JPH01299289A - 血糖降下剤としてのチアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血糖降下２よび血中コレステロール降下剤とし
ての有用性を有する、特定の、下に示す式（１）の化合
物、それらの使用法８よびそれらを含有する薬剤組成物
、に関する。

従来の技術 インシュリンの早期の発見とそれに続（広（行きわたっ
た穐尿病の治療におけるその使用、およびそれよシ後の
、経口血糖降下剤としてのスルホニル尿素類（例えばク
ロルプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、ト
ラザミド）およびビグアニド類（例えばフェンホルミン
）の発見および使用、にもかかわらず、糖尿病の治療法
はいまだに満足すべきものとはいえない。合成血糖降下
剤が有効でない約１０％の糖尿病患者（ｌ型尭尿病、イ
ンシュリン依存性糖尿病）に必要なインシュリンの使用
には、通常は自己注射によシ、１日に何回もの投与を要
する。適当なインシュリンの用量の決定には、尿中また
は血中の糖の頻繁な定量が必要である。過剰量のインシ
ュリンの投与は、血中グルコースの軽度の異常から昏睡
、または死にも至る範囲の効果をともなう低血楯症をひ
き起こす。非−インシュリン依存性糖尿病（ｌｆｌｔ糖
尿病）の治療法は普通、治療食、運動、経口薬剤、例え
ばスルホニル尿素類、そしてさらに重篤な場合にはイン
シュリン、の組み合わせより成る。しかしながら、臨床
的に手に入る血糖降下剤は、不幸にも、それらの使用を
制限する他の毒性発現を伴なう。とにかく、これらの薬
剤の一つが個々の場合に３いて失敗である場合には、別
のものが成功するであろう。より拗性が小さいかまたは
他のものがうまく行かないときに成功するであろう血糖
降下剤がひき続き必要とされていることは、明らかなこ
とである。

さらに、動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国Ｓよび西欧では死因のトップであると認められてい
る。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病に導く
病理学的連鎖は、ロス（Ｒｏａｍ）２よびブロムセット
（ＧＪｏｓａｇｔ）によシ、ニュー・イングランド・ジ
ャーナル・オプ・メデイシン（Ｎｅｗ　Ｅｓｇｌａ＊ｄ
）ａ％ｒｓａＩ　ｏｆ　Ｍｅｄｉａｉｔｓｍ）ｌ旦５，
３６９−３７７（１９７６）に詳しく記載されている。

この連鎖の最初の段階は頚動脈、冠状動脈および大脳動
脈中、２よび大動脈中、の１脂肪線条”の形成である。

これらの病変は、主に、平滑筋細胞内および、動脈なら
びに大動脈の内膜層の大食細胞中に見出される脂質沈着
物の存在のために色は黄色である。コレステロール８よ
びコレステリルエステルがこの脂質の大部分を占めてい
る。さらに、脂肪線条内に見出されるコレステロールの
大部分は、血漿からの取シ込みの結果生じたものである
ことが想定される。これらの脂肪線条が、次には、“線
維斑”の発生のもととなるが、との線維斑は、脂質でい
っばいで、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン３よび
プロテオグリカンによって囲まれている、集積した内膜
平滑筋細胞よシ成る。この細胞と基質とで、細胞残層お
よびさらに細胞外の脂質の、より深い沈着物を２おう線
維帽を形成する。脂質は主として遊離ならびにエステル
化されたコレステロールである。

線維斑は、ゆつくル形成され、２そう（早暁石灰化され
壊死し、さらＫ、進行したアテローム性動脈硬化症の特
徴である、動脈閉塞、および微性血栓症ならびに動脈筋
痙彎を起こす傾向、の主因となる１合併病変”Ｋ進む。

疫学的証拠は、アテローム性動脈硬化症による心臓血管
病（ＣＶＤ）をひき起こす第一の危険因子としての高脂
血症をしつかり確立した。近年では、医者仲間のリーダ
ー達は、ＣＶＤの予防に８ける必須段階として、血漿コ
レステロール水準、特に低比重リボたんばくコレステロ
ール、を低下サセること、を新しく力説した。１正常”
の上限は現在、従来認められていたものよりもかなシ低
いことが知られている。その結果、今では、西欧人口の
大部分が、この因子のため、ｃｒｎの発現または進行に
対して危険性が高いことが理解されている。高脂血症に
加えて独立の危険因子を有する個人は、特に危険性が高
い。このような独立の危険因子には、グルコース不耐性
、左心室肥大性高血圧症、２．よび男性であること、が
ある。心臓血管病は、少なくとも一部には複数の独立の
危険因子の存在のために、糖尿病被験者の間でも特に曖
勢である。一般人口、そして特に糖尿病被験者、におけ
る高脂血症の有効な治療法は、このため、例外的な医学
上の重要性をもつ。

推奨される高脂血症に対する治療的養生法における第一
段階は、食事介入である。治療食単独では、ある人々に
は適当な反応を起こすけれども、多くの他の人々は危険
性が高いままであり、さらに薬埋字的手段によって治療
されねばならない。

