KR20080068103A - 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 상기 화학식 I의 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 110℃ 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 상기 화학식 II의 트리클로로메틸피리딘 II, 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열 단계; 및
(b) 임의적으로 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 아민 또는 알콜 III과 반응시키는 단계.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중, Hal, X 및 R1은 청구항 1에 주어진 의미를 가진다.
피리딜카르복실산 아미드, 피리딜카르복실산 에스테르, 트리클로로메틸피리딘
Description
본 발명은, 하기 단계:
(a) 110 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 트리클로로메틸피리딘 II 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열 단계; 및
(b) 임의적으로 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 아민 또는 알콜 III과 반응시키는 단계
를 포함하는, 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
Hal은 할로겐 원자를 나타내고;
X는 O 또는 NR2를 나타내고;
R1은 C1-C6-알킬 또는 아릴 기를 나타내고, 여기서 둘 다 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특징부는, (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV의 제조 방법이며,
여기서, 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염은 본 발명에 따른 트리클로로메틸피리딘 II로부터 제조되고, (c) 이는 임의적으로 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 추가로 반응된다.
식 중,
R1 및 X는 상기 주어진 의미를 가지고;
R3는 아릴 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있다.
피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I은 농약 또는 약제에 유용한 광범위한 화합물의 제조에 적합한 중간체이다. 특히, 이들은 예를 들어 EP 0 447 004에 기재된 제초 페녹시피리딜카르복사미드의 제조에 있어 중요한 중간체이다.
유럽 특허 출원 EP 0 646 566은 염화 탄화수소 및 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에 물을 사용하여 트리클로로메틸 헤테로아렌을 가수분해하고, 생성된 헤테로아릴카르보닐 클로라이드를 아민과 반응시키는 것을 제안하고 있다. 하지만, 상기 방법은 물의 정량투입 속도 및 정확한 등가몰적(equimolar) 정량투입에 대한 문제점을 유발한다. 임의의 과량의 물은 목적하는 산 클로라이드 화합물의 가수분해를 일으킴으로써 수율을 감소시킬 것이다. 더욱이, 오늘날 염화 탄화수소의 사용은 환경적 문제점으로 인해 바람직하지 못하며, 선행 기술 절차에 사용되는 용매의 양이 높다. 또한, 물/1,2-디클로로에탄을 사용하는데 요구되는 반응 시간이 매우 길다(24 시간).
유럽 특허 출원 EP 0 899 262는 황산이 피리딜트리클로로메탄 화합물에 첨가되는, 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르의 제조 방법을 개시하고 있다. 하지만, 상기 방법은, 형성된 중간체가 100℃ 미만의 온도에서 고화되지만, 상기 고화 중화체의 재-용융은, 염산과 삼산화황 발생 하에의 분해로 인하여 곤란하기 때문에 문제점을 유발한다.
따라서, 본 발명의 목적은 고 수율 및 순도로 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르를 제조하기 위한 효율적인 새로운 방법을 제공하는 것이다.
신규의 개선된 방법은 선행 기술의 방법의 단점들을 피하며, 시판의 유리체(educt)를 사용하여 기술적 규모 및 고 수율로 피리딜카르복사미드 및 에스테르의 제조를 수행할 수 있도록 한다.
또한, 본 발명에 다른 방법은 EP 0 899 262 A에 개시된 방법과 비교시, 방법 안전성 관점에서 몇몇 이점을 갖는다:
단계 (a)에서 수득된 혼합물은, 트리클로로메틸피리딘 II의 첨가 동안 냉각에 대해 민감하지 않다. 첨가 시간 동안 수득된 반응 혼합물은 더욱 안정하며, 가열의 손실은 고화 문제를 일으키지 않을 것이다.
또한, EP 0 899 262에 개시된 바와 같이 황산이 트리클로로메틸피리딘 II에 첨가되는 경우, 트리클로로메틸피리딘 II는 반응 혼합물로부터 오버헤드(overhead) 시스템으로 증발하는 경향을 나타내어, 거기서 응축 및/또는 고화된다. 수율의 잠재적 손실에 추가하여, 이는 안전성 위험을 나타내는 밸브 및 배기구 배관의 막힘 을 일으킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 트리클로로메틸피리딘 II의 증발을 명백하게 감소시킨다.
