CN101304972A - 制备吡啶基羧酸酰胺和酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备吡啶基羧酸酰胺和酯I的方法，在式(I)中，Hal、X和R1具有权利要求1中的含义，该方法包括以下步骤：(a)加热基本由三氯甲基吡啶II(式(II)中的Hal具有给定的含义)和1.0－1.5当量的浓硫酸组成的混合物，其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110－160℃的温度加入浓硫酸中；和(b)使从步骤(a)获得的中间体产物与胺或醇III HXR1任选地在溶剂和/或碱的存在下反应，其中X和R1具有给定的含义。

Description

制备吡啶基羧酸酰胺和酯的方法
本发明涉及一种制备吡啶基羧酸酰胺和酯I的方法，
Figure A20068004160700061
其中
Hal表示卤原子；
X表示O或NR2；
R1表示C1-C6-烷基或芳基，其中这两种基团都可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
R2表示氢原子或C1-C6-烷基；
该方法包括以下步骤：
(a)加热基本由三氯甲基吡啶II和1.0-1.5当量的浓硫酸组成的混合物，
Figure A20068004160700062
其中Hal具有上述定义，
其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110-160℃的温度加入浓硫酸中；和
(b)使从步骤(a)获得的中间体产物与胺或醇III任选地在溶剂和/或碱的存在下反应，
HXR1           III，
其中X和R1具有上述定义。
本发明的另一个方面是一种制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV的方法，
Figure A20068004160700071
其中R1和X具有上述定义，和
R3表示芳基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
其中吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐是从本发明的三氯甲基吡啶II制备的，和
(c)进一步与芳族醇V任选地在碱的存在下反应，
R3-OH    V，
其中R3具有上述定义。
吡啶基羧酸酰胺和酯I是适用于制备许多用作农业化学品或药物的化合物的中间体。特别是，它们是制备除草剂苯氧基吡啶基羧酸酰胺的关键中间体，如EP 0447004所述。
欧洲专利申请EP 0646566建议用水在氯代烃和路易斯酸存在下水解三氯甲基杂芳烃，并使所得的杂芳基碳酰氯与胺反应。但是，此方法引起在计量速率和准确等摩尔计量水方面的问题。过量的水将引起所需要的酰氯化合物水解，从而降低产率。此外，在由于环保问题而不希望使用氯代烃的情况下，现有技术方法中使用高用量的溶剂。此外，使用水/1，2-二氯乙烷所需要的反应时间非常长(24小时)。
欧洲专利申请EP 0899262公开了一种制备吡啶基羧酸酰胺和酯的方法，其中将硫酸加入吡啶基三氯甲烷化合物中。但是，此方法存在问题，因为所形成的中间体在低于100℃的温度固化，但是此固化中间体的再熔融是困难的，这是由于在盐酸和三氧化硫释放的情况下发生分解。
所以，本发明的目的是提供一种有效的以高产率和高纯度制备吡啶基羧酸酰胺和酯的新方法。
改进的新方法避免了现有技术的缺点，并且能够在工业规模上使用可获得的流出物以高产率制备吡啶基羧酸酰胺和酯。
此外，本发明方法具有与EP 0899262A所述方法相比在工艺安全性方面的优点。
在步骤(a)中获得的混合物在添加三氯甲基吡啶II期间对冷却不是十分敏感。在添加时间内获得的反应混合物是更稳定的，并且热损失不会引起固化问题。
此外，当如EP 0899262所述将硫酸加入三氯甲基吡啶II时，三氯甲基吡啶II显示从反应混合物蒸发到塔顶体系的趋势，并在那里冷凝和/或固化。除了潜在损失产率之外，这可能引起阀门和排风管线堵塞，存在安全隐患。所以，本发明的方法能显著减少三氯甲基吡啶II的蒸发。
对于本领域技术人员而言，本发明的其它目的和优点将从以下说明书和所附权利要求中显现出来。
一般而言，除非另有说明，术语“液体形式的三氯甲基吡啶II”包括：三氯甲基吡啶，其在室温下是液体；和
三氯甲基吡啶II，其在室温下是固体，但是以在惰性溶剂中的溶液的形式使用，或在高于其熔点的温度使用，即以熔融形式使用。
一般而言，除非另有说明，术语“吡啶基羧酸酰胺I”代表“吡啶基羧酸酰胺和酯I，其中X表示NR2”。
