EA013797B1 - Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты - Google Patents

Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA013797B1
EA013797B1 EA200801142A EA200801142A EA013797B1 EA 013797 B1 EA013797 B1 EA 013797B1 EA 200801142 A EA200801142 A EA 200801142A EA 200801142 A EA200801142 A EA 200801142A EA 013797 B1 EA013797 B1 EA 013797B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridinecarboxylic acid
alkyl
iii
substituted
amine
Prior art date
Application number
EA200801142A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801142A1 (ru
Inventor
Моника Бринк
Маркус Кнелль
Ян-Хендрик Веверс
Original Assignee
Басф Се
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Се filed Critical Басф Се
Publication of EA200801142A1 publication Critical patent/EA200801142A1/ru
Publication of EA013797B1 publication Critical patent/EA013797B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты Iгде Hal, X и Rимеют значения, приведенные в п.1 формулы изобретения, который включает следующие стадии: (а) нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина IIгде Hal имеет приведенные значения, и 1,0-1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 160°С; и (б) введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом IIIгде X и Rимеют приведенные значения, необязательно в присутствии растворителя и/или основания.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I
О где На1 означает атом галогена;
X означает О или ΝΚ2;
В1 означает С1-С6-алкильную или арильную группу, где обе группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1 -С6-алкоксильными группами;
В2 означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу, который включает следующие стадии:
(а) нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина II
где На1 имеет приведенные значения, и от 1,0 до 1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 160°С; и (б) введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III
где X и В1 имеют приведенные значения, необязательно в присутствии растворителя и/или основания.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения амидов и сложных эфиров (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV κ’“°ΐ где В1 и X имеют приведенные значения и
В3 означает арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
в котором приготовляют амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I или их соли из трихлорметилпиридина II в соответствии с настоящим изобретением и (в) затем их вводят в реакцию с ароматическим спиртом V
К3-ОН у, где В3 имеет приведенные значения, необязательно в присутствии основания.
Амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I являются подходящими промежуточными соединениями для получения большого разнообразия соединений, которые являются пригодными для применения в качестве агрохимикатов или фармацевтических препаратов. В частности, они являются ключевыми промежуточными соединениями для получения гербицидных феноксипиридинкарбоксамидов, которые описаны, например, в ЕР 0447004.
В заявке на европейский патент ЕР 0646566 предлагается гидролизовать трихлорметилгетероарены водой в присутствии хлорированных углеводородов и кислоты Льюиса, и полученный гетероарилкарбо нилхлорид вводить в реакцию с амином.
Однако этот способ вызывает трудности касательно осуществления точного эквимолярного дозирования воды и скорости такого дозирования. Любой избыток воды приводит к гидролизу целевого хлорангидрида кислоты и, следовательно, снижает выходы. Кроме того, в наши дни нежелательно применение хлорированных углеводородов ввиду проблем защиты окружающей среды, а количество растворителя, применяемого в способе уровня техники, является высоким. К тому же, время реакции, необходимое при использовании смеси вода/1,2-дихлорэтан, является очень большим (24 ч).
Заявка на европейский патент ЕР 0899262 раскрывает способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты, в котором серную кислоту прибавляют к пиридинтрихлорметановому соединению.
Однако этот способ вызывает трудности, так как образуемое промежуточное соединение затвердевает при температурах ниже 100°С, а повторное плавление этого затвердевшего промежуточного соединения происходит трудно вследствие разложения с выделением соляной кислоты и триоксида серы.
Следовательно, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить новый эффек
- 1 013797 тивный способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты с высоким выходом и чистотой.
Новый улучшенный способ позволяет избежать трудностей способов, известных из уровня техники, и предоставляет возможность осуществлять получение пиридинкарбоксамидов и соответствующих сложных эфиров в промышленном масштабе и с высоким выходом, используя готовые, имеющиеся в продаже исходные продукты.
Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением имеет несколько преимуществ касательно технологической безопасности в сравнении со способом, раскрытым в ЕР 0899262 А.
Смесь, полученная на стадии (а), является не такой чувствительной к охлаждению во время добавления трихлорметилпиридина II. Реакционная смесь, полученная во время добавления, является более стабильной и ослабление нагревания не приводит к трудностям, связанным с застыванием.
Кроме того, когда к трихлорметилпиридину II добавляют серную кислоту, как раскрыто в ЕР 0899262, трихлорметилпиридин II демонстрирует склонность к испарению из реакционной смеси в систему воздушных линий и там конденсируется и/или застывает. Дополнительно к потенциальному снижению выхода это может привести к закупорке клапанов и вытяжных трубопроводов, что представляет угрозу безопасности.
Таким образом, способ согласно настоящему изобретению, несомненно, снижает испарение трихлорметилпиридина II.
Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут видны специалисту в данной области техники из следующего описания и прилагаемой формулы изобретения.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин трихлорметилпиридин формулы II в виде жидкости включает трихлорметилпиридины II, которые являются жидкостью при комнатной температуре; и трихлорметилпиридины II, которые являются твердым веществом при комнатной температуре, но используются либо в виде раствора в инертном растворителе, либо при температуре выше их температуры плавления, то есть в расплавленном виде.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин амиды пиридинкарбоновой кислоты I означает амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I, где X означает ΝΚ2.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I означает амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I, где X означает О.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин амин III означает амин или спирт III, где X означает ΝΚ2.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин спирт III означает амин или спирт III, где X означает О.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин амиды (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV означает амиды и сложные эфиры (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV, где X означает ΝΚ2.
