エン〕483mg（1.243mmol）を塩化メチ
レン4mlに溶解し、室温でアリルブロミド3.7ml（42.3mm
ol）、50％水酸化ナトリウム水溶液2.8g及び硫酸水素テ
トラブチルアンモニア42mgを加え七日間撹拌した。

その後、エーテル抽出を行い、水及び飽和食塩水で洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、淡
黄色油状物を得た。

精製はシリカゲルカラムクロマトを行い、無色油状物と
して〔３−アリルオキシメチル−７−エキソ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−８−エンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−
２−エン〕を290mg（53.4％）得た。

IRνmax（neat）:2950,2870,1470,1390,1360,1260,120
0,1120,1080,1035,920,840,780cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.04（6H,s.）,0.90（9H,s.）,1.35−
2.60（15H,m.）,3.30−4.35（9H,m.）,4.65（1H,br−
s.）,5.10−5.45（2H,m.）,5.66（1H,br−s.）,5.70−
6.20（1H,m.）． MASS（m/z）（％）:41（100）,75（100）,85（100）,14
5（100）,159（100）,162（41）,210（41）,237（73）,
351（13,M⁺−85）,4362,M⁺）． 参考例 ３ アルゴン雰囲気下、〔３−アリルオキシメチル−７−エ
キソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−エ
ンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕286mg（0.655mmol）をTHF2m
lに溶解し、９−BBN190mg（0.786mmol）のTHF溶液7mlを
−10℃で滴下し、室温で１時間30分間撹拌した。更に、
氷冷し6N−水酸化ナトリウム水溶液0.54ml及び30％過酸
化水素水0.4mlを加え、室温で２時間撹拌した。その
後、エーテル抽出を行い飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒留去し、無色油状物を得た。

精製はシリカゲルカラムクロマトを行い、無色油状物と
して〔３−（２−オキサ−５−ヒドロキシペンチル）−
７−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシ
クロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕を273mg（91.3％）得
た。

IRνmax（neat）:3480,2950,2860,1465,1440,1380,136
0,1250,1200,1100,1080,1030,980,910,840,780cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.05（6H,s.）,0.90（9H,s.）,1.35−
2.60（18H,m.）,3.35−4.25（11H,m.）,4.66（1H,br−
s.）,5.66（1H,br−s.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,91（39）,145（65）,159
（56）,210（33）,237（24）,370（5,M⁺−84）． 実施例 １ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−オキサ−５−ヒドロキ
シベンチル）−７−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシルメチル−８−エンド−テトラヒドロピラニルオ
キシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕271mg
（0.595mmol）をジメチルスルホキシド3mlに溶解し、室
温でトリエチルアミン0.833ml（5.96mmol）及びジメチ
ルスルホキシド4mlに溶解した三酸化イオウ・ピリジン
錯体948mg（5.96mmol）を滴下し、同温度で１時間撹拌
した。

その後、氷水30mlを加え酢酸エチル抽出し、水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留
去し、黄色油状物を得た。

この黄色油状物をメタノール−THF（1:1）の混液2.8ml
に溶解し、硝酸銀272mg（1.6mmol）、水0.74ml及び5N−
水酸化ナトリウム水溶液0.61mlの混合液に室温で加え、
同温度で２時間撹拌した。

エーテル10mlを加えた後、10％塩酸によりpH4に調整し
エーテル抽出し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒留去し、無色油状物を得た。

この無色油状物をジアゾメタンで処理して、〔３−（２
−オキサ−４−メトキシカルボニルブチル）−７−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−エン
ド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.
3.0〕ノナ−２−エン〕を淡黄色油状物として138mg（4
8.0％）得た。

IRνmax（neat）:2950,2880,1750,1470,1440,1360,126
0,1200,1180,1110,1080,1030,915,840,780cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.05（6H,s.）,0.90（9H,s.）,1.15−
2.70（15H,m.）,2.60（2H,t.,J＝6Hz）,3.30−4.25（7
H,m.）,3.70（3H,s.）,3.89（3H,s.）,4.66（1H,br−
s.）,5.66（1H,br−s.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,145（100）,159（100）,
162（29）,237（55）,277（12）,398（8,M⁺−84）． 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−オキサ−４−メトキシ
カルボニルブチル）−７−エキソ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−８−エンド−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−シス−ビシクロ（4.3.0〕ノナ−２−エン〕1
37mg（0.284mmol）をTHF0.5mlに溶解し、室温で1M−テ
トラブチルアンモニウムフルオリド0.57ml（0.57mmol）
を加え、同温度で12時間撹拌した。