一般而言，除非另有说明，术语“吡啶基羧酸酯I”代表“吡啶基羧酸酰胺和酯I，其中X表示O”。
一般而言，除非另有说明，术语“胺III”表示“胺或醇III，其中X表示NR2”。
一般而言，除非另有说明，术语“醇III”表示“胺或醇III，其中X表示O”。
一般而言，除非另有说明，术语“(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV”代表“(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV，其中X表示NR2”。
一般而言，除非另有说明，术语“(芳氧基)吡啶基羧酸酯IV”代表“(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV，其中X表示O”。
在取代基R1、R2和R3或作为苯基、萘基或蒽基环上的取代基的定义中所提到的有机结构部分都是对于单个基团成员的集合名称，与卤素一样。所有烃链，即所有烷基、卤代烷基和烷氧基可以是直链或支链的，前缀Cn-Cm表示在每种情况下在基团中可能的碳原子数目。卤代取代基优选带有一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的卤原子。术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。
其它定义的例子是：
-C1-C4-烷基：CH3，C2H5，正丙基，CH(CH3)2，正丁基，CH(CH3)-C2H5，CH2-CH(CH3)2和C(CH3)3；
-C1-C6-烷基：如上所述的C1-C4-烷基，以及例如正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基或正己基；
-C1-C4-卤代烷基：如上所述的C1-C4-烷基，其部分或完全被氟、氯、溴或碘取代，即，例如CH2F，CHF2，CF3，CH2Cl，二氯甲基，三氯甲基，氯氟甲基，二氯一氟甲基，一氯二氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，C2F5，2-氟丙基，3-氟丙基，2，2-二氟丙基，2，3-二氟丙基，2-氯丙基，3-氯丙基，2，3-二氯丙基，2-溴丙基，3-溴丙基，3，3，3-三氟丙基，3，3，3-三氯丙基，2，2，3，3，3-五氟丙基，七氟丙基，1-(氟甲基)-2-氟乙基，1-(氯甲基)-2-氯乙基，1-(溴甲基)-2-溴乙基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基或九氟丁基；
-C1-C6-卤代烷基：如上所述的C1-C4-卤代烷基，以及例如5-氟戊基，5-氯戊基，5-溴戊基，5-碘戊基，十一氟戊基，6-氟己基，6-氯己基，6-溴己基，6-碘己基和十二氟己基；
-C1-C4-烷氧基：例如OCH3、OC2H5、正丙氧基、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2或OC(CH3)3，优选OCH3、OC2H5或OCH(CH3)2；
-C1-C6-烷氧基：如上所述的C1-C4-烷氧基，以及例如戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲氧基丁氧基，1，1-二甲基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，3，3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，2，2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；
-芳基：含有6-14个环原子的单-、二-或三环芳族碳环，例如苯基，萘基和蒽基；
一般，芳族基团是优选的，它们被至少一个吸电子基团取代，特别是被一个或多个卤原子、硝基、氰基或C1-C6-卤代烷基取代。
在本发明方法的具体实施方案中，本发明化合物的基团如下定义，这些定义都是基于它们本身和彼此结合，本发明的具体实施方案如下：
优选这样的本发明方法，其中：
Hal表示氟、氯或溴；
优选氯或溴；
特别优选氯。
优选这样的本发明方法，其中：X表示氧。
优选这样的本发明方法，其中：X表示NR2。
也优选这样的本发明方法，其中：
R1表示C1-C6-烷基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选C1-C6-烷基，其可以被一个或多个卤原子取代；
特别优选C1-C6-烷基；
非常特别优选C1-C4-烷基.
