KR910000734B1

KR910000734B1 - 혈당 감소제로서 티아졸리딘디온 유도체

Info

Publication number: KR910000734B1
Application number: KR1019890002788A
Authority: KR
Inventors: 앨런 클라크 데이비드; 웨인 골드스타인 스티븐; 헐린 버나드
Original assignee: 화이자 인크.; 윌리암 데이비스 헌
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1991-02-06
Also published as: ES2052910T3; WO1989008652A1; ES2052907T3; JPH0585551B2; DK108789A; HU882181D0; PT89922B; IL89481A; NZ228247A; EP0389699B1; FI92696C; FI904413A0; NO903863D0; CN1026234C; AU3107789A; NO178068B; DK108789D0; IL89481A0; CA1328265C; AU594899B2

Abstract

내용 없음.

Description

혈당 감소제로서 티아졸리딘디온 유도체

본 발명은 혈당 감소제 및 저콜레스테롤혈제로서 유용성을 갖는 하기 구조식(1)의 특정 화합물, 그 사용방법 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

인슐린의 초기 발견과 당뇨병 치료에 있어서 그의 뒤이은 광범위한 용도, 및 경구 혈당 감소제로서 술포닐우레아(예, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드) 및 비구아니드(예, 펜포르민)의 후기 발견 및 사용에도 불구하고, 당뇨병의 치료는 여전히 만족스럽지 못하다. 합성 혈당 감소제가 호력이 없는 약 10%의 당뇨병 환자(유형 I 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병)에 있어서 필요한 인슐린의 사용은 통상적으로 자가 주사로 1일 다회 투여를 필요로 한다. 적당한 인슐린 투여량의 결정은 요(尿) 또는 혈액 중에서 당의 빈번한 정량을 필요로 한다. 과다한 인슐린 투여량의 투여는 저혈당증을 초래하며, 영향은 혈중 글루코오스의 가벼운 이상 또는 혼수, 또는 시지어 사망에 이른다. 비(非)인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 II 당뇨병)의 치료는 통상적으로 식이, 운동, 경구제(예를 들면 술포닐우레아 및 보다 중한 경우에 인슐린)의 배합으로 된다. 그러나, 임상적으로 이용할 수 있는 혈당 감소제는 유감스럽게도 그들의 사용을 제한하는 다른 독성 발현을 내포하고 있다. 어쨌든, 이들 약제 중의 하나가 개별적인 경우에 실패할 수 있는 경우 다른 약제는 성공할 수 있다. 독성이 덜하거나 다른 약제가 실패한 경우에 성공할 수 있는 혈당 감소제에 대한 지속적인 필요가 명백하다.

또한, 동맥의 질병인 아테롬성 동백 경화증은 미합중국과 서유럽에서 주요한 사망 원인으로 인정되고 있다. 아테롬성 동맥 경화증 및 폐색성 심장질환에 이르는 병리적 순서는 로쓰(Ross)의 글롬세트(Glomset)에 의해 New England Journal of Medicine, 제295호, 제369-제377페이지(1976년)에 상세히 기재되어 있다. 이 순서에서 최초의 단계는 경동맥, 관상 및 뇌동맥 및 대동맥에서 "지방 선조(fatty streaks)"의 형성이다. 이들 병변은 평활근 세포내 및 동맥과 대동맥의 동맥내막층의 대식 세포에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재로 인해 색상은 황색이다. 콜레스테롤과 콜레스테릴 에스테르는 이 지질의 대부분을 설명한다. 또한, 지방 선조내에서 발견되는 콜레스테롤의 대부분은 혈장으로부터의 흡수로 인한 것임을 가정한다. 이들 지방 선조는 지질이 함유되고, 세포의 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸스로 둘러싸인 축적된 동맥내막 평활근 세포로 되는, "섬유반(fibrous plague)"의 발달을 일으킨다. 세포+기질은 세포 부스러기화 세포외의 지질의 심층 침착물을 덮는 섬유 덮개를 형성한다. 지질은 주로 유리 및 에스테르화 콜레스테롤이다. 섬유반은 서서히 형성되며, 시간이 경과하면서 석회화하고 회사되어 진전된 아테롬성 동맥 경화증의 특색을 이루는 동맥 폐색 및 벽 혈전증의 경향 및 동맥 근육 경련에 의한 "복합적 병변"으로 진전되기 쉽다.

역학적 증거는 아테롬성 동맥 경화증으로 인한 심장혈관 질병(CVD)을 초래함에 있어서 주요 위험 요인으로서 과유지질혈증을 입증하였다. 최근에 의학계에서는 특히 CVD를 방지하는데 필수 단계로서 혈장 콜레스테롤 농도 및 저밀도 지방 단백질 콜레스테롤 강화를 새롭게 강조하였다. "정상"의 상한치는 지금까지 인정된 것보다 상당히 낮은 것으로 알려지고 있다. 그 결과로서, 대다수의 서양인은 현재 이러한 요인 때문에 CVD의 발달 또는 진행의 위험에 처한 것으로 인식되고 있다. 과유지질혈증 이외에 독자적인 위험 요인을 갖고 있는 개인은 특히 높은 위험에 처해 있다. 이와 같은 독자적인 위험 요인에는 글루코오스 불내성, 좌심실 비대고혈압 및 남성인 경우가 포함된다. 심장혈관 질환은 다수의 독자적인 위험 요인의 존재 때문에 당뇨병 환자중 적어도 일부에서는 특히 만연되어 있다. 그러므로 일반인 및 특히 당뇨병 환자에 있어서 과유지질혈증의 성공적인 치료는 의학계에서 특별히 중요하다.

과유지질혈증의 권장 치료 양생법에 있어서 제1단계는 식이요법이다. 몇몇 사람에 있어서는 식이요법만으로 적당한 응답을 일으키나, 다수의 다른 사람들은 여전히 높은 위험에 처하게 되며 반드시 약물학적 방법으로 더 치료해야만 한다. 그러므로, 과유지질혈증 치료용 신규 약제는 CVD를 발전시킬 높은 위험에 처해 있는 다수의 사람들에게 잠재적으로 크게 유익하다. 추가로, 단일 치료제에 의한, 당뇨 상태와 관련된 과유지질혈증 및 과혈당증 모두의 성공적인 치료가 특히 바람직하다.

상기 저혈당제 이외에, 여러가지 다른 화합물은 블랭크(Blank)에 의해 재고된 바와 같이, 이런 종류의 작용을 갖는 것으로 보고되었다[Burger's Medicinal Chemistry, 제4판, 제II부, 존 윌리 앤드 선즈, 뉴욕(1979년), 제1057-제1080페이지 참조].

