WO2014012505A1 - 制备维拉佐酮及其中间体的方法 - Google Patents

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WO2014012505A1
WO2014012505A1 PCT/CN2013/079608 CN2013079608W WO2014012505A1 WO 2014012505 A1 WO2014012505 A1 WO 2014012505A1 CN 2013079608 W CN2013079608 W CN 2013079608W WO 2014012505 A1 WO2014012505 A1 WO 2014012505A1
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bis
catalyst
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compound
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朱溪
廖明毅
陈琪
朱玉成
韩伟
陈伟
张连第
黄常康
丁磊
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江苏先声药物研究有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of verazodone and its intermediates by a metal-catalyzed coupling reaction. Background technique
  • the drug is used for treating or preventing depression, anxiety, bipolar disorder, mania, dementia, mental disorders associated with psychoactive substances, sexual dysfunction, eating disorders, obesity, fibromyalgia, sleep disorders, psychotic conditions Mental disorders, cerebral infarction, stress, side effects in the treatment of hypertension, brain disorders, chronic pain, acromegaly, hypogonadism, secondary amenorrhea, premenstrual syndrome, and unwanted postpartum lactation.
  • CN1106811A discloses the preparation of verazolone using 3-(4-chlorobutyl)indole-5-carbonitrile as an intermediate. The route is as follows:
  • the method uses an acylation reaction of a pyridyl key compound, and is not suitable for mass industrial production.
  • CN1330635A and CN1140171A disclose a method for synthesizing 3-(4-chlorobutyl)indole-5-carbonitrile and synthesizing verapazone.
  • This method uses isobutylaluminum chloride as a catalyst in the synthesis of 3-(4-chlorobutyl)phosphonium-5-carbonitrile and reduction.
  • the catalyst is difficult to prepare, extremely unstable in air, high in storage and transportation cost, and is not suitable for mass industrial production.
  • WO2006/114202 and CN101163698A disclose a process for the preparation of verazosone.
  • 3-(4-oxobutyl)phosphonium-5-carbonitrile is obtained by treating 3-(4-oxobutyl)phosphonium-5-carbonitrile with a mixture of sulfur trioxide and pyridine. Further, it is reacted with 5-piperazinylbenzofuran-2-carboxamide and reductively aminated with sodium cyanoborohydride to obtain verazodone.
  • WO2006/114202 and CN101163698A also disclose a method for synthesizing verazoxone by Buchwald reaction Method
  • 3-(4-piperazinyl)indol-5-carbonitrile is used as an intermediate in the presence of sodium t-butoxide in tris(dibenzylideneacetone)dipalladium and tri-tert-butylphosphine
  • Buchwald coupling with 5-bromobenzofuran-2-carboxamide gave verazolone.
  • the present invention provides a process for preparing verapazone and its intermediates by a metal-catalyzed coupling reaction. The steps are as follows:
  • R 1 is CN or COR 2 ;
  • R 2 is selected from H, OR 5 or NR 6 R 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H or C 1-12 alkyl;
  • 5 , R 6 , R 7 are more preferably independently selected from H or alkyl;
  • R 9 is selected from the group consisting of I, Br, Cl, OTs, OMs or OTf;
  • R 3 is H or an amino protecting group
  • R 4 is selected from H, I, Br, Cl, N 2 + or OTf;
  • R 3 and R 8 are amino protecting groups
  • R 3 and R 8 are each independently an amino protecting group
  • reaction conditions are:
  • the base is selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, silver carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium acetate, sodium acetate, trimethylamine.
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, formamide, dichloromethane, chloroform, hydrazine-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, tert-butylmethyl Ether, diisopropyl ether, acetonitrile, 1, 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, methanol, ethanol, isopropanol, Tert-butanol, ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, ethyl formate, dimethyl sulfoxide, toluene, xylene, chlorobenzene, methoxybenzene, hexamethylphosphoric triamide, water, etc. a combination
  • the reaction temperature is 20 to 80 °C.
  • reaction conditions are:
  • the molar ratio of the compound of the formula (III) to the compound of the formula (IV) is from 1:3 to 3:1, further preferably from 1:2 to 2:1, still more preferably from 1:1.2 to 1.2: 1;
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, more preferably 40 to 120 ° C, still more preferably 50 to 100 ° C; the reaction time is 1 h to 96 h; further preferably 2 h to 48 h; ,
  • the molar ratio of the compound of the formula (III) to the compound of the formula (IV) is from 1:3 to 3:1, further preferably from 1:2 to 2:1, further Preferably it is 1:1.3 ⁇ 1.3:1;
  • reaction temperature is 20 to 150 ° C, more preferably 30 to 130 ° C, still more preferably 40 to 120 ° C; reaction time is 1 h to 96 h; further preferably 2 h to 48 h;
  • the solvent used in the reaction is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, formamide, dichloromethane, chloroform, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, Tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, acetonitrile, 1, 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, methanol, ethanol, iso Propyl alcohol, tert-butanol, ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, dimethyl sulfoxide, toluene, two A combination of one or more of toluene, chlorobenzene, methoxy
  • the catalyst in the step (2) is preferably selected from the group consisting of a palladium catalyst, a nickel catalyst, a copper catalyst, a cobalt catalyst, a platinum catalyst, a rhodium catalyst, a rhodium catalyst, a rhodium catalyst, an iron catalyst; further preferably from a palladium catalyst, a cobalt catalyst, a nickel catalyst or Copper catalyst; When the catalyst is a non-copper catalyst, a copper catalyst can be added as a cocatalyst.
  • the palladium catalyst is selected from the group consisting of palladium acetate, palladium propionate, palladium oxide, palladium nitrate, palladium sulfate, palladium trifluoroacetate, palladium acetylacetonate, palladium pivalate, palladium dichloride, palladium dibromide, palladium diiodide.
  • the nickel catalyst is selected from the group consisting of bis(triphenylphosphine)nickel dichloride, nickel dichloride, dichlorobis(tributylphosphine)nickel, bis(trimethylphosphine)nickel dichloride, and bis (tributyl) Phosphine) nickel dibromide, bis(tricyclohexylphosphine) nickel dichloride, bis(triphenylphosphine) nickel dibromide, bis(triphenylphosphine) nickel dicarbonyl, [1,3-double ( Diphenylphosphine) propane] nickel dichloride, [1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]nickel dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] One or more of nickel chloride, bis(isopropylcyclopentadienyl)nickel, and tetrakis(triphenylphosphine)nickel.
  • the cobalt catalyst is selected from the group consisting of tris(triphenylphosphine) cobalt chloride, bis(triphenylphosphine) cobalt chloride, diiodo (bis(diphenyl) Phosphine) ethane)cobalt, bis(ethylcyclopentadienyl)cobalt hexafluorophosphate, [1,2 '-bis(diphenylphosphino)ethane]cobalt dichloride, [1,1 '-double ( Diphenylphosphine) Ferrocene] One or more of cobalt dichloride, bis(pentamethylcyclopentadienyl) cobalt hexafluorophosphate.
  • the copper catalyst is selected from the group consisting of cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous chloride, cuprous oxide, copper oxide, copper chloride, copper acetate, copper sulfate, copper nitrate, copper acetylacetonate, and trifluoromethanesulfonate.
  • copper (1), copper hexafluorophosphate, and copper hexachlorophosphate copper trifluoromethanesulfonate.
  • the palladium catalyst, the nickel catalyst, the cobalt catalyst and the copper catalyst may also be used in combination with a ligand selected from the group consisting of triphenylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and tricyclic ring.
  • a ligand selected from the group consisting of triphenylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and tricyclic ring.
  • a base may also be added in the step (2), the base being selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, silver carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium phosphate.
  • step (3)
  • R 3 is H and R 8 is an amino protecting group, it can be reduced by hydrogenation
  • R 3 when R 3 is H, R 8 is When R 1 is COR 2 and R 2 is NR 6 R 7 , and R 6 and R 7 are H, formula (V) The compound is reduced by hydrogenation; when R 3 is H, R 8 is When R 1 is CN or COR 2 ; R 2 is selected from H, OR 5 or NR 6 R 7 ;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H or Cm alkyl, and R 6 and R 7 are not hydrogen at the same time, the compound of the formula (V) is hydrogenated and reduced, and R 1 is converted into CONH 2 .
  • V the compound of the formula (V) is hydrogenated and reduced, and R 1 is converted into CONH 2 .
  • the conversion of R 1 to CONH 2 can be achieved by the prior art;
  • R 3 is an amino protecting group and R 8 is H
  • the compound of formula (V) is subjected to deprotection and hydrogenation reduction.
  • verazolone can be prepared according to the prior art
  • R d and R B are amino protecting groups, they can be deprotected
  • R 1 is COR 2 , R 2 is NR 6 R 7 , and R 6 and R 7 are H), followed by hydrogenation reduction and deprotection to prepare verazodone; or the ketone according to the method of Example 16.
  • R 3 is an amino protecting group
  • R 8 is When R 1 is COR 2 and R 2 is NR 6 R 7 , and R 6 and R 7 are H, the compound of the formula (V) can be subjected to hydrogenation reduction and dehydration to obtain verazodone; when R 3 is an amino group; Protective group, R 8 is When R 1 is CN or COR 2 ; R 2 is selected from H, OR 5 or
  • NR 6 R 7 ; R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H or Cm alkyl, and when R 6 and R 7 are not simultaneously hydrogen, the compound of formula (V) undergoes hydrogenation reduction, deprotection, and R 1 can be converted to CONH 2 to prepare verazolone, convert R 1 to CONH 2
  • the preparation of verazolone can be achieved by prior art techniques.
  • the present invention also relates to a novel intermediate of the compound of formula (III) and a compound of formula (V) for the preparation of verazodone.
  • R 1 is CN or COR 2 ;
  • R 2 is selected from H, OR 5 or NR 6 R 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H or C 1-12 compounds of formula (V), characterized in that :
  • R 3 is H or a protecting group
  • R 8 is selected from , H or an amino protecting group
  • R 1 is CN or COR 2 :
  • R 2 is selected from H, OR 5 or NR 6 R 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H or C 1-12 fluorenyl;
  • R 6 and R 7 are more preferred
  • the ground is independently selected from H or C 6 thiol:
  • R 3 and R 8 are amino protecting groups
  • R 3 and R 8 are each independently an amino protecting group. Or a mixture of the two, more
  • the terminology in the present invention generally has the following meanings unless otherwise specified.
  • the protecting group is a concept in organic synthesis, and is a strategy for causing a desired reaction of a specific functional group in an organic molecule while suppressing the reaction of other functional groups and reversibly converting a part of the functional group into an inert group by a specific reagent.
  • amino protecting group is generally known and refers to a group which is suitable for protecting an amino group so that the amino group does not undergo a chemical reaction, but the group is easily removed after completion of the desired chemical reaction in other parts of the molecule. . Since the amino protecting group is removed after the desired reaction, its size and nature are not critical.
  • amino protecting group includes but is not limited to the following groups:
  • R a1 includes, but is not limited to, methyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-thio)indolylmethyl, 9-(2,7-dibromo)indolylmethyl, 17-tetra Benzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl, 2-chloro-3-indolylmethyl, 2,7-di-tert-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10, 10,10-tetrahydrothioxanthene)methyl, 1,1-dioxobenzo[b]thiophene-2-methyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl,
  • 3-(3'-Pyridyl)allyl 8-quinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromo Benzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-fluorenylmethyl, diphenylmethyl, 2-methylthioethyl, 2 -methylsulfonylethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, [2-(1,3 dithiahexyl)]methyl,
  • acyl groups including but not limited to: formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-pentenoyl, 2-pyridine Acyl, 3-pyridyl, -C(O)CH(NHCOC 6 H 5 )CH 2 C 6 H 5 , benzoyl, p-toluenebenzoyl, o-nitrophenylacetyl, o-nitrophenoxyacetyl , 3-o-nitrophenylpropionyl, 2-methyl-2-o-nitrophenoxypropionyl, 3-methyl-3-nitrobutanoyl, o-nitrocinnamoyl, o-nitrobenzoic acid Acyl, 2,2-dimethyl-3-(4-tert-butyl-2,6-dinitrophenyl)propanoyl, o-(benzoyloxymethyl
  • the amino protecting group is further preferably selected from benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, tert-butyldimethylsilyl, p-toluene Sulfonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, trityl, 2,4-dimethoxy Base benzyl, methylsulfonyl.