也优选这样的本发明方法，其中：
R1表示芳基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选苯基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
特别优选苯基，其可以被一个或两个选自氟和氯的卤原子取代；
非常特别优选苯基，其可以被一个卤原子取代；
尤其优选苯基，其可以被一个氟原子取代。
也优选这样的本发明方法，其中：
R2表示氢。
也优选这样的本发明方法，其中：
R2表示C1-C6-烷基；优选C1-C4-烷基。
也优选这样的本发明方法，其中：
X表示O；和
R1表示C1-C6-烷基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选C1-C6-烷基，其可以被一个或多个卤原子取代；
特别优选C1-C6-烷基；
非常特别优选C1-C4-烷基；
最优选异丙基。
也优选这样的本发明方法，其中：
X表示NR2；
R1表示芳基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选苯基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
特别优选苯基，其可以被一个或两个卤原子和/或C1-C6-卤代烷基取代；
非常特别优选苯基，其可以被一个或两个选自氟和氯的卤原子取代；
非常特别优选苯基，其可以被一个卤原子取代；
尤其优选苯基，其可以被一个氟原子取代；和
R2表示氢。
也优选这样的本发明方法，其中：
R3表示芳基，其可以被一个或两个卤原子和/或C1-C6-卤代烷基取代；
优选芳基，其可以被一个C1-C6-卤代烷基取代。
也优选这样的本发明方法，其中：
R3表示苯基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选苯基，其可以被一个或多个卤原子和/或C1-C6-卤代烷基取代；
特别优选苯基，其可以被C1-C6-卤代烷基取代；
非常特别优选苯基，其可以在苯基结构部分的3-位上被C1-C6-卤代烷基取代；
尤其优选苯基，其可以在苯基结构部分的3-位上被C1-C4-卤代烷基取代。
也优选这样的本发明方法，其中：
三氯甲基吡啶II被一个卤原子、优选被氯原子取代。
特别优选这样的本发明方法，其中：
三氯甲基吡啶II由三氯甲基吡啶IIA表示：
Figure A20068004160700121
其中Hal表示卤原子；
优选氟、氯或溴；
特别优选氯或溴；
尤其优选氯。
最优选这样的本发明方法，其中：三氯甲基吡啶II由氯啶(NP)表示，这是一种化合物IIA，其中Hal是Cl。
本发明方法的步骤(a)包括将基本由三氯甲基吡啶II和1.0-1.5当量的浓硫酸组成的混合物加热，其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110-160℃的温度加入浓硫酸中：
在步骤(a)中形成的中间体产物包括式VI和/或式VII的化合物，或它们的结构异构体：
三氯甲基吡啶II与硫酸的反应在110-160℃、优选120-150℃、最优选在135℃进行。
优选这样的本发明方法，其中在步骤(a)中，三氯甲基吡啶II和浓硫酸的混合物在120-150℃的温度保持30-300分钟，更优选保持30-240分钟。
步骤(a)可以在减压或升高的压力下进行，优选在环境压力下进行。
步骤(a)可以在具有合适沸点的惰性有机溶剂中进行，或在不存在任何溶剂的情况下进行。
合适的溶剂是脂族烃，例如C5-C8链烷混合物；芳族烃，例如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯；以及卤代烃例如氯苯。
也可以使用上述溶剂的混合物。
优选这样的本发明方法，其中步骤(a)在不存在任何溶剂的情况下进行。
优选这样的本发明方法，其中在步骤(a)中，浓硫酸含有小于3重量％的水。
步骤(a)在1.0-1.5当量、优选1.1-1.4当量、特别优选1.25-1.35当量的浓硫酸存在下进行。
优选这样的本发明方法，其中在步骤(a)中，缓慢加入三氯甲基吡啶II，更优选在1-5小时内将三氯甲基吡啶II加入浓硫酸中。
在这些优选反应条件下，步骤(a)的反应一般在30-300分钟内完成，优选45-240分钟，特别是60-210分钟。
所需的三氯甲基吡啶II可以从商业获得，或可以通过2-三氯甲基吡啶的卤化反应制备(例如A.R.Katritzky，C.D.Johnson，Angew.Chem.Int.Ed.1967，6，608-615)。
本发明方法的步骤(b)包括使在步骤(a)中获得的中间体产物与胺或醇III任选地在惰性溶剂和/或碱的存在下反应。
Figure A20068004160700141
步骤(a)中获得的中间体产物与胺或醇III的反应通常在环境温度和反应混合物的回流温度之间的温度进行，优选0-140℃，特别优选20-120℃，最优选40-100℃，并且在惰性溶剂和/或碱的存在下进行。
一般，步骤(b)可以在减压或升高的压力下进行，优选在环境压力下进行。