쉬누어(Schnur)의 미합중국 특허 제4,367,234호에는 하기 구조식

(식중, 페닐 고리는 일반적으로 오르토/메타 위치에서 일-또는 다치환됨)의 저혈당 옥사졸리딘디온이 기재되어 있다. 특히 4-플루오로페닐 동족체 외에는 파라 치환 유도체가 불활성이거나 또는 낮은 수준의 혈당 감소 작용을 갖는다. 또한 쉬누어의미합중국 특허 제4,332,952호 및 동 제4,342,771호에는 5번 위치에서 헤테로시클릭기에 의해 치환된 유사한 각종 옥사졸리딘디온 혈당 감소제가 기재되어 있다. 예를 들면 특정 푸란, 티오펜, 피롤 및 피리딘 유도체가 포함된다.

쉬뉘어의 미합중국 특허 제4,617,312호에는 하기 구조식

(식중, R^c는 저급 알킬이고, X^a는 F, Cl 또는 Br이며, Y^a는 수소, 클로로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시임)의 저혈당 티아졸리딘디온이 기재되어 있다. 특히, 화합물은 알콕시기로써 오르토 치환을 필요로 하며, 파라 치환은 수소 또는 할로겐에 한정된다.

가와마쓰(Kawamatsu)등의 미합중국 특허 제4,340,605호에는 하기 구조식

(식중, R^e는 결합이거나 저급 알킬렌기이며, R^d가 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고, L¹및 L²는 각각 수소로 정의할 수 있음)의 저혈당 화합물이 기재되어 있다. 특정 비에테르 동족체의 혈당 감소 작용 및 혈장 트리글리세리드 강하 작용의 결핍에 기초해서, 에테르 산소를 포함하여 구조식의 테를 한 부분은 이러한 일련의 화합물에서 유용한 작용을 위해 중요한 특징을 나타냄을 암시한다. 소다(Sohda) 등의 Chem., Pharm. Bull. Japan 제30권, 제3580-3600페이지(1982년) 참조.

또한 소다 등의 기록에는 낮은 수준의 혈당 감소 작용 및 혈장 트리글리세리드 감소 작용을 갖는 하기 구조식의 화합물이 기재되어 있다.

이글러(Eggler) 등의 미합중국 특허 제4,703,052호에는 하기 구조식

(식중, 점선은 임의의 결합이고, R^f는 H, 메틸 또는 에틸이고, X^b는 O, S, SO, SO₂, CH₂, CO, CHOH 또는 NR^k이고, R^k는 H 또는 아실이기며, R^g, R^h, Rⁱ및 R^j의 다수의 정의는 수소 또는 메틸로서 R^g, R^h및 Rⁱ및 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페네틸 또는 스티릴로서 R^j를 포함함)의 저혈당 티아졸리딘디온이 기재되어 있다.

본 발명은 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 양이온염, 및 화합물이 염기성 질소를 함유할 경우 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.

상기 식중, 점선은 결합이거나 결합이 아니고, V는 =CH=CH-, -N=CH-, -CH=N, S, O 또는 NR이고, W는 S, SO, SO₂, SO₂NR¹, NR¹SO₂, CONR¹또는 NR¹CO이고, X는 S, O, NR², -CH=N- 또는 -N=CH이고, Y는 CH 또는 N이고, Z는 수소, (C₁-C⁷)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐(이 기는 (C₁-C₃)알킬, 트리플루오로메틸, (C₁-C₃)알콕시, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 동일하거나 상이한 기에 의해 일치환 또는 이치환됨)이고, Z¹은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고, R, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, n은 1, 2 또는 3이다.

화합물의 작용 정도 및 제조의 용이함에 기초하여, 바람직한 화합물은 점선이 결합이 아닌 화합물, 특히 V가 -CH=CH-이고, n이 1 또는 2이고, W가 NR¹CO, CONR¹, S 또는 SO₂이고, Y가 4-옥사졸릴기를 형성하는 N인 화합물이고, 더욱 특히 바람직한 화합물은 Z가 2-페닐기이고, Z¹이 5-메틸기인 화합물이다.

"제약상 허용되는 양이온성"이란 표현은 이에 한정되는 것은 아니나, 알칼리금속염(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민)디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 의미한다. 특히 바람직한 염은 나트륨염이다.

"제약상 허용되는 산 부가염"이란 표현은 이에 한정되는 것은 아니나, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 수소황산염, 인산염, 수소인산염, 이수소인산염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술폰산염(메실레이트) 및 p-톨로엔술폰산염(토실레이트)염과 같은 염을 의미한다.

본 발명에는 저혈당 포유 동물 또는 과콜레스테롤혈증 포유 동물의 치료에서 사용하기 위해 구조식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 혈중 글루코오스 강하량 또는 혈중 콜레스테롤 강하량으로 되는 제약 조성물이 포함된다. 본 발명은 추가로 저혈당 포유 동물에 구조식(I)의 화합물의 혈중 글루코오스 강하 유효량을 투여하는 것으로 되는 상기 포유 동물에 있어서 혈중 글루코오스 강하방법 및 과콜레스테롤혈증 포유 동물에 구조식(I)의 화합물의 혈중 콜레스테롤 강하량을 투여하는 것으로 되는 상기 포유 동물에 있어서, 혈중 콜레스테를 강하방법으로 된다.

본 발명에 의한 구조식(I)의 화합물은 용이하게 제조된다. 가장 일반적으로는 구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하는 화합물은 티아졸리딘-2,4-디온을 하기 구조식(II)

(식중, V, W, X, Y, Z, Z¹및 n은 상기 정의한 바와 같음)의 알데히드와 반응시켜서 제조한다. 이 단계에서, 반응물을 과량의 약 염기 존재하에서 가열하여 점선이 결합을 표시하는 구조식(I)의 올레핀을 제공한다. 통상적으로, 2종의 반응물 중 1종의 10-50%몰 과량을 사용하여 반응을 적당한 시간내에 종결시킨다. 이 경우에 일반적으로는 쉽게 구입할 수 있는 티아졸리딘-2,4-디온을 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 방법에 있어서 구조식(II)의 알데히드와 티아졸리딘디온을 저급 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올)과 같은 불활성 반응 용매에서 2급 아민, 바람직하기로는 피롤리딘 또는 피페리딘의 촉매량, 통상적으로는 약 0.05 내지 0.20몰 당량 존재하에서 커플링시킨다. 온도는 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로는 반응을 적당히 신속하게 종결시키기 위해 실온 이상이나, 가능한 부반응을 최소화하기 위해 100℃ 이하이다. 저급 알칸올 용매의 환류 온도가 특히 편리하다.

본 명세서에서 사용된, "반응 불활성 용매"라는 표현은 목적 생성물의 수율에 역으로 영향을 미치는 방법으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않는 용매를 의미한다.