  • it is preferably a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • TBDMS tert-butyldimethylsilyl bucket The terminology in the present invention generally has the following meanings unless otherwise specified.
  • alkyl denotes a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having the stated number of carbon atoms. Specific examples of the alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, Isohexyl, 2,2-dimethylbutyl and 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • d-C ⁇ alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • d-Cs alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the palladium catalyst in the present invention may be selected from the group consisting of palladium acetate, palladium propionate, palladium oxide, palladium nitrate, palladium sulfate, palladium trifluoroacetate, palladium acetylacetonate, palladium pivalate, palladium dichloride, palladium dibromide, diiododiadium.
  • the palladium catalyst may also be used in combination with a ligand selected from the group consisting of triphenylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine oxide, Tris(o-methylphenyl)phosphine, tris(p-methoxyphenyl)phosphine, methyldiphenylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, di-tert-butylphenylphosphine, dicyclohexyl (4-di Methylaminophenyl) phosphine, di-tert-butyl(4-trifluoromethylphenyl)phosphine, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane, 1,3-bis(diphenylphosphino)propane, 1 , 4-bis
  • the non-palladium catalyst in the present invention is selected from the group consisting of a nickel catalyst, a copper catalyst, a cobalt catalyst, a platinum catalyst, a rhodium catalyst, a rhodium catalyst, a rhodium catalyst, an iron catalyst; preferably a nickel catalyst or a cobalt catalyst.
  • the nickel catalyst is selected from the group consisting of bis(triphenylphosphine) nickel dichloride, nickel dichloride, bis(tributylphosphine) nickel dichloride, dichlorobis(trimethylphosphine) nickel, and bis (tributyl) Phosphine Nickel dibromide, bis(tricyclohexylphosphine) nickel dichloride, bis(triphenylphosphine) nickel dibromide, bis(triphenylphosphine) nickel dicarbonyl, [1,3-bis(diphenyl) Phosphine)propane]nickel dichloride, [1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]nickel dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]nickel dichloride One or more of bis(isopropylcyclopentadienyl)nickel and tetrakis(triphenylphosphine)nickel.
  • the cobalt catalyst is selected from the group consisting of tris(triphenylphosphine)cobalt chloride, bis(triphenylphosphine)cobalt chloride, diiodo(bis(diphenylphosphino)ethane)cobalt, bis(ethylcyclopentane) Cobalt hexafluorophosphate, [1,2 '-bis(diphenylphosphino)ethane]cobalt dichloride, [1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene]cobalt dichloride, One or more of bis(pentamethylcyclopentadienyl) cobalt hexafluorophosphate.
  • the copper catalyst is selected from the group consisting of cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous chloride, cuprous oxide, copper oxide, copper chloride, copper acetate, copper sulfate, copper nitrate, copper acetylacetonate, and trifluoromethanesulfonate.
  • the nickel catalyst, the cobalt catalyst and the copper catalyst may also be used in combination with a ligand selected from the group consisting of triphenylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, Triphenyloxyphosphine, tris(o-methylphenyl)phosphine, tris(p-methoxyphenyl)phosphine, methyldiphenylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, di-tert-butylphenylphosphine, two Cyclohexyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine, di-tert-butyl (4-trifluoromethylphenyl) phosphine, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane, 1,3-bis(diphenyl Propyl, propane, 1,4
  • the present invention provides an effective preparation method for verazosone.

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Abstract

本发明提供一种制备维拉佐酮及其中间体的方法，通过偶联反应可以得到式（V）中间体，式（V）中间体可以通过烯键（或炔键）的还原和N保护基的脱除得到维拉佐酮；或者通过经过进一步转化得到维拉佐酮。本发明克服了现有的维拉佐酮及其中间体制备中的缺陷，原料易得，反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。

Description

制备维拉佐酮及其中间体的方法 技术领域
本发明涉及一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。 背景技术
维拉佐酮 (Vilazodone), 化学名 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲 酰胺， 其结构如式 (I)所示。 2011年 1月 21日， Travis公司开发的盐酸维拉佐酮 (biibryd)片获美 国 FDA批准上市， 用于治疗成人重度抑郁障碍 (MDD)， 是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。 该药物用于治疗或预防抑郁症、 焦虑症、 双相性精神障碍、 躁狂、 痴呆、 与精神作用物质有 关的精神障碍、 性功能障碍、 进食障碍、 肥胖、 纤维肌痛、 睡眠障碍、 精神病样精神障碍、 脑梗塞、 紧张、 高血压治疗中的副作用、 脑部病症、 慢性疼痛、 肢端肥大症、 性腺机能减退、 继发性经闭、 经前期综合症和不需要的产后泌乳。
Figure imgf000003_0001
维拉佐酮及其中间体的合成在美国专利 US5532241和 WO0072832中已有描述。
目前国内外已公开采用以下几种方法制备维拉佐酮：
a) CN1106811A公开了以 3-(4-氯丁基)吲哚 -5-甲腈为中间体制备维拉佐酮。 路线如下:
Figure imgf000003_0002
3-(4-氯丁基)吲哚 -5-甲腈与 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸縮合， 得到 5-(4-(4-(5-氰基吲哚
-3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸， 然后与 2-氯 -1 -甲基吡啶鑰甲磺酸盐和氨反应， 得到 维拉佐酮。
该方法采用吡啶鑰盐化合物进行酰化反应， 不适合大量工业化生产。
b) CN1330635A和 CN1140171A公开了 3-(4-氯丁基)吲哚 -5-甲腈的合成方法， 并合成了 维拉佐酮。
Figure imgf000004_0001
以吲哚 -5-甲腈为原料，在异丁基氯化铝催化下，与 4-氯丁酰氯进行傅克酰基化，得到 3-(4- 氯丁酰基)吲哚 -5-甲腈， 再在异丁基氯化铝催化下采用硼氢化钠还原羰基， 得到 3-(4-氯丁基 吲哚 -5-甲腈， 再将其与 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺縮合， 得到维拉佐酮。
该方法在合成 3-(4-氯丁基)吲哚 -5-甲腈并进行还原反应时均采用异丁基氯化铝作为催化 剂。 该催化剂难以制备， 在空气中极不稳定， 储存和运输成本高，， 不适合大量工业化生产。
c) WO2006/114202和 CN101163698A公开了一种制备维拉佐酮的方法。
Figure imgf000004_0002
以 3-(4-羟基丁基)吲哚 -5-甲腈为原料， 经过三氧化硫与吡啶复合物的处理之后得到 3-(4- 氧代丁基)吲哚 -5-甲腈， 再与 5-哌嗪基苯并呋喃 -2-甲酰胺反应， 并经过氰基硼氢化钠还原氨 化， 得到维拉佐酮。
该方法采用了毒性大、 价格昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂， 不适合大量工业化生产。 d) WO2006/114202和 CN101163698A还公开了一种通过 Buchwald反应合成维拉佐酮的 方法
Figure imgf000005_0001
该方法中， 3-(4-哌嗪丁基)吲哚 -5-甲腈作为中间体， 在叔丁醇钠存在下， 在三 (二亚苄基 丙酮)二钯和三叔丁基膦催化下， 与 5-溴苯并呋喃 -2-甲酰胺进行 Buchwald偶联，得到维拉佐 酮。
该方法中， Buchwald反应条件较为苛刻， 反应产率不高， 不适合大量工业化生产。
发明内容
本发明提供一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。 包括步骤如 下：
(1 ) 式 (II)化合物在碱的存在下反应得到式 (III)化合物，
Figure imgf000005_0002
(Π) (ΙΠ)
(2) 式 (III)化合物与式 (IV)化合物通过偶联反应制得制得式 (V)化合物，
Figure imgf000005_0003
(HI) (IV)
(3) 式 (V)化合物经过一步或多步反应得到式 (I)化合物维拉佐酮，
Figure imgf000005_0004
(V) (I) A为 CH=CH十 波浪线表示连接位点；
优选地，
Figure imgf000006_0001
H或氨基保护基； R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1-12烷基； R5、 R6、 R7更优选地独立地选自 H 或 烷基；
R9选自 I、 Br、 Cl、 OTs、 OMs或 OTf;
R3为 H或氨基保护基；
R4选自 H、 I、 Br、 Cl、 N2+或 OTf;
当 R3、 R8都为氨基保护基时， R3、 R8各自独立地为氨基保护基。
在步骤 (1 )中， 优选地反应条件为：
所述碱选自氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸 银、 碳酸氢钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 醋酸钾、 醋酸钠、 三甲胺、 三乙胺、 三丁胺、 4-二甲胺基 吡啶、 N，N-二甲苯胺、 1，8-二氮杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯、 N-甲基吗啉、 N，N-二异丙基乙胺、 吡啶、 2，6-二甲基吡啶、 咪唑、 Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺等中的一种或多种;
