JP4690814B2 - プロスタグランジン誘導体の製造法 - Google Patents

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Description

本発明は、種々の医薬品として、あるいは医薬品の合成中間体として有用なプロスタグランジン誘導体の製造法に関する。
プロスタン酸骨格の５員環上あるいはω鎖上にケト基を有するプロスタグランジン誘導体は、種々の疾患の治療または予防のための医薬品もしくは医薬品の合成中間体として用いられる。かかるケト基を有するプロスタグランジン誘導体を製造するに際して、水酸基の酸化反応は重要な製造工程のひとつとなる。
従来から用いられているスワン（Swern）酸化は超低温反応設備（−70〜−40℃）を必要とする反応である。また、カルボキシル基を有する化合物の場合、副反応が生じやすく、必要としない化合物が主たる生成物となる。かかる事態を避けるためには、カルボキシル基への保護基導入工程、さらには酸化後の保護基除去工程が必要となり、結果として製造工程が長くなる問題がある。
クロム酸などの重金属を使用する酸化反応はカルボキシル基を有する化合物であっても使用できるが、酸化反応に利用できる重金属には有害なものが多く、医薬品の工業的生産方法としては適さない場合もある。
デス−マーチン（Dess-Martin）酸化もカルボキシル基を有する化合物に使用できるが、反応剤の爆発危険性が指摘されている（非特許文献１）また、反応剤を工業原料として入手することが容易ではなく、工業的生産方法として適しているとは言い難い。
以上のような問題点から、プロスタグランジン誘導体およびその中間体の製造において、超低温反応設備などの特殊設備が不要であり、保護基脱着工程の削減など、製造工程の短縮が可能な水酸基の酸化方法の開発が望まれている。
Chem Eng.News, July 16, 3, 1990
本発明は、ケト基を有するプロスタグランジン誘導体の工業的生産にあたり、比較的穏やかな条件下で、比較的簡易な工程にて実施可能な水酸基の酸化方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、プロスタグランジン誘導体の製造において、水酸基を有するプロスタグランジン中間体をテトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体の存在下、共酸化剤を用いて酸化させることにより、特殊な装置を必要とせず、安価で入手容易な共酸化剤を用いることができ、かつ製造工程の短縮が可能となることを見だし、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、一般式（I）で示されるプロスタグランジン誘導体：
Figure 0004690814
 Ｒ４およびＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基、但しＲ４およびＲ５が同時に低級アルコキシのときは、Ｒ４とＲ５が合して環を形成しても良い）、但し、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１のうち、少なくとも１つは、
Figure 0004690814
 である；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒaは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；および、
Ｒbは、水素原子；非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；]
で表される化合物を製造する方法であって、一般式（II）
Figure 0004690814
 但し、Ｘ２、Ｙ２、Ｚ２のうち、少なくとも１つは、
Figure 0004690814
 である；
Ａ、Ｂ、ＲａおよびＲｂは前記と同義である。］
で表される化合物を、テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体の存在下、共酸化剤と反応させる工程を有する方法を提供する。
発明の実施の形態
上記式中、ＲａおよびＲｂにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲａの場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒｂの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３,１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。
Ｒａの具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
好ましいＲｂは水素原子またはフッ素などのハロゲン原子が置換してもよい炭素数１〜１０の炭化水素である。
本発明において、水酸基の保護基とは、酸化反応に対して水酸基を不活性化するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されないが、例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1-エトキシエチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基、テトラピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
本発明の方法において用いられる、一般式（II）で示される化合物は従来から知られており、プロスタグランジン誘導体合成のため、従来から知られている方法のいずれを用いて製造してもよい。例えば特公平７−１０３０９６、特公平６−８８９６６、特公平６−６７９００、特公平７−１００６５５、特許３１８３６５０号および特許３１８７４３８号に合成中間体あるいは目的物質として水酸基を有する一般式（II）の化合物を得る方法が開示されている。
本発明に用いるテトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体としては、
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、
４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−オキソ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−メトキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−アセトアミド−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−カルボキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−シアノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、