В общих чертах, если здесь не указано иное, термин сложные эфиры (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV означает амиды и сложные эфиры (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV, где X означает О.
Органические остатки, приведенные в определениях заместителей Я1, Я2 и Я3 или в качестве заместителей фенильного, нафтильного или антранилового колец, являются - подобно термину галоген - сборными терминами для индивидуальных перечней индивидуальных членов групп. Все углеводородные цепи, то есть все алкильные, галоалкильные и алкоксильные группы, могут быть неразветвленными или разветвленными, приставка Сп-Ст показывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе. Галогенированные заместители предпочтительно несут один, два, три, четыре или пять одинаковых или разных атомов галогена. Термин галоген означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод.
Примерами других значений являются
С1-С4-алкил: СН3, С2Н5, н-пропил, СН(СН3)2, н-бутил, СН(СН3)-С2Н5, СН2-СН(СН3)2 и С(СНз)з;
С1-С6-алкил: С1-С4-алкил, как определено выше, и также, например, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил или 1-этил-2-метилпропил, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, н-пентил или н-гексил;
С1-С4-галоалкил: С1-С4-алкильный радикал, как определено выше, который является частично или полностью замещенным фтором, хлором, бромом и/или йодом, то есть, например, СН2Е, СНР2, СЕ3, СН2С1, дихлорметил, трихлорметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, С2Е5, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 2,2-дифтор- 2 013797 пропил, 2,3-дифторпропил, 2-хлорпропил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 2-бромпропил, 3-бромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил,
1-(фторметил)-2-фторэтил, 1-(хлорметил)-2-хлорэтил, 1-(бромметил)-2-бромэтил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил или нонафторбутил;
С1-С6-галоалкил: С1-С4-галоалкильный радикал, как определено выше, а также, например, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, 5-йодпентил, ундекафторпентил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, 6-йодгексил и додекафторгексил;
С1-С4-алкокси: например, ОСН3, ОС2Н5, н-пропокси, ОСН(СН3)2, н-бутокси, ОСН(СН3)-С2Н5, ОСН2-СН(СН3)2 или ОС(Сн3)3, предпочтительно ОСН3, ОС2Н5 или ОСН(СН3)2;
С1-С6-алкокси: С1-С4-алкоксильный радикал, как определено выше, и также, например, пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метоксилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси,
2.2- диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси,
2.3- диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси,
1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси;
арил: моно-, би- или трициклическое ароматическое углеродное кольцо, содержащее от 6 до 14 кольцевых членов, например фенил, нафтил и антраценил.
Предпочтительными ароматическими группами, как правило, являются те, которые замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, в частности одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано или С1-С6-галоалкильными группами.
В отдельном варианте способа в соответствии с настоящим изобретением радикалы соединений согласно настоящему изобретению принимают приведенные ниже значения, эти определения являются как сами по себе, так и в комбинации друг с другом отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где На1 означает фтор, хлор или бром;
предпочтительно хлор или бром;
особенно предпочтительно хлор.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где X означает кислород.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где X означает ΝΒ2.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где В1 означает С1-С6-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно С1-С6-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
особенно предпочтительно С1-С6-алкил;
наиболее предпочтительно С1-С4-алкил.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где В1 означает арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя атомами галогена, выбранными из фтора и хлора;
наиболее предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом галогена;
чрезвычайно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом фтора.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где В2 означает водород.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где В2 означает С1-С6-алкил;
предпочтительно С1-С4-алкил.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где X означает О и
В1 означает С1-С6-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С)-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно С1-С6-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
- 3 013797 особенно предпочтительно С1-С6-алкил;
чрезвычайно предпочтительно С1-С4-алкил;
наиболее предпочтительно изопропил.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где X означает ΝΚ2;
Я1 означает арильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно фенильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая замещена одним или двумя атомами галогена и/или С1 -С6-галоалкильными группами;
наиболее предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя атомами галогена, выбранными из фтора и хлора;
наиболее предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом гало гена;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом фтора;
Я2 означает водород.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где Я3 означает арильную группу, которая может быть замещена одним или двумя атомами галогена или С1-С6-галоалкильными группами;
предпочтительно арильную группу, которая может быть замещена одной С1-С6-галоалкильной группой.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где Я3 означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или С1-С6-галоалкильными группами;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена С1-С6-галоалкильной группой;
наиболее предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена С1-С6-галоалкильной группой в 3-м положении фенильного фрагмента;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена С1-С4-галоалкильной группой в 3-м положении фенильного фрагмента.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где трихлорметилпиридины II замещены одним атомом галогена, предпочтительно атомом хлора.
Особое предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где трихлорметилпиридины II представляют собой трихлорметилпиридины ΙΙΑ
НА, где На1 означает атом галогена;
предпочтительно фтор, хлор или бром;
особенно предпочтительно хлор или бром;
чрезвычайно предпочтительно хлор.
Наибольшее предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где трихлорметилпиридины II представляют собой нитрапирин (НП), соединение ПА, где На1 означает С1.