反应溶剂选自 Ν，Ν-二甲基甲酰胺、 Ν，Ν-二甲基乙酰胺、 甲酰胺、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 Ν-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 叔丁基甲基醚、 异丙醚、 乙腈、 1， 4-二氧六环、 1，2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸异丙酯、 甲酸乙酯、 二甲亚砜、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 甲氧基苯、 六甲基磷 酰三胺、 水等中的一种或多种的组合；
反应温度为 20~80°C。
在步骤 (2)中优选地反应条件为：
式 (III)化合物与式 (IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应； 当 A为 +CH二 CH十时，
式 (III)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1 :3~3:1， 进一步优选地为 1 :2~2:1， 再进一步地 优选为 1 :1 .2~1 .2:1；
反应温度为 20~150°C， 进一步地优选为 40~120°C， 再进一步地优选为 50~100°C ; 反应时间为 1 h~96h ; 进一步地优选为 2h〜48h ; 当 A为 时，
式 (III)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1 :3~3:1， 进一步优选地为 1 :2~2:1， 再进一步地 优选为 1 :1 .3~1 .3:1 ;
反应温度为 20~150°C， 进一步地优选为 30~130°C， 再进一步地优选为 40~120°C ; 反应时间为 1 h~96h; 进一步地优选为 2h~48h;
反应中使用的溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、 甲酰胺、 二氯甲烷、 三 氯甲烷、 N-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 叔丁基甲基醚、 异丙醚、 乙腈、 1， 4- 二氧六环、 1，2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸异丙酯、 甲酸乙酯、 丙酮、 丁酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮、 二甲亚砜、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 甲氧基苯、 六甲基磷酰三胺、 水等中的一种或多种的组合。
在步骤 (2)中所述催化剂优选自钯催化剂、 镍催化剂、 铜催化剂、 钴催化剂、 铂催化剂、 铑催化剂、 铱催化剂、 钌催化剂、 铁催化剂； 进一步优选自钯催化剂、 钴催化剂、 镍催化剂 或铜催化剂； 当催化剂为非铜催化剂时， 可加入铜催化剂作为助催化剂。
所述钯催化剂选自醋酸钯、 丙酸钯、 氧化钯、 硝酸钯、 硫酸钯、 三氟乙酸钯、 乙酰丙酮 钯、 新戊酸钯、 二氯化钯、 二溴化钯、 二碘化钯、 二氯四氨合钯、 乙酸四氨合钯、 氢氧化钯、 钯炭、 四 (三苯基膦)钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 （1，1 '-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、 双 (三苯 基膦)二氯化钯、双 (三环己基膦)二氯化钯、双 (三叔丁基膦)钯、（1，3-双 (二苯基膦)丙烷)二氯化 钯、 （1,5-环辛二烯)二氯化钯、 （2，2'-联吡啶)二氯化钯、 1，2-双 (二苯基膦)乙烷二氯化钯、 1，4- 双 (二苯基膦)丁烷二氯化钯、 双 (三苯基膦)醋酸钯、 乙二胺二氯化钯、 二 (氰基苯)二氯化钯、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、 （1,10-菲咯啉)二氯化钯、 双 (三 -0-甲苯膦)二氯化钯、 六氟乙 酰丙酮钯、 双 [1，2-双 (二苯基膦基)乙烷]钯、 双 [三 (2-甲苯基)膦]钯、 双 (三乙基膦)二氯化钯、 双 (乙腈)二氯化钯、 双 (二亚苄基丙酮)钯、 双 (甲基二苯基膦)二氯化钯、 四 (乙腈)四氟硼酸钯、 (双环 [2.2.1]庚 -2,5-二烯)二氯钯、 1，1'-双 (二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、 1，1'-双 (二环己基膦 基)二茂铁二氯化钯、 1，1'-双 (二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、 （N,N,N',N'-四甲基乙二胺)二氯 化钯、 双 [二环己基 (4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、 双 [二叔丁基 (4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯、 四氯合钯酸钠、 钯炭中的一种或多种。
所述镍催化剂选自双（三苯基膦）二氯化镍、 二氯化镍、 二氯二（三丁基膦）镍、 双（三 甲基膦） 二氯化镍、 双 （三丁基膦） 二溴化镍、 双 （三环己基膦） 二氯化镍、 双 （三苯基膦） 二溴化镍、 双 （三苯基膦） 二羰基镍、 [1，3-双 （二苯基膦） 丙烷]二氯化镍、 [1，2-双 （二苯基 膦）乙烷]二氯化镍、 [1，1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化镍、双（异丙基环戊二烯）镍、 四（三 苯基膦） 镍中的一种或多种。
所述钴催化剂选自三 （三苯基膦） 氯化钴、 双 （三苯基膦） 氯化钴、 二碘 （双 （二苯基 膦）乙烷）钴、双（乙基环戊二烯）六氟磷酸钴、 [1 ,2 ' -双（二苯基膦）乙烷]二氯化钴、 [1 ,1 ' -双 （二苯基膦） 二茂铁]二氯化钴、 二 （五甲基环戊二烯基） 六氟磷酸钴中的一种或多种。
所述铜催化剂选自碘化亚铜、 溴化亚铜、 氯化亚铜、 氧化亚铜、 氧化铜、 氯化铜、 醋酸 铜、 硫酸铜、 硝酸铜、 乙酰丙酮酸铜、 三氟甲烷磺酸铜 (Π)、 三氟甲烷磺酸铜 (1)、 四氟硼酸四 乙氰铜 、 噻吩 -2-甲酸亚铜、 三氟乙酸铜、 三氟甲磺酸四乙氰铜、 四氟硼酸铜 (1)、 六氟磷酸 铜 、 六氟磷酸四乙氰铜 中的一种或多种。
所述钯催化剂、 镍催化剂、 钴催化剂和铜催化剂还可以与配体联合使用， 所述配体选自 三苯基膦、 三乙基膦、 三丁基膦、 三叔丁基膦、 三环己基膦、 三苯氧基膦、 三 (邻甲基苯基) 膦、 三 (对甲氧基苯基)膦、 甲基二苯基膦、 二环己基苯基膦、 二叔丁基苯基膦、 二环己基 (4- 二甲基氨苯基)膦、 二叔丁基 (4-三氟甲苯基)膦、 1，2-双（二苯基膦） 乙烷、 1，3-双（二苯基膦) 丙烷、 1，4-双 (二苯基膦) 丁烷、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷、 2，2'-双二苯膦基 -1，1 '-联萘、 1，1 '-双 二苯基膦二茂铁、 1，1'-双 (二叔丁基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二环己基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二异 丙基膦基)二茂铁、 2,3-0-异丙烯 -2,3-二羟基 -1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
在步骤 (2)中还可以加入碱， 所述的碱选自氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳 酸钠、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸银、 碳酸氢钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 醋酸钾、 醋酸钠、 三甲胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丁胺、 4-二甲胺基吡啶、 四氢吡咯、 哌啶、 N，N-二甲苯胺、 1，8-二氮杂 二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯、 N-甲基吗啉、 N，N-二异丙基乙胺、 吡啶、 2，6-二甲基吡啶、 咪唑、 Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺等中的一种或多种。
在步骤 (3)中：
当 R3、 R8为 H时，
Figure imgf000008_0001
有技术制得维拉佐酮；
当 R3为 H， R8为氨基保护基时，可以通过氢化还原、
Figure imgf000008_0002
后， 可按照现有技术 当 R3为 H， R8为
Figure imgf000008_0003
时， R1为 COR2， R2为 NR6R7， R6、 R7为 H时， 式 (V) 化合物经过氢化还原 ; 当 R3为 H， R8为
Figure imgf000009_0001
时， R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7;
R5、 R6、 R7独立地选自 H或 Cm烷基， 且 R6、 R7不同时为氢时， 式 (V)化合物经过氢化还 原、将 R1转变成 CONH2即可制得维拉佐酮， 将 R1转变成 CONH2即可制得维拉佐酮可以通 过现有技术实现；
当 R3为氨基保护基， R8 为 H 时， 式 (V)化合物经过脱保护基、 氢化还原得到
Figure imgf000009_0002
， 可按照现有技术制得维拉佐酮;
当 ^为氨基保护基， ^为
Figure imgf000009_0003
时， R1为 COR 为 Rs、 为 H 时， 式 (V)化合物经过氢化还原、 脱保护基即可制得维拉佐酮；
当 Rd、 RB都为氨基保护基时， 可以通过脱保护基、
Figure imgf000009_0004
按照现 或者按照实施例 10中方法， 将与 R8相连的二级胺基脱保
护后，
Figure imgf000009_0005
(即式 (V)中 R8为
R1为 COR2， R2为 NR6R7， R6、 R7为 H时)， 之后经过氢化还原、 脱保护基制备得到维拉佐 酮； 或者按照实施例 16中方法 酮。 当 R3为氨基保护基， R8为
Figure imgf000009_0006
时， R1为 COR2， R2为 NR6R7， R6、 R7为 H 时， 式 (V)化合物经过氢化还原、 脱 基即可制得维拉佐酮; 当 R3为氨基保护基， R8为
Figure imgf000009_0007
时， R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或
NR6R7 ; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 Cm烷基， 且 R6、 R7不同时为氢时， 式 (V)化合物经 过氢化还原、 脱保护基、 将 R1转变成 CONH2即可制得维拉佐酮， 将 R1转变成 CONH2即可 制得维拉佐酮可以通过现有技术实现。
本发明还涉及制备维拉佐酮的新的中间体式 (III)的化合物与式 (V)的化合物<
式 (III)的化合物， 其特征在于：
Figure imgf000010_0001
(III)
A为
R8选
Figure imgf000010_0002
自 、 H或氨基保护基；
R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1-12 式 (V)的化合物， 其特征在于：
Figure imgf000010_0003
(V)
A为
Figure imgf000010_0004
R3为 H或 基保护基;
R8选自
Figure imgf000010_0005
、 H或氨基保护基;
R1为 CN或 COR2: R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1-12垸基; R6、 R7更优选地独立地选自 H或 C 6垸基：
当 R3、 R8都为氨基保护基时， R3、 R8各自独立地为氨基保护基。 或二者的混合物， 更
Figure imgf000010_0006
本发明中的术语除特别说明外， 一般具有如下的含义。
保护基是有机合成上的一个概念， 是使有机分子中特定官能团发生希望的反应， 同时抑 制其他官能团的反应而通过特定试剂将一部分官能团可逆地转化成惰性基团的策略。
"氨基保护基"通常是已知的且是指这样的基团， 该基团适合于保护氨基， 使氨基不进 行化学反应， 但在分子的其他部分完成所需化学反应之后该基团容易去除。 由于氨基保护基 在所需反应后去除， 因此其大小和性质并不关键。
在《有机合成中的保护基》 （华东理工大学有机化学教研室 译， 荣国斌 校， 华东理工大 学出版社， 2004；原书为 Protective Groups in Organic Synthesis(third edition), Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts著)中胺基的保护一章对胺基保护基做了详细介绍。 本说明书 将 《有机合成中的保护基》 中第 494-653页引用作为本说明书的一部分。
"氨基保护基 "包括但不限于以下基团：
〇 〇
1 ) ，其中 Ra1包括但不限于：甲基、 9-笏甲基、9-(2-硫代)笏甲基、9-(2，7- 二溴代)芴甲基、 17-四苯并 [a，c，g，i]芴甲基、 2-氯 -3-茚甲基、 2，7-二叔丁基 -[9-(10，10-二氧代 -10，10，10，10-四氢硫代咕吨)甲基、 1，1 -二氧代苯并 [b]噻吩 -2-甲基、 乙基、 2，2，2-三氯乙基、
2-三甲硅基乙基、 2-苯乙基、 1 -(1 -金刚烷基)一 1 -甲基乙基、 2-氯乙基、 1，1 -二甲基 -2-卤乙基、 1，1 -二甲基 -2，2-二溴乙基、 1，1 -二甲基-2，2，2-三氯乙基、 1 -甲基 -1 -(4-联苯基)乙基、 1 -(3，5-二 叔丁基苯基) -1 -甲基乙基、 2-(2'-和 4'吡啶基)乙基、 2，2-双 (4'-硝基苯基)乙基、 N-(2-新戊酰胺 基) -1 ,1 -二甲基乙基、 2-[(2-硝基苯基)二硫代 ]-1 -苯乙基、 2-(N，N-二环己基碳酰胺基)乙基、 叔 丁基、 1 -金刚烷基、 2-金刚烷基、 乙烯基、烯丙基、 1 -异丙基烯丙基、 肉桂基、 4-硝基肉桂基、
3- (3'-吡啶基)烯丙基、 8-喹啉基、 N-羟基哌啶基、 烷基二硫代、 苄基、 对甲氧基苄基、 对硝基 苄基、对溴苄基、对氯苄基、 2，4-二氯苄基、 4-甲基亚磺酰基苄基、 9-蒽基甲基、二苯基甲基、 2-甲基硫代乙基、 2-甲基磺酰基乙基、 2- (对甲苯磺酰基)乙基、 [2-(1，3二硫杂环己基)]甲基、