본 발명의 기타 목적 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구항으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "액체 형태인 화학식 II의 트리클로로메틸피리딘"은 실온에서 액체인 트리클로로메틸피리딘 II; 및 실온에서 고체이지만, 비활성 용매 중에서 용액의 형태로 이용되거나, 또는 그들의 융점 초과의 온도에서, 즉 용융 형태로 사용되는 트리클로로메틸피리딘 II를 포함한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "피리딜카르복실산 아미드 I"은 "X가 NR2를 나타내는 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I"을 의미한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "피리딜카르복실산 에스테르 I"은 "X가 O를 나타내는 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I"을 의미한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "아민 III"은 "X가 NR2를 나타내는 아민 또는 알콜 III"를 의미한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "알콜 III"은 "X가 O를 나타내는 아민 또는 알콜 III"를 의미한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "(아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IV"는 "X가 NR2를 나타내는 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV"를 의미한다.
전반적인 용어에서, 본원에 달리 지시되지 않는다면, 용어 "(아릴옥시)피리딜카르복실산 에스테르 IV"는 "X가 O를 나타내는 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV"를 의미한다.
치환체 R1, R2 및 R3의 정의에서 또는 페닐, 나프틸 또는 안트라닐 고리 상의 치환체로서 언급되는 유기 부분은- 용어 할로겐과 같이- 개별 기 구성원들의 개별적인 목록에 대한 집합적 용어이다. 모든 탄화수소 사슬, 즉 모든 알킬, 할로알킬 및 알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 접두사 Cn-Cm은 각 경우 기의 가능한 탄소 원자 수를 의미한다. 할로겐화 치환체는 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는다. 용어 할로겐은 각각의 경우, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
기타 의미의 예는 하기와 같다:
- C1-C4-알킬: CH3, C2H5, n-프로필, CH(CH3)2, n-부틸, CH(CH3)-C2H5, CH2- CH(CH3)2, 및 C(CH3)3;
- C1-C6-알킬: 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬, 및 또는 예를 들어, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸 또는 n-헥실;
- C1-C4-할로알킬: 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분 또는 전체 치환되는 상기 언급된 C1-C4-알킬 라디칼, 즉, 예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로플루오르메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리-클로로에틸, C2F5, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로-프로필, 2-클로로-프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로-프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 또는 노나플루오로부틸;
- C1-C6-할로알킬: 상기 언급된 C1-C4-할로알킬 라디칼 및 또한, 예를 들어, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 5-브로모펜틸, 5-요오도펜틸, 운데카-플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로헥실, 6-브로모헥실, 6-요오도헥실 및 도데카플루오로헥실;
- C1-C4-알콕시: 예를 들어 OCH3, OC2H5, n-프로폭시, OCH(CH3)2, n-부톡시, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2 또는 OC(CH3)3, 바람직하게는 OCH3, OC2H5 또는 OCH(CH3)2;
- C1-C6-알콕시: 상기 언급된 C1-C4-알콕시 라디칼, 및 또한, 예를 들어, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메톡실부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리-메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시;
- 아릴: 6 내지 14의 고리 구성원을 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 카보사이클, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 안트라세닐;
대체로, 적어도 하나의 전자-당김 기, 특히 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환되는 방향족 기가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 특별한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 라디칼은 하기 정의된 바와 같으며, 이들 정의들은 개별적으로 또는 또 다른, 특히 본 발명의 특별한 구현예와의 조합일 수 있다:
Hal이 불소, 염소 또는 브롬; 바람직하게는 염소 또는 브롬; 특히 바람직하게는 염소를 나타내는, 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, X가 산소를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, X가 NR2를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬; 매우 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 아릴 기; 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 불소 및 염소에서 선택된 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 매우 특히 바람직하게는 하나의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 하나의 불소 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R2가 수소를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R2가 C1-C6-알킬; 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, X는 O를 나타내고;
R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬; 매우 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬; 가장 바람직하게는 이소프로필을 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, X는 NR2를 나타내고;
R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환되는 아릴 기; 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환되는 페닐 기; 특히 바람직하게는 하나 또는 둘의 할로겐 원자 및/또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환되는 페닐 기; 매우 특히 바람직하게는 불소 및 염소에서 선택된 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 매우 특히 바람직하게는 하나의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 하나의 불소 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
또한, R2 는 수소를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R3 는 하나 또는 둘의 할로겐 원자 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있는 아릴 기; 바람직하게는 하나의 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있는 아릴 기를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, R3는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기; 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기; 매우 특히 바람직하게는 페닐 부분의 3-위치에서 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 페닐 부분의 3-위치에서 C1-C4-할로알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, 트리클로로메틸피리딘 II가 하나의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나의 염소 원자로 치환되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
트리클로로메틸피리딘 II가 하기의 트리클로로메틸피리딘 IIA로 표시되는 본 발명에 따른 방법이 특히 선호된다:
식 중, Hal은 할로겐 원자; 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬; 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬; 특히 바람직하게는 염소를 나타낸다.