Стадия (а) способа в соответствии с настоящим изобретением включает нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина II и от 1,0 до 1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 160°С
Г'Х 110-160 °С г
Н2ЗО4геич + На1—(Ь I ---------► [ промежуточное соединение
II
- 4 013797
Промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), включает соединение формулы VI и/или формулы VII или их структурно-изомерные формы:
Реакцию трихлорметилпиридина II с серной кислотой проводят при температуре от 110 до 160°С, предпочтительно от 120 до 150°С, наиболее предпочтительно при 135°С.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (а) смесь трихлорметилпиридина II и концентрированной серной кислоты выдерживают при температуре от 120 до 150°С на протяжении от 30 от 300 мин, более предпочтительно от 30 до 240 мин.
Стадию (а) можно осуществлять при пониженном или повышенном давлении, предпочтительно ее проводят при давлении окружающей среды.
Стадию (а) можно осуществлять в инертном органическом растворителе с пригодной температурой кипения или при отсутствии какого-либо растворителя.
Пригодными растворителями являются алифатические углеводороды, такие как смеси С5-С8-алканов, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и п-ксилол, и галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол.
Также возможно применение смесей упомянутых растворителей.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где стадию (а) проводят при отсутствии какого-либо растворителя.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (а) концентрированная серная кислота содержит менее чем 3 мас.% воды.
Стадию (а) проводят в присутствии от 1,0 до 1,5 экв., предпочтительно от 1,1 до 1,4 экв., особенно предпочтительно от 1,25 до 1,35 экв. концентрированной серной кислоты.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (а) трихлорметилпиридин II прибавляют к концентрированной серной кислоте медленно, более предпочтительно в интервале времени от 1 до 5 ч.
При этих предпочтительных условиях реакция стадии (а), как правило, завершается в течение от 30 до 300 мин, предпочтительно в течение от 45 до 240 мин, в частности в течение от 60 до 210 мин.
Необходимые трихлорметилпиридины II доступны для приобретения или могут быть приготовлены путем галогенирования 2-трихлорметилпиридина (например, согласно Л.К. Ка1г11хку. С.Э. Ιοίιηκοη. Апдете. Сйеш. Шк Еб., 1967, 6, 608-615).
Стадия (б) способа в соответствии с настоящим изобретением включает введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III необязательно в присутствии инертного растворителя или основания:
Реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III обычно проводят при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 0 до 140°С, особенно предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, наиболее предпочтительно от 40 до 100°С в присутствии инертного растворителя или основания.
Как правило, стадию (б) можно осуществлять при пониженном или повышенном давлении, предпочтительно ее проводят при давлении окружающей среды.
Стадию (б) реакции в соответствии с изобретением можно проводить при отсутствии или в присутствии растворителя, который способствует реакции или, по меньшей мере, не мешает ее протеканию.
Пригодными растворителями являются неполярные растворители, включая алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и смеси С5-С8-алканов, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и п-ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,
1,2-дихлорэтан и хлорбензол, нитроалканы, такие как нитроэтан.
Также возможно применение смесей упомянутых растворителей.
Стадию (б) реакции в соответствии с изобретением можно проводить при отсутствии или в присутствии основания.
Пригодными основаниями являются, обычно, органические основания, например третичные амины, такие как три(С1-С6-алкил)амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин),
- 5 013797
Ν-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины, такие как коллидин, лутидин, Ν-метилморфолин и 4-диметиламинопиридин, а также бициклические амины.
Основания обычно используют в эквимолярных количествах, в избытке или, при необходимости, в качестве растворителя. Предпочтительно основания применяют в эквимолярных количествах.
Обычно промежуточный продукт, полученный на стадии (а), и амин или спирт III применяют в эквимолярных количествах. Может быть полезным использовать избыток III в перерасчете на промежуточный продукт.
Промежуточный продукт, полученный на стадии (а), предпочтительно вводят в реакцию с амином или спиртом III в виде жидкости или после разбавления инертным растворителем.
В предпочтительном варианте промежуточный продукт стадии (а) добавляют к амину или спирту III предпочтительно в виде жидкости.
Реакцию стадии (б) со спиртом III предпочтительно проводят при температуре от 40 до 70°С, наиболее предпочтительно при 65°С.
В том случае, если промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), вводят в реакцию со спиртом III, стадию (б) предпочтительно проводят при избытке указанного спирта.
Предпочтительно промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), вводят в реакцию со спиртом III, который одновременно выполняет функции растворителя.
Альтернативно, промежуточный продукт, полученный на стадии (а), можно обработать спиртом III в присутствии инертного растворителя, такого как толуол.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (б) промежуточный продукт, полученный на стадии (а), обрабатывают спиртом III, где В1 означает С1-С6-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6-алкоксильными группами;
предпочтительно С1-С6-алкил;
более предпочтительно этил или изопропил.
Реакцию стадии (б) с амином III предпочтительно проводят при температуре от 50 до 140°С, наиболее предпочтительно при 80°С.
В том случае, если промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), вводят в реакцию с амином III, стадию (б) предпочтительно проводят в присутствии основания, указанного выше;
особенно предпочтительно в присутствии три(С1 -С6-алкил)аминов (например, триметиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина), Ν-метилпиперидина, пиридина, замещенных пиридинов, таких как коллидин, лутидин, Ν-метилморфолин и 4-диметиламинопиридин;
наиболее предпочтительно три(С1-С6-алкил)аминов;
особенно предпочтительно триэтиламина.