4-甲基硫代苯基、 2，4-二甲基硫代苯基、 2-磷鑰基乙基、 1 -甲基 -1 - (三苯基磷鑰)乙基、 1，1 -二 甲基 -2-氰乙基、 2-丹酰乙基、 2-(4-硝基苯基)乙基、 4-苯基乙酰氧苄基、 4-叠氮基苄基、 4-叠 氮甲氧基苄基、间氯对酰氧苄基、对- (二羟基硼烷基)节基、 5-苯并异恶唑甲基、 2- (三氟甲基) -6- 色酮甲基、 间硝基苯基、 3，5-二甲氧基苄基、 1 -甲基 -1 -(3，5-二甲氧苯基)乙基、 α -甲基硝基胡 椒基、 邻硝基苄基、 3，4-二甲氧基 -6-硝基苄基、 邻硝基苄基甲基、 2-(2-硝基苯基)乙基、 6-硝 基 -3，4-二甲基苄基、 4-甲氧基苯甲酰甲基、 3'-5'-二甲氧基苯偶姻、 叔戊基、 丁块基、 对氰基 苄基、 环丁基、 环己基、 环戊基、 环丙基甲基、 对癸氧基苄基、 二异丙基甲基、 2，2-二甲氧 羰基乙烯基、 邻 -(Ν',Ν'-二甲基酰胺基)节基、 1，1 -二甲基 -3-( Ν'， Ν'-二甲基酰胺基)丙基、 1，1 - 二甲基丙块基、 二（2-吡啶基)甲基、 2-呋喃甲基、 2-碘乙基、 异冰片基、 异丁基、 异烟酰基、 对- (对甲氧基苯偶氮基)苄基、 1 -甲基环丁基、 1 -甲基环己基、 1 -甲基 -1 -环丙基甲基、 1 -甲基 -1 - (对苯偶氮苯基)乙基、 1 -甲基 -1 -苯基乙基、 1 -甲基 -1 -(4'-吡啶基)乙基、 苯基、 对苯偶氮基 苄基、 2 4，6-三叔丁基苄基、 4- (三甲胺)苄基、 2，4，6-三甲基苄基、 2，4-二甲基 -3-戊基；
Figure imgf000012_0001
(CH3CH2)2NC(O)-、；
3) 酰基基团， 包括但不限于： 甲酰基、 乙酰基、 氯乙酰基、 三氯乙酰基、 三氟乙酰基、 苯 乙酰基、 3-苯丙酰基 、 4-戊烯酰基、 2-吡啶酰基 、 3-吡啶酰基 、 -C(O)CH(NHCOC6H5)CH2C6H5、 苯甲酰基、 对甲苯苯甲酰基、 邻硝基苯乙酰基、 邻硝基苯 氧乙酰基、 3-邻硝基苯基丙酰基、 2-甲基 -2-邻硝基苯氧基丙酰基、 3-甲基 -3-硝基丁酰基、 邻 硝基肉桂酰基、 邻硝基苯甲酰基、 2，2-二甲基 -3-(4-叔丁基 -2，6-二硝基苯基)丙酰基、 邻 (苯酰 基氧甲基)苯甲酰基、 （2-乙酰氧甲基)苯甲酰基、 2- [(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰基、 3-(2'，4'，5'-三甲基 -3'，6'-二氧 -1 '，4'-环己二烯基) -3，3-二甲基丙酰基、 邻羟基-反 -肉桂酰基、 2-甲 基 -2-邻苯偶氮苯氧基丙酰基、 4-氯丁酰基、 乙酰乙酰基、 3-对羟基苯基丙酰基、 （Ν'-二硫代 苄氧羰基胺基)乙酰基、 二氯乙酰基、 新戊酰基；
4) 甲基、 叔丁基、 烯丙基、 [2- (三甲基硅基)乙氧基]甲基、 3-乙酰氧基丙基、 氰基甲基、 1 -异丙基 -4-硝基 -2-氧代 -3-吡咯啉基、 2，4-二甲氧基苄基、 2-氮杂降冰片烯基、 2，4-二硝基苯 基、 苄基、 4-甲氧基苄基、 2，4-二甲氧基苄基、 2-羟基苄基、 二苯基甲基、 双 (4-甲氧基苯基) 甲基、 5-二苯并环庚基、三苯基甲基、（4-甲氧基苯基)二苯甲基、 9-苯基芴基、 二茂铁基甲基、 乙烯基、 2-氯乙基、 （1 -乙氧基)乙基、 2-(2'-吡啶基)乙基、 2-(4'-吡啶基)乙基、 2-(4-硝基苯基) 乙基、 3，4-二甲氧基苄基、 3-甲氧基苄基、 3，5-二甲氧基苄基、 2 -二硝基苯基、 4-二硝基苯基、 苯甲酰甲基、 三苯甲基、 二苯甲基、 （二苯基 -4-吡啶甲基)、 羟基甲基、 甲氧基甲基、 二乙氧 基甲基、 乙氧基甲基、 [2- (三甲基硅基)乙氧基]甲基、叔丁基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、 新戊酰氧基甲基、 苄氧基甲基、 Ν，Ν-二甲胺基甲基、 2-四氢吡喃基；
5) (5，5-二甲基 -3-氧代 -1 -环己烯基)、 2，7-二氯 -9-芴基亚甲基、 2-(4，4-二甲基 -2，6-二氧代 环己基亚基)乙基、 4，4-三氟 -3-氧代 -1 -丁烯基、 1 -异丙基 -4-硝基 -2-氧代 -3-吡咯啉基；
6) Ph2P(O)-、 (CH3)2P(S) -、 Ph2P(S) -、 (Ra2O)2P(O)-、 (BnO)2P(O)-、 (PhO)2P(O)-， 为 Ra2为烷基， 优选 CrC12烷基；
7) 叔丁基二甲基硅基、 三甲基硅基、 三异丙基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二苯基硅基；
8) 苯基亚磺酰基、 邻硝基苯基亚磺酰基、 2，4-二硝基苯亚磺酰基、 五氯苯亚磺酰基、 2- 硝基—4-甲氧基苯亚磺酰基、 三苯甲基亚磺酰基、 1 -(2，2，2-三氟 -1，1 -二苯基)乙基亚磺酰基、 3- 硝基 -2-吡啶亚磺酰基；
9) 对甲苯磺酰基、 苯磺酰基、 2，3，6-三甲基 -4-甲氧基苯磺酰基、 2，4，6-三甲氧基苯磺酰 基、 2，6-二甲基 -4-甲氧基苯磺酰基、 五甲基苯磺酰基、 2，3，5，6-四甲基 -4-甲氧基苯磺酰基、 4- 甲氧基苯磺酰基、 2，4，6-三甲基苯磺酰基、 2，6-二甲氧基 -4-甲基苯磺酰基、 3-甲氧基 -4-叔丁基 苯磺酰基、 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃 -6-磺酰基、 2-硝基苯磺酰基、 4-硝基苯磺酰基、 2,4- 二硝基苯磺-硝基苯磺酰基、 苯并噻唑 2-磺酰基、 吡啶 -2-磺酰基、 甲磺酰基、 2- (三甲硅基)乙 磺酰基、 9-蒽磺酰基、 4 -(4'，8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基、 苄基磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰甲基磺酰基、 叔丁基磺酰基、 N，N-二甲基磺酰基。
氨基保护基进一步优选自苄基、 对甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 烯 丙氧羰基、 三氟乙酰基、 叔丁基二甲基硅基、 对甲苯磺酰基、 苄氧羰基、 9-芴基甲氧羰基、 2，2，2-三氯乙氧羰基、 2-三甲基硅基乙氧羰基、 三苯甲基、 2，4-二甲氧基苄基、 甲磺酰基。 再 进一步优选自苄基、 对甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 叔丁基二甲基硅基、 对甲苯磺酰基。
本发明中除特别说明外， 术语的简写具有以下含义:
间与 名称 结构
Bn 苄基
PMB 对甲氧基苄基
Boc 叔丁氧羰基
TBDMS 叔丁基二甲基硅基 斗
Figure imgf000014_0001
本发明中的术语除特别说明外， 一般具有如下的含义。
术语"烷基"表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。 烷基的具体实例包括但 不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 异己基、 2，2-二甲基丁基和 2，3-二甲基丁基等。 术语 "d-C^烷基"是指具有 1 -12个 碳原子的直链或支链饱和烃基。术语 "d-Cs烷基"是指具有 1 -6个碳原子的直链或支链饱和烃 基。 语"卤素"为氟、 氯、 溴或碘。
本发明中钯催化剂可以选自醋酸钯、 丙酸钯、 氧化钯、 硝酸钯、 硫酸钯、 三氟乙酸钯、 乙酰丙酮钯、 新戊酸钯、 二氯化钯、 二溴化钯、 二碘化钯、 二氯四氨合钯、 乙酸四氨合钯、 氢氧化钯、 钯炭、 四 (三苯基膦)钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 （1，1 '-双二苯基膦二茂铁)二氯化 钯、双 (三苯基膦)二氯化钯、双 (三环己基膦)二氯化钯、 双 (三叔丁基膦)钯、 （1,3-双 (二苯基膦) 丙烷)二氯化钯、 （1，5-环辛二烯)二氯化钯、 （2，2'-联吡啶)二氯化钯、 1，2-双 (二苯基膦)乙烷二氯 化钯、 1，4-双 (二苯基膦)丁烷二氯化钯、 双 (三苯基膦)醋酸钯、 乙二胺二氯化钯、 二 (氰基苯) 二氯化钯、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、 （1,10-菲咯啉)二氯化钯、 双 (三 -0-甲苯膦)二氯化 钯、 六氟乙酰丙酮钯、 双 [1,2-双 (二苯基膦基)乙烷]钯、 双 [三 (2-甲苯基)膦]钯、 双 (三乙基膦) 二氯化钯、 双 (乙腈)二氯化钯、 双 (二亚苄基丙酮)钯、 双 (甲基二苯基膦)二氯化钯、 四 (乙腈) 四氟硼酸钯、 （双环 [2.2.1]庚 -2,5-二烯)二氯钯、 1，1'-双 (二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、 1，1'- 双 (二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、 1，1'-双 (二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、 φ,Ν,Ν',Ν'- Ψ 基乙二胺)二氯化钯、 双 [二环己基 (4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、 双 [二叔丁基 (4-三氟甲苯基) 膦]二氯化钯中的一种或多种。所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、 三乙基膦、 三丁基膦、 三叔丁基膦、 三环己基膦、 三苯氧基膦、 三 (邻甲基苯基)膦、 三 (对甲 氧基苯基)膦、 甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基 (4-二甲基氨苯基) 膦、 二叔丁基 (4-三氟甲苯基)膦、 1，2-双 （二苯基膦） 乙烷、 1，3-双 （二苯基膦） 丙烷、 1，4- 双 （二苯基膦） 丁烷、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷、 2，2'-双二苯膦基 -1，1 '-联萘、 1，1 '-双二苯基膦二 茂铁、 1，1'-双 (二叔丁基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二环己基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二异丙基膦基) 二茂铁、 2,3-0-异丙烯 -2,3-二羟基 -1,4-双二苯基膦丁烷、四氯合钯酸钠、钯炭中的一种或多种。
本发明中非钯催化剂选自镍催化剂、 铜催化剂、 钴催化剂、 铂催化剂、 铑催化剂、 铱催 化剂、 钌催化剂、 铁催化剂； 优选自镍催化剂、 钴催化剂。 所述镍催化剂选自双（三苯基膦) 二氯化镍、 二氯化镍、 双 （三丁基膦） 二氯化镍、 二氯二 （三甲基膦） 镍、 双 （三丁基膦） 二溴化镍、 双 （三环己基膦） 二氯化镍、 双 （三苯基膦） 二溴化镍、 双 （三苯基膦） 二羰基 镍、 [1，3-双（二苯基膦）丙烷]二氯化镍、 [1，2-双（二苯基膦） 乙烷]二氯化镍、 [1，1'-双（二苯 基膦） 二茂铁]二氯化镍、 双 （异丙基环戊二烯） 镍、 四 （三苯基膦） 镍中的一种或多种。 所 述钴催化剂选自三 （三苯基膦） 氯化钴、 双 （三苯基膦） 氯化钴、 二碘 （双 （二苯基膦） 乙 烷） 钴、 双 （乙基环戊二烯） 六氟磷酸钴、 [1，2 ' -双 （二苯基膦） 乙烷]二氯化钴、 [1，1 ' -双 (二苯基膦） 二茂铁]二氯化钴、 二 （五甲基环戊二烯基） 六氟磷酸钴中的一种或多种。 所述 铜催化剂选自碘化亚铜、 溴化亚铜、 氯化亚铜、 氧化亚铜、 氧化铜、 氯化铜、 醋酸铜、 硫酸 铜、硝酸铜、 乙酰丙酮酸铜、三氟甲烷磺酸铜 (Π)、三氟甲烷磺酸铜 (1)、 四氟硼酸四乙氰铜 (1)、 噻吩 -2-甲酸亚铜、 三氟乙酸铜、 三氟甲磺酸四乙氰铜、 四氟硼酸铜 (1)、 六氟磷酸铜 (1)、 六氟 磷酸四乙氰铜 (I)中的一种或多种。 所述镍催化剂、 钴催化剂和铜催化剂还可以与配体联合使 用， 所述配体选自三苯基膦、 三乙基膦、 三丁基膦、 三叔丁基膦、 三环己基膦、 三苯氧基膦、 三 (邻甲基苯基)膦、三 (对甲氧基苯基)膦、 甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、 二环己基 (4-二甲基氨苯基)膦、 二叔丁基 (4-三氟甲苯基)膦、 1，2-双 （二苯基膦） 乙烷、 1，3- 双（二苯基膦）丙烷、 1，4-双（二苯基膦）丁烷、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷、 2，2'-双二苯膦基 -1，1 '- 联萘、 1，1 '-双二苯基膦二茂铁、 1，1'-双 (二叔丁基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二环己基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二异丙基膦基)二茂铁、2,3-0-异丙烯 -2,3-二羟基 -1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
本发明为维拉佐酮提供了一种有效的制备方法。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步的说明， 给出本发明的实施细节， 但是并不是 旨在限定本发明的保护范围。 具体实施例方式
Figure imgf000016_0001
(1 ) 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol) , 碳酸钾 41 .4g (300mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁烯 16.2g(120mmol)， 然后 加热至 60°C搅拌 12h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h 后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 25.6g， 收率 86%。
MS-ESI(M+1): 300
1H NMR: (400MHz, c/-DMSO)5:8.05 (s， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.47 (d， J=9.6Hz， 1H)， 7.41 (s, 1H) 5.83 (m, 1H)， 5.08 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H)， 5.00 (d, J=8.0Hz， 1H)， 3.11 (t, J=4.8Hz， 4H)， 2.55 (t, J=4.8Hz, 4H)， 2.41 (t, J=7.2Hz, 2H)， 2.35 (m, 2H)
(2) 5-(4-(4-(1-苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 25.0g(84.2mmol)， 1-苄基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 25.1g(70.2mmol)， 碳酸钾 11.6g(84.2mmol)， 三（二亚苄基丙酮）二钯 0.915g(1mmol), 三 (邻甲基苯基)膦 1.2g和 N，N-二甲基甲酰胺 150ml， 用氩气置换三次后在 氩气保护下加热至 10CTC搅拌 3h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 29.6g， 收率 78.3%。
MS-ESI(M+1): 530
1H NMR: (400MHz, CDCI3)5:8.19 (s, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 7.40 (t， J=4.8Hz， 4H)， 7.31 (m, 3H)， 7.23(m, 2H)， 7.10 (d, J=4.8Hz, 2H)， 6.58 (d， J=15.6Hz, 2H)， 6.51 (s， 1H)， 6.39 (m， 1H)， 5.90 (s， 1H)， 5.30 (s, 2H)， 3.24 (t, J=3.6Hz, 4H)， 3.16 (t, J=3.6Hz, 2H)， 2.63 (t, J=4.8Hz, 4H)， 2.52 (m， 2H)