트리클로로메틸피리딘 II가, Hal이 Cl인 화합물 IIA인, 니트라피린(NP)으로 표시되는, 본 발명에 따른 방법이 가장 선호된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (a)는 110℃ 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 트리클로로메틸피리딘 II 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열을 포함한다:
단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물은 화학식 VI 및/또는 화학식 VII의 화합 물 또는 이의 구조적 이성체 형태를 포함한다:
트리클로로메틸피리딘 II와 황산의 반응은 110℃ 내지 160℃, 바람직하게는 120℃ 내지 150℃, 가장 바람직하게는 135℃에서 실행된다.
단계 (a)에서 트리클로로메틸피리딘 II 및 진한 황산의 혼합물이 120 내지 150℃의 온도에서 30 내지 300분, 더욱 바람직하게는 30 내지 240분 동안 유지되는, 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
단계 (a)는 감소 또는 상승되는 압력 하에서 실행될 수 있고, 바람직하게는 이는 대기압에서 실행된다.
단계 (a)는 적절한 비점을 갖는 비활성 유기 용매에서 또는 임의의 용매의 부재 하에 실행될 수 있다.
적절한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 C5-C8-알칸의 혼합물, 방향족 탄화 수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠이다.
언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
임의 용매의 부재 하에 단계 (a)를 실행하는, 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
단계 (a)에서 진한 황산이 3 중량％ 미만의 물을 함유하는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
단계 (a)는 1.0 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.4 당량, 특히 바람직하게는 1.25 내지 1.35 당량의 진한 황산의 존재 하에 실행된다.
단계 (a)에서 트리클로로메틸피리딘 II가 서서히, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 시간의 시간 범위에서, 진한 황산에 첨가되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
상기의 바람직한 반응 조건 하에, 단계 (a)의 반응은 대체로 30 내지 300분 이내, 바람직하게는 45 내지 240분 이내, 특히 60 내지 210분 이내에 완결된다.
필요한 트리클로로메틸피리딘 II는 시판되거나 2-트리클로로메틸피리딘의 할로겐화(예를 들어 문헌[A. R. Katritzky, C. D. Johnson, Angew. Chem. Int. Ed. 1967, 6, 608-615])에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)는, 임의적으로 비활성 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 아민 또는 알콜 III와 반응시키는 것을 포함한다:
단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물과 아민 또는 알콜 III의 반응은 보통 주위 온도 및 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 140℃에서, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 120℃에서, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서, 비활성 용매 및/또는 염기의 존재 하에 실행된다.
대체로, 단계 (b)는 감소 또는 상승된 압력 하에서 실행될 수 있고, 바람직하게는 이는 대기압에서 실행된다.
본 발명에 따른 반응의 단계 (b)는, 반응을 촉진하거나 적어도 이와 간섭하지 않는, 용매의 부재 또는 존재 하에 실행될 수 있다.
적절한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 C5-C8-알칸의 혼합물, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠, 니트로알칸, 예컨대 니트로에탄을 포함하는 무극성 용매이다.
언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 반응의 단계 (b)는 또한 염기의 부재 또는 존재 하에 실행될 수 있다. 적절한 염기는, 일반적으로, 유기 염기, 예를 들어 삼차 아민, 예컨대 트리(C1-C6-알킬)아민(예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민), N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘, N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘 및 또는 이환식 아민이다.
상기 염기는 일반적으로 등가몰 양으로, 과량으로 이용되거나 또는, 적절하다면, 이들은 용매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 염기는 등가몰 양으로 사용된다.
일반적으로, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물 및 아민 또는 알콜 III은 등가몰 양으로 사용된다. 중간체 생성물을 기준으로 과량의 III를 이용하는 것이 유리할 수 있다.
단계 (a)에서 수득된 결과 중간체 생성물은 액체 형태의 또는 비활성 용매와 희석된 아민 또는 알콜 III과 반응되는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 단계 (a)의 중간체 생성물은, 바람직하게는 액체 형태로, 아민 또는 알콜 III에 전달된다.
알콜 III과의 단계 (b)의 반응은 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 가장 바람직하게는 65℃에서 실행된다.
단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물과 알콜 III의 반응시, 단계 (b)는 바람직하게는 과량의 상기 알콜을 사용하여 실행된다.
