CN103450125A - 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)4-取代苯酚经氯甲基化或溴甲基化反应生成2-卤代甲基-4-取代苯酚；2)2-卤代甲基-4-取代苯酚与三苯基膦发生反应生成2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻；3)2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻与三氯乙酰氯在碱性条件下发生关环反应得到2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃；4)2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃在酸性条件下醇解得到5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酯，再经官能团转换可得到一系列衍生物。该发明提供的合成方法采用价廉易得的原料，降低了生产成本，且工艺简便，易于放大，具有较大的实施价值。

Description

一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及合成苯丙呋喃类化合物的技术领域，具体为5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的一种新的合成方法。 
背景技术
苯并呋喃类化合物是自然界中普遍存在的一类物质，大量研究表明，多数苯并呋喃类化合物具有较强的生物活性和重要的生物功能，主要包括抗菌、细胞毒性，杀虫、昆虫拒食及抑制组蛋白去乙酰化酶等作用，它们在治疗阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面能发挥重要作用，在医药、农药等领域具有广阔的应用前景。 
在苯丙呋喃类化合物中，5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物是一个重要的分支，它们是重要的医药中间体。如2，3-二氢苯丙呋喃-5-甲醛是合成催眠药物雷美替胺的中间体，2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸是合成治疗膀胱过动症的药物达非那新的中间体，5-溴苯丙呋喃-2-羧酸乙酯和5-硝基苯丙呋喃-2-羧酸乙酯是合成抗抑郁症新药维拉佐酮的重要中间体，等等。 
关于5取代苯丙呋喃-2-羧酸酯的合成，目前报道主要有以下几种方法： 
(1)5-取代水杨醛与溴/氯乙酸乙酯在碱性条件下醚化关环，如文献Bull Chem Soc Jpn，1983，56(9)，2762-2767；Synlett，2001(5)，670-672；Bioorg Med Chem Lett，2008，18(20)，5591-5593和专利WO2005/30704A1；US2009/325956A1；WO2009/151299A2；WO2008/110793A1等报道的： 
Figure BSA0000092939150000011
(2)5-取代水杨醛与溴代丙二酸二乙酯在碱性条件下醚化关环，如文献J Med Chem，1984，27(5)，570-576；JAm Chem Soc，2000，122(27)，6382-6394；JMed Chem，2009，52，(8)，2559-2570和专利WO2007/29847A1；US2009/264426A1等报道的： 
以上两种合成方法从原料、反应条件到反应机理都十分相似，其缺点是主原料5-取代水杨醛并不是价廉易得的原料，导致成本较高。 
(3)文献J Med Chem，2010，53(16)，6129-6152则报道了另一种类似的合成方法，以5-取代水杨醛和丙二酸二乙酯为原料，于碱性条件下制得目标化合物： 
这种方法除了存在主原料难得的缺点外，其反应条件更为苛刻，只适合少数此类化合物的实验室合成，不适合放大。 
因此上述文献报道的合成方法均由于成本偏高、生产条件苛刻等，不适合工业化生产。 
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、反应条件温和、适合工业化生产的5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法。 
本发明提供的5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)4-取代苯酚经氯甲基化或溴甲基化反应生成2-卤代甲基-4-取代苯酚；2)2-卤代甲基-4-取代苯酚与三苯基膦发生反应生成2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻；3)2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻与三氯乙酰氯在碱性条件下发生关环反应得到2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃；4)2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃在酸性条件下醇解得到5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酯，再经官能团转换可得到衍生物。反应路线如下式所示： 
Figure BSA0000092939150000023
其中，R1为羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素(氟、氯、溴或碘)、三 氟甲基、硝基、氰基、醛基、烷酰基、羧基、烷氧羰基、乙羧基或烷氧羰基亚甲基。 
R2为羧酸衍生基团，即5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酯经官能团转换反应而得，例如：羧基、酯基、H、酰胺基、羟甲基、醛基和氰基。 
所述的4-取代苯酚，其取代基为羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、三氟甲基、硝基、氰基、醛基、烷酰基、羧基、烷氧羰基、乙羧基或烷氧羰基亚甲基。 
优先的，烷氧基为C1-C6烷氧基，烷基为C1-C8烷基，卤代烷基为C1-C8卤代烷基，烷酰基为C2-C6烷酰基，烷氧羰基为C1-C6烷氧羰基，烷氧羰基亚甲基为C1-C6烷氧羰基亚甲基。 
所述的步骤一中，氯甲基化的试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液、甲醛缩二甲醇中的一种与氯化氢和盐酸中的一种的组合，或氯甲基醚。 
所述的溴甲基的化试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液、甲醛缩二甲醇中的一种与溴化氢和氢溴酸中的一种的组合。 