(3) 5-HK4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1-苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰 胺 27.0g(50mmol)， 1.4g10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换三 次后通氢气常温搅拌 16h。过滤，将滤液减压浓縮，柱层析得到淡黄色固体 19.3g，收率 87.3%。 MS-ESI(M+1): 442
1H NMR: (400MHz, c/-DMSO)5: 11.3 (s， 1H), 8.03 (s, 1H), 8.03 (s， 1H)， 7.60 (s， 1H), 7.49 (m 2H)， 7.40(d, J=5.2Hz, 2H)， 7.31 (s, 1 H)， 7.16 (d, J=5.2Hz, 2H) 3.10 (s, 4H)， 2.74 (t, J=7.2Hz 2H)， 2.51 (s, 4H)， 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H)， 1.68 (m, 2H)， 1.54 (m, 2H). 实施例 2:
Figure imgf000018_0001
(1 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol)， 磷酸钾 42.4g (200mmol),和四氢呋喃 400ml，常温下滴加 4-碘 -1-丁烯 18.2 g(120mmol),然后加热至 70 °C 搅拌 36 h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 1000 ml水中， 搅拌 1 h后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 22.8g， 收率 76.3%。
(2) 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1-基) -1-丁烯基 )-5-氰基吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制 备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 22.8g(76.8mmol)， 5-氰基 -3-碘吲哚 -1-甲酸叔丁酯 23.4g(63.5mmol)，四 (三苯基膦)钯 0.58g(0.5mmol)和 N，N-二甲基甲 酰胺 150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 80°C搅拌 24h。停止加热，冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 22.4g， 收率 65.9%。
MS-ESI(M+1): 540
1H NMR: (400MHz, CDCI3)5:8.09 (s, 1H)， 7.68 (s, 1H)， 7.58 (d, J=8.8Hz， 2H)， 7.43(d, J=3.2Hz, 2H)， 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H)， 7.15 (d, J=3.2Hz, 2H)， 6.60 (d, J=15.6Hz, 2H)， 6.54 (s, 1H)， 6.32 (m, 1H)， 5.64 (s, 1H)， 3.35 (m, 4H)， 2.90 (m, 4H)， 2.78 (t, J=2.4Hz， 2H)， 2.51 (t, J=2.4Hz， 2H)， 1.68 (s, 9H).
(3) 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1-基)丁基) -5-氰基吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1 -基) -1 -丁烯基) -5-氰基吲哚 -1 - 甲酸叔丁酯 21g(39.0mmol)， 1.4g 10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用 氢气置换三次后通氢气常温搅拌 16h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 得到淡黄色固体 17.5g， 收 率 82.9%。
MS-ESI(M+1 ): 542
(4) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1 -基)丁基) -5-氰基吲哚 -1 -甲酸 叔丁酯 17.5g， 用 200ml甲醇溶解， 滴入 3ml浓盐酸， 常温搅拌 12h， 加入 K2CO3至中性。 过滤， 浓縮， 柱层析得到淡黄色晶体 11 .6g， 收率 81 .7%。 实施例 3:
Figure imgf000019_0001
(1 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol)， 三乙胺 20.2 g(200mmol)， 和 N， N-二甲基甲酰胺 400 ml , 常温下滴加 4-溴 -1 -丁烯 27.3 g(150mmol)， 然 后加热至 60°C搅拌 6 h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h 后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 24.1 g， 收率 80.6%。
(2) 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基） -哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.0g(80.1 mmol)， 3-溴吲 哚 -5-甲腈 18.0g(81 .4mmol)， 三乙胺 24.3g(240.3mmol)， 双 (三苯基膦)二氯化钯 0.701 g (1 mmol)和三 (邻甲基苯基)膦 0.6g， N，N-二甲基甲酰胺 150ml， 用氩气置换三次后在氩气保 护下加热至 60°C搅拌 24h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 10.8g， 收率 28.4%。
MS-ESI(M+1 ): 440
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基） -哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 10.0g(22.8mmol)， 0.5g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换三 次后通氢气常温搅拌 16h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 用甲醇重结晶， 得到淡黄色晶体 8.9g， 产率 88.1 %。
Figure imgf000020_0001
(1 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol)， 氢氧化钠 10.0g (250mmol) , 和 Ν，Ν-二甲基乙酰胺 400 ml , 常温下滴加 4-甲基苯磺酸丁 -3-烯酯 22.6g(100mmol), 然后 20 °C搅拌 72h， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h后， 过 滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 17.0g， 收率 57%。
(2) 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 15.0g(50mmol)， 1 -叔丁基 二甲基硅基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 17.9g(50mmol)， 4-二甲氨基吡啶 12.2g(100mmol)， 双 (三叔丁 基膦)钯 0.51g(1 mmol)， 2，2'-双二苯膦基 -1，1 '-联萘 0.6g和四氢呋喃 150ml， 用氩气置换三 次后在氩气保护下加热至 60°C搅拌 24h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml 水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 11 .2g， 收率 40.5%。
MS-ESI(M+1 ): 554
(3) 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备 在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯 并呋喃 -2-甲酰胺 11 .0g(20.0mmol)， 1 .1g 10%钯碳（含水约 50% )， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换三次后通氢气常温搅拌 6h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 得到淡黄色固体 10.5g， 收 率 94.4%。 MS-ESI(M+1 ): 556
1H NMR: (400MHz, CDCI3)5:8.17 (s, 1 H)， 7.51 (d， J=8.8Hz， 1 H)， 7.42 (t， J=8.8Hz， 3H)， 7.24(s, 1 H)， 7.17(dd, J=8.8， 2.4Hz, 2H)， 7.15 (t, J=1 .5Hz, 1 H)， 6.59 (d, J=16.0Hz， 1 H)， 6.50 (s， 1 H)， 6.19 (m， 1 H)， 5.61 (s, 1 H)， 3.24 (t， J=4.8Hz， 4H)， 2.75 (t， J=4.8Hz，4H)， 2.78 (m， 2H)， 2.51 (m， 2H)， 0.93 (s， 9H)， 0.65 (s， 6H).
(4) 5-HK4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋 喃 -2-甲酰胺 9.5g(17.1 mmol)，用 150ml四氢呋喃溶解，滴入 3ml 1 mol/L盐酸，常温搅拌 12h， 加入 K2CO3至中性。 过滤， 浓縮， 用甲醇重结晶， 得到淡黄色晶体 4.3g， 产率 56.8%。
实施例 5:
Figure imgf000021_0001
丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol)， 碳酸铯 65.2g (200mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁烯 16.2g(120mmol)， 然后 加热至 80°C搅拌 8 h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h 后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 18.2g， 收率 61 %。
(2) 5-(4-(4-(5-氰基 -1 -(4-甲氧基苄基)吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的 制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 15.0g(50mmol)， 3-溴 -1 -(4-甲氧基苄基)吲哚 -5-甲腈 17.0g(50mmol), 醋酸钯 0.112g(0.5mmol)， 三苯基膦 0.52g 和四氢呋喃 150ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 10CTC搅拌 2h。 停止加热， 冷却 到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固 体 16.3g， 收率 58.3%。 MS-ESI(M+1): 560
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基 -1-(4-甲氧基苄基)吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋 喃 -2-甲酰胺 12.0g(20mmol)， 0.5g 10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢 气置换三次后通氢气常温搅拌 16h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 柱层析得到淡黄色固体 6.0g， 收率 68%。 实施例 6:
Figure imgf000022_0001
(1) 4-(3-丁烯基 ）哌嗪 -1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 18.6g(100mmol)， 醋酸钾 28.2g (300mmol),和甲苯 500ml, 常温下滴加 4-溴 -1-丁烯 16.2g(120mmol)， 然后加热至 80°C搅拌 36h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml乙酸乙酯中， 搅拌 1 h后， 过滤， 干燥， 得到棕黄色 固体 21.3g， 收率 88.3%。
MS-ESI(M+1): 241
(2) 4-(4-(1-节基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基 雕嗪 -1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 4-(3-丁烯基 ）哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 21.3g(88.8mmol)， 1 -苄基 -3-碘吲哚 -5- 甲腈 38.1g(106.5mmol)， 碳酸铯 65.2g(200mmol)， CoCI(PPh3)31.76g (2mmol)和 N，N-二甲 基甲酰胺 300ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 80°C搅拌 6h。 停止加热， 冷却到 室温， 过滤， 将滤液加入 600ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 19.8g， 收率 47.5%。
MS-ESI(M+1): 471 1H NMR: (400MHz, CDCI3)5:8.19 (s, 1 H)， 7.37 (d， J=1 .6Hz， 1 H)， 7.30 (m， 5H)， 7.10(dd, J=7.6, 1 .6Hz, 2H)， 6.55 (d, J=16.0Hz, 1 H)， 6.18 (m, 1 H)， 5.29 (s, 2H)， 3.48 (t, J=5.2Hz, 4H)， 2.53 (m， 2H)， 2.46 (m， 6H)， 1 .47 (s, 9H).