本发明反应的步骤(b)可以在存在或不存在溶剂的情况下进行，溶剂能促进反应或至少不干扰反应。
合适的溶剂是非极性溶剂，包括脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8链烷混合物；芳族烃，例如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和氯苯；硝基烷烃，例如硝基乙烷。
也可以使用上述溶剂的混合物。
本发明反应的步骤(b)可以在存在或不存在碱的情况下进行。合适的碱一般是有机碱，例如叔胺，例如三(C1-C6-烷基)胺(例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺)，N-甲基哌啶，吡啶，取代的吡啶例如胆碱、二甲基吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。
碱一般以等摩尔量、过量或如果合适的话可以作为溶剂使用。优选，碱以等摩尔量使用。
一般，步骤(a)中获得的中间体产物与胺或醇III按照等摩尔量使用。有利的是使用基于中间体产物计过量的III。
步骤(a)中获得的中间体产物优选以液体形式或在未被惰性溶剂稀释时与胺或醇III反应。
在优选实施方案中，步骤(a)的中间体产物优选以液体形式转移到胺或醇III中。
步骤(b)中与醇III的反应优选在40-70℃、最优选65℃的温度反应。
在步骤(a)中获得的中间体产物与醇III反应的情况下，步骤(b)优选用过量的所述醇进行。
优选，在步骤(a)中获得的中间体产物与作为溶剂的醇III反应。
或者，在步骤(a)中获得的中间体产物可以用醇III在惰性溶剂例如甲苯的存在下处理。
优选这样的本发明方法，其中在步骤(b)中，步骤(a)中获得的中间体产物用醇III处理，其中
R1表示C1-C6-烷基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
优选C1-C6-烷基；
更优选乙基或异丙基。
步骤(b)中与胺III的反应优选在50-140℃、最优选80℃的温度反应。
在步骤(a)中获得的中间体产物与胺III反应的情况下，步骤(b)优选在上述碱的存在下进行；特别优选在三(C1-C6-烷基)胺(例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺)、N-甲基哌啶、吡啶、取代的吡啶例如胆碱、二甲基吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶的存在下；非常特别优选三(C1-C6-烷基)胺；尤其优选三乙胺。
优选，在步骤(a)中获得的中间体产物与作为溶剂的胺III反应。
或者，在步骤(a)中获得的中间体产物可以用胺III在惰性溶剂、优选芳烃例如甲苯的存在下处理。
优选这样的本发明方法，其中步骤(a)中获得的中间体产物用胺III在碱和作为溶剂的芳烃存在下处理。
优选这样的本发明方法，其中步骤(a)中获得的中间体产物用胺III处理，其中：
R1表示苯基，其可以被一个或两个卤原子和/或C1-C6-卤代烷基取代；
优选苯基，其可以被一个或两个选自氟和氯的卤原子取代；
特别优选苯基，其可以被一个卤原子取代；
尤其优选苯基，其可以被一个氟原子取代；和
R2表示氢。
在这些优选的反应条件下，步骤(b)一般在0.5-5小时、特别是1-4小时内完成。
所需的胺或醇III可以从商业获得。
所获得的吡啶基羧酸酰胺和酯I可以通过标准工序提纯，例如通过结晶或色谱法，尤其通过结晶。
但是，因为吡啶基羧酸酰胺和酯I通过本发明方法以高纯度获得，所以也可以在不进一步提纯的情况下使用所得产物制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV。
吡啶基羧酸酰胺I也可以通过在碱的存在下用上述胺III处理吡啶基羧酸酯I来制备，所述吡啶基羧酸酯I已经在步骤(b)中通过用上述醇III处理由步骤(a)获得的中间体产物制备：
Figure A20068004160700161
吡啶基羧酸酯I与胺III的反应一般在环境温度和反应混合物的回流温度之间的温度进行，优选25-140℃，特别优选50-110℃，最优选80-100℃，并且在惰性溶剂和碱的存在下进行。
一般，步骤(b)可以在减压或升高的压力下进行，优选在环境压力下进行。
本发明的反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行，溶剂能促进反应或至少不干扰反应。
合适的溶剂是非极性溶剂，包括脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8链烷混合物；芳族烃，例如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和氯苯。
特别优选脂族烃、卤代烃和芳族烃。
也可以使用上述溶剂的混合物。