별법으로, 구조식(II)의 알데히드와 티아졸리딘-2,4-디온을 무수 아세트산 나트륨의 몰 과량, 바람직하기로는 2-4배 몰 과량과 혼합하고, 혼합물을 용해시키기에 충분히 높은 온도, 일반적으로 약 140°-170℃에서 가열하고, 그 온도에서 반응은 약 5 내지 60분 내에 실질적으로 종결된다. 이어서, 예를 들면 물과 혼합하고, 여과시켜, 조 생성물을 얻고, 이것을 목적하는 경우, 예를 들면 결정화시키거나, 표준 크로마토그래피법으로 정제하여 구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하는 목적 올레핀을 단리시킨다.

생성된 올레핀 생성물을 유효한 혈당 감소제이나, 또한 구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하지 않는 대응하는 환원된 화합물으제조용 중간체로서도 제공된다. 상기 올레핀의 환원은 탄소 대 탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 알려진 다수 환원제를 사용하여 행할 수 있으나, 바람직한 방법은 메탄올 중에서 귀금속 촉매 또는 나트륨 아말감 존재하에서 수소를 사용한다.

환원 단계를 귀금속 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 행할 경우, 이러한 변형을 행하는데 편리한 방법은 귀금속 수소 첨가 반응 촉매 존재에서, 수소 분위기 또는 질소와 같은 불활성 희석제와 혼합된 수소하에, 반응 불활성 용매 중에서 구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하는 올레핀 화합물의 용액을 교반 또는 진탕시키는 것이다. 이 반응에 적합한 용매는 출발 화합물을 실질적으로 용해시키거나, 자신은 수소 첨가 반응 또는 가수소 분해 반응을 하지 않는 용매이다. 이와 같은 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 저분자량 아미드, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 이소부티르산과 같은 저급 알킬 카르복실산을 들 수 있다. 특히 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 아세트산이다. W가 S 또는 SO이와의 기인 경우 수소 첨가 반응이 특히 바람직하다.

수소 가스를 반응 매질에 투입하는 것은 통상적으로 올레핀 화합물, 용매, 촉매 및 수소를 함유하는 밀폐용기에서 반응을 행함으로써 성취한다. 반응 용기 내부의 압력은 약 1 내지 약 100kg/cm²로 변화시킬 수 있다. 반응 용기 내부의 분위기가 실질적으로 순수한 수소인 경우에 바람직한 압력은 약 2 내지 약 5kg/cm²이다. 수소 첨가 반응은 일반적으로 약 0°내지 약 60℃, 바람직하기로는 약 25°내지 약 50℃의 온도에서 행한다. 바람직한 온도와 압력 값을 사용하면, 수소 첨가 반응은 일반적으로 수 시간, 예를 들면 약 2시간 내지 약 20시간 내에 일어난다. 이 수소 첨가 반응에서 사용된 바람직한 귀금속 촉매를 이러한 종류의 변형을 위해 당업계에 공지된 시약으로, 예를 들면 팔라듐, 백금 및 로듐이다. 팔라듐 촉매는 황에 의해 쉽게 오염되지 않으므로 바람직하다. 촉매는 통상적으로 올레핀 화합물에 기초해서 약 0.01 내지 25중량%, 바람직하기로는 약 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재한다. 불활성 지지체 상에서 촉매를 현탁시키는 것이 흔히 편리하며, 특히 편리한 촉매는 탄소와 같은 불활성 지지체 상에서 현탁시킨 팔라듐이다.

메틸렌 이중 결합의 수소 첨가 반응이 실질적으로 종결된 경우, 구조식(I)에서 점선이 결합이 아닌 목적 생성물은 표준방법으로 단리시키며, 예를 들면 촉매는 여과시켜 회수하고, 용매를 증발시키고, 목적하는 경우, 생성물은 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 방법으로 정제한다.

구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하는 올레핀 화합물의 또다른 환원방법은 이하에서 예시하는 바와 같이 실온에서 또는 대략 실온에서, 메탄올 중의 통상의 나트륨 아말감, 또는 일반적으로 승온에서, 편리하기로는 반응 혼합물의 환류 온도에서 아세트산 중의 아연 분말을 이용한 환원법이다. 이러한 방법은 W가 S인 경우 바람직하고, 예를 들어 하기에 상세히 설명한다.

별법으로서 W가 SO 또는 So₂인 화합물은 W가 S인 대응하는 화합물의 적합한 산화 반응에 의해 제조한다. 술폭시드가 바람직한 경우, 술피드를 일반적으로 실온 또는 산화외의 반응을 피하기 위해 실온 이하에서, 메탄올 수용액과 같은 불활성 반응 용매 중의 적어도 1몰 당량(일반적으로 2-3배 몰과량)의 과요오드산나트륨으로 산화하는 것이 바람직하다. 별법으로서, 이러한 목적을 위하여 일반적으로 저온(예, -10°내지 10℃)에서 불활성 반응 용매(예, 염화메틸렌 또는 톨루엔)중의 m-클로로퍼벤조산 약 1몰 당량을 사용할 수 있다. 술폰이 바람직한 경우, 편리한 산화제는 상기한 동일 용매 및 동일한 조건하에서의 적어도 2몰 당량의 상기 m-클로로퍼벤조산이다. 그러나, 술폰 제조를 위해 다소 저렴한 산화제는, 아세트산과 같은 불활성 반응 용매 중에서 일반적으로 과량으로 사용되는 H₂O₂이다.

구조식(I)에서 점선이 결합을 표시하지 않는 포화 화합물을 목적하는 경우, 또다른 합성 경로는 티아졸리딘-2,4-디온을 하기 구조식

(식중, V, W, X, Y, Z, Z¹및 n은 상기 정의한 바와 동일하고, X¹은 클로라이드, 요오다이드 또는 메실레이트와 같은 친핵성 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 것이다. 일반적으로 이들 반응물은 실질적으로 등몰량으로 사용하나, 적당한 시간 이내에 반응을 종결시키기 위해서는 쉽게 구입할 수 있는 티아졸리딘-2,4-디온이 10-25% 과량이 바람직하다. 반응은 이음이온을 미리 생성하기 위해 부틸 리튬과 강 염기 2몰 당량과 미리 반응시킨 티아졸리딘-2,4-디온과 함께, 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 존재하에서 행한다. 염 생성은 일반적으로 저온(예, -50°내지 -80℃)에서 행하며, 중간 온도에서 반응물을 혼합하고, 반응을 고온(예, 반응 혼합물의 환류 온도)에서 행하여 종결시킨다. 당 업계의 숙련가들에게는 이 방법이 구조식(III)의 화합물 중에 존재하는 다른 반응성 기(예, NH)가 없는 경우에만 바람직함이 명백하다.