바람직하게는, 단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물은 용매로서의 알콜 III과 반응된다.
대안적으로, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물은 톨루엔과 같은 비활성 용매의 존재 하에, 알콜 III으로 처리될 수 있다.
단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물이, R1이 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 C1-C6-알킬; 더욱 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필인 알콜 III으로 처리되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
아민 III과의 단계 (b)의 반응은 바람직하게는 50℃ 내지 140℃, 가장 바람직하게는 80℃에서 실행된다.
단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물과 아민 III의 반응시, 단계 (b)는 바람직하게는 상기 열거된 염기의 존재 하에; 특히 바람직하게는 트리(C1-C6-알킬)아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민), N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘, N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘; 매우 특히 바람직하게는 트리(C1-C6-알킬)아민; 특히 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 실행된다.
바람직하게는, 단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물은 용매로서의 아민 III와 반응된다.
대안적으로, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물은 비활성 용매, 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 아민 III으로 처리될 수 있다.
단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물이, 염기 및 용매인 방향족 탄화수소의 존재 하에, 아민 III으로 처리되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
또한, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물이,
R1이 하나 또는 둘의 할로겐 원자 및/또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환되는 페닐 기; 바람직하게는 불소 및 염소에서 선택된 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 하나의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기; 특히 바람직하게는 하나의 불소 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
R2가 수소를 나타내는 아민 III으로 처리되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
상기 바람직한 반응 조건하에, 단계 (b)는 대체로 0.5 내지 5, 특히 1 내지 4 시간 이내로 완결된다.
필요한 아민 또는 알콜 III는 시판되고 있다.
수득된 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I은 표준 절차에 의해, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해, 특히 결정화에 의해 정제될 수 있다.
하지만, 본 발명에 따른 방법으로 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I이 고-순도로 수득되기 때문에, 수득된 생성물을 추가의 정제 없이 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV의 제조에 사용하는 것이 또한 가능하다.
피리딜카르복실산 아미드 I은 또한, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 상기 언급된 알콜 III로 처리함으로써 단계 (b)에서 제조된 피리딜카르복실산 에스테르 I으로부터 제조될 수 있으며, 이는 피리딜카르복실산 에스테르 I을 상기 정의된 아민 III와 함께, 염기의 존재 하에 처리함으로써 제조된다:
피리딜카르복실산 에스테르 I과 아민 III의 반응은 대개 주위 온도 및 반응 혼합물의 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 25℃ 내지 140℃에서, 특히 바람직하게는 50℃ 내지 110℃에서, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 100℃에서 비활성 용매 및 염기의 존재 하에 실행된다.
대체로, 단계 (b)는 감소 또는 상승된 압력 하에서 실행될 수 있고, 바람직하게는 이는 대기압에서 실행된다.
본 발명에 따른 상기 반응은, 반응을 촉진하거나 적어도 이와 간섭하지 않는, 용매의 부재 또는 존재 하에 실행될 수 있다.
적절한 용매는 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 C5-C8-알칸의 혼합물, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠을 포함하는 무극성 용매이다
지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 방향족 탄화수소가 특히 선호된다.
언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
적절한 염기는, 일반적으로 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 및 산화마그네슘 그리고 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 칼륨 t-펜톡시드 및 디메톡시마그네슘, 그리고 또한 유기 염기, 예컨대 삼차 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘, N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘 및 또는 이환식 아민이다.
바람직한 염기는 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이다.
상기 염기는 일반적으로 촉매적 양으로 이용되지만, 이들은 또한 등가몰 양으로, 또는 과량으로 이용될 수 있거나, 적절하다면, 용매로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 피리딜카르복실산 에스테르 I 및 아민 III은 등가몰 양으로 사용된다. 피리딜카르복실산 에스테르 I을 기준으로 과량의 III를 이용하는 것이 유리할 수 있다.
피리딜카르복실산 에스테르 I이 아민 III으로, 상기 언급된 염기 및 용매인 방향족 탄화수소의 존재 하에 처리되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다.