４−アセチルアミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、などが挙げられる。
テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体の使用量は、酸化させる出発化合物である一般式（II）の化合物の水酸基に対して0.001〜5.0倍モル、好ましくは0.001〜0.2倍モル程度である。
本発明に用いる共酸化剤としては、テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体酸化活性種に変換させることができる限り、特に限定されないが、例えば、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸あるいはその塩、亜臭素酸ナトリウムなどの亜ハロゲン酸あるいはその塩、ヨードベンゼンアセテートなどの多価ヨウ素化合物、３−クロロ−過安息香酸などの過酸類、Ｎ−クロロスクシイミドなどのＮ−ハロゲン置換スクシイミド類などが挙げられる。
共酸化剤は、酸化すべき水酸基1当量に対して1.1〜3当量、好ましくは1.1〜2当量、より好ましくは1.1〜1.5当量とすればよい。
本発明における反応は、有機溶媒、水系溶媒またはこれらの混合溶媒、もしくは有機溶媒と水系溶媒の２相溶媒中で行われる。
用いる有機溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒等が挙げられる。
水系溶媒を使用する場合、収率の向上を目的として、炭酸水素ナトリウムなどのpH調整剤やリン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH緩衝剤を添加することができる。
本発明においては、その反応性の向上を目的として、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライドなどのハロゲン化塩を添加することができる。ハロゲン化塩を添加する場合のその添加量は特に限定的ではないが、酸化を受ける水酸基１当量に対して、1.0〜2.0当量程度添加すればよい。
本発明における反応温度は、−１０〜５０℃であり、好ましくは０〜２０℃程度である。
例えば特公平７−１０３０９６、特公平６−８８９６６、特公平６−６７９００、特公平７−１００６５５、特許３１８３６５０号および特許３１８７４３８号に開示されているごとく、式（Ｉ）の化合物は種々の医薬品の製造に用い得る。
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
Figure 0004690814
 アルコール体0.102ｇ（0.20mmol）を酢酸エチル0.69mlに溶かし、TEMPO（10mg/ml酢酸エチル溶液、0.313ml）(0.02mmol) を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水0.56ml (0.2mmol) と臭化カリウム23.8mg（0.20mmol） を加え、次いでca0.9M-次亜塩素酸ナトリウム0.27ml （0.24mmol） を滴下して、0℃で30分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (BW-300；60g、酢酸エチル−ヘキサン 30：70) で精製し、無色油状物を得た。
収量 0.101 g （99.3％）
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ 0.88 (3H, t, J=6.5Hz) 1.24 (6H, t, J=6.5Hz) 1.20-2.80 (36H, m) 2.25 (2H, t, J=7.6Hz) 3.41-3.60 (1H, m) 3.74-3.98 (1.5H, m) 4.14 (0.5H, q, J=7.0Hz) 4.54-4.60 (0.5H, m) 4.64-4.71 (0.5H, m) 5.00（1H, septet, J=6.2Hz）
Figure 0004690814
アルコール体0.172ｇ （0.361mmol） をトルエン1.25mlに溶かし、臭化カリウム43ｍｇ（0.361mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。中性リン酸緩衝液（3.6ml）とTEMPO 0.56ml （10mg/mlトルエン溶液、0.0361mmol） を加え、次いでca0.9M-次亜塩素酸ナトリウム0.48ml （0.433mmol） を滴下して、0℃で20分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水と１規定塩酸0.36m）を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（FL-60D、36g）で精製し、無色油状物を得た。
収量 0.161g （94.0%）
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ 0.92 (3H, t, J=7.0Hz) 1.11-2.45 (29H, m) 2.34 (2H, t, J=7.3Hz) 2.65-3.11 (3H, m) 3.42-3.60 (1H, m) 3.75-3.97 (1.5H, m) 4.16 (0.5H, q, J=7.3Hz) 4.54-4.65 (0.5H, m) 4.65-4.74 (0.5H, m)
Figure 0004690814
アルコール体 0.107ｇ （0.20mmol） をトルエン0.38mlに溶かし、TEMPO 0.62ml （10mg/mlトルエン溶液、0.04mmol） を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水0.56ml (0.2mmol) と臭化カリウム23.8mg （0.20mmol） を加え、次いでca0.9M-次亜塩素酸ナトリウム0.27ml （0.24mmol） を滴下して、0℃で 45分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (BW-300；70g、酢酸エチル−ヘキサン 25:75) で精製し、無色油状物を得た。
収量 0.102g （95.7％）
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ 0.92 (3H, t, J=7.1Hz) 1.11-2.13 (26H, m) 2.03 (3H, s) 2.30 (2H, t, J=7.4Hz) 2.13-2.44 (3H, m) 2.73-3.15 (3H, m) 3.40-3.55 (1H, m) 3.62-4.00 (2H, m) 3.67 (3H, s) 4.47-4.60 (1H, m) 5.01-5.13 (1H, m)
Figure 0004690814