合适的碱一般是无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属和碱土金属的氧化物，例如，氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁；以及碱金属和碱土金属的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁；以及有机碱，例如叔胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，取代的吡啶例如胆碱、二甲基吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。
优选的碱是金属醇盐，例如甲醇钠或乙醇钠。
碱一般以催化量使用，但是也可以以等摩尔量、过量或如果合适的话可以作为溶剂使用。
一般，吡啶基羧酸酯I与胺III按照等摩尔量使用。也有利的是使用基于吡啶基羧酸酯I计过量的III。
优选这样的本发明方法，其中在上述碱和作为溶剂的芳族烃存在下用胺III处理吡啶基羧酸酯I。
在通过在碱的存在下用胺III处理吡啶基羧酸酯I而从吡啶基羧酸酯I制备吡啶基羧酸酰胺I(其中R2代表氢原子)的情况下，形成式I.1的盐：
Figure A20068004160700181
优选这样的本发明方法，其中吡啶基羧酸酯IA
Figure A20068004160700182
其中R1表示C1-C6-烷基；
优选异丙基，
与胺III反应，其中R2表示氢原子，得到盐I.1A
Figure A20068004160700183
本发明的另一方面是一种制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV的方法，
Figure A20068004160700184
其中
X表示O或NR2；
R1表示C1-C6-烷基或芳基，其中这两种基团可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
R2表示氢原子或C1-C6-烷基；
R3表示芳基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
该方法包括以下步骤：
(a)加热基本由上述三氯甲基吡啶II和1.0-1.5当量的浓硫酸组成的混合物，其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110-160℃的温度下加入浓硫酸中；
(b)使步骤(a)获得的中间体产物与上述胺或醇III反应，任选地在碱和/或溶剂存在下进行；和
(c)使步骤(b)获得的吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐与芳族醇V反应，
R3-OH    V，
其中R3具有上述含义；
任选地在碱存在下进行：
Figure A20068004160700191
吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐与芳族醇V的反应一般在0℃和反应混合物的回流温度之间的温度进行，优选60-200℃，特别优选140-180℃，并且在惰性溶剂中和任选地在碱的存在下进行。
合适的溶剂是非极性溶剂，包括脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8链烷混合物；芳族烃，例如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和氯苯；以及酰胺，例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
特别优选非极性或极性非质子溶剂，如脂族烃、卤代烃、芳族烃或酰胺，例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或任何这些溶剂的混合物。
也可以使用上述溶剂的混合物。
合适的碱一般是无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；以及碱金属和碱土金属的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁；以及有机碱，例如叔胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，取代的吡啶例如胆碱、二甲基吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。
特别优选金属醇盐或金属氢氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
碱一般以等摩尔量使用，但是也可以过量或如果合适的话可以作为溶剂使用。
优选这样的本发明方法，其中在步骤(c)中，根据本发明获得的吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐在不进行进一步提纯的情况下与芳族醇V反应。
也优选这样的本发明方法，其中吡啶基羧酸酯IA与芳族醇V在碱的存在下反应，得到(芳氧基)吡啶基羧酸酯IVA：