본 발명에 의한 화합물의 제약상 허용되는 양이온 염은 산 형태를 공용매 중에서 적합한 염기, 통상적으로 1당량과 반응시켜 쉽게 제조한다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨, 칼륨메톡시드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조시키거나 비용매를 첨가하여 단리한다. 많은 경우에, 염은 바람직하기로는 산 용액을 목적하는 양이온염을 침전시키는 용매(예, 에틸아세테이트)를 사용하여 상이한 양이온염(예, 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레에이트)과 혼합하여 제조하거나, 또는 농축 및(또는) 비염 첨가에 의해 달리 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물의 산 부가염은 염기 형태를 적당한 산과 반응시켜 쉽게 제조한다. 염이 일염기산(예, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염)인 경우, 이염기산의 수소 형태(예, 수소 황산염, 숙신산염) 또는 삼염기산의 이수소형태(예, 이수소인산염, 시트르산염), 산 적어도 1몰 당량 및 일반적으로 몰 과량을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙신산염, 수소 인산염 또는 인산염과 같은 염이 바람직한 경우, 일반적으로 적당한 산을 정확한 화학 당량으로 사용한다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 바람직한 염의 침전물을 얻는 공용매 중에 혼합하거나, 또는 농축 및(또는) 비용매를 첨가하여 달리 단리할 수 있다.

티아졸리딘-2,4-디온은 상품으로 구입할 수 있다. 구조식(II)의 알데히드는 여러가지 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 일차 알코올에서 알데히드를 제조하기 위해 공지된 조건하에서 대응하는 일차 알코올을 이산화망간과 같은 시약으로 적당히 산화시키고, -80°내지 -70℃에서 대응하는 아랄킬브로마이드를 n-부틸리튬, 이어서 N,N-디메틸포름아미드와 반응시키고, 적합하기로는 4-치환 벤즈알데히드(또는 대응하는 티오펜 또는 피리딘 동족체를 적합하기로는 치환된 헤테로시클릭 유도체와 반응시켜 연결기 -(CH₂)n-W-를 형성하여 제조한다.

예를 들면, 알데히드기는 임의로 보호된 형태 또는 알데히드의 전구체 형태이다.

또한 구조식(III)의 할라이드/메실레이트는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 대응하는 알코올 상의 적합한 시약(예, PBr₃, CH₃SO₂Cl)의 작용, 대응하는 메틸 유도체의 할로겐화 반응 등에 의해 얻을 수 있다.

구조식(I)의 화합물의 합성은 알데히드 전구체(또는 메실레이트/할라이드)와 티아졸리딘-2,4-디온과의 커플링, 다음 단계로서 상기한 구조식(II)의 알데히드 합성 방법 중 하나에 의한 측쇄 완성에 의해 다양할 수 있음을 당업계의 기술자들이 명백히 알 수 있다.

구조식(I)의 화합물은 혈당 감소제 또는 저콜레스테롤혈제로서 임상 용도에 용이하게 사용한다. 혈당 감소제로 사용하기 위해 필요한 작용은 하기 방법에 의해 ob/ob 쥐에서 혈당 감소 효과에 대한 검사에 의해 동정한다.

5 내지 8주된 C57 BL/6J-ob/ob종 쥐[미합중국 메인주바 하버(Bar Harbor, Maine) 소재, 잭슨 레버러토리(Jackson Laboratory)에서 구입]를 표준 동물 취급 관례하에서 우리당 5마리씩 기거시켰다. 1주일의 적응 기간 후, 쥐의 체중을 측정하고, 임의의 처리 전에 안구 출혈을 통해 혈액 25㎕를 모았다. 혈액 시료를 불화나트륨 2.5mg/ml 및 2% 나트륨 헤파린의 함유된 식염수로 희석(1 : 5)하고, 대사산물 분석을 위해 얼음 위에 놓았다. 이어서 쥐에 약품 5-50mg/kg, 시글리타존 양성 대조물 50mg/kg[미합중국 특허 제4,467,902호, 소다 등의 Chem. Pharm. Bull. 제32권, 제4460-제4465페이지, (1984년) 참조], 또는 부형제를 5일 동안 매일 투여하였다. 모든 약품은 메틸 셀룰로오스 0.25%(w/v)가 함유된 부형제 중에서 투여하였다. 5일째, 쥐의 체중을 다시 측정하고, 혈액내 대사 산물의 양을 측정하기 위해 출혈(안구를 통해)시켰다. 새로이 모든 시료를 실온에서 10,000×g로 2분 동안 원심 분리하였다. 상징액을 예를 들면, ABA 200 Bichromatic Analyzer^TM에 의해, 표준 시료 20, 60 및 100mg/dl을 이용하고, A-gent^TM글루코오스 UV 시약 시스템^*(헥소키나제 방법)을 사용하여 글루코오스에 대해 분석하였다. 이어서 하기 방정식에 의해 혈장의 글루코오스를 계산하였다.

여기에서, 5는 희석 인자이고, 1.67은 혈장 헤마토크릿트 조절치(헤마토그릿트를 40%로 가정함)이다. TM은 미합중국 91030 캘리포니아주 사우스 패서디너 미션 스트리트 820 소재 다이어그노스틱스 디버젼(Diagnostics Division), 애봇트 레버러토리즈(Abbott Laboratories)의 등록 상표명이다.

*는 리히테리히(Richterich)와 다우발더(Dauwalder)의 방법의 변형이다[Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 제101호, 제860페이지(1971년) 참조].

쥐에 실질적으로 불편의 저혈당 글루코오스 양을 유지하면서(예, 250mg/dl) 부형제를 투여하는 반면, 양성 대조용 쥐에는 감소된 글루코오스 양을 유지시켰다(예, 130mg/dl). 피시험 화합물을 글루코오스 표준화 백분율로 기재하였다. 예를 들면, 양성 대조물과 동일한 글루코오스 양을 100%로서 기재하였다.

하기하는 바와 같은 연구에 의해 구조식(I)의 화합물이 포유 동물에서 혈청 콜레스테롤의 농도를 강하시키는데 효과적임을 입증한다.

미합중국 메인주 바 하버 소재 잭슨 레버러토리즈에서 구입한 암컷 쥐(C57Br/cd J종)를 물 및 실험실의 표준 먹이에 자유로이 대할 수 있는 2-4주 적응 기간 후, 8-12주된 상태에서 사용한다. 쥐를 무작위로 6-7마리씩 3군으로 분류한다. 3군의 쥐 모두에 0.75% 콜레스테롤, 31% 슈크로오스, 15.5% 전분, 20% 카제인, 17% 셀룰로오스, 4.5% 옥수수유, 5% 코코넛유, 0.25% 콜산, 4% 염 및 2% 비타민이 함유된 먹이를 18일 동안 임의로 공급하고, 대조군에는 부형제 5ml/kg(0.1% 수용성 메틸셀룰로오스) 및 시험군에는 부형제 중의 연구하의 화합물을 0.1-20mg/kg/1일의 투여량으로 최종 5일 동안 오전 9-11시에 매일 경우 투여하였다. 4일째 투여후, 쥐를 철야 단식시키고, 오후 5시에 먹이 공급을 재개하였다. 다음날 아침 5번째의 최종 화합물 투여량을 피시험 군에 투여하고, 3시간후, 쥐를 단두시켜 죽였다.