(3) 4-(4-(5氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基 ）哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 15.7g(33.3mmol), 1 .6g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 150ml四氢呋喃溶解， 常温搅拌 6h， 用氢气置换三次后通氢气常温搅拌 16h。过滤，将滤液减压浓縮，柱层析得到白色固体 10.1 g， 收率 80.1 %。
MS-ESI(M+1 ): 383
(4) 3-(4- (哌嗪 -1 -基)丁基)吲哚 -5-甲腈的制备
在反应瓶中加入 4-(4-(5氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 10.0g，用 200ml二氯甲 烷溶解， 冰浴下滴入 200ml三氟乙酸， 撤掉冰浴， 常温搅拌 8小时。 用碳酸钠溶液将反应液 洗涤至碱性， 浓縮有机相， 柱层析得到白色固体 5.4g， 收率 73%。
MS-ESI(M+1 ): 283
(5) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 3-(4- (哌嗪 -1 -基)丁基)吲哚 -5-甲腈 5.4g， 加入 5-溴苯并呋喃 -2-甲酰胺 4.60g， 加入四 （三苯基膦） 钯 0.44g和 5.1 g碳酸钠， 用 150ml N，N-二甲基甲酰胺溶解， 升 温到 80°C搅拌 48h。将反应液加入 100ml水中有固体析出， 过滤得到固体并用柱层析分离得 到白色固体 2.4g， 产率 27.8%。 实施例 7:
Figure imgf000023_0001
(1 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol), 碳酸钾 41.4g (300mmol)， 和 N-甲基吡咯烷酮 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1-丁烯 16.2g(120mmol)， 然后加 热至 60°C搅拌 12h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 23.8 g， 收率 80%。
(2) 5-(4-(4-(5-氰基 -1-对甲苯磺酰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制 备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 23.8g(79.6mmol)， 3-碘 -1- 对甲苯磺酰基吲哚 -5-甲腈 33.8g(80.0mmol)， 醋酸钠 19.7g(240mmol)， 醋酸钯 0.224g(1mmol)， 2，2'-双二苯膦基 -1，1'-联萘 1.2g， 和 N，N-二甲基乙酰胺 150ml， 用氩气置换 三次后在氩气保护下加热至 70°C搅拌 8h。停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml 水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 18.9g， 收率 39.7%。
MS-ESI(M+1): 594
1H NMR: (400MHz, CDCI3)5:8.04 (s, 1H)， 7.77 (d， J=8.0Hz， 2H)， 7.57 (d， J=8.0Hz， 1H)， 7.44 (s, 1H)， 7.40 (d, J=8.0Hz， 1H)， 7.27(m, 1H)， 7.14(m, 2H)， 6.83 (d, J=8.0Hz， 1H)， 6.51 (s， 1H)， 6.48 (d, J=16.0Hz， 1H)， 6.29 (m, 1H)， 5.67 (s, 1H)， 3.34 (m, 4H)， 2.74 (m, 4H)， 2.63 (m， 2H)， 2.54 (m， 2H)， 2.37 (s， 3H)
(3) 5-(4-(4-(5-氰基 -1-对甲苯磺酰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基 -1-对甲苯磺酰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋 喃 -2-甲酰胺 11.8g(20mmol)， 0.6g 10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢 气置换三次后通氢气常温搅拌 16h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 得到淡黄色固体 11.0g， 产率 93.2%。
MS-ESI(M+1): 596
(4) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基 -1-对甲苯磺酰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰 胺 9.8g(20mmol)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 20min内加入 200mlNa/NH3溶液， 常温搅拌 24 小时后。 缓慢加入乙醇 /水中， 析出固体。 过滤， 滤饼用二氯甲烷溶解后减压浓縮， 柱层析得 到淡黄色固体 1.8g， 收率 25.3%。
实施例 8:
Figure imgf000025_0001
(1)5-(4-(3-丁烯基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基）苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 27.4g(100mmol)， 碳酸钾 41.4g(300mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1-丁烯 16.2g(120mmol)， 然后加热至 60°C搅拌 12h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 柱层析得到棕黄色固体 23.7g， 收率 72.3%。
MS-ESI(M+1): 329
(2) 5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 23.7g(72.2mmol)， 1- 叔丁基二甲基硅基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 28.6g(80mmol)， NiCI2(PPh3)2 0.451 g (1mmol)， 三苯 氧基膦 1.2g和四氢呋喃 150ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 60°C搅拌 24h。 停 止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析 得到淡黄色固体 20.2g， 收率 47.9%。
MS-ESI(M+1): 583
(3) 5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制 备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯 并呋喃 -2-甲酸乙酯 19.5g(33.4mmol)， 1.0g10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶 解， 用氢气置换三次后通氢气常温搅拌 6h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 得到淡黄色固体 18.2g， 收率 93.3%。
MS-ESI(M+1): 585 (4) 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋 喃 -2-甲酸乙酯 12.0g(21 mmol)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 滴入 3ml 1 mol/L盐酸， 常温搅拌 12h，加入 K2CO3至中性。过滤，浓縮，用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体 7.3g，产率 77.1 %。 MS-ESI(M+1 ): 471
(5) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 1200ml氨水， 搅拌下在 30min 内加入 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基) 哌嗪 -1 -基) -苯并呋喃 -2-甲酸乙酯固体 7.3g(15.5mmol)， 常温下持续搅拌 36小时， 过滤， 将 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 得到淡黄色固体 4.8g， 收率 72.5%。
Figure imgf000026_0001
丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol) , 碳酸钾 41 .4g (300mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁烯 16.2g(120mmol)， 然后 加热至 60°C搅拌 12h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h 后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 24.8g， 收率 82.8%。
(2) 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.8g(82.9mmol)， 1 -苄基 吲哚 -5-甲腈 18.6g(80.0mmol)， 三 (二亚苄基丙酮)二钯 3.66g， 醋酸铜 40g和 N，N-二甲基甲 酰胺 200ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 60°C搅拌 8h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 14.7g， 收率 34.7%。
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备。
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰 14.7g(27.7mmol), 1 .5g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换 三次后通氢气常温搅拌 16h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 柱层析得到淡黄色固体 9.7g， 收率 79.2%。 实施例 10
Figure imgf000027_0001
(1) 1-(3-丁烯 基) -4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的制备
在反应瓶中加入 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪 20.6g，碳酸钾 41.4g 和 N，N-二甲基甲酰胺 200ml， 常温下滴加 4-溴 -1-丁烯 16.2g， 然后加热至 40°C搅拌 36h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 用乙醇重结晶， 得到棕黄色固体 19.8g， 收率 76%。
MS-ESI(M+1): 261
(2) 5-氰基 -3-(4-(4-(4-甲氧基苯基） 哌嗪 -1-基) -1-丁烯基)吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 1-(3-丁烯基 )-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 19.8g(76.1mmol)，三乙胺 20ml， 5- 氰基 -3-碘吲哚 -1-甲酸叔丁酯 28.0g (76.1mmol)， 碳酸氢钠 12.7g(152.2mmol)， 四 (三苯基 膦)钯 1.156g(1mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 200ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 75°C搅拌 48h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 400ml水中， 搅拌 0.5h后， 过 滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 19.5g， 收率 51%。
MS-ESI(M+1): 501
(3) 5-氰基 -3-(4- (哌嗪 -1-基) -1-丁烯基)吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 5-氰基 -3-(4-(4-(4-甲氧基苯基）哌嗪 -1-基) -1-丁烯基)吲哚 -1-甲酸叔丁酯 19.5g, 另加入 55g二氯二氰基苯醌， 用甲醇 /水 （体积比 5:1) 共 100ml溶解， 在常温下搅 拌 24小时。加入饱和碳酸氢钠 50ml， 搅拌 10分钟后用二氯甲烷萃取。浓縮后柱层析得到白 色固体 11.8g， 收率 77.9%。
MS-ESI(M+1): 381
(4) 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1-基) -1-丁烯基 )-5氰基吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制备 在反应瓶中加入 5-氰基 -3-(4-(哌嗪 -1-基） -1-丁烯基）吲哚 -1-甲酸叔丁酯 11.8g(31.1mmol), 5-碘苯并呋喃 -2-甲酰胺 11.5g(40mmol)， 四 (三苯基膦)钯 1.156g(1mmol) 和 N，N-二甲基甲酰胺 150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 80°C搅拌 24h。停止加 热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到 淡黄色固体 7.0g， 收率 41.6%。
MS-ESI(M+1): 540
(5) 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1-基 )-1-丁烯基 )-5氰基吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 7.0g， 溶解在 300ml二氯甲烷中， 冰浴下滴入 200ml三氟乙酸， 常温下搅拌 36 小时， 停止反应。用饱和碳酸钠将反应液洗至碱性。浓縮后柱层析分离， 得到白色固体 4.0g， 收率 70.7%。
MS-ESI(M+1): 440
(6) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备。
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 4.0g(100mmol), 0.5g 10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换三次 后通氢气常温搅拌 16h。过滤， 将滤液减压浓縮， 柱层析得到淡黄色固体 3.6g， 收率 90.2%。 实施例 1
Figure imgf000028_0001
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol), 碳酸钾 41.4g (300mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 200ml， 常温下滴加 4-溴 -1-丁烯 20.2g(150mmol)， 然后 加热至 70°C搅拌 8h。停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 500ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 22.7g， 收率 75.6%。
(2) 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 22.7g(75.7mmol)， 1 -苄基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 27.8 g(75.7 mmol)， 碳酸锂 11 .0g(150mmol)， 双 （三环己基膦） 二氯化镍 0.690g(1 mmol), N，N-二甲基甲酰胺 200ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 85 搅拌 6h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 400ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干 燥， 柱层析得到淡黄色固体 21 .1 g， 收率 52.6%。
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰 胺 18.0g(34mmol)， 1 .8g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换三 次后通氢气常温搅拌 16h。过滤，将滤液减压浓縮，柱层析得到淡黄色固体 12.3g，收率 82.0%。
Figure imgf000029_0001
(1 ) 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5g(100mmol)， 碳酸钠 31 .8g (300mmol)， 和 N，N-二甲基甲酰胺 200ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁烯 20.2g(150mmol)， 然后 加热至 65°C搅拌 12h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 500ml水中， 搅拌 0.5h 后， 过滤， 干燥， 用乙酸乙酯重结晶， 得到棕黄色固体 24.9g， 收率 83.0%。