Предпочтительно промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), вводят в реакцию с амином III, который одновременно выполняет функции растворителя.
Альтернативно, промежуточный продукт, полученный на стадии (а), можно обработать амином III в присутствии инертного растворителя, предпочтительно ароматического углеводорода, такого как толуол.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где промежуточный продукт, полученный на стадии (а), обрабатывают амином III в присутствии основания и ароматического углеводорода в качестве растворителя.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где промежуточный продукт, полученный на стадии (а), обрабатывают амином III, где В1 означает фенильную группу, которая замещена одним или двумя атомами галогена и/или С1С6-галоалкильными группами;
предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя атомами галогена, выбранными из фтора и хлора;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом галогена;
особенно предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним атомом фтора; и
В2 означает водород.
При этих предпочтительных условиях реакции стадия (б), как правило, завершается в течение от 0,5 до 5, в частности от 1 до 4 ч.
Необходимые амины или спирты III доступны для приобретения.
Полученные амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I могут быть очищены с помощью стандартных методик, как, например, путем кристаллизации или хроматографии, в частности путем кристаллизации.
Однако, поскольку амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I в способе в соответствии с изобретением получаются с высокой чистотой, также возможно их применение для получения амидов и сложных эфиров (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV без дополнительной очистки.
Амиды пиридинкарбоновой кислоты I можно также получить из сложных эфиров пиридинкарбоно
- 6 013797 вой кислоты I, которые получены на стадии (б) путем обработки промежуточного продукта, полученного на стадии (а), спиртом III, который определен выше, путем обработки сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I амином III, которые определенны выше, в присутствии основания:
г< % + ΗΝΚ2Η1 -* На1— О г
На1— ЧД<·0·*1
о О
сложный эфир амин III амид пиридинкарбоновой пиридинкарбоновой кислоты I кислоты I
Реакцию сложного эфира пиридинкарбоновой кислоты I с амином III обычно проводят при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 25 до 140°С, особенно предпочтительно от 50 до 110°С, наиболее предпочтительно от 80 до 100°С в присутствии инертного растворителя и основания.
Как правило, стадию (б) можно осуществлять при пониженном или повышенном давлении, предпочтительно ее проводят при давлении окружающей среды.
Эту реакцию в соответствии с изобретением можно проводить при отсутствии или в присутствии растворителя, который способствует реакции или, по меньшей мере, не мешает ее протеканию.
Пригодными растворителями являются неполярные растворители, включая алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и смеси С5-С8-алканов, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и п-ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,
1,2-дихлорэтан и хлорбензол.
Особое предпочтение отдается алифатическим углеводородам, галогенированным углеводородам и ароматическим углеводородам.
Также возможно применение смесей упомянутых растворителей.
Пригодными основаниями являются обычно неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция, оксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как оксид лития, оксид натрия, оксид кальция и оксид магния, так же как алкоголяты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, трет-бутоксид калия, трет-пентоксид калия и диметоксимагний, и, кроме того, органические основания, такие как третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и Ν-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины, такие как коллидин, лутидин, Ν-метилморфолин и 4-диметиламинопиридин, а также бициклические амины.
Предпочтительными основаниями являются алкоголяты металлов, такие как метилат натрия или этилат натрия.
Основания обычно используют в каталитических количествах, однако они могут также использоваться в эквимолярных количествах, в избытке или, при необходимости, в качестве растворителя.
Обычно сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I и амин III применяют в эквимолярных количествах. Может быть полезным использовать избыток III в перерасчете на сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I обрабатывают амином III в присутствии основания, определенного выше, и ароматического углеводорода в качестве растворителя.
В том случае, если амиды пиридинкарбоновой кислоты I приготовляют из сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I путем обработки сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I амином III, где Я2 означает атом водорода, в присутствии основания, образуются соли формулы 1.1
О
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты
О где Я1 означает С1-С6-алкильную группу;
предпочтительно изопропильную группу,
- 7 013797 вводят в реакцию с амином III, где Я2 означает атом водорода, с получением солей 1.1 А
О
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения амидов и сложных эфиров (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV
где X означает О или ΝΚ.2;
Я1 означает С|-С6-алкильную или арильную группу, где обе группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-Сб-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1 -С6-алкоксильными группами;
Я2 означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
Я3 означает арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-алкокси или С1-С6-галоалкильными группами;
который включает следующие стадии:
(а) нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина II, определенного выше, и от 1,0 до 1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 160°С;
(б) введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III, определенными выше, необязательно в присутствии растворителя и/или основания и (в) введение в реакцию амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I или их соли, полученных на стадии (б), с ароматическим спиртом V
К3-ОН у, где Я3 имеет приведенные значения; необязательно в присутствии основания
1 ιν
Реакцию амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I или их соли с ароматическим спиртом V обычно проводят при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 60 до 200°С, особенно предпочтительно от 140 до 180°С в инертном органическом растворителе необязательно в присутствии основания.
Пригодными растворителями являются неполярные растворители, включая алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и смеси С5-С8-алканов, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и п-ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и хлорбензол, так же как амиды, такие как диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или Ν-метилпирролидон.
Особое предпочтение отдается неполярным или полярным апротонным растворителям, подобным алифатическим углеводородам, галогенированным углеводородам, ароматическим углеводородам или амидам, таким как диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или Ν-метилпирролидон или смесям любых из этих растворителей.