所述的催化剂为质子酸或路易斯酸；反应在浓盐酸、氢溴酸、冰醋酸、浓硫酸或水中进行，反应温度20-80℃，反应时间2-8小时。 
所述的步骤二反应溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或二氧六环，应温度为40-80℃，反应时间2-20小时；反应完反应液直接用于步骤三。 
所述的关环反应所用的碱为缚酸剂，例如：三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，这些化合物亦对反应具有催化作用。反应温度0-80℃，反应时间2-18小时。 
所述的醇解反应在相应的醇中进行，以浓硫酸、氯化氢等质子强酸作催化剂，反应温度为回流，反应时间为4-16小时。 
所述的官能团转换反应包括常见的水解反应、脱羧反应、还原反应、伯醇氧化成醛的反应、酰胺化反应、酰胺脱水成腈的反应等。 
针对现有合成方法中存在的原料不易得、成本较高、反应条件较苛刻、不适合放大的缺点，本发明提供了一种创新的合成方法，采用价廉易得的原料，具有反应条件温和、工艺简便、生产成本低、适合放大、产品质量好等优点，具有较大的实用价值。 
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明的保护范围。 
实施例15-乙酰基苯丙呋喃-2-羧酸乙酯的合成 
往2L的三口瓶中加入136.1g对乙酰基苯酚和1L浓盐酸，然后加入300mL37％的甲醛溶液，搅拌下于50℃下反应4h。然后后冷却至室温，产生的红色沉淀物过滤、水洗、干燥得160.5g红色固体即为2-氯甲基-4-乙酰基苯酚，HPLC＞97％，粗品收率86.9％。该粗品可不经进一步纯化直接用于下一步，用甲苯或四氢呋喃重结晶可得到白色的分析纯样品。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.51(s，3H，CH3)，4.74(s，2H，CH2)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H，BzH)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H，BzH)，8.01(s，1H，BzH)，10.85(brs，1H，OH)。 
上一步所得160g2-氯甲基-4-乙酰基苯酚和227g三苯基膦在1.2L氯仿中搅拌回流3h。TLC检测反应完后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用0.5L甲苯打浆，过滤、干燥，得363.6g淡黄色白固体即为2-羟基-5-乙酰基氯化苄基三苯基鏻，直接用于下步反应。 
上述所得363.6g2-羟基-5-乙酰基氯化苄基三苯基鏻溶于0.8L氯仿中，于室温下滴加128g吡啶，滴完加热回流1h。然后冰水浴降温至5℃以下，滴加177.5g三氯乙酰氯，滴完自然回温反应过夜。TLC检测反应完后，加入1kg碎冰，搅拌0.5h，分液，水相再用0.5L氯仿萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得186.5g黄色油状液体即为2-三氯甲基-5-乙酰基苯丙呋喃，直接用于下一步反应。 
上述所得186.5g2-三氯甲基-5-乙酰基苯丙呋喃溶于1L无水乙醇中，然后滴加硫酸100mL，搅拌下回流过夜，取样TLC，反应完后，将反应液减压浓缩至一半体积，冷却至室温，析出固体过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤、离心，得黄色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得124.8g淡黄色固体即为目标产物5-乙酰基苯丙呋喃-2-羧酸乙酯，熔点135.3-136.5℃，HPLC＞98％，三步总收率62.0％。 
1H NMR(DMSO-d6，，400MHz)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，7.51(s，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H，BzH)，8.09(s，1H，BzH)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H，BzH)。 
实施例2苯丙呋喃-2，5-二羧酸二乙酯的合成 
往2L的三口瓶中1L氢溴酸，然后加入138.1g对乙酰基苯酚和68.5g多 聚甲醛，搅拌下于60-70℃下反应2h。然后冷却至室温，产生的棕红色沉淀物过滤、水洗、干燥得212.3g红色固体即为2-溴甲基-4-羧基苯酚，HPLC＞96％，粗品收率91.9％。该粗品可不经进一步纯化直接用于下一步，用乙酸乙酯或四氢呋喃重结晶可得到淡黄色的分析纯样品。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.58(s，2H，CH2)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H，BzH)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H，BzH)，8.17(s，1H，BzH)，10.87(brs，1H，OH)。 
上一步所得210g2-溴甲基-4-羧基苯酚和238.5g三苯基膦在1.5L二氯乙烷中于回流2h。TLC检测反应完后，冷却至室温。 
往上述反应液中滴加193.8g三乙胺，滴完升温至60-70℃下反应1h。然后降温至室温，滴加173.3g三氯乙酰氯，滴完室温下反应过夜。TLC检测反应完后，加入1.5kg碎冰，搅拌0.5h，分液，水相再用0.5L二氯乙烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得198.4g棕黄色固体即为2-三氯甲基苯丙呋喃-5-甲酸，直接用于下一步反应。 
上述所得198.4g2-三氯甲基苯丙呋喃-5-甲酸溶于1.5L无水乙醇中，然后滴加硫酸200mL，回流反应60h。取样TLC，反应完后，将反应液减压浓缩至一半体积，冷却至室温，析出固体过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤、离心，得黄色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得128.2g淡黄色固体即为目标产物苯丙呋喃-2，5-二羧酸二乙酯，HPLC＞98％，三步总收率53.7％。 
1H NMR(DMSO-d6，，400MHz)：δ1.39-1.51(m，6H，CH3)，4.31-4.46(m，4H，CH2)，7.53(s，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H，BzH)，7.94(s，1H，BzH)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H，BzH)。 