피리딜카르복실산 에스테르 I을 R2가 수소 원자를 나타내는 아민 III로, 염기의 존재 하에 처리함으로써, 피리딜카르복실산 아미드 I을 피리딜카르복실산 에스테르 I로부터 제조 시, 화학식 I.1의 염이 형성된다:
[화학식 I.1]
하기 피리딜카르복실산 에스테르 IA는 R2가 수소 원자를 나타내는 아민 III와 반응되어:
(식 중, R1은 C1-C6-알킬 기; 바람직하게는 이소프로필 기를 나타냄),
하기의 염 I.1A를 산출하는 본 발명에 따른 방법이 선호된다:
[화학식 I.1A]
본 발명의 또 다른 특징부는, 하기 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV의 제조 방법이며:
<화학식 IV>
(식 중,
X는 O 또는 NR2를 나타내고;
R1은 C1-C6-알킬 또는 아릴 기를 나타내고, 여기서 둘 다 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타내고;
R3는 아릴 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있음),
이는 하기 단계들을 포함한다:
(a) 110 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 상기 정의된 트리클로로메틸 피리딘 II 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열 단계;
(b) 임의적으로 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 상기 정의된 아민 또는 알콜 III과 반응시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 수득된 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염을 방향족 알콜 V:
<화학식 V>
(식 중, R3는 상기 주어진 의미를 가짐)와 임의적으로 염기의 존재 하에 반응시키는 단계:
피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염과 방향족 알콜 V의 반응은 대개 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서, 바람직하게는 60℃ 내지 200℃에서, 특히 바람직하게는 140℃ 내지 180℃에서, 임의적으로 염기의 존재 하에 비활성 유기 용매 중에서 실행된다.
적절한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 C5-C8-알칸의 혼합물, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 클로로벤젠, 그리고 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈을 포함하는 무극성 용매이다.
무극성 또는 극성 비양자성 용매, 예를 들어 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 또는 임의의 상기 용매의 혼합물이 특히 선호된다.
언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
적절한 염기는, 일반적으로 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘, 그리고 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 칼륨 t-펜톡시드 및 디메톡시마그네슘, 그리고 또한 유기 염기, 예컨대 삼차 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘, N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘 및 또는 이환식 아민이다.
금속 알콕시드 또는 금속 수산화물, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 특히 선호된다.
상기 염기는 일반적으로 등가몰 양으로 이용되지만, 이들은 또한 과량으로, 또는 적절하다면, 용매로서 사용될 수 있다.
단계 (c)에서 본 발명에 따라 수득된 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염이 방향족 알콜 V와 추가의 정제 없이 반응되는 본 발명에 따른 방 법이 선호된다.
피리딜카르복실산 에스테르 IA가 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 반응되어 (아릴옥시)피리딜카르복실산 에스테르 IVA가 수득되는 본 발명에 따른 방법이 선호된다:
본 발명에 따른 특히 바람직한 구현예에서, 단계 (a)에서 수득된 액체는 5 내지 15 당량의 알콜 III, 특히 이소프로판올에, 20 내지 85℃ 사이의 온도에서 첨가된다.
결과 반응 혼합물을 방향족 탄화수소로 희석하고 물로 세척한다.
생성 용액을 120 내지 160℃의 온도에서 방향족 알콜 V의 염의 용액에 첨가하며, 이는 1.01 내지 1.30 당량, 특히 약 1.22 당량의 방향족 알콜 V, 및 나트륨 알콕시드, 바람직하게는 1.01 내지 1.30 당량 나트륨 알콕시드, 특히 1.22 당량 나트륨 알콕시드, 가장 바람직하게는 나트륨 메톡시드의 알콜 용액을; 방향족 탄화수소, 특히 자일렌 중, 100 - 140℃의 온도에서 처리함으로써 수득된다.
바람직하게는 과량의 잔류 알콜 V을 피리딜카르복실산 에스테르 I을 방향족 알콜 V의 염의 용액에 첨가하기 전에, 증류 제거한다. 반응 혼합물은 대체로 140 - 160℃로 가열되고, 2-8 시간 동안 상기 온도로 유지되어 반응이 완결된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 단계 (b)에서 본 발명에 따라 수득된 피리딜카르복실산 에스테르 I 또는 이의 염 I.1은 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 반응되고[단계 (c)], 결과 (아릴옥시)피리딜카르복실산 에스테르 IV는 이어서 아민 III로 처리되어[단계 (d)], (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IV를 수득한다:
단계 (c)에서 하기의 피리딜카르복실산 에스테르 IA:
<화학식 IA>
(식 중, R1은 C1-C6-알킬 기; 바람직하게는 이소프로필 기임)가 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 반응되고;
생성된 하기의 (아릴옥시)피리딜카르복실산 에스테르 IVA:
(식 중 R1 및 R3는 주어진 의미를 가짐)는 염기의 존재 하에 상기 정의된 아민 III으로 처리되는, 본 발명에 따른 방법이 특히 선호된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 피리딜카르복실산 에스테르 I은 R2가 수소인 아민 III과 반응되며, 생성 염 I.1은 이어서 방향족 알콜 V로 처리되어, R2 가 수소인 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IV가 수득된다:
또한, 하기 피리딜카르복실산 에스테르 IA:
<화학식 IA>
(식 중, R1은 C1-C6-알킬 기; 바람직하게는 이소프로필 기임)는 R2가 수소 원자를 나타내는 아민 III과 반응되어, 하기 염 I.1A가 수득되고:
<화학식 I.1A>
이는 이어서 방향족 알콜 V로 처리되어, 임의의 추가적 염기를 사용하지 않고도 R2가 수소인 하기 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IVA:
<화학식 IVA>
가 수득되는 본 발명에 따른 방법이 특히 선호된다.