Также возможно применение смесей упомянутых растворителей.
Пригодными основаниями являются обычно неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид ка лия и гидроксид кальция, так же как алкоголяты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, трет-бутоксид калия, трет-пентоксид калия и диметоксимагний, и, кроме того, органические основания, такие как третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и Ν-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины, такие как коллидин, лутидин, Ν-метилморфолин и 4-диметиламинопиридин, а также бициклические амины.
Особое предпочтение отдается алкоголятам металлов или гидроксидам металлов, таким как мети лат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Основания обычно используют в эквимолярных количествах, однако они могут также использоваться в избытке или, при необходимости, в качестве растворителя.
Предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (в) амиды
- 8 013797 и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I или их соль, полученные в соответствии с настоящим изобретением, вводят в реакцию с ароматическим спиртом V без дополнительной очистки.
Предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты ΙΑ вводят в реакцию с ароматическим спиртом V в присутствии основания с получением сложных эфиров (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты ίνΑ
В особенно предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением жидкость, полученную на стадии (а) прибавляют к от 5 до 15 экв. спирта III, в частности изопропанола, при температуре между 20 и 85°С.
Получающуюся реакционную смесь разбавляют ароматическим углеводородом и промывают водой.
Полученный раствор прибавляют при температуре от 120 до 160°С к раствору соли ароматического спирта V, который получают путем взаимодействия от 1,01 до 1,30 экв., в частности около 1,22 экв., ароматического спирта V и раствора алкоголята натрия, предпочтительно от 1,01 до 1,30 экв. алкоголята натрия, в частности 1,22 экв. алкоголята натрия, наиболее предпочтительно метилата натрия, в спирте;
в ароматическом углеводороде, в частности ксилоле, при 100-140°С.
Предпочтительно избыток оставшегося спирта V отгоняют до того, как сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I прибавляют к раствору соли ароматического спирта V.
Реакционную смесь, как правило, нагревают до 140-160°С и оставляют при этой температуре на 2-8 ч до завершения превращения.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I или его соль 1.1, полученные в соответствии с настоящим изобретением на стадии (б), вводят в реакцию с ароматическим спиртом V в присутствии основания [стадия (в)], и полученный сложный эфир (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV затем нагревают с амином III [стадия (д)] с получением амидов (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV
сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I сложный эфир (арипокси)пиридинкарбоновой кислоты IV амид (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV
Особое предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где на стадии (в) сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты
где В1 означает С1-С6-алкильную группу; предпочтительно изопропильную группу, вводят в реакцию с ароматическим спиртом V в присутствии основания; и полученный сложный эфир (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты ΒΑ
где В1 и В3 имеют приведенные значения, обрабатывают амином III, определенным выше, в присут ствии основания.
В дополнительном предпочтительном варианте настоящего изобретения сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I вводят в реакцию с амином III, где В2 означает водород, и полученные соли П затем обрабатывают ароматическим спиртом V с получением амидов (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV, где В2 означает водород:
Особое предпочтение также отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где слож- 9 013797 ный эфир пиридинкарбоновой кислоты ТА
На1
О—К
О
ΙΑ где В1 означает С1-С6-алкильную группу;
предпочтительно изопропильную группу, вводят в реакцию с амином III, где В2 означает атом водорода, с получением солей Σ.1 А
О- которые затем обрабатывают ароматическим спиртом V с получением амидов (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV. А, где В2 означает водород
без использования какого-либо дополнительного основания.
В дополнительном особенно предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением амин III, в частности от 0,9 до 1,2 экв., предпочтительно галогенированный анилин, в частности 4-фторанилин, прибавляют к полученной реакционной смеси при 120-150°С, в частности при 135°С; необязательно с последующим добавлением раствора алкоголята натрия, в частности раствора метилата натрия, предпочтительно каталитических количеств, более предпочтительно от 0,05 до 0,20 экв., главным образом предпочтительно около 0,13 экв., в течение от 10 до 60 мин с одновременной отгонкой применяемого спирта [стадия (д)]. Реакционную смесь перемешивают в течение от 1 до 4 ч при температуре от 120 до 150°С, в частности около 135°С, до завершения превращения.
В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения амид пиридинкарбоновой кислоты I или его соль П, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обрабатывают ароматическим спиртом формулы V
На!
амцд пиридинкарбоновой кислоты I
О амид (арилокси)лиридинкарбоновой кислоты IV
Реакцию амидов пиридинкарбоновой кислоты I или И с ароматическим спиртом V проводят при температуре от 0 до 250°С, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от 60 до 200°С, в частности от 140 до 180°С, наиболее предпочтительно при 160°С.
Особое предпочтение отдается способу в соответствии с настоящим изобретением, где амид пиридинкарбоновой кислоты I или его соль, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обрабатывают ароматическим спиртом формулы V, где В3 означает фенильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С)-С6-алкокси или С)-С6-галоалкильными группами;
в частности фенильную группу, которая является замещенной С)-С6-галоалкилом; предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной С1-С4-галоалкилом; наиболее предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной 3-трифторметилом; необязательно в присутствии основания и инертного растворителя.