その後、飽和食塩水10mlを加えエーテル抽出を行い無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、淡黄色油状物を
得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（２
−オキサ−４−メトキシカルボニルブチル）−７−エキ
ソ−ヒドロキシメチル−８−エンド−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エ
ン〕を淡黄色油状物として52mg（49.7％）得た。

IRνmax（neat）:3500,2950,2880,1740,1440,1360,126
0,1200,1180,1120,1075,1025,975,910,870,810,750,700
cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:1.05−2.70（16H,m.）,2.60（2H,t.,J
＝6Hz）,3.30−4.25（7H,m.）,3.72（3H,s.）,3.89（2
H,s.）,4.50−4.80（1H,m.）,5.65（1H,m.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,91（77）,105（63）,145
（77）,162（60）,180（27）,195（53）,266（15）,284
（45）,368（2,M⁺）． 参考例 ４ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−オキサ−４−メトキシ
カルボニルブチル）−７−エキソ−ヒドロキシメチル−
８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシ
クロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕50mg（0.136mmol）をジ
メチルスルホキシド1mlに溶解しトリエチルアミン0.113
ml（0.816mmol）及び三酸化イオウ・ピリジン錯体129mg
（0.816mmol）のジメチルスルホキシド溶液1mlを加え室
温で１時間撹拌した。

その後、氷水20mlを加え酢酸エチルで抽出を行い、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去
し、淡黄色油状物を得た。

一方、60％水素化ナトリウム8mg（0.2mmol）をTHF2mlに
懸濁させ、これにTHF2mlに溶解したジメチル（２−オキ
ソ−３、７−ジメチル−５−ヘプチニル）ホスホネート
59mg（0.24mmol）を加え室温で40分間撹拌した。更に、
先に得られた淡黄色油状物をTHF1mlに溶解して室温で滴
下し同温度で45分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液30mlを加えエーテル抽出し、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、黄色
油状物を得た。

精製は、PTLCを用いて行い、〔３−（２−オキサ−４−
メトキシカルボニルブチル）−７−エキソ−（３−オキ
ソ−4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イ
ニル）−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕淡黄色油状物
として41.5mg（62.7％）を得た。

IRνmax（neat）:2950,1740,1700,1670,1620,1440,136
0,1320,1200,1180,1130,1080,1030,975,915,870,815,75
0,700cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.80−3.20（28H,m.）,3.20−4.40（5
H,m.）,3.73（3H,s,）,3.90（2H,s.）,4.40−4.75（1H,
m.）,5.63（1H,br−s.）,6.30（1H,d.d.,J＝15Hz,3H
z）,6.70−7.10（1H,m.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,91（27）,105（16）,190
（16）,210（15）,213（６）,298（７）,402（3,M⁺−8
4）． 参考例 ５ 〔３−（２−オキサ−４−メトキシカルボニルブチル）
−７−エキソ−（３−オキソ−4,8−ジメチル−１−ト
ランス−オクテン−６−イニル）−８−エンド−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3,0〕ノナ
−２−エン〕41mg（0.0843mmol〕をメタノール1.5mlに
溶解し、−25℃で大過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加
え同温度で１時間撹拌した。

その後、アセトン1mlを加え室温まで昇温し飽和塩化ア
ンモニウム水溶液2mlを加えメタノールを留去し、更に
飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加え酢酸エチルで抽
出を行い、無水硫酸アグネシウムで乾燥後溶媒留去し、
淡黄色油状物を得た。

精製はシリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（２−
オキサ−４−メトキシカルボニルブチル）−７−エキソ
−（３−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−１−トランス−
オクテン−６−イニル）−８−エンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エ
ン〕を無色油状物として33.8mg（82.1％）得た。