본 발명에 따른 추가의 특히 바람직한 구현예에서, 아민 III, 특히 0.9 내지 1.2 당량의, 바람직하게는 할로겐화 아닐린, 특히 4-플루오로아닐린이 120 - 150℃에서, 특히 135 ℃에서 생성 반응 혼합물에 첨가되고; 이어서 임의적으로 나트륨 알콕시드 용액, 특히 나트륨 메톡시드 용액의, 바람직하게는 촉매적 양, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.20 당량, 가장 바람직하게는 약 0.13 당량이 10 내지 60분간, 사용된 알콜의 동시적 증류와 함께 첨가된다[단계 (d)]. 반응 혼합물은 1 내지 4시간 동안 120 내지 150℃에서, 특히 약 135℃에서 교반되어 반응이 완결된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 수득된 피리딜카르복실산 아미드 I 또는 이의 염 I.1은 화학식 V의 방향족 알콜로 처리된다:
피리딜카르복실산 아미드 I 또는 I.1과 방향족 알콜 V의 반응은 0℃ 내지 250℃의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 200℃의 상승되는 온도에서, 특히 140 내지 180℃에서, 가장 바람직하게는 160℃에서 실행된다.
본 발명에 따라 수득된 피리딜카르복실산 아미드 I 또는 이의 염이,
R3가 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환되는 페닐 기; 특히 C1-C6-할로알킬로 치환되는 페닐 기; 바람직하게는 C1-C4-할로알킬로 치환되는 페닐 기; 가장 바람직하게는 3-트리플루오로메틸로 치환되는 페닐 기를 나타내는 화학식 V의 방향족 알콜로; 임의적으로 염기 및 비활성 용매의 존재 하에 처리되는 본 발명에 따른 방법이 특히 선호된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 구현예에서, 피리딜카르복실산 아미드 I, 특히 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카르복사미드의, 방향족 탄화수소 용매 중 용액이, 100 내지 140℃에서 하기의 혼합물에 첨가된다:
- 염기, 바람직하게는 알칼리 수산화물, 특히 수산화칼륨;
- 극성 비양자성 용매, 특히 N,N-디메틸아세트아미드; 및
- 화학식 VII의 방향족 알콜, 특히 3-히드록시벤조트리플루오라이드.
결과 혼합물은 140 내지 200℃의 온도로 가열되고, 반응 동안 형성된 방향족 탄화수소 및 물의 혼합물은 증류 제거된다. 이어서, 혼합물을 상승되는 온도에서 1 내지 4 시간 동안 교반한다. 용매는 감압 하에 증류 제거된다. 잔류물을 무극성 용매, 특히 방향족 및 지방족 탄화수소의 혼합물로 희석하고, 물 또는 수성 알칼리 수산화물로 세척한다. 수성 상을 분리 제거하고 유기 상을 건조한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 세척하고, 상승된 온도 및 감압 하에 건조한다.
본 발명의 추가적 이해를 돕기 위해, 하기 예시적 실시예가 제시된다. 본 발명은 기술 또는 설명되는 특정 구현예에 한정되지는 않지만, 첨부되는 청구항의 전체 범주를 포괄한다.
실시예 1 : N-(4-
플루오로페닐
) 2-
클로로
-
피리드
-6-
일카르복사미드
231g(1몰)의 용융 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(= 니트라피린 = NP)을 98.1g(1몰)의 진한 황산(98 중량％)에 3 시간 이내로 135℃에서 정량투입한다. 결과 혼합물을 135℃에서 3 시간 동안 교반한다.