Figure A20068004160700201
在本发明特别优选的实施方案中，在步骤(a)中获得的液体在20-85℃的温度加入5-15当量的醇III、特别是异丙醇中。所得的反应混合物用芳族烃稀释，并用水洗涤。将所得的溶液在120-160℃的温度加入芳族醇V的盐的溶液中，所述溶液是通过在100-140℃的温度处理1.01-1.30当量、特别是约1.22当量的芳族醇V和钠醇盐在芳族烃、特别是甲苯中的溶液获得的，所述钠醇盐优选是1.01-1.30当量钠醇盐、特别是1.22当量钠醇盐、最优选甲醇钠。优选，在将吡啶基羧酸酯I加入芳族醇V的盐的溶液中之前蒸馏出过量的剩余醇V。一般，将反应混合物加热到140-160℃，并在此温度保持2-8小时以完成反应。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明在步骤(b)中获得的吡啶基羧酸酯I或其盐I.1与芳族醇V在碱的存在下反应[步骤(c)]，所得的(芳氧基)吡啶基羧酸酯IV随后用胺III处理[步骤(d)]，得到(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV：
Figure A20068004160700211
特别优选这样的本发明方法，其中在步骤(c)中，吡啶基羧酸酯IA，
Figure A20068004160700212
其中R1表示C1-C6-烷基；
优选异丙基，
与芳族醇V在碱的存在下反应；和
用上述胺III在碱的存在下处理所得的(芳氧基)吡啶基羧酸酯IVA，
Figure A20068004160700213
其中R1和R3具有上述定义。
在本发明的另一个优选实施方案中，吡啶基羧酸酯I与胺III反应，其中R2是氢，所得的盐I.1随后用芳族醇V处理，得到(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV，其中R2是氢：
Figure A20068004160700214
也特别优选这样的本发明方法，其中：吡啶基羧酸酯IA，
Figure A20068004160700221
其中R1表示C1-C6-烷基；
优选异丙基，
与胺III反应，其中R2表示氢原子，得到盐I.1A，
Figure A20068004160700222
所述盐随后用芳族醇V处理，得到(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV.A，其中R2是氢，
其中不使用任何额外的碱。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，将胺III，特别是0.9-1.2当量，
优选卤代苯胺，
尤其是4-氟苯胺，
在10-60分钟内，在120-150℃、尤其135℃加入反应混合物中；
任选地随后加入钠醇盐溶液，特别是甲醇钠溶液，加入量优选是催化量，更优选0.05-0.20当量，最优选约0.13当量，同时蒸馏所用的醇[步骤(d)]。
反应混合物在120-150℃、尤其约135℃搅拌1-4小时，从而完成反应。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明获得的吡啶基羧酸酰胺I或其盐I.1用式V的芳族醇处理：
吡啶基羧酸酰胺I或I.1与芳族醇V的反应在0-250℃的温度进行，优选60-200℃的高温，尤其是140-180℃，最优选160℃。
特别优选这样的本发明方法，其中根据本发明获得的吡啶基羧酸酰胺I或其盐I.1用式V的芳族醇处理，其中
R3表示苯基，其被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷基取代；
特别是被C1-C6-卤代烷基取代的苯基；
优选被C1-C4-卤代烷基取代的苯基；
最优选被3-三氟甲基取代的苯基；
该反应任选地在碱和惰性溶剂的存在下进行。
在本发明的特别优选的实施方案中，将吡啶基羧酸酰胺I、尤其N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基羧酸酰胺在芳族烃溶剂中的溶液在100-140℃加入以下物质的混合物中：
-碱，优选碱性氢氧化物，特别是氢氧化钠；
-极性非质子溶剂，特别是N，N-二甲基乙酰胺；和
-式VII的芳族醇，特别是3-羟基苯并三氟化物。
所得的混合物被加热到140-200℃，并蒸馏出在反应期间形成的芳族烃和水。随后，将混合物在高温下搅拌1-4小时。减压蒸馏出溶剂。残余物用非极性溶剂稀释，特别是芳族和脂族烃的混合物，并用水或碱性氢氧化物水溶液洗涤。分离出水相，并干燥有机相。所得的晶体通过过滤收集、洗涤并在高温和减压下干燥。
为了促进进一步理解本发明，提供以下实施例。本发明不限于这些具体实施方案，但是包括所附权利要求的全部范围。
实施例1：N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基羧酸酰胺
Figure A20068004160700241