IRνmax（neat）:3500,2940,1740,1440,1355,1325,126
0,1200,1180,1125,1075,1030,975,915,870,810cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.85−2.70（27H,m.）,2.60（2H,t.,J
＝6Hz）,3.35−4.30（6H,m.）,3.72（3H,s.）,3.86（2
H,s.）,4.69（1H,br−s.）,5.50−5.75（3H,m.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,107（74）,145（31）,17
4（39）,215（19）,342（38）,372（４）,386（4,M⁺−1
02）． 参考例 ６ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−オキサ−４−メトキシ
カルボニルブチル）−７−エキソ−（３−ヒドロキシ−
4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イニ
ル）−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕33.8mg（0.069mm
ol）に酢酸−THF−水（3:1:1）の混液0.8mlを加え、50
℃で６時間撹拌した。その後、酢酸エチル4mlを加え飽
和重曹水にてpH8に調整し、酢酸エチル抽出し飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、
淡黄色油状物を得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（２
−オキサ−５−メトキシカルボニルブチル）−７−エキ
ソ−（３−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−１−トランス
−オクテン−６−イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−
シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕の高極性物
質としてα−異性体7.1mg（25.4％）、低極性物質とし
てβ−異性体1mg（3.6％）を得た。

以下に、α−異性体のスペクトルデータを示す。また、
β−異性体のスペクトルデータもほぼ同様である。

IRνmax（neat）:3450,2940,1740,1435,1360,1320,126
0,1200,1180,1100,1070,1015,970,850cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.80−2.40（22H,m.）,2.60（2H,t.,J
＝6Hz）,3.35−4.35（4H,m.）,3.73（3H,s.）,3.89（2
H,s.）,5.50−5.75（3H,m.）． MASS（m/z）（％）:91（100）,105（87）,107（82）,11
7（39）,131（51）,145（50）,159（29）,187（29）,19
5（26）,215（11）,342（16）,386（2,M⁺−18）． 参考例 ７ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−オキサ−４−メトキシ
カルボニルブチル）−７−エキソ−（３α−ヒドロキシ
−4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イニ
ル）−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕7.1mg（0.018mmo
l）をメタノール0.2mlに溶解し、０℃で10％水酸化ナト
リウム0.2mlを加え、同温度で14時間撹拌した。その
後、IN−塩酸でpH8に調整しメタノールを留去後、水層
をペンタン1mlで洗浄し1N−塩酸でpH4とした後、酢酸エ
チル抽出を行い飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒留去し、〔３−（２−オキサ−４−カル
ボキシブチル）−７−エキソ−（３α−ヒドロキシ−4,
8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イニル）
−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕
ノナ−２−エン〕を無色油状物として7.1mg（100％）得
た。

IRνmax（neat）:3450,2950,1730,1440,1380,1355,132
0,1270,1190,1100,1070,970,840cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.80−1.40（6H,m.）,1.40−2.80（18
H,m.）,3.60−4.40（2H,m.）,3.70（2H,t.,J＝6Hz）,3.
91（2H,s.）,5.56−5.75（3H,m.）． MASS（m/z）（％）:41（100）,55（78）,67（74）,79
（78）,91（94）,107（76）,131（42）,145（42）,187
（35）,205（25）,328（10）,372（3,M⁺−18）． 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、〔３−（２−ヒドロキシエチル）−
７−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシ
クロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕295mg（0.718mmol）を
塩化メチレン3mlに溶解し、室温でtert−ブチルブロモ
アセテート3.6ml（22.2mmol）、50％水酸化ナトリウム
水溶液1.4ml及び硫酸水素テトラブチルアンモニア71mg
を加え同温度で三日間撹拌した。

その後氷水10mlを加え、エーテル抽出し飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、無色
油状物を得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（３
−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−
エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕を無色油状物として346mg
（91.8％）得た。