アルコール体 0.114g （0.20mmol） をトルエン0.38mlに溶かし、TEMPO（10mg/mlトルエン溶液、0.62ml、0.04mmol） を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水1.12ml (0.4 mmol) と臭化カリウム48mg（0.40mmol） を加え、次いでca0.9M-次亜塩素酸ナトリウム0.54ml (0.48mmol) を滴下して、0℃で30分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (BW-300；70g、酢酸エチル-ヘキサン 30:70) で精製した。無色油状物を得た。
収量 0.107g （94.7%）
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ 0.92 (3H, t, J=7.1Hz) 1.14-2.45 (27H, m) 2.35 (2H, t, J=7.5Hz) 2.62-3.10 (3H, m) 3.43-3.60 (1H, m) 3.74-3.95 (1.5H, m) 4.15 (0.5H, q, J=7.5Hz) 4.54-4.63 (0.5H, m) 4.63-4.72 (0.5H, m) 5.11 (2H, s) 7.29-7.43 (5H, m)
Figure 0004690814
アルコール体0.204g （0.509mmol） を無水ジクロロメタン15mlに溶かし、TEMPO 0.796ml （10mg/ml トルエン溶液、0.0509mmol） を加えて、次いで固体の[ビス（アセトキシ）ヨード]ベンゼン（BAIB） 0.180g （0.560mmol） を加えて、室温で6時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (BW-300；80g、酢酸エチル−ヘキサン 35:65) で精製した。無色油状物を得た。
収量 0.190g （93.6%）
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ 1.10-2.48 (19H, m) 2.07 (3H, s) 2.29 (2H, t, J=7.42Hz) 2.76-3.07 (1H, m) 3.36-3.56 (1H, m) 3.66 (3H, s) 3.74-3.88 (1H, ｍ) 4.31-4.50 (1H, m) 4.50-4.63 (1H, m) 5.08-5.21 (1H, m) 9.78 (1H, dd, J=3.0, 10.2Hz)
比較例１
Figure 0004690814
塩化オキサリル 0.61ml (6.99mmol)をジクロロメタン 7ml に溶解し、-78℃に冷却した。DMSO 0.99ml (13.98mmol)を徐々に滴下し、10分間撹拌後、アルコール体1.05g (2.33mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。1時間攪拌後、トリエチルアミン2.03ml (14.56mmol)を滴下後、0℃でさらに1時間攪拌した。水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (Merck 7734 ；40g、酢酸エチル−ヘキサン 20:70)にて精製し、メチルチオエステル体を得た。
収量 1.15g (94.0%)
1H NMR (200MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ0.88 (3H, t, J=6.8Hz) 1.27 (6H, bs) 2.24 (3H, s) 1.45-2.82 (27H, m) 3.43-3.59 (1H, m) 3.74-3.90 (1H,m) 3.92 (0.5H, q, J=6.8Hz) 4.16 (0.5H, q, J=6.8Hz) 4.57 (0.5H, bs) 4.67 (0.5H, bs) 5.13 (3H, s) 5.28-5.54 (2H, m)

Claims (4)

  1. 一般式（I）で示されるプロスタグランジン誘導体：
    Figure 0004690814
     Ｒ４およびＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基、但しＲ４およびＲ５が同時に低級アルコキシのときは、Ｒ４とＲ５が合して環を形成しても良い）、但し、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１のうち、少なくとも１つは、
    Figure 0004690814
     である；
    Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨの官能性誘導体、−ＣＯＣＨ２ＯＨの官能性誘導体、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
    Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
    Ｒaは、非置換またはハロゲン、アルキル、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；および、
    Ｒbは、水素原子；非置換またはハロゲン、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；]
    で表される化合物を製造する方法であって、一般式（II）
    Figure 0004690814
     但し、Ｘ２、Ｙ２、Ｚ２のうち、少なくとも１つは、
    Figure 0004690814
     である；
    Ａ、Ｂ、ＲａおよびＲｂは前記と同義である。］
    で表される化合物を、テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体の存在下、テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体を酸化活性種に変換させることができる共酸化剤と反応させる工程を有する方法。
  2. Ａが−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体である請求項１記載の製造法。
  3. テトラメチルピペリジン-1-オキシル誘導体が、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項１または２記載の製造法。
  4. 共酸化剤が次亜ハロゲン酸およびその塩、亜ハロゲン酸およびその塩、多価ヨウ素化合物、過酸類、およびＮ−ハロゲン置換スクシイミド類から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
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