在3小时内在135℃将231g(1mol)熔融的2-氯-6-三氯甲基吡啶(＝氯啶＝NP)计量加入98.1g(1mol)浓硫酸(98重量％)中。所得混合物在135℃搅拌3小时。
将形成的粘性熔融物质在20-100℃在45分钟内加入122.0g(1.1mol)4-氟苯胺、202.0g(2mol)三乙胺和甲苯的混合物中。将所得的反应混合物加热到80-120℃，并搅拌1小时。混合物在80℃用500ml盐酸(7.5重量％)处理，并分离各相。所得的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基羧酸酰胺在甲苯中的溶液在不经过进一步提纯的情况下用于制备N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-6-基羧酸酰胺(实施例3)。
实施例2：2-氯-吡啶-6-基羧酸异丙基酯(CPAPE)
Figure A20068004160700242
在3小时内在135℃将924g(4mol)熔融的NP计量加入510.2g(5.2mol)浓硫酸(98重量％)中。所得混合物在135℃搅拌3小时。
将形成的粘性熔融物质在30分钟内从环境温度升高到60-65℃的温度下加入2145g(35.7mol)异丙醇中。在3小时内减压蒸馏出剩余的异丙醇。所得的产物混合物加入甲苯和水的混合物中。加热到50℃，分离有机相，并用水洗涤。所得的有机相干燥，并通过减压蒸馏二甲苯进行浓缩。所得的产物(2070g)含有在二甲苯中34.1重量％的2-氯-吡啶-6-基羧酸异丙基酯，这对应于基于NP的88.4％产率，且所得产物在不经过进一步提纯的情况下用于制备N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-6-基羧酸酰胺(实施例4和5)。
实施例3：N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基羧酸酰胺
在120℃在搅拌下将根据实施例1获得的(0.226mol)N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基羧酸酰胺在甲苯中的13.5％溶液加入19.8g(0.300mol)氢氧化钾、47.1g(0.291mol)3-羟基苯并三氟化物和200ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物中。将所得的混合物加热到60℃，蒸馏出在反应期间形成的甲苯和水。随后，将混合物在160℃搅拌2小时。蒸馏出溶剂。残余物用二甲苯和异辛烷稀释，并用水在80℃洗涤。分离出水相，有机相进行干燥，用异辛烷稀释，并在4小时内冷却到10℃。所得的晶体通过过滤收集，并用异辛烷洗涤，于45℃和100毫巴干燥。获得作为白色固体的73.2g(0.195mol)N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基羧酸酰胺，纯度为97％，表示基于实施例2获得的酰胺计，总产率是83.5％。
实施例4：2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基碳酸异丙基酯
Figure A20068004160700252
在120-110℃在1小时内将212.5g甲醇钠在甲醇(1.22当量的NaOMe)中的30重量％溶液加入194.5g(1.24当量)3-羟基苯并三氟化物在856g(8.31当量)甲苯中的溶液中，同时蒸馏甲醇。所得的酚盐混合物缓慢加热到140℃以蒸馏出剩余的甲醇。
在30分钟内在140℃将从实施例2获得的194.5g(0.97mol)2-氯-吡啶-6-基羧酸异丙基酯在二甲苯中的溶液加入酚盐混合物中，随后进一步加热和蒸馏二甲苯，得到150-155℃的批料温度，在此温度保持4-6小时以完成反应。所得的反应混合物冷却到135℃并直接用于实施例5。
实施例5：N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基羧酸酰胺
Figure A20068004160700261
在135℃将111.1g(1.03当量)4-氟苯胺加入从实施例4获得的反应混合物中，随后在30分钟内加入24.3g(0.13当量)甲醇钠的30重量％溶液，同时蒸馏出甲醇。将反应混合物在135℃搅拌2小时以完成反应。然后，在70℃将反应混合物加入异辛烷和水的混合物中，使得最终温度是80℃。分离出水相，有机相用水在80℃洗涤。所得的产物溶液在迪安-斯达克条件下共沸干燥，达到最终批料温度105-110℃。产物溶液在5小时内冷却到5℃，包括在68℃加入种晶。结晶的产物经过过滤，用异辛烷洗涤，并在45℃和100毫巴干燥。获得作为白色固体的316.5g的三氟甲基苯氧基-吡啶-6-基羧酸酰胺，纯度为99.3％，表示NP的总产率是75.8％。

Claims (16)

1.一种制备吡啶基羧酸酰胺和酯I的方法，
Figure A20068004160700021
其中
Hal表示卤原子；
X表示O或NR2；
