CN107674052A - 维拉佐酮中间体5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯合成方法 - Google Patents

维拉佐酮中间体5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及维拉佐酮中间体5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯合成方法,以6‑硝基香豆素为起始原料原料,经加成、开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤,得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯。本发明合成路线简单,目标产物收率较高,适合工业化放大生产。

Description

维拉佐酮中间体5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成 方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。
背景技术
盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride),化学名称为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐,是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD),与现有临床抗抑郁药物比较,盐酸维拉佐酮具有起效快,安全性高,对患者没有性功能障碍副作用等特点。其化学结构如式(A)所示:
5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯是盐酸维拉佐酮合成的重要中间体,专利CN1106811报道盐酸维拉佐酮的的路线如下:
作为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体,5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法较多,文献Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)4924–4934报道了以水杨醛为起始原料,经硝代、环合、还原、取代制备得目标产物的方法。
该方法是较常用的合成5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法,该方法存在反应时间长,提纯困难,收率不高等问题。
专利CN102964323A报道以对取代哌嗪苯酚为起始原料,经付克酰基化、环合、氨解制备5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的路线,合成路线如下:
该合成路线在付克酰基化反应步骤中需要用到氮气保护,在氨解过程中需要加压反应,不利于放大生产。
美国发明专利US2003125558A1报道了以5-溴-2-苯并呋喃羧酸乙酯为中间体的合成路线,合成路线如下:
该合成路线以5-溴水杨醛为起始原料经环合、取代、氨解、脱保护得到5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯。该路线第一步环合需要氮气保护且反应时间较长,收率较低,不利于放大生产。
现有技术中制备维拉佐酮中间体5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯,大多采用5-硝基水杨醛为起始原料,经环合、取代等工序制备目标产物。在环合工艺中存在反应时间长,收率不高及后处理繁琐等问题,因此需要寻求操作更简便,收率更高的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种操作简便,收率较高的的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的:
以式Ⅱ化合物6-硝基香豆素为起始原料原料,经加成、乙醇开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤,得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯,反应流程如下:
其中,X为卤素,可以是氯、溴、碘,还可以是溴。
步骤a是加成步骤,反应溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六环,可以是三氯甲烷。加成试剂选自卤素单质,比如F2、Cl2、Br2或I2,也可以是Cl2、Br2或I2,还可以是液溴。
步骤b是开环步骤,将式Ⅲ化合物在乙醇中加热反应开环得式Ⅳ化合物。
步骤c是分子内关环步骤,式Ⅳ化合物在有机碱存在下关环得式Ⅴ化合物。其中有机碱选自三乙胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶,可以是三乙胺;反应溶剂自乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇,可以是乙醇。当步骤c的反应溶剂选自乙醇时,步骤b和步骤c可以连续反应。
步骤d是硝基还原步骤,式Ⅴ化合物还原得式Ⅵ化合物,硝基还原常用的还原方法均可用于步骤d还原。步骤d的还原方法还可以是催化加氢还原,催化剂选自金属催化剂,如兰尼镍、钯炭等。氢供体选自氢气、甲酸铵、异丙醇等。钯炭可以是5%、10%、15%的钯炭。
步骤e是关环步骤,用于制备哌嗪环,式Ⅵ化合物与二(2-氯乙基)胺或其盐反应得式Ⅰ化合物,
本发明提供一种较优的合成方法,具体反应流程如下:
本发明采用分子内环合实现了苯并呋喃结构的构建,简化了生产工艺,缩短了反应时间,提高了产物收率。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
实施例1
在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g,三氯甲烷200ml,冰水浴冷却下,控温在0-20℃滴加液溴16.7g。反应完毕,加入饱和碳酸钠水溶液200ml,搅拌、分层,分取有机层,无水硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩得3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮33.0g,收率94%。
实施例2
将按实施例1制备的3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮35.1g加入反应瓶中,加入乙醇500ml,加热回流反应1小时。反应完毕,加入三乙胺25ml,加热回流反应8小时。反应完毕,减压浓缩回收乙醇,浓缩除去大部分乙醇后,加入水250ml,用0.1mol/L盐酸调节pH=6-7,过滤,滤饼水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.6g,两步收率92%
实施例3
将按实施例2制备的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g加入反应瓶中,加入乙醇300ml,加入5%钯炭2g,用氢气置换两次,控制氢气压力为0.3-0.5MPa,10-30℃加氢反应3小时,反应完毕,过滤,滤液减压浓缩至干得5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯17.1g,收率98%。
实施例4
将按实施例3制备5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g、二(2-氯乙基)胺盐酸盐20.0g、碳酸钠20g、异丙醇300ml加入反应瓶中,加热50至60℃搅拌反应4小时,过滤出去不溶物,滤液减压浓缩除去大部分溶剂,加入水200ml,二氯甲烷200ml搅拌萃取。滤液减压浓缩浆状物后过滤,固体转真空干燥箱40至50℃干燥8小时,得成品5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯约22.7g,收率85%,纯度98.9%,,MS:275.13(M+H+)。
实施例5
将按实施例1制备的3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮35.1g加入反应瓶中,加入乙醇500ml,加热回流反应1小时。反应完毕,减压浓缩至干得1,2-二溴-3-(5-硝基-2-羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g,收率100%。
实施例6
将按实施例5制备的2-溴-3-(5-硝基-2-羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g加入反应瓶中,加入乙醇500ml,加入三乙胺25ml,加热回流反应8小时。反应完毕,减压浓缩回收乙醇,浓缩除去大部分乙醇后,加入水200ml,用0.1mol/L盐酸调节pH=6-7,过滤,滤饼水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.2g,收率90%。
实施例7
在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g,1,4-二氧六环200ml,冰水浴冷却下,控温在0-20℃滴加液溴16.7g。反应完毕,加入饱和碳酸钠水溶液200ml搅拌,减压浓缩回收1,4-二氧六环,浓缩过程中逐渐有固体析出。大部分溶剂回收完毕,过滤,滤饼用水洗、干燥得得3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮31.9g,收率91%。
实施例8
将按实施例5制备的2-溴-3-(5-硝基-2-羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g加入反应瓶中,加入乙腈500ml,加入三乙胺25ml,加热回流反应8小时。反应完毕,减压浓缩回收乙腈,浓缩除去大部分乙腈后,加入水200ml,用0.1mol/L盐酸调节pH=6-7,过滤,滤饼水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.4g,收率87%。

Claims (8)

1.式Ⅰ所示维拉佐酮中间体的合成方法,包括以下步骤:
a、式Ⅱ化合物加成反应得式Ⅲ化合物,
b、式Ⅲ化合物开环反应得式Ⅳ化合物,
c、式Ⅳ化合物分子内关环得式Ⅴ化合物,
d、式Ⅴ化合物还原得式Ⅵ化合物,
e、式Ⅵ化合物关环得式Ⅰ化合物,
其中,X为卤素,可以是氯、溴、碘,还可以是溴。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤a的反应溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六环,可以是三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤a的加成试剂选自单质卤素,可以是液溴。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,式Ⅲ化合物在乙醇中加热反应开环得式Ⅳ化合物。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤c的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇,可以是乙醇。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,式Ⅳ化合物在碱性物质存在下关环得式Ⅴ化合物,其中碱性物质选自三乙胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶,可以是三乙胺。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤d中式Ⅴ化合物催化加氢还原得式Ⅵ化合物。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤e中式Ⅵ化合物与二(2-氯乙基)胺或其盐反应得式Ⅰ化合物,
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