IRνmax（neat）:2950,1750,1460,1390,1370,1300,125
5,1215,1130,1080,1030,940,910,840,780cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.05（6H,s.）,0.90（9H,s.）,1.50（9
H,s.）,1.30−2.06（13H,m.）,2.15−2.45（4H,m.）,3.
40−3.78（7H,m.）,4.12（2H,s.）,4.65（1H,br−s.）,
5.47（1H,br−s.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,159（100）,251（15）,3
84（12）,440（3,M⁺−84）． 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチル）−７−エキソ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−８−エンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エ
ン〕345mg（0.675mmol）をTHF1mlに溶解し、室温にて1M
−テトラブチルアンモニウムフルオリド1.3ml（1.3mmo
l）を加え、11時間30分間撹拌した。

その後、飽和食塩水10mlを加え、エーテル抽出を行い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、淡黄色油状
物を得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、淡黄色油状
物として〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルブチル）−７−エキソ−ヒドロキシメチル−８−エ
ンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕を202mg（74.9％）得た。

IRνmax（neat）:3500,2950,1750,1440,1370,1300,123
0,1200,1130,1080,1020,975,910,865,845,810cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:1.10−2.60（16H,m.）,1.50（9H,s.）,
2.31（2H,t.,J＝6Hz）,3.35−4.20（5H,m.）,3.61（2H,
t.,J＝6Hz）,3.96（2H,s.）,4.55−4.83（1H,m.）,5.45
（1H,br−s.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,104（31）,105（30）,17
6（44）,252（16）,270（25）,326（2,M⁺−84）． 参考例 ８ アルゴン雰囲気下、〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチル）−７−エキソ−ヒドロキシメチ
ル−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−
ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕68mg（0.166mmol）
をジメチルスルホキシド1mlに溶解し、室温でトリチル
アミン0.138ml（0.996mmol）を加え、ジメチルスルホキ
シド1mlに溶解した三酸化イオウ・ピリジン錯体158mg
（0.996mmol）を滴下し同温度で１時間30分間撹拌し
た。

その後、氷水20mlを加え酢酸エチル抽出を行い、水及び
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
留去し、淡黄色油状物を得た。

一方、60％水素化ナトリウム10mg（0.25mmol）をTHF2ml
に懸濁させ、THF2mlに溶解したジメチル（２−オキソ−
3,7−ジメチル−５−ヘプチニル）ホスホネート74mg
（0.300mmol）を加え室温で40分間撹拌した。更に、先
に得られた淡黄色油状物をTHF2mlに溶解して滴下し１時
間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを
加えエーテル抽出を行い、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒留去し、黄色油状物を得た。

精製は、PTLCを用いて行い、淡黄色油状物として〔３−
（３−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−
７−エキソ−（３−オキソ−4,8−ジメチル−１−トラ
ンス−オクテン−６−イニル）−８−エンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−
２−エン〕を63.1mg（71.9％）得た。

IRνmax（neat）:2950,1750,1700,1670,1615,1450,137
0,1230,1135,1080,1030,980,915,870,850,820cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:1.00−2.70（25H,m.）,1.50（9H,s.）,
2.30（2H,t.,J＝6Hz）,3.30−4.25（4H,m.）,3.61（2H,
t.,J＝6Hz）,3.96（2H,s.）,4.50−4.75（1H,m.）,5.43
（1H,br−s.）,6.30（1H,d.d.,J＝15Hz,3Hz）,6.70−7.
10（1H,m.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,190（94）,344（32）,37
0（35）,388（37）,444（2,M⁺−84）． 参考例 ９ 〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチ
ル）−７−エキソ−（３−オキソ−4,8−ジメチル−１
−トランス−オクテン−６−イニル）−８−エンド−テ
トラヒドロピラニルオキシ−シス−ピシクロ〔4.3.0〕
ノナ−２−エン〕60.8mg（0.115mmol）をメタノール1.5
mlに溶解し、−25℃で大過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を加え、同温度で１時間撹拌した。その後アセトン1ml
を加え室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液2m
lを加えメタノールを留去し、更に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液10mlを加え酢酸エチルで抽出を行い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒留去し、淡黄色油状物を得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（３
−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−
エキソ−（３−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−１−トラ
ンス−オクテン−６−イニル）８−エンド−テトラヒド
ロピラニルオキシ−シ−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−
エン〕を無色油状物として56.0mg（91.8％）得た。