R1表示C1-C6-烷基或芳基，其中这两种基团都可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
R2表示氢原子或C1-C6-烷基；
该方法包括以下步骤：
(a)加热基本由三氯甲基吡啶II和1.0-1.5当量的浓硫酸组成的混合物，
Figure A20068004160700022
其中Hal具有上述定义，
其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110-160℃的温度加入浓硫酸中；和
(b)使从步骤(a)获得的中间体产物与胺或醇III任选地在溶剂和/或碱的存在下反应，
HXR1          III，
其中X和R1具有上述定义。
2.根据权利要求1的方法，其中三氯甲基吡啶II由三氯甲基吡啶IIA表示：
Figure A20068004160700031
其中Hal表示卤原子。
3.根据权利要求1或2的方法，其中
X表示O；和
R1表示C1-C6-烷基。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中
X表示NR2；
R1表示苯基，其被一个或两个卤原子和/或C1-C6-卤代烷基取代；和R2表示氢原子。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中将三氯甲基吡啶II在120-150℃的温度加入浓硫酸中。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中将三氯甲基吡啶II和浓硫酸的混合物在120-150℃的温度保持30-300分钟。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中使用的硫酸含有小于3重量％的水。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中在步骤(a)中形成的中间体产物包括式VI和/或式VII的化合物或它们的结构异构体：
Figure A20068004160700032
其中Hal表示卤原子。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中将在步骤(a)中形成的中间体产物以液体形式加入胺或醇III中。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中将在步骤(a)中形成的中间体产物用胺III在碱和作为溶剂的芳族烃存在下处理。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中将吡啶基羧酸酯I用胺III在碱和作为溶剂的芳族烃存在下处理。
12.一种制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺和酯IV的方法，
Figure A20068004160700041
其中X表示O或NR2；
R1表示C1-C6-烷基或芳基，其中这两种基团都可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
R2表示氢原子或C1-C6-烷基；
R3表示芳基，其可以被一个或多个卤原子、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基取代；
该方法包括以下步骤：
(a)加热基本由上述三氯甲基吡啶II和1.0-1.5当量的浓硫酸组成的混合物，其特征在于将液体形式的三氯甲基吡啶II在110-160℃的温度下加入浓硫酸中；
(b)使步骤(a)获得的中间体产物与上述胺或醇III反应，任选地在碱和/或溶剂存在下进行；和
(c)使步骤(b)获得的吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐与芳族醇V任选地在碱的存在下反应，
R3-OH       V，
其中R3具有上述定义。
13.根据权利要求12的方法，其中在步骤(c)中，吡啶基羧酸酰胺和酯I或其盐在不经过提纯的情况下与芳族醇V反应。
14.根据权利要求12或13的方法，其中在步骤(c)中，吡啶基羧酸酯IA与芳族醇V在碱的存在下反应：
Figure A20068004160700051
其中R1表示C1-C6-烷基。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，该方法用于制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV，包括：
(c)使步骤(b)获得的吡啶基羧酸酯I或其盐与芳族醇V在碱的存在下反应，和
(d)所得的(芳氧基)吡啶基羧酸酯IV用胺III处理。
16.根据权利要求12的方法，该方法用于制备(芳氧基)吡啶基羧酸酰胺IV，其中R2是氢，其中步骤(c)包括使吡啶基羧酸酯I与胺III反应，其中R2是氢，并且所得的盐I.1用芳族醇V处理。
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