В особенно предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением раствор амидов пиридинкарбоновой кислоты I, в частности №(4-фторфенил)-2-хлорпирид-6-илинкарбоксамида, в ароматическом углеводородном растворителе, прибавляют к смеси основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла, в частности гидроксида калия; полярного апротонного растворителя, в частности Ν,Ν-диметилацетамида; и ароматического спирта формулы VII, в частности 3-гидроксибензотрифторида;
при температуре от 100 до 140°С.
Полученную смесь нагревают до температуры от 140 до 200°С и ароматический углеводород и воду, образуемую в течение реакции, отгоняют. Затем смесь перемешивают при повышенной температуре на протяжении от 1 до 4 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют неполярным растворителем, в частности смесью ароматических и алифатических углеводородов, и промывают водой или водным гидроксидом щелочного металла. Водную фазу отделяют, а органическую фазу сушат. Получающиеся кристаллы собирают путем фильтрования, промывают и сушат при повышенной
- 10 013797 температуре и пониженном давлении.
Далее, с целью дополнительно облегчить понимание сути изобретения, представлены иллюстративные примеры. Изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными либо проиллюстрированными, но в полной мере заключено в рамки прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1. И-(4-Фторфенил)-2-хлорпирид-6-илкарбоксамид.
В 98,1 г (1 моль) концентрированной серной кислоты (98 мас.%) в течение 3 ч при 135°С дозируют 231 г (1 моль) расплавленного 2-хлор-6-трихлорметилпиридина (= нитрапирин = НП). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при 135°С.
Образуется вязкая, расплавленная масса, которую прибавляют к смеси 122,0 г (1,1 моль) 4-фторанилина, 202,0 г (2 моль) триэтиламина и толуола при температуре между 20 и 100°С в течение 45 мин. Полученную реакционную смесь нагревают до температуры между 80 и 120°С и перемешивают на протяжении 1 ч. Смесь обрабатывают 500 мл соляной кислоты (7,5 мас.%) при 80°С и фазы разделяют. Полученный раствор И-(4-фторфенил)-2-хлорпирид-6-илинкарбоксамида в толуоле используют для получения И-(4-фторфенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбоксамида (пример 3) без дополнительной очистки.
Пример 2. Изопропил-2-хлорпирид-6-илкарбоксилат (СРАРЕ).
О СН3
В 510,2 г (5,2 моль) концентрированной серной кислоты (98 мас.%) в течение 3 ч при 135°С дозируют 924 г (4 моль) расплавленного НП. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при 135°С.
Получают вязкую расплавленную массу, которую дозируют в 2145 г (35,7 моль) изопропанола в течение 30 мин, начиная с температуры окружающей среды, которую далее поднимают до 60-65°С. Оставшийся изопропанол отгоняют при пониженном давлении в течение 3 ч. Полученную смесь продуктов прибавляют к смеси ксилола и воды. После нагревания до 50°С органическую фазу отделяют и промывают водой. Полученную органическую фазу высушивают и концентрируют путем отгонки ксилола при пониженном давлении.
Полученный продукт (2070 г) содержит 34,1 мас.% изопропил-2-хлорпирид-6-илкарбоксилата в ксилоле, что соответствует выходу 88,4 % в перерасчете на НП и используют для получения И-(4-фторфенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбоксамида без дополнительной очистки (примеры 4 и 5).
Пример 3. И-(4-Фторфенил)-2-(3 -трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбоксамид.
К смеси 19,8 г (0,300 моль) гидроксида калия, 47,1 г (0,291 моль) 3-гидроксибензотрифторида и 200 мл Ν,Ν-диметилацетамида при 120°С прибавляют при перемешивании раствор 13,5 % (0,226 моль) И-(4-фторфенил)-2-хлорпирид-6-илинкарбоксамида в толуоле, полученный в соответствии с примером 1.
Полученную смесь нагревают до 160°С, отгоняют толуол и образующуюся в течение реакции воду. Затем смесь перемешивают при 160°С на протяжении двух часов. Растворитель отгоняют. Остаток разбавляют ксилолом и изооктаном и промывают водой при 80°С. Водную фазу отделяют, а органическую фазу сушат, разбавляют изооктаном и охлаждают до 10°С в течение 4 ч. Получающиеся кристаллы собирают путем фильтрования, промывают изооктаном и сушат при 45°С и 100 мбар.
Получают 73,2 г (0,195 моль) №(4-фторфенил)-2-(3-трифторметилфенокси)-пирид-6-илинкарбоксамида в виде белого твердого вещества с чистотой 97%, что соответствует общему выходу 83,5% в перерасчете на амид, полученный в примере 2.
Пример 4. Изопропил-2-(3-трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбонат.
О СН3
В течение 1 ч в раствор 194,5 г (1,24 экв.) 3-гидроксибензотрифторида в 856 г (8,31 экв.) ксилола при 120-110°С дозируют 30 мас.% раствор 212,5 г метилата натрия в метаноле (1,22 экв. №1ОМс) при
- 11 013797 одновременной отгонке метанола. Полученную смесь, содержащую фенолят, медленно нагревают до 140°С, отгоняя оставшийся метанол.
Раствор 194,5 г (0,97 моль) изопропил-2-хлорпирид-6-илкарбоксилата в ксилоле, полученный в примере 2, дозируют в течение 30 мин при 140°С в смесь, содержащую фенолят, с последующим дополнительным нагреванием и отгонкой ксилола при температуре реакционной смеси 150-155°С, которую удерживают в течение 4-6 ч до завершения превращения. Полученную реакционную смесь охлаждают до 135°С и непосредственно применяют в примере 5.