점성의 용융된 덩어리가 형성되며, 이를 122.0g(1.1몰) 4-플루오로아닐린, 202.0g(2몰) 트리에틸아민 및 톨루엔의 혼합물에 20 내지 100℃ 사이의 온도에서 45분 이내로 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 80 내지 120℃ 사이의 온도로 가열하고 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 500㎖의 염산(7.5 중량％)으로 80℃에서 처리하고 상들을 분리한다. 톨루엔 중 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카르복사미드의 생성 용액을 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피리드-6-일린카르복사미드의 제조(실시예 3)에 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 2: 이소프로필 2-
클로로
-
피리드
-6-일카르복실레이트(
CPAPE
)
924g(4몰) 용융 NP를 510.2g(5.2몰) 진한 황산(98 중량％)에, 3 시간 이내로 135℃에서 정량투입한다. 결과 혼합물을 135℃에서 3 시간 동안 교반한다.
점성의 용융된 덩어리가 수득되며, 이를 2145g(35.7몰) 이소프로판올에 60-65℃까지 상승하는 주위 온도에서 출발하여 30분 이내로 정량투입한다. 잔류 이소프로판올을 감압 하에 3 시간 증류 제거한다. 결과의 생성물 혼합물을 자일렌 및 물의 혼합물에 첨가한다. 50℃까지 가열 시, 유기 상을 분리하여 물로 세척한다. 수득된 유기 상을 감압 하에 자일렌의 증류에 의해 건조 및 농축시킨다. 결과 생성물(2070g)은 자일렌 중 34.1 중량％의 이소프로필 2-클로로-피리드-6-일카르복실레이트를 함유하며, 이는 NP를 기준으로 88.4％의 수율에 해당하고, 추가의 정제 없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카르복사미 드의 제조(실시예 4 및 5)에 사용된다.
실시예
3: N-(4-
플루오로페닐
) 2-(3-
트리플루오로메틸페녹시
)-
피리드
-6-
일린카르복사미드
실시예 1에 따라 수득된 톨루엔 중 13.5％(0.226몰) N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카르복사미드의 용액을 19.8g(0.300몰) 수산화칼륨, 47.1g(0.291몰) 3-히드록시-벤조트리플루오라이드 및 200㎖ N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물에 120℃에서 교반 첨가한다. 결과 혼합물을 160℃로 가열하고, 반응 동안 형성된 톨루엔 및 물을 증류 제거한다. 이어서, 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 자일렌 및 이소옥탄으로 희석하고, 물로 80℃에서 세척한다. 수성 상을 분리 제거하고, 유기 상을 건조하고, 이소옥탄으로 희석하고, 10℃로 4 시간 이내로 냉각한다. 생성 결정을 여과 수집하고, 이소옥탄으로 세척하고, 45℃ 및 100 mbar에서 건조한다. 73.2g(0.195몰) N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카르복사미드를 97％의 순도를 갖는 백색 고체로서 수득하고, 이는 실시예 2에서 수득된 아미드를 기준으로 83.5％의 전체 수율을 나타낸다.
실시예
4: 이소프로필 2-(3-
트리플루오로메틸페녹시
)-
피리드
-6-
일린카르보네이트
30 중량％ 메탄올 중 212.5g 나트륨 메톡시드의 용액(1.22 당량 NaOMe)을 856g(8.31 당량) 자일렌 중 194.5g(1.24 당량) 3-히드록시벤조트리플루오라이드의 용액에, 120-110℃에서, 메탄올의 동시적 증류와 함께 1h 이내로 정량투입한다. 생성 페놀레이트 혼합물을 140℃로 서서히 가열하여, 잔류 메탄올을 증류 제거한다.
실시예 2에서 수득된 자일렌 중 194.5g(0.97몰) 이소프로필 2-클로로-피리드-6-일카르복실레이트의 용액을 140℃에서 페놀레이트 혼합물에 30분간 정량투입하고, 이어서 자일렌의 추가적 가열 및 증류에 의해 150-155℃의 배치 온도를 달성하며, 이를 4 내지 6 시간 동안 유지하여 반응을 완결시킨다. 결과 반응 혼합물을 135℃로 냉각하고 실시예 5에서 직접 사용한다.