MS-ESI(M+1 ): 300
(2) 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁烯基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.9g(83mmol)， 1 -苄基 -3- 碘吲哚 -5-甲腈 36.6 g(99.6 mmol)， 双 （三苯基膦） 氯化钴 1 .762g(2mmol)， N，N-二甲基甲 酰胺 200ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 70 °C搅拌 8h。停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 400ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 16.8g， 收率 38.1%。
MS-ESI(M+1): 530
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1-苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-烯基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰 胺 16.8g(31.7mmol)， 1.7g 10%钯碳 （含水约 50%)， 用 150ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换 三次后通氢气常温搅拌 24h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 柱层析得到淡黄色固体 11.9g， 收率 85.0%。
MS-ESI(M+1): 442 13:
Figure imgf000030_0001
(1 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol), 十二水合磷酸钠 57.1 g (150mmol), 500ml四氢呋喃， 125ml水， 常温下滴加 4-溴 -1-丁块 33.0 g(250mmol)， 然后加热至 65°C搅拌 18h。 停止加热， 并趁热分掉水层。 将有机相减压蒸干， 固体用 500ml 乙醇常温打浆， 两小时后过滤得到黄色固体 25.6g， 收率 86.2%。
MS-ESI [M+H]+: 298
1H NMR: (400MHz, d6-OMSO) δ 8.03 (s, 1Η), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H)， 7.16〜7.18 (m， 2H), 3.11 (t， J= 4.8 Hz, 4H)， 2.79 (s， 1H)， 2.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H)， 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (t， J= 7.6 Hz, 2H)。
(2) 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1-基) -1-丁块基 )-5-氰基吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制 备 在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 25.6g(86.1 mmol)， 5-氰基 -3-碘吲哚 -1 -甲酸叔丁酯 28.8g(78.2mmol)， （1，1 '-双（二苯基膦二茂铁）二氯化钯 1 .2g(1 .6mmol), 碘化亚铜 1 .5g(7.8mmol)和二氯甲烷 600ml， 用氩气置换三次后在氩气保护 下加热至 40°C搅拌 6h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入 300ml饱和食盐水和 100ml 氨水， 萃取后分液除掉水层。 将有机层减压蒸除， 固体用 300ml乙腈与 300ml水的混合溶液 打浆， 一小时后过滤， 滤饼干燥， 得到黄色固体 33.6g， 收率 80.0%。
MS-ESI [M+H]+: 538
1H NMR: (400MHz, d6-OMSO) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s， 1H), 8.04 (s， 1H), 8.00 (s， 1H)， 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (m， 2H), 3.16 (m， 4H)， 2.72 (m， 4H)， 2.67 (m， 4H)， 1.64 (s， 9H)。
(3) 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1 -基)丁基) -5-氰基吲哚 -1 -甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1 -基) -1 -丁块基) -5-氰基吲哚 -1 - 甲酸叔丁酯 33.6g(62.6mmol)， 3.4g 10%钯碳（含水约 50%)， 用 200ml四氢呋喃溶解， 用 氢气置换三次后通氢气常温搅拌 24h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 乙醇打浆得到淡黄色固体 29.3g， 收率 86.2%。
MS-ESI [M+H]+: 542
1H NMR: (400MHz, d6-OMSO) δ 8.20 (s， 1H)， 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 8.04 (s， 1H)， 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.61 (m， 2H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.15-7.16 (m， 2H), 3.10 (m， 4H)， 2.72 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (m， 4H)， 2.37 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (m， 2H), 1.64 (s， 9H)， 1.54 (m， 2H)。
(4) 5-HK4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基雕嗪 -1 -基)丁基) -5-氰基吲哚 -1 -甲酸叔丁 酯 29.3g， 用 200ml甲醇溶解， 滴入 3ml浓盐酸， 常温搅拌 12h， 加入 K2CO3至中性。过滤， 浓縮， 柱层析得到淡黄色晶体 19.3g， 收率 81 .1 %。
MS-ESI [M+H]+: 442
1H NMR: (400MHz, d6-OMSO) δ 11.3 (s， 1H), 8.03 (s， 1H), 8.03 (s， 1H), 7.60 (s， 1H), 7.49 (m， 2H): 7.40(d, J=5.2Hz, 2H), 7.31 (s， 1H)， 7.16 (d， J=5.2Hz, 2H) 3.10 (s， 4H)， 2.74 (t， J=7.2Hz, 2H), 2.51(s 4H)， 2.38 (t， J=7.2Hz, 2H), 1.68 (m， 2H), 1.54 (m， 2H)。 实施例 14:
Figure imgf000032_0001
(1 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol), 碳酸钠 27.6g (200mmol), 300ml四氢呋喃， 200ml水， 常温下滴加 4-碘 -1 -丁块 36.0 g(200mmol), 然后 加热至 65°C搅拌 18 h o 停止加热， 并趁热分掉水层。 将有机相减压蒸干， 固体用 500ml乙 醇常温打浆， 两小时后过滤得到黄色固体 24.2g， 收率 81 .5%。
(2) 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-块基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.2g(81 .5mmol)， 1 -苄基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 29.2g(81 .5mmol)， （1，1 '-双 (二苯基膦二茂铁)二氯化钯 1 .2g(1 .6mmol)， 碘 化亚铜 1 .5g(7.8mmol)和二氯甲烷 600ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 40°C搅拌 6h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 300ml饱和食盐水和 100ml氨水， 萃取后分 液除掉水层。 将有机层减压蒸除， 固体用 300ml乙腈与 300ml水的混合溶液打浆， 一小时后 过滤， 滤饼干燥， 得到黄色固体 37.3g， 收率 86.7%。
MS-ESI [M+H]+: 528
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁-块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰 胺 37.3g(70.8mmol)， 3.7g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 200ml四氢呋喃溶解， 用氢气置换 三次后通氢气常温搅拌 24h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 乙醇打浆得到淡黄色固体 24.3g， 收 率 77.9%。 实施例 15:
Figure imgf000033_0001
(1 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol), 三乙胺 30.3g (300mmol), 300ml四氢呋喃， 100ml水， 常温下滴加 4-碘 -1-丁块 45.0 g(250mmol), 然后 加热至 80°C搅拌 12h。 停止加热， 并趁热分掉水层。 将有机相减压蒸干， 固体用 500ml乙醇 常温打浆， 一小时后过滤得到黄色固体 22.9g， 收率 77.1%。
(2) 5-(4-(4-(5-氰基 -1-(4-甲氧基苄基)吲哚 -3-基) -3-丁块基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的 制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 22.9g(77.1mmol)， 1-(4- 甲氧基苄基） -3-溴吲哚 -5-甲腈 30.6g(90mmol)， 醋酸钯 0.224g(1mmol)， 三苯基膦 0.78g(3mmol)， 碘化亚铜 0.75g (3.9mmol)和四氢呋喃 400ml， 加热至 65°C搅拌 6h。 停止加 热，冷却到室温， 过滤，浓縮后用 300ml乙腈与 100ml氨水的混合溶液打浆，一小时后过滤， 滤饼干燥， 得到黄色固体 33.9g， 收率 79.1%。
MS-ESI [M+H]+: 558
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基 -1-(4-甲氧基苄基)吲哚 -3-基) -3-丁块基)哌嗪 -1-基)苯并呋 喃 -2-甲酰胺 33.9g(60.8mmol)， 3.4g10%钯碳 （含水约 50%)， 用 200ml甲醇溶解， 用氢气 置换三次后通氢气常温搅拌 24h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 乙醇打浆得到淡黄色固体 21.2g， 收率 79.1%。 实施例 16:
Figure imgf000034_0001
(1 ) 4-(3-丁块基 ）哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 18.6g(100mmol)， 醋酸钾 28.2g (300mmol),和甲苯 500ml , 常温下滴加 4-甲基苯磺酸丁 -3-块酯 22.4g(100mmol)， 然后加热至 80°C搅拌 36h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml乙酸乙酯中， 搅拌 1 h后， 过滤， 干燥， 得到棕黄色固体 20.6g， 收率 86.6%。
MS-ESI(M+1 ): 239
(2) 4-(4-(1 -节基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基 雕嗪 -1 -甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 4-(3-丁块基 ）哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 20.6g(86.6mmol)， 1 -苄基 -3-碘吲哚 -5- 甲腈 38.1g(106.5mmol)， 碳酸铯 65.2g(200mmol)， 双 (二亚苄基丙酮)钯 1 .15g (2mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 300ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 80°C搅拌 6h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 600ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄 色固体 30.5g， 收率 75.3%。
MS-ESI [M+H]+: 469
(3) 4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入 4-(4-(1 -苄基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基 ）哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 30.5g(65.2mmol), 1 .5g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 300ml四氢呋喃溶解， 常温搅拌 24h， 用氢气置换三次后通氢气常温搅拌 16h。过滤，将滤液减压浓縮，柱层析得到白色固体 16.3g， 收率 65.5%。
MS-ESI [M+H]+: 383
(4) 3-(4- (哌嗪 -1 -基)丁基)吲哚 -5-甲腈的制备
在反应瓶中加入 4-(4-(5氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -甲酸叔丁酯 16.3g，用 200ml二氯甲 烷溶解， 冰浴下滴入 200ml三氟乙酸， 撤掉冰浴， 常温搅拌 8小时。 用碳酸钠溶液将反应液 洗涤至碱性， 浓縮有机相， 柱层析得到白色固体 8.8g， 收率 73%。
MS-ESI [M+H]+: 283
(5) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 3-(4- (哌嗪 -1 -基)丁基)吲哚 -5-甲腈 5.4g， 加入 5-溴苯并呋喃 -2-甲酰胺 4.60g， 加入四 （三苯基膦） 钯 0.44g和 5.1 g碳酸钠， 用 150ml N，N-二甲基甲酰胺溶解， 升 温到 80°C搅拌 48h。将反应液加入 100ml水中有固体析出， 过滤得到固体并用柱层析分离得 到白色固体 2.4g， 产率 27.8%。 实施例 17:
Figure imgf000035_0001
(1 ) 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 24.5 g(100mmol), 碳酸钾 41 .4 g (300mmol)， N， N-二甲基甲酰胺 300ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁块 26.6 g(200mmol)， 然后加 热至 60°C搅拌 8 h。 停止加热， 过滤， 滤液慢慢加入到 1000ml水中， 析出固体。 过滤， 干 燥得到固体 22.7g， 收率 76.3%。
(2) 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 22.5g(75.7mmol)， 3-溴 吲哚 -5-甲腈 20.1 g(90.9mmol)， 双（三苯基膦）二氯化钯 2.7g(3.8mmol)， 溴化亚铜 1 .1 g(7.6mmol), 二乙胺 11 .0g(151 mmol)和 N， N-二甲基乙酰胺 400ml， 用氩气置换三次后在 氩气保护下加热至 60°C搅拌 8h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 800ml水中， 搅拌 0.5h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到淡黄色固体 24.0g， 收率 72.5%。
MS-ESI [M+H]+: 438
(3) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 23.6g(53.9mmol), 2.4g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 200ml甲醇溶解， 用氢气置换三次后 通氢气常温搅拌 24h。过滤，将滤液减压浓縮， 乙醇打浆得到淡黄色固体 19.9g，收率 83.6%。
Figure imgf000036_0001