체간(體幹)에서 얻은 혈액을 모으고, 응혈시키고, Abbott VP 자동 분석기를 사용하여, HDL 콜레스테롤, LDL 및 VLDL 콜레스테롤, 및 총 콜레스테롤에 대해 혈청을 효소학적으로 분석하였다. LDL+VLDL 콜레스테롤 농도, 총 콜레스테롤의 농도에 기초하여 또는 LDL+VLDL/HDL의 비율에 기초하여 판단하는 가의 여부에 따라, 본 발명의 화합물은 일반적으로 콜레스테롤 농도의 강하에 양호한 결과를 보인다.

구조식(I)의 화합물을 경구 또는 비경구 경로를 통해, 사람을 포함한 포유 동물에 임상적으로 투여한다. 경구 경로에 의한 투여가, 더 편리하고 가능한 고통 및 주사에 의한 자극을 피하므로 바람직하다. 그러나, 질병 또는 기타 비정상적인 상태에 의함으로써, 환자가 약제를 섭취할 수 없거나, 경구 투여에 의한 흡수가 손상을 받을 경우, 약품을 비경구 투여하는 것이 필수적이다. 임의의 투여 경로에 의하여, 투여량은 1일 약 0.10 내지 약 50mg/kg(환자의 체중), 바람직하기로는 약 0.10 내지 약 10mg/kg(환자의 체중)을 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여한다. 그러나, 각 피처리 환자를 위한 최적 투여량은 치료 담당자에 의해 결정되고, 일반적으로는 초기에 다소 소량을 투여한 후 증가시켜 가장 적합한 투여량을 결정한다. 이 투여량은 사용하는 구체적인 화합물 및 피처리 대상에 따라 변화시킬 수 있다.

이 화합물은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산염이 함유된 약제로, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 사용할 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 담체에는 불활성 고상 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액이 포함된다. 유효 화합물은 상기한 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양의 제약 조성물로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해 이 화합물을 적합한 고상물 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캡슐제, 정제, 분제, 시럽제, 액제, 현탁제 등을 형성할 수 있다. 바람직하기로는, 이 제약조성물에 향미제, 감미제, 부형제 등과 같은 첨가 성분을 함유시킬 수 있다. 비경구 투여를 위해 이 화합물을 멸균 수용액 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용수 또는 현탁제를 형성할 수 있다. 예를 들면, 참깨유 또는 땅콩유, 프로필렌글리콜 수용액 등 중의 액제, 및 이 화합물의 제약상 허용되는 수용성염의 수용액을 사용할 수 있다. 이어서 이와 같은 방법으로 제조한 주사용액은 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여할 수 있고, 인체에서는 근육내 투여가 바람직하다.

하기 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명을 하기 실시예의 구체적인 설명에 제한하여 해석해서는 안된다. 본 명세서에서 사용한 명명법은 리고디(Rigaudy) 및 클레스니(klesney), IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979년판[1979년, 미합중국 뉴욕 소재, 퍼가몬 출판사(Pergammon Press)]에 기초한 것이다. 약자 THF, DMF 및 DMSO는 각각 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 나타낸다.

[실시예 1]

CH₂Cl₂25ml중의 4-[(티아졸리딘-2,4-디온-5-일)메틸]벤젠술포닐 클로라이드 1.62g(5.31밀리몰)을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 CH₂Cl₂10ml중의 N-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸]아민 1.0g(5.31밀리몰), 이어서 디이소프로필에틸아민 1.1ml(6.37밀리몰)를 적가한 후, 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂20ml로 희석하고, 1N HCl(25ml×3회), 5% NaHCO₃(25ml×1회) 및 염수(25ml×2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 고상물 1.9g으로 압착시켰다. 이 고상물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 40)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 융점이 120°-122℃인 정제된 표제 생성물 0.34g을 얻었다.

동일한 방법에 의해, N-에틸-N-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸]아민 107mg(0.5밀리몰)과 4-[(티아졸리딘-2,4-디온-5-일)메틸]벤조일 클로라이드 133mg(1.0밀리몰)을 CHCl₃와 헥산으로 처리하여 정제한 11mg으로 전환시켰다(융점 77°-79℃).

[실시예 2]

용출제로서 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19)를 사용하여, 다른 방식으로 선행 실시예의 방법에 의해, N-메틸-N-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸]아민 0.39g(1.93밀리몰)을 반응시키고, 크로마토그래피하여 표제 생성물 170mg으로 전환시켰다. tlc Rf 0.35 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19). 이 생성물 150mg(0.954밀리몰)을 메탄올 10ml 중에 용해시키고, NaOCH₃51.6mg(0.954밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 압착시켜 융점이 250℃(분해)인 표제 생성물의 나트륨염을 얻었다.

[실시예 3]

먼저 4-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸아미노카르보닐]벤즈알데히드 0.880g(2.75밀리몰), 티아졸리딘-2,4-디온 0.483g(4.12밀리몰) 및 아세트산나트륨 0.676g(8.24밀리몰)을 혼합하고, 140°-145℃에서 45분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 고상물을 물 50ml로 처리하고, 30분 동안 교반시킨 다음, 여과하여 융점이 235°-237℃(분해)인 표제 생성물 1.20g을 얻었다. tlc Rf 0.2 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1).

[실시예 4]

선행 실시예의 방법에 의하되 가열 시간을 2시간으로 하여, 4-[N-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸]메틸아미노 카르보닐]벤즈알데히드 0.520g(1.56미리몰)을 융점이 95°-98℃인 표제 생성물 0.61g으로 전환시켰다. tlc Rf 0.2 에틸아세테이트/헥산(3:1).

[실시예 5]

THF 70ml와 아세트산 50ml의 혼합물 중의 실시예 3의 표제 생성물 0.60g(1.43밀리몰)을 약 3.4atm(50psig) 및 실온에서, 파르 진탕기(Parr shaker)중에서, 10% Pd/C 황 내성 촉매 1.0g상에서 1시간 동안 수소 첨가하였다. 촉매를 규조토 상에서 여과하여 회수하고, THF로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고, 압착시켜 고무상 생성물을 얻고, CHCl₃중에 용해시킨 후, CCl₄를 충분히 첨가하여 침전시켜 융점이 49°-53℃인 표제 생성물 0.35g을 얻었다. tlc Rf 0.7 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1).