실시예
5: N-(4-
플루오로페닐
) 2-(3-
트리플루오로메틸페녹시
)-
피리드
-6-
일린카르복
사미드
111.1g (1.03 당량) 4-플루오로아닐린을 실시예 4로부터의 반응 혼합물에 135℃에서 첨가하고, 이어서 24.3g(0.13 당량) 나트륨 메톡시드의 30 중량％ 용액을 30분간 메탄올의 동시적 증류와 함께 정량투입한다. 반응 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결한다. 이어서, 반응 혼합물을 이소옥탄 및 물의 혼합물에 최종 온도 80℃를 결과로 하는 70℃에서 첨가한다. 수성 상을 증류 제거하고, 유기 상을 80℃에서 물로 세척한다. 결과 생성물 용액을 105-110℃의 최종 배치 온도로 딘-스탁(Dean-Stark) 조건 하에 공비적으로 건조한다. 생성물 용액을 5℃로 5시간 냉각하며, 이는 68℃에서의 핵화(seeding)를 포함한다. 결정화 생성물을 여과하고, 이소옥탄으로 세척하고 45℃ 및 100 mbar에서 건조한다. 316.5g 트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카르복사미드가 99.3％의 순도를 갖는 백색 고체로 수득되며, 이는 75.8％ NP의 전체 수율을 나타낸다.
Claims (16)
- (a) 110℃ 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 트리클로로메틸피리딘 II, 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열 단계; 및(b) 임의적으로 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 아민 또는 알콜 III과 반응시키는 단계를 포함하는, 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,Hal은 할로겐 원자를 나타내고;X는 O 또는 NR2를 나타내고;R1은 C1-C6-알킬 또는 아릴 기를 나타내고, 여기서 둘 다 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있으며;R2는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, 트리클로로메틸피리딘 II는 트리클로로메틸피리딘 IIA로 표시되는 방법.<화학식 IIA>
식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X는 O를 나타내고; R1은 C1-C6-알킬 기를 나타내는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR2를 나타내고; R1은 하나 또는 둘의 할로겐 원자 및/또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환되는 페닐 기를 나타내고; R2는 수소 원자를 나타내는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리클로로메틸피리딘 II를 120 내지 150℃의 온도에서 진한 황산에 첨가하는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리클로로메틸피리딘 II 및 진한 황산의 혼합물을 120 내지 150℃의 온도에서 30 내지 300분 동안 유지시키는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 황산은 3중량％ 미만의 물을 함유하는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물은 하기 화학식 VI 및/또는 VII의 화합물, 또는 이의 구조적 이성체 형태를 포함하는 것인 방법.<화학식 VI>
<화학식 VII>
식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 중간체 생성물이 액체 형태의 아민 또는 알콜 III에 첨가되는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물이, 용매로서의 방향족 탄화수소 및 염기의 존재 하에, 아민 III으로 처리되는 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 피리딜카르복실산 에스테르 I이, 용매로서의 방향족 탄화수소 및 염기의 존재 하에, 아민 III으로 처리되는 것 인 방법.
- (a) 110 내지 160℃의 온도에서 액체 형태의 트리클로로메틸피리딘 II를 진한 황산에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본질적으로 상기 정의된 트리클로로메틸피리딘 II 및 1.0 내지 1.5 당량의 진한 황산으로 구성되는 혼합물의 가열 단계;(b) 임의적으로 용매 및/또는 염기의 존재 하에, 단계 (a)에서 수득된 중간체 생성물을 상기 정의된 아민 또는 알콜 III과 반응시키는 단계; 및(c) 단계 (b)에서 수득된 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염을 임의적으로 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 반응시키는 단계를 포함하는, (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 IV의 제조 방법.<화학식 IV>
<화학식 V>
식 중,X는 O 또는 NR2를 나타내고;R1은 C1-C6-알킬 또는 아릴 기를 나타내고, 여기서 둘 다 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기로 치환될 수 있으며;R2는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타내고;R3는 아릴 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알킬 기로 치환될 수 있다. - 제 12 항에 있어서, 단계 (c)에서 피리딜카르복실산 아미드 및 에스테르 I 또는 이의 염을, 추가의 정제 없이, 방향족 알콜 V와 반응시키는 것인 방법.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 단계 (c)에서 피리딜카르복실산 에스테르 IA를, 염기의 존재 하에, 방향족 알콜 V와 반응시키는 것인 방법.<화학식 IA>
식 중, R1은 C1-C6-알킬 기를 나타낸다. - 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,(c) 단계 (b)에서 수득된 피리딜카르복실산 에스테르 I 또는 이의 염을 염기의 존재 하에 방향족 알콜 V와 반응시키는 단계, 및(d) 생성 (아릴옥시)피리딜카르복실산 에스테르 IV를 아민 III으로 처리하는 단계를 포함하는 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IV의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 단계 (c)는 R2가 수소인 피리딜카르복실산 에스테르 I과 아민 III을 반응시키고 생성 염 I.1을 방향족 알콜 V로 처리하는 것을 포함하는, R2가 수소인 (아릴옥시)피리딜카르복실산 아미드 IV의 제조 방법.
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