IRνmax（neat）:3500,2950,1750,1450,1370,1230,113
0,1080,1030,975,915,870,850,810cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.80−2.70（29H,m.）,1.48,1.53（eac
h 4.5H,s.）,3.30−4.30（4H,m.）,3.60（2H,t.,J＝6H
z）,3.96（2H,s.）,4.69（1H,br−s.）,5.40（1H,br−
s.）,5.50−5.75（2H,m.）． MASS（m/z）（％）:85（100）,107（26）,174（11）,25
2（９）,328（５）,354（１）,372（4,M⁺−158）． 参考例 10 アルゴン雰囲気下、〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチル）−７−エキソ−（３−ヒドロキ
シ−4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イ
ニル）−８−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕54.8mg（0.103
mmol）に酢酸−THF−水（3:1:1）の混液1.1mlを加え、5
0℃で６時間撹拌した。その後、酢酸エチル5mlを加え飽
和重曹水にてpH8に調整し、酢酸エチル抽出し、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去
し、淡黄色油状物を得た。

精製は、シリカゲルカラムクロマトを行い、〔３−（３
−オキサ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル）−７−
エキソ−（３−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−１−トラ
ンス−オクテン−６−イニル）−８−エンド−ヒドロキ
シ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕の高極
性物質としてα−異性体23.7mg（51.4％）、低極性物質
としてβ−異性体13.2mg（28.6％）を得た。

以下にα−異性体のスペクトルデータを示す。また、β
−異性体のスペクトルデータもほぼ同様である。

IRνmax（neat）:3400,2900,1750,1440,1370,1225,113
0,1080,1020,970,845cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.70−2.70（22H,m.）,1.46,1.53（eac
h 4.5H,s.）,2.23（2H,t.,J＝6Hz）,3.63（2H,t.,J＝6
Hz）,3.80−4.30（2H,m.）,3.92（2H,m.）,5.45（1H,br
−s.）,5.50−5.70（2H,m.）． MASS（m/z）（％）:57（100）,107（76）,174（23）,20
1（16）,252（10）,328（12）,355（１）,373（4,M⁺−7
3）． 参考例 11 アルゴン雰囲気下、〔３−（３−オキサ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチル）−７−エキソ−（３α−ヒドロ
キシ−4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−
イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕27mg（0.06mmol）に７％水
酸化カリウム−メタノール溶液を加え、室温で20時間撹
拌した。

その後、1N−塩酸でpH8に調整しメタノールを留去後、
水層をペンタン1mlで洗浄し1N−塩酸でpH4とした後、酢
酸エチルで抽出を行い飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒留去し、〔３−（３−オキサ−
４−カルボキシブチル）−７−エキソ−（３α−ヒドロ
キシ−4,8−ジメチル−１−トランス−オクテン−６−
イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
〔4.3.0〕ノナ−２−エン〕を淡黄色油状物として15.08
mg（76.6％）得た。

IRνmax（neat）:3400,2950,1730,1430,1220,1130,108
0,1010,970cm^-1. NMR（CDCl₃）δ:0.80−1.40（6H,m.）,1.40−2.80（18
H,m.）,3.35−4.30（4H,m.）,4.10（2H,s.）,5.40−5.7
0（3H,m.）． MASS（m/z）（％）:41（100）,55（67）,67（65）,79
（64）,91（70）,107（69）,145（30）,174（17）,201
（14）,328（10）,372（2,M⁺−18）． 各種スペクトルデータは、15β−異性体もほぼ同様であ
る。

試 験 例 以上の方法で合成された化合物は、以下に示すうさぎ血
小板凝集抑制作用、エタノールによる胃傷害抑制作用を
示す。

尚、血小板凝集剤としては、表１に示す如くADPないし
コラーゲンを用いた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜12の直鎖もしくは
   分枝鎖アルキル基、又は炭素数７〜12のアラルキル基、
   又は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４
   のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロア
   ルキル基又は置換もしくは非置換のフェニル基であり、
   Ｘは、−Ｏ−CH₂−又は −CH₂−Ｏ−であり、R²は水素原子又は水酸基の保護基
   である。〕で表わされるビシクロ〔4.3.0〕ノネン誘導
   体。