[실시예 6]

THF 80ml와 아세트산 25ml 중의 실시예 4의 표제 생성물 0.30g(0.69밀리몰)을 약 3.4atm(50psig) 및 실온에서, 파르 진탕기 중에서, 10% Pd/C 황 내성 촉매 0.80g 상에서 2시간 동안 수소 첨가하였다. 촉매와 조생성물을 선행 실시예에서 기재한 바와 같이 회수하였다. 조 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 융점이 75°-78℃인 표제 생성물 81mg을 얻었다. tlc Rf 0.45 에틸아세테이트/헥산(3 : 1).

[실시예 7]

CH₂Cl₂5ml 중에 용해시킨 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세트산 0.40g(1.8밀리몰)을 0°-5℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 0.46ml 및 이어서 에틸클로로포르메이트 0.30ml를 각각 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시켜 산을 중간체 혼합 무수물로 완전히 전환시킨 후, 온도를 0°-5℃에서 유지하면서 5-(4-아미노벤질)티아졸리딘-2,4-디온 0.71g[3.2밀리몰, Chem. Pharm. Bull. Japan, 제30권, 제3580페이지, (1982년)]과 트리에틸아민 0.24ml 용액 15ml를 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 용매를 압착시킨 후, 잔류물을 2N HCl 25ml와 에틸아세테이트 25ml 사이에서 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트 추가 25ml로 추출하고, 유기층을 모으고, 물(30ml×1회), 포화된 NaHCO₃(30ml×1회) 및 포획된 NaCl(30ml×1회)로 연속 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 고상물 0.84g을 얻었다. 이 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 재크로마토그래피하기 적합한 불순한 표제 생성물 0.23g 및 정제된 표제 생성물 0.20g을 얻었다.

동일한 방법에 의하여, 대응하는 N-메틸벤질아민 유도체 210mg(0.88밀리몰)을 표제 생성물의 N-메틸 유도체로 전환시키고, 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 160mg을 얻었다. tlc Rf 0.35(에틸아세테이트).

또한, 동일한 방법에 의하여, 대응하는 N-에틸벤질아민 유도체 1.0g(4.0밀리몰)을 표제 생성물의 N-에틸 유도체로 전환시키고, 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 사용하여 크로마토그래피하여 정제함으로써 생성물 420mg을 얻었다. tlc Rf 0.45(에틸아세테이트).

[실시예 8]

170℃ 및 가열 시간 0.5시간을 사용하여, 실시예 3의 방법에 의해 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸티오]벤즈알데히드 0.235g(0.73밀리몰)을 표제 생성물 0.15g으로 전환시켰다. tlc Rf 0.26 CH₃OH : CH₂Cl₂(1 : 39).

[실시예 9]

1% Na/Hg 2.60g과 선행 실시예의 표제 생성물 0.15g을 CH₃OH 15ml 중에서 합하고, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 경사시켰다. 경사물을 압착시키고, 잔류물을 물 25ml 중에 용해시키고, 2N HCl로 pH 2로 산성화한 후, CH₂Cl₂(20ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 모으고, K₂CO₃로 건조시키고, 압착시켜 잔류물을 81mg을 얻은 후, 실리카겔 상에서 용출제로서 CH₃OH : CH₂Cl₂(1 : 39)를 사용하여 플러그 필터(plug filter)하여 표제 생성물 58mg을 얻었다. tlc Rf 0.46

[실시예 10]

선행 실시예의 표제 생성물 53mg(0.125밀리몰)을 CH₂Cl₂5ml 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. m-클로로벤조산 58mg(0.275밀리몰)을 0℃에서 0.5시간 동안에 걸쳐 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, CH₂Cl₂10ml로 희석하고, 5% NaHCO₃10ml 및 염수 10ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 백색 포말체로서 표제 생성물 27mg을 얻었다. tlc Rf 0.50 CH₃OH : CH₂Cl₂(1 : 19).

[실시예 11]

실시예 9의 표제 생성물 5.8밀리몰을 메탄올 125ml 중에 용해시키고, 실온에서 물 40ml중에 용해시킨 과요오드산나트륨 3.7g(17.4밀리몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 50ml까지 농축시켰다. 여기에 물 150ml를 첨가하고, 이 용액을 에틸아세테이트(125ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 물 50ml, 포화 NaCl 50ml로 세척하고, NaSO₄로 건조시킨 후, 진공 중에서 용매를 제거하여 표제 생성물을 얻었다.

[실시예 12]

실시예 9의 표제 생성물 6.9밀리몰을, 필요에 따라서 가온시키면서, 에틸아세테이트 75ml 중에 용해시켰다. 여기에 에틸아세테이트 10ml 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.1g(6.9밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 방치한 후, 표제 생성물을 여과하여 회수하였다.

[실시예 13]

(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세트산 0.195g(0.90밀리몰)과 SOCl₂0.109g(0.90밀리몰)을 벤젠 0.67ml중에서 합하고, 약 환류 온도에서 20분 동안 가열하여 대응하는 염화산의 맑은 용액을 형성하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 용매를 압착시키고, CCl₄의 분을 10ml에서 재압착시켰다. 생성된 고상 잔류물을 벤젠 3ml 중에서 슬러리화하고, 온도를 0°-5℃로 유지하면서 피리딘 1.5ml중의 5-[4-(메틸아미노)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 0.21g(0.88밀리몰) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 물 40ml로 희석하고, 6N HCl로 산성화한 후, 에틸아세테이트(40ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 1N NaCl(20ml×1회), H₂O(30ml×2회) 및 포화된 NaCl(30ml×1회)로 연속 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 고무상 생성물 0.355g을 얻었다. 이 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 고상물로서 표제 생성물 0.160g을 얻었다. tlc Rf 0.35(에틸아세테이트).