(1 ) 5-(4-(3-丁块基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入 5- (哌嗪 -1 -基）苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 27.4g(100mmol)， 碳酸钾 41 .4g(300mmol), 和 N-甲基吡咯烷酮 400ml， 常温下滴加 4-溴 -1 -丁块 16.2g(120mmol)， 然 后加热至 60°C搅拌 10h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入 1000ml水中，搅拌 0.5h 后， 过滤， 柱层析得到标题化合物 22.9g， 收率 70.2%。
MS-ESI [M+H]+: 327
(2) 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 22.7g(69.5mmol)， 1 - 叔丁基二甲基硅基 -3-碘吲哚 -5-甲腈 23.9g(62.6mmol)， NiCI2(PPh3)2 2.3g(3.5mmol), 碘化亚 铜 1 .3g(7.0mmol)， 三乙胺 14.1 g(139mmol)和二氧六环 300ml， 用氩气置换三次后在氩气保 护下加热至 80°C搅拌 24h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 600ml水中， 搅拌 1 h后， 过滤， 干燥， 柱层析得到标题化合物 28.3g， 收率 77.9%。
MS-ESI [M+H]+: 581
(3) 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制 备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基) -3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯 并呋喃 -2-甲酸乙酯 28.0g(48.2mmol)， 2.8g 10%钯碳 （含水约 50% )， 用 300ml四氢呋喃溶 解， 用氢气置换三次后通氢气常温搅拌 8h。 过滤， 将滤液减压浓縮， 得到淡黄色固体 26.8g， 收率 95.2%。
MS-ESI [M+H]+: 585
(4) 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入 5-(4-(4-(1 -叔丁基二甲基硅基 -5-氰基吲哚 -3-基)丁基)哌嗪 -1 -基)苯并呋 喃 -2-甲酸乙酯 26.5g(45.3mmol)， 用 300ml四氢呋喃溶解， 滴入 30ml 2mol/L盐酸， 常温搅 拌 3h， 加入 K2CO3至中性。 过滤， 浓縮， 用乙酸乙酯重结晶， 得到淡黄色晶体 16.7g， 产率 78.3%。
MS-ESI [M+H]+: 471
(5) 5-(-4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基雕嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入 1500ml氨水， 搅拌下在 30min 内加入 5-(4-(4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基) 哌嗪 -1 -基) -苯并呋喃 -2-甲酸乙酯固体 16.3g(34.6mmol)， 常温下持续搅拌 36小时， 过滤得到 固体并用柱层析分离得到白色固体 11 .3g， 产率 73.8%。 实施例 19:
Figure imgf000037_0001
3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1 -基) -1 -丁块基 )-5-氰基吲哚 -1 -甲酸叔丁酯的制备 在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁块基)哌嗪 -1 -基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 2.97g(10mmol)，5-氰基 -3- 碘吲哚 -1 -甲酸叔丁酯 3.68g(10mmol)， 四 （三苯基膦） 镍 0.55g(0.5mmol)， 碘化亚铜 0.19g(1 .0mmol), 氢氧化钾 0.84g(15mmol)和异丙醇 50ml， 用氩气置换三次后在氩气保护下 加热至 80°C搅拌 20h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液减压浓縮后柱层析得到黄色固 体 4.3g， 收率 80.0%。 实施例 20:
Figure imgf000038_0001
3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃 -5-基)哌嗪 -1-基) -1-丁块基 )-5-氰基吲哚 -1-甲酸叔丁酯的制备 在反应瓶中加入 5-(4-(3-丁炔基)哌嗪 -1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺 2.97g(10mmol)， 5-氰基 -3-碘 吲哚 -1-甲酸叔丁酯 3.68g(10mmol), 碘化亚铜 0.19g(1.Ommol), 三苯基膦 0.52g(2.0mmol)， 碳酸钾 2.1g(15mmol)和二甲亚砜 50ml, 用氩气置换三次后在氩气保护下加热至 120°C搅拌 16h。 停止加热， 冷却到室温， 过滤， 将滤液加入 100ml水中， 搅拌 0.5h后过滤， 滤饼柱层 析得到黄色固体 4.0g， 收率 74.4%。

Claims

权利要求书
1. 一种制备式 (V)化合物的方法， 其特征在于式 (III)化合物与式 (IV)化合物通过偶联反应制 得式 (V)化合物；
Figure imgf000039_0001
III) (IV) (V)
A为
Figure imgf000039_0002
R3为 H或氨基保护基；
R4选自 H、 I、 Br、 Cl、
R8选自
Figure imgf000039_0003
、 H或氨基保护基；
R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C 当 R3、 R8都为氨基保护基时， R3、 R8各自独立地为氨基保护基。
2. 根据权利要求 1 中所述的制备方法， 其特征在于：
式 (III)化合物与式 (IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应；
式 (III)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1:3~3:1；
反应温度为 20~150°C;
所述催化剂选自钯催化剂、 镍催化剂、 铜催化剂、 钴催化剂、 铂催化剂、 铑催化剂、 铱催化剂、 钌催化剂、 铁催化剂。
3. 根据权利要求 2中所述的制备方法， 其特征在于： 当 A为 +CH二 CH十时，
式 (III)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1:2~2:1；
反应温度为 40~120°C;
反应时间为 1h~96h;
所述催化剂为钯催化剂、 钴催化剂或镍催化剂； 当 A为 时，
式 (I I I)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1 :2~2:1 ;
反应温度为 30~130°C ;
反应时间为 1 h~96h ;
所述催化剂为钯催化剂、 镍催化剂或铜催化剂；
反应中使用的溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 甲酰胺、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 Ν-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 叔丁基甲基醚、 异丙醚、 乙腈、 1 , 4-二氧六环、 1 ,2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸异丙酯、 甲酸乙酯、 丙酮、 丁酮、 甲基丁基酮、 甲基 异丁基酮、 二甲亚砜、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 甲氧基苯、 六甲基磷酰三胺、 水中的一种或 多种的组合。
4. 根据权利要求 3中所述的制备方法， 其特征在于： 当 Α为 +CH二 CH十时，
式 (I I I)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1 :1 .2~1 .2:1；
反应温度为 50~100°C ;
反应时间为 2h~48h ; 当 A为 时，
式 (I I I)化合物与式 (IV)化合物的摩尔比为 1 :1 .3~1 .3:1；
反应温度为 40~120°C ;
反应时间为 2h~48h ;
R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1 -6烷基；
所述钯催化剂选自醋酸钯、 丙酸钯、 氧化钯、 硝酸钯、 硫酸钯、 三氟乙酸钯、 乙酰丙 酮钯、 新戊酸钯、 二氯化钯、 二溴化钯、 二碘化钯、 二氯四氨合钯、 乙酸四氨合钯、 氢氧 化钯、 钯炭、 四 (三苯基膦)钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 （1 ,1 '-双 (二苯基膦二茂铁)二氯化 钯、 双 (三苯基膦)二氯化钯、 双 (三环己基膦)二氯化钯、 双 (三叔丁基膦)钯、 （1,3-双 (二苯 基膦)丙烷)二氯化钯、 （1，5-环辛二烯)二氯化钯、 （2，2'-联吡啶)二氯化钯、 1，2-双 (二苯基膦) 乙烷二氯化钯、 1，4-双 (二苯基膦)丁烷二氯化钯、 双 (三苯基膦)醋酸钯、 乙二胺二氯化钯、 二 (氰基苯)二氯化钯、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、 （1,10-菲咯啉)二氯化钯、 双 (三 -0- 甲苯膦)二氯化钯、 六氟乙酰丙酮钯、 双 [1，2-双 (二苯基膦基)乙烷]钯、 双 [三 (2-甲苯基)膦] 钯、 双 (三乙基膦)二氯化钯、 双 (乙腈)二氯化钯、 双 (二亚苄基丙酮)钯、 双 (甲基二苯基膦) 二氯化钯、 四 (乙腈)四氟硼酸钯、 （双环 [2.2.1]庚 -2,5-二烯)二氯钯、 1，1'-双 (二叔丁基膦基) 二茂铁二氯化钯、 1，1'-双 (二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、 1，1'-双 (二异丙基膦基)二茂铁二 氯化钯、 （AWN',N'_四甲基乙二胺)二氯化钯、 双 [二环己基 (4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、 双 [二叔丁基 (4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种；
所述镍催化剂选自双 （三苯基膦） 氯化镍、 氯化镍、 二氯二 （三丁基膦）镍、 二氯二 (三甲基膦）镍、 双（三丁基膦）二溴化镍、 双（三环己基膦）二氯化镍、 双（三苯基膦） 二溴化镍、 双（三苯基膦）二羰基镍、 双（三苯基膦）氯化镍、 [1 ,3-双（二苯基膦）丙烷] 二氯化镍、 [1 ,2-双 （二苯基膦） 乙烷]二氯化镍、 [1，1'-双 （二苯基膦） 二茂铁]二氯化镍、 双 （异丙基环戊二烯） 镍、 四 （三苯基膦） 镍中的一种或多种；
所述钴催化剂选自三 （三苯基膦） 氯化钴、 双（三苯基膦）氯化钴、 二碘 （双 （二苯基 膦）乙烷）钴、双（乙基环戊二烯）六氟磷酸钴、 [1 ,2'-双（二苯基膦）乙烷]二氯化钴、 双 （二苯基膦） 二茂铁]二氯化钴、 二 （五甲基环戊二烯基） 六氟磷酸钴中的一种或多种。
所述铜催化剂选自碘化亚铜、 溴化亚铜、 氯化亚铜、 氧化亚铜、 氧化铜、 氯化铜、 醋 酸铜、 硫酸铜、 硝酸铜、 乙酰丙酮酸铜、 三氟甲烷磺酸铜 (Π)、 三氟甲烷磺酸铜 (1)、 四氟 硼酸四乙氰铜 、 噻吩 -2-甲酸亚铜、 三氟乙酸铜、 三氟甲磺酸四乙氰铜、 四氟硼酸铜 (1)、 六氟磷酸铜 (1)、 六氟磷酸四乙氰铜 (I)中的一种或多种。
5. 根据权利要求 4 中所述的制备方法， 其特征在于所述钯催化剂、 镍催化剂、 钴催 化剂或铜催化剂与配体联合使用， 所述配体选自三苯基膦、 三乙基膦、 三丁基膦、 三叔丁 基膦、 三环己基膦、 三苯氧基膦、 三 (邻甲基苯基)膦、 三 (对甲氧基苯基)膦、 甲基二苯基 膦、 二环己基苯基膦、 二叔丁基苯基膦、 二环己基 (4-二甲基氨苯基)膦、 二叔丁基 (4-三氟 甲苯基)膦、 1 ,2-双 （二苯基膦） 乙烷、 1 ,3-双 （二苯基膦） 丙烷、 1 ,4-双 （二苯基膦） 丁 烷、 1，2-双 (苯亚磺酰)乙烷、 2,2'-双二苯膦基 -1 ,1 '-联萘、 1 ,1 '-双二苯基膦二茂铁、 1，1'-双 (二 叔丁基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二环己基膦基)二茂铁、 1，1'-双 (二异丙基膦基)二茂铁、 2,3-0- 异丙烯 -2,3-二羟基 -1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
6. 根据权利要求 2至 5中任一项所述的制备方法， 其特征在于： 当 A为 ^^ ， 所述催化剂为非铜催化剂时， 加入铜催化剂作为助催化剂。
7. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的制备方法， 其特征在于反应中加入碱， 所述 的碱选自氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸银、 碳酸氢钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 醋酸钾、 醋酸钠、 三甲胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丁胺、 4-二 甲胺基吡啶、 四氢吡咯、 哌啶、 Ν,Ν-二甲苯胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯、 Ν-甲 基吗啉、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 咪唑、 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基乙二胺中 的一种或多种。
8. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的制备方法，其特征在于氨基保护基选自苄基、 对甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 烯丙氧羰基、 三氟乙酰基、 叔丁基二 甲基硅基、 对甲苯磺酰基、 苄氧羰基、 9-芴基甲氧羰基、 2,2,2-三氯乙氧羰基、 2-三甲基 硅基乙氧羰基、 三苯甲基、 2,4-二甲氧基苄基或甲磺酰基。
9. 根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的制备方法， 其特征在于式 (III)化合物由式 (II) 化合物在碱的存在下反应得到；
Figure imgf000042_0001
、R8
(II) (HI)
A为
Figure imgf000042_0002
R9选自 I、 Br、 Cl、 〇Ts、 OMs或〇Tf;
所述碱选自氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳 酸银、 碳酸氢钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 醋酸钾、 醋酸钠、 三甲胺、 三乙胺、 三丁胺、 4-二甲 胺基吡啶、 Ν,Ν-二甲苯胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯、 N-甲基吗啉、 Ν,Ν-二异丙 基乙胺、 2,6-二甲基吡啶、 吡啶、 咪唑、 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基乙二胺中的一种或多种;
反应溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 甲酰胺、 二氯甲烷、 三氯甲 烷、 Ν-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 叔丁基甲基醚、 异丙醚、 乙腈、 1 , 4- 二氧六环、 1 ,2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸异丙酯、 甲酸乙酯、 二甲亚砜、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 甲氧基苯、 六甲基磷酰三胺、 水中的一种或多种的组合；
反应温度为 20~80°C。
10. 一种制备式 (I)化合物的方法，其特征在于权利要求 1至 5中任一项所述的制备方 法制得的式 (V)化合物经过一步或多步反应得到式 (I)化合物：
Figure imgf000043_0001
(V) (I)
A
Figure imgf000043_0002
11 . 式 (III)的化合物， 其特征在 :
Figure imgf000043_0003
(ΙΠ)
A
R8
Figure imgf000043_0004
选自 、 H或氨基保护基；
R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C
12. 式 (V)的化合物， 其特征在于:
Figure imgf000043_0005
(V)
A为 +CH=叫 Ί
R3为 H或氨基保护基;
R8选自
Figure imgf000043_0006
、 H或氨基保护基；
R1为 CN或 COR2; R2选自 H、 OR5或 NR6R7; R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1-12 焼基； 当 R3、 R8都为氨基保护基时， R3、 R8各自独立地为氨基保护基。
13. 根据权利要求 11或 12中任一项所述的化合物， 其特征在于：
氨基保护基选自苄基、 对甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 烯丙氧羰 基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、 9-芴基甲氧羰基、 2,2,2- 三氯乙氧羰基、 2-三甲基硅基乙氧羰基、 三苯甲基、 2,4-二甲氧基苄基或甲磺酰基； R5、 R6、 R7独立地选自 H或 C1 -6烷基。
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