そのため、高脂血症の治療のための新薬は、ＣＶＤを発
現するという危険性の高い多勢の人々に対して非常に強
力な効果をもつ。さらに、単一の治療薬を用いる、糖尿
病状態と関連する高脂血症２よび高血糖症の両方の有効
な治療法が特に望ましい。

上に挙げた血糖降下剤に加えて、ブランク（Ｂｌａ％＆
）（バーガース・メデイシナルφケミストリイ（Ｂｕｒ
ｇ−ビａ　Ｍｍｄｔｃ４ｓａｌ　Ｃルーｔｎｉａｔｒｙ
　）、第４版、第ｎ部、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ（Ｊｏｈ爲１１’ｉ１ｇｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、
ニューヨーク（ＭＹ、）（１９７９）、第１０５７−１
０８０ページ〕により再検査された通シ、棟々のその他
の化合物がこの型の活性を有することが報告された。

シュターｋ　（Ｓａｈ＊ｓｒ　）の米国特許第４．３６
７゜２３４号には、式 （式中、フェニル環は一般に、オルト／メタ位で七ノー
または多−置換されている）の血糖降下性オキサゾリジ
ンジオン類が開示されている。特に、４−フルオロフェ
ニル同族体を除いては、パラ−置換された誘導体は不活
性であるかまたは、低水準の血相降下活性を有し工いる
。シュヌール（５ｅｈｎｓｒ　）の米国特許第４，３３
２．９５２号および第４，３４２，７７１号はさらに、
これの代りに５−位が複素環基で置換されている、種々
の同様のオキサゾリジンジオン血糖降下剤を開示してい
る。

これらの中には、特定のフラン、チオフェン、ピロール
およびピリジン誘導体が含まれる。

シュヌール（、Ｓ＋Ａ引げ）の米国特許第４，６１７゜
３１２号には、式 （式中、１６は低級アルキル基であ夛、ＸαはＦ。

ＣＩまたはＢｒであり、そしてＹ６は水素、塩素、低級
アルキル基または低級アルコキシ基である）の血相降下
性チアゾリジンジオン類が開示されている。特に、これ
らの化合物は、アルコキシ基によるオルト−置換を必要
とし、そしてパラ−置換は水素またはハロゲンに限定さ
れる。

カワマツ（ｆａｗａｓａｔａｓ）外の米国特許第４，３
４０．６０５号には、式 （式中、Ｒ６は結合または低級アルキレン基であり、セ
してＲが、場合によ多置換された、Ｎ。

０８よびＳから選択される１または２個の異種原子を含
有する５−または６−員複素環基であるとぎ、Ｌ１２よ
びＬ２は各々、水素として定義されることができる）の
血糖降下性化合物が開示されている。一定の非−エーテ
ル同族体が血糖降下ならびに血漿トリグリセリド低下活
性を欠（ことに基づいて、エーテル酸素を含有するこの
構造式の箱の中に入れた部分が、この−遅の化合物Ｋｉ
３ける有用な活性のための必須の特徴を表わしているこ
とが示唆された；ソーダ（５ｏｈｄａ　）外、Ｃｈ＃％
。

Ｐｈａｒｍ、Ｅｓｌ　ｌ　、Ｊａｐａｎ、第３０巻、第
３５８０−３６００ページ（１９８２）。

ソーダ（５ｏｈｃｔａ　）外はまた、弱い血糖降下およ
び血漿トリグリセリド低下活性を有するものとして、式 の化合物をも記載している。

エグラーＣＥｒｔａｌ−デ）外の米国特許筒４，７０３
，０５２号には、式 （式中、点線は場合による結合を表わし、Ｒ／はＢ、メ
チル基またはエチル基であり、ＸｂはＯｌｓ、ｓｏ％ｓ
ｏ、、ＣＢ、、ＣＯ，、ＣｌｌＯＨまたはＮＲｋであシ
、ＲはＢまたはアシル基であり、そして多（のＲ１１、
Ｒ”、　Ｒ’２よびＨｊの定義には、水素またはメチル
基としてのＲｇ、Ｒ−よびＲ（、そして場合によ多置換
されているフェニル基、ベンジル基、７エネテル基また
はステリル基とし又のＲｊ　が含まれる）の血糖降下性
チアゾリジンジオン類が開示されている。

本発明は、式 〔式中、点線は、結合、または結合がないことな表わし
； Ｖは、−ＣＨ−Ｃ１４−１−Ｎ−ＣＨ−１−ｔ”Ｈ−Ｎ
−％Ｓ。

０またはＮＲであ少； Ｗは、ｓ、　ｓｏ、ｓｏ２．５０．ＮＲＩ、　ＮＲ’Ｓ
Ｏ，、Ｃ０ＮＲ’またはＮＲ”ＣＯであｐ； Ｘは、５，０、ＮＲ２、−Ｔ’５−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ
１ｉ−であｐ； Ｙは、ＣＢまたはＮであす； Ｚは、水素、（Ｃｔ−Ｃｙ）アルキル基、（Ｃ８Ｃ７）
シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基
、チエニル基または、（（”Ｉ　　ｃ’ｓ）アルキル基
、トリフルオロメチル基ｓ　　（ＣＩ−