[제조예 1]

N₂존재하에서, 아세트산 300ml 중에 용해시킨 에틸아세토아세테이트 292g(2.42몰)의 용액 286ml를 -10℃까지 냉각시켰다. 이 온도를 유지하면서, 여기에 물 400ml 중의 NaNO₂80g(2.61몰)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키면서 물 800ml 중의 KCl 160g(2.15몰)을 20분 동안에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 더 교반시킨 후, 에테르(1ℓ×3회)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물(2ℓ×2회) 및 염수(1ℓ×1회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 343.3g(96%)을 얻었다. tlc Rf 0.3 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 2]

선행 제조예의 표제 생성물 343g(2.16몰)을 아세트산 550ml 중에 용해시켰다. 여기에 벤즈알데히드 285ml(297.5g, 2.18몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 건조 HCl을 0℃에서 적당한 속도로 2시간 동안 교반시킨 반응물 중으로 버블링시켰다. 이 혼합물을 에테르 3용적으로 희석하고, 여과하여 에테르 함유 표제 생성물 620g(558g, 건조 기준에서 90%)을 얻은 후, 즉시 병에 넣고 냉장 온도에도 보관하였다. tlc Rf 0.45 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 3]

선행 제조예의 표제 생성물 205g(건조 기준, 0.723몰)을 에탄올 1ℓ와 메탄올 120ml 중에 용해시키고, 약 3.4atm(50psig) 및 실온에서, 10% Pd/C 14g 상에서, 파르 진탕기 중에서 3시간 동안 수소 첨가하여, 수소 첨가 반응을 천천히 하였다. 촉매를 규조토 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하여 회수하였다. 여액과 세척액을 모으고, 압착시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다. tlc Rf 0.7 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 4]

N₂존재하에서, LiAlH₄11.1g(0.293몰)을 에테르 300ml 중에서 슬러리화하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에테르 300ml 중의 선행 제조예의 표제 화합물 67.0g(0.29몰)의 청정 용액을 온도를 0°-10℃에서 유지하면서 수소화물 슬러리에 30분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 THF 200ml로 희석한 후, 물 11.1ml(격렬한 개스 방출), 이어서 1N NaOH 11.1ml 및 최종적으로 물 추가 33ml로 서서히 급냉시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시키고, THF 추가 200ml로 희석하고, 여과한 후, 여액을 압착시켜 고상물로서 표제 생성물 46g(84%)을 얻었다. tlc Rf 0.4 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 5]

피리디늄 디크로메이트(C₆H₅N₂)·H₂Cr₂O₇120.8g(0.324몰)을 CH₂Cl₂500ml 중의 선행 제조예의 표제 생성물 20.4g(0.106몰) 용액에 첨가하고, 이 슬러리를 7시간 동안 교반시키고, 에테르 1ℓ로 희석하고, 규조토로 여과한 후, 여액을 압착시켜 표제 생성물 14.1g(70%)을 얻었다. tlc Rf 0.75 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1).

[제조예 6]

N₂존재하에서, 제조예 4의 표제 생성물 10.0g(0.053몰)의 교반시킨 용액에 트리페닐포스핀 18.0g(0.069몰), NaN₃10.3g(0.159몰) 및 CCl₄15.3ml(0.159몰)를 차례로 첨가하였다. 초기에 다소 발열성인 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 물 400ml 중으로 붓고, 에테르(300ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물(300ml×2회) 및 염수(300ml×1회)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 압착시킨후, 고착성 잔류 고상물을 실리카겔 상에서 용출제로서 헥산 : 에틸아세테이트(4 : 1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 오일로서 표제 생성물 7.77g(68%)을 얻은 다음, 방치하여 결정화하였다. tlc Rf 0.8 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 7]

N₂존재하에서, 에테르 75ml중의 LiAlH₄0.96g(0.025몰)의 교반시킨 슬러리를 -5℃까지 냉각시키고, 여기에 에테르 40ml 중의 선행 제조예의 표제 생성물을 3.05g(0.014몰)을 15분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 가온시키고, 이어서 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 0℃까지 냉각시킨 후, 포화 Na₂SO₄3ml로 희석하였다. 생성된 슬러리를 에테르로 여과하고, THF로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 2.2g(82%)을 얻었다. tlc Rf 0.0 CH₃OH : CHCl₃(1 : 19).

[제조예 8]

제조예 5의 표제 생성물 2.0g(10.7밀리몰)을 에테르 50ml 중의 MgSO₄2g과 혼합하고, 0℃까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 개스상 메틸아민으로 포화시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 규조토로 여과하고, 에테르로 세척한 후, 합한 여액 및 세척액을 압착시켜 오일로서 중간체 아민을 얻었다. 오일을 모두 CH₃OH 50ml 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 NaBH₄2.2g(0.058밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 2용적으로 희석하고 에틸아세테이트(150ml×2)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물(150ml×2회) 및 염수(150ml×1회)로 세척한 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 1.54g(46%)을 얻었다. tlc Rf 0.0 CH₃OH : CHCl₃Rf 0.0

[제조예 9]

벤즈알데히드 82.8g(0.78몰) 및 2,4-티아졸리딘디온 100g(0.85몰)을 피리딘 215ml과 디메틸포름아미드 400ml의 혼합물 중에서 18시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 55℃까지 냉각시키고, 헥산 360ml 및 물 900ml로 희석하고, 실온까지 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 융점이 246°-248℃인 담황색 고상물로서 표제 화합물 175g을 모았다.

[제조예 10]

선행 제조예의 표제 생성물 25g(0.12몰)을 약 3.4atm(50psi) 및 실온에서 파르 진탕기 중에서 테트라 히드로푸란 750ml 및 아세트산 250ml 중의 1% Pd/C(50중량%의 물 25g)를 사용하여 18시간 동안 수소 첨가하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 고상물을 에탄올 : 물(1 : 2)에서 재결정하여 융점이 101°-103℃인 담회색 결정물 15.4g을 얻었다.

[제조예 11]

클로로술폰산 5ml를 0℃까지 냉각시키고, 상기 제조한 5-벤질-2,4-티아졸리딘디온 2.0g(9.6밀리몰)을 분할 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 얼음 25g에 부었다. 용액을 염화 메틸렌(50ml×2회)로 추출하고, 유기층을 모으고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여, 추가 정제하지 않고 표제 생성물을 얻었다.

[제조예 12]

N₂존재하에서, 4-카르복시벤즈알데히드 0.934g(6.22밀리몰), THF 30ml 및 트리에틸아민 0.87ml(6.24밀리몰)을 합하고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 이소부틸클로로포르메이트 0.81ml(6.24밀리몰)를 첨가하여 백색 우유상 슬러리를 형서안 후, 0℃에서 30분 동안 교반시켜 혼합 무수물을 얻었다. 여기에 THF 15ml 중의 제조예 7의 표제 생성물 1.17g(6.22밀리몰)을 5분 동안에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 등용적 및 이어서 1N NaOH 등 용적으로 급냉시키고, 에틸아세테이트(125ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물(125ml×2회) 및 염수(125ml×2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 압착시켜 오일 2.01g을 얻은 후, 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 결정물 형태의 정제된 표제 생성물 1.10g을 얻었다. tlc Rf 0.55 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1).

[제조예 13]

선행 제조예의 방법에 의하여, 제조예 8의 표제 생성물 1.5g(7.42밀리몰)을 크로마토그래피한 표제 생성물 0.52g으로 전환시켰다. tlc Rf 0.4 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 1).