实施例35-氯苯丙呋喃-2-甲酰胺的合成 
往2L的三口瓶中1L浓盐酸，然后加入128.6g对氯苯酚和77.1g多聚甲醛，搅拌下于60-70℃下反应3h。然后冷却至室温，产生的黄色沉淀物过滤、水洗、干燥得147.6g黄色固体即为2-氯甲基-4-氯苯酚，HPLC＞96％，粗品收率83.4％。该粗品可不经进一步纯化直接用于下一步，用乙酸乙酯或四氢呋喃重结晶可得到白色的分析纯样品。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.63(s，2H，CH2)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，BzH)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H，BzH)，7.48(s，1H，BzH)，10.12(brs，1H，OH)。 
上一步所得145g2-氯甲基-4-氯苯酚和215g三苯基膦在1L甲苯于回流4h。TLC检测反应完后，冷却至室温。 
往上述反应液中滴加312g二异丙基乙基胺，滴完升温回流1h。然后降温至室温，滴加149g三氯乙酰氯，滴完再升温回流8h。TLC检测反应完后，降温至室温，加入1kg碎冰，搅拌0.5h，分液，水相再用0.5L甲苯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得175.3g黄色油状物即为2-三氯甲基-5-氯-苯丙呋喃，直接用于下一步反应。 
上述所得175.3g2-三氯甲基-5-氯-苯丙呋喃溶于1.5L无水甲醇中，然后通氯化氢，回流反应8h。取样TLC，反应完后，将反应液减压浓缩至三分之一体积，冷却至室温，析出固体过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤、离心，得黄色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得107.3g淡黄色固体即为5-氯苯丙呋喃-2-羧酸甲酯，HPLC＞98％，三步总收率62.2％。 
1H NMR(DMSO-d6，，400MHz)：δ3.89，7.38-7.66(m，4H，ArH)。 
105.3g5-氯-苯丙呋喃-2-羧酸甲酯加入700mL浓氨水，常温下搅拌过夜，析出固体过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤、离心，得91.6g类白色固体即为5-氯苯丙呋喃-2-甲酰胺，HPLC＞98％，产率93.7％。 
1H NMR(DMSO-d6，，400MHz)：δ6.36(brs，1H，NH2)，6.56(brs，1H，NH2)，7.20(d，1H，ArH)，7.44-7.56(m，3H)。 

Claims (8)

1.一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：4-取代苯酚经氯甲基化或溴甲基化反应生成2-卤代甲基-4-取代苯酚；
步骤二：2-卤代甲基-4-取代苯酚与三苯基膦反应生成2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻；
步骤三：2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻与三氯乙酰氯在碱性条件下发生关环反应得到2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃；
步骤四：2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃在酸性条件下醇解得到5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酯，再经官能团转换反应可得到衍生物，所述衍生物的结构式如式I所示：
Figure FSA0000092939140000011
其中，R1为羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、醛基、烷酰基、羧基、烷氧羰基、乙羧基或烷氧羰基亚甲基；
R2为羧酸衍生基团。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的4-取代苯酚结构如式II所示：
Figure FSA0000092939140000012
R1为羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、醛基、烷酰基、羧基、烷氧羰基、乙羧基或烷氧羰基亚甲基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述氯甲基化的试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液和甲醛缩二甲醇中的一种与氯化氢和盐酸中的一种的组合，或氯甲基醚；所述的溴甲基化的试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液和甲醛缩二甲醇中的一种与溴化氢和氢溴酸中的一种的组合；所述的催化剂为质子酸或路易斯酸；反应在浓盐酸、氢溴酸、冰醋酸、浓硫酸或水中进行，反应温度20-80℃，反应时间2-8小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤二反应溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或二氧六环，反应温度为40-80℃，反应时间2-20小时；反应完反应液直接用于步骤三。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的关环反应所用的碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，反应温度0-80℃，反应时间2-18小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的醇解反应在相应的醇中进行，以浓硫酸、氯化氢等质子强酸作催化剂，反应温度为回流，反应时间为4-16小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的官能团转换反应包括水解反应、脱羧反应、还原反应、伯醇氧化成醛的反应、酰胺化反应和酰胺脱水成腈的反应。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的R2为羧基、酯基、H、酰胺基、羟甲基、醛基或氰基。
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