Пример 5. Ы-(4-фторфенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбоксамид.
К реакционной смеси из примера 4 при 135°С прибавляют 111,1 г (1,03 экв.) 4-фторанилина с последующим дозированием полученной смеси в 30 мас.% раствор 24,3 г (0,13 экв.) метилата натрия в течение 30 мин с одновременной отгонкой метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 135°С до завершения превращения. Реакционную смесь затем прибавляют к смеси изооктана и воды при 70°С, что приводит к конечной температуре 80°С. Водную фазу отделяют, органическую фазу промывают водой при 80°С. Полученный раствор продукта высушивают азеотропной отгонкой по Дину-Старку до конечной температуры реакционной смеси 105-110°С. Раствор продукта охлаждают до 5°С в течение 5 ч, включая введение затравки при 68°С. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают изооктаном и сушат при 45°С и 100 мбар.
Получают 316,5 г Ы-(4-фторфенил)-2-(3-трифторметилфенокси)пирид-6-илинкарбоксамид в виде белого твердого вещества с чистотой 99,3%, что соответствует общему выходу 75,8% в перерасчете на НП.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I
    О где На1 означает атом галогена;
    X означает О или ΝΚ2;
    К1 означает С1-С6-алкильную или арильную группу, где обе группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С6-алкильными, С1-С6-галоалкильными или С1-С6 алкоксильными группами;
    К2 означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу; который включает следующие стадии:
    (а) нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина II где На1 имеет приведенные значения, и 1,0-1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 160°С; и (б) введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III
    НХК1 III, где X и К1 имеют приведенные значения, необязательно в присутствии растворителя и/или основа ния.
  2. 2. Способ по п.1, где трихлорметилпиридины II представляют собой трихлорметилпиридины ПА где На1 означает атом галогена.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где X означает О и К1 означает С1-С6-алкильную группу.
  4. 4. Способ по пп.1-3, где X означает ΝΚ2;
    - 12 013797
    Я1 означает фенильную группу, которая замещена одним или двумя атомами галогена и/или С1 -Сбгалоалкильными группами; и
    Я2 означает атом водорода.
  5. 5. Способ по пп.1-4, где трихлорметилпиридин II прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 120 до 150°С.
  6. 6. Способ по пп.1-5, где смесь трихлорметилпиридина II и концентрированной серной кислоты выдерживают при температуре от 120 до 150°С на протяжении от 30 до 300 мин.
  7. 7. Способ по пп.1-б, где применяемая серная кислота содержит менее чем 3 мас.% воды.
  8. 8. Способ по пп.1-7, где промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), включает соединение формулы VI и/или VII или его структурно-изомерные формы где На1 означает атом галогена.
  9. 9. Способ по пп.1-8, где промежуточный продукт, образуемый на стадии (а), прибавляют к амину или спирту III в виде жидкости.
  10. 10. Способ по пп.1-9, где промежуточный продукт, полученный на стадии (а), обрабатывают амином III в присутствии основания и ароматического углеводорода в качестве растворителя.
  11. 11. Способ по пп.1-10, где сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты I обрабатывают амином III в присутствии основания и ароматического углеводорода в качестве растворителя.
  12. 12. Способ получения амидов и сложных эфиров (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV
    О где X означает О или ХЯ2;
    Я1 означает С1-Сб-алкильную или арильную группу, где обе группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-Сб-алкильными, С1-Сб-галоалкильными или С1-Сб алкоксильными группами;
    Я2 означает атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
    Я3 означает арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-Сб-алкильными, С1-Сб-алкокси или С1-Сб-галоалкильными группами;
    который включает следующие стадии:
    (а) нагревание смеси, состоящей, по существу, из трихлорметилпиридина II, определенного выше, и от 1,0 до 1,5 экв. концентрированной серной кислоты, которое отличается тем, что трихлорметилпиридин II в виде жидкости прибавляют к концентрированной серной кислоте при температуре от 110 до 1б0°С;
    (б) введение в реакцию промежуточного продукта, полученного на стадии (а), с амином или спиртом III, определенными выше, необязательно в присутствии растворителя и/или основания; и (в) введение в реакцию амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты I или их соли, полученных на стадии (б), с ароматическим спиртом V где Я3 имеет приведенные значения; необязательно в присутствии основания.
  13. 13. Способ по п.12, где на стадии (в) амиды и сложные эфиры пиридинкарбоновой кислоты I или их соль вводят в реакцию с ароматическим спиртом V без дополнительной очистки.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, где на стадии (в) сложный эфир пиридинкарбоновой кислоты Щ
    О где Я1 означает С1-Сб-алкильную группу, вводят в реакцию с ароматическим спиртом V в присутст вии основания.
  15. 15. Способ получения амидов (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV по пп.12-14, который включает:
    (в) введение в реакцию сложного эфира пиридинкарбоновой кислоты I или его соли, полученных на стадии (б), с ароматическим спиртом V в присутствии основания и
    - 13 013797 (д) обработку полученного сложного эфира (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV амином III.
  16. 16. Способ получения амидов (арилокси)пиридинкарбоновой кислоты IV по п.12, где В2 означает водород, а стадия (в) включает введение в реакцию сложного эфира пиридинкарбоновой кислоты I с амином III, где В2 означает водород, и обработку полученных солей 1.1 ароматическим спиртом V.