[제조예 14]

L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 염산염 5.0g(0.027몰)을 실온에서 15분 동안 교반시켜 피리딘 15ml 중에 일부 용해시키고, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에서 벤조일 클로라이드 3.8g(0.027몰, 3ml)을 격렬하게 교반시키면서 적가하고, 0℃에서 1.5시간 및 실온에서 0.5시간 동안 교반시켜 중간체 N-벤조일 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 용액을 얻었다. 여기에 아세트산 무수물 10ml를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 물 15ml로 희석한 후, 15분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 과량의 묽은 HCl로 산서와하고, 에틸아세테이트(75ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 2N HCl(50ml×1회), 물(50ml×1회), 포화 NaHCO₃(50ml×3회), 물(50ml×1회) 및 포화 NaCl(500ml×1회)로 연속 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 진한 오일로서 표제 생성물 4.3g을 얻었다. tlc Rf 0.75 CH₂Cl : CH₃OH(9 : 1), Rf 0.25 CH₂Cl₂: CH₃OH(49 : 1), Rf 0.15 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2).

[제조예 15]

옥시염화인 20ml를 톨루엔 80ml 중의 선행 제조예의 표제 생성물 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물 및 얼음 200ml 중에 붓고, 고상 K₂CO₃로 pH 7.5로 조절한 후, 에테르(100ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(100ml×1회) 및 포화 NaCl(100ml×1회)로 세척하고, 압착시켜 오일 2.4g을 얻은 후, 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 오일로서 정제된 표제 생성물 1.1g을 얻었다. tlc Rf 0.4 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2).

[제조예 16]

선행 제조예의 표제 생성물 1.1g(4.8밀리몰)을 1N NaOH 15ml 중에서 슬러리화하고, 약간 환류 하에서 0.5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 0°-5℃까지 냉각시키고, 6N HCl 과량으로 산성화하여 표제 생성물의 침전물 0.82g을 얻었다. tlc Rf 0.05 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1), Rf 0.2 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2).

[제조예 17]

2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 0.203g(1.0밀리몰, 유럽 특허출원 제177353호) 및 CBr₄0.662g(2.0밀리몰)을 에테르 10ml 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리페닐포스핀 0.524g(2.0밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 용매를 압착시키고, 잔류물을 용출제로서 CHCl₃를 사용하여 실리카겔 플러그를 통해 여과하여 백색 고상물로서 융점이 59°-61℃인 표제 생성물 0.16g을 얻었다. tlc Rf 0.22(CHCl₃).

[제조예 18]

NaH 46mg(9.92밀리몰)을 0℃에서 THF 8ml에 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 여기에 4-브로모티오페놀 278mg(1.47밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켜 나트륨염을 얻었다. 최종적으로 선행 제조예의 표제 생성물 300mg(1.13밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸아세테이트 20ml로 희석하고, 물(15ml×1회) 및 포화 NaCl(15ml×1회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 압착시킨 후, 잔류물을 용출제로서 헥산 : 에테르(2 : 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플러그 여과하여 백색 고상물로서 융점이 51°-53℃인 표제 생성물 0.26g을 얻었다.

[제조예 19]

선행 제조예의 표제 생성물 0.50g(1.34밀리몰)을 건조 증류시킨 THf 15ml중에 용해시킨후, -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.47밀리몰)(2.1M 헥산 중의 0.7ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서 DMF 0.30ml(3.9밀리몰)를 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물 50ml를 부은 후, 에테르(60ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 압착시켜 오일 0.45g을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 헥산 : 에테르(2 : 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플러그 여과하여 백색 고상물로서 융점이 74°-76℃인 표제 생성물 0.25g을 얻었다. tlc Rf 0.2 헥산 : 에테르(2 : 1).

[제조예 20]

0°-5℃까지 냉각시킨 아세트산 무수물 1.2g(11.7밀리몰)에 포름산 0.663g(14.4밀리몰)을 적가하고, 이 혼합물을 50°-55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, THF 5ml로 희석하였다. 여기에 5-(4-아미노벤질)티아졸리딘-2,4-디온 1.0g(4.5밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 철야 교반시켜 중간체 5-[4-(포르밀아미노)벤질]옥사졸리딘-2,4-디온을 얻었다. 휘발성 물질을 진공 중에서 압착시키고, 잔류물을 THF 5ml 중에 용해시키고, 0°-5℃까지 냉각시키고, 계속 냉각시키면서(주의 : 개스 방출) BH₃·(CH₃)₂S 11.5밀리몰(2.0M THf 중의 5.75ml)을 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, CH₃OH 10ml로 희석하고, 1시간 동안 교반시키고, 0°-5℃까지 냉각시키고, 건조 HCl을 용액 중에서 버블링시켜 pH 2로 조절하고, 환류 온도에서 1시간 동안 재가열하고, 냉각한 후, 최종적으로 용매를 압착시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃75ml 중에 용해시키고, 에틸아세테이트(50ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, H₂O(40ml×1회) 및 포화 NaCl(40ml×1회)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 1.4g을 얻었다. tlc Rf 0.7(에틸아세테이트).

Claims

하기 구조식의 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 질소를 포함한 경우 그의 제약상 허용되는 산부가염.

상기 식중, 점선은 결합이거나 결합이 아니고, V는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N, S, O 또는 NR이고, W는 S, SO, SO₂, SO₂NR¹, NR¹SO₂, CONR¹또는 NR¹CO이고, X는 S, O, NR², -CH=N- 또는 -N=CH이고, Y는 CH 또는 N이고, Z는 수소, (C₁-C₇)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐(이 기는 (C₁-C₃)알킬, 트리플루오로메틸, (C₁-C₃)알콕시, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 동일하거나 상이한 기에 의해 일치환 또는 이치환됨)이고, Z¹은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고, R, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임.
제1항에 있어서, 점선이 결합이 아니고 V가 -CH=CH-이고, n이 1 또는 2인 화합물.
제2항에 있어서, n이 1이고, W가 CONR¹이고, X가 0이고, Y가 옥사졸-4-일기를 형성하는 N인 화합물.
제2항에 있어서, n이 1이고, W가 NR¹CO이고, X가 0이고, Y가 옥사졸-4-일기를 형성하는 N인 화합물.
제2항에 있어서, n이 2이고, W가 S 또는 SO₂이고, X가 0이고, Y가 옥사졸-4-일기를 형성하는 N인 화합물.
제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, Z가 2-페닐기이고, Z¹이 5-메틸기인 화합물.
제1항의 화합물 혈당 감소량 및 제약상 허용되는 담체로 되는, 과혈당증 포유 동물에서 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항의 화합물 혈중 콜레스테롤 감소량 및 제약상 허용되는 담체로 되는 과콜레스테롤혈증 포유 동물에서 사용하기 위한 제약 조성물.