EA200801142A 2005-11-07 2006-10-26 Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты EA013797B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73375505P 2005-11-07 2005-11-07
PCT/EP2006/067818 WO2007051759A1 (en) 2005-11-07 2006-10-26 Process for the preparation of pyridylcarboxylic amides and esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801142A1 EA200801142A1 (ru) 2008-10-30
EA013797B1 true EA013797B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=37622345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801142A EA013797B1 (ru) 2005-11-07 2006-10-26 Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7692020B2 (ru)
EP (1) EP1948609B1 (ru)
JP (1) JP5312031B2 (ru)
KR (1) KR101353704B1 (ru)
CN (1) CN101304972B (ru)
AR (1) AR057880A1 (ru)
AT (1) ATE460400T1 (ru)
AU (1) AU2006310551B2 (ru)
BR (1) BRPI0618301B1 (ru)
CA (1) CA2626465C (ru)
DE (1) DE602006012870D1 (ru)
DK (1) DK1948609T3 (ru)
EA (1) EA013797B1 (ru)
ES (1) ES2341130T3 (ru)
IL (1) IL190877A (ru)
PL (1) PL1948609T3 (ru)
SI (1) SI1948609T1 (ru)
UA (1) UA90767C2 (ru)
WO (1) WO2007051759A1 (ru)
ZA (1) ZA200804849B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450125B (zh) * 2013-07-18 2016-01-13 嘉兴中科化学有限公司 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
CN114890940A (zh) * 2022-04-21 2022-08-12 嘉兴瑞驰生物科技有限公司 一种6-甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0899262A2 (en) * 1997-08-19 1999-03-03 American Cyanamid Company Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2005667B (en) * 1977-10-03 1982-03-17 Hooker Chemicals Plastics Corp Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide
GB9005965D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
EP0646566B1 (en) * 1993-10-05 1997-11-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Process for the preparation of acid chloride compounds
CZ294098B6 (cs) * 1996-08-23 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Způsob přípravy chloridů azinylových kyselin
US6087506A (en) * 1997-08-19 2000-07-11 American Cyanamid Company Preparation of hetero arylcarboxamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0899262A2 (en) * 1997-08-19 1999-03-03 American Cyanamid Company Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters

Also Published As

Publication number Publication date
US20080249313A1 (en) 2008-10-09
KR20080068103A (ko) 2008-07-22
CA2626465C (en) 2016-07-12
AU2006310551B2 (en) 2011-10-20
EP1948609B1 (en) 2010-03-10
UA90767C2 (ru) 2010-05-25
IL190877A (en) 2013-07-31
AR057880A1 (es) 2007-12-26
ATE460400T1 (de) 2010-03-15
US7692020B2 (en) 2010-04-06
EA200801142A1 (ru) 2008-10-30
EP1948609A1 (en) 2008-07-30
JP5312031B2 (ja) 2013-10-09
DE602006012870D1 (de) 2010-04-22
JP2009514832A (ja) 2009-04-09
IL190877A0 (en) 2008-11-03
ZA200804849B (en) 2009-11-25
PL1948609T3 (pl) 2010-08-31
DK1948609T3 (da) 2010-06-07
BRPI0618301A2 (pt) 2012-05-08
WO2007051759A1 (en) 2007-05-10
CN101304972A (zh) 2008-11-12
AU2006310551A1 (en) 2007-05-10
ES2341130T3 (es) 2010-06-15
CA2626465A1 (en) 2007-05-10
SI1948609T1 (sl) 2010-06-30
BRPI0618301B1 (pt) 2015-10-27
CN101304972B (zh) 2011-08-17
KR101353704B1 (ko) 2014-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100604302B1 (ko) 이소옥사졸린-3-일-아실벤젠의 제조 방법
WO2014202589A1 (en) Process for manufacturing 4-propargylated amino-benzoxazinones
EP3812366B1 (en) A preparation method for m-diamide compounds
US10662145B2 (en) Method of synthesizing diclofenac sodium
EA013797B1 (ru) Способ получения амидов и сложных эфиров пиридинкарбоновой кислоты
KR960008664B1 (ko) 2,6-디클로로디페닐아미노아세트산 유도체류의 제조공정
KR100585407B1 (ko) 피리딘-2,3-디카복실레이트 화합물의 제조를 위한 방법 및중간체
JP2009242244A (ja) ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類
US8039633B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
WO2022002116A1 (zh) 一种苯基异恶唑啉类化合物的制备方法
EP0899262B1 (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
KR20210070994A (ko) 특정 살선충성 술폰아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체
JP4032861B2 (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
JP2018517696A (ja) （ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンｏ−メチルオキシムを調製する改善されたプロセス
JPH06329609A (ja) ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法
IL108118A (en) Preparation of hydroxylamine sites and new oxayimino histories used for this purpose
EP4121416A1 (en) Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates
JPH10212276A (ja) 酸塩化物化合物の製造方法
KR20190090808A (ko) 3-치환된 2-비닐페닐 설포네이트의 제조 방법
CZ160997A3 (cs) Způsob výroby oximetherů
JP2007055922A (ja) フタルイミドアセトアルデヒドの製造法
JPH01117849A (ja) ２，６‐ジハロアニリン誘導体の製造方法
JPH08259524A (ja) 酸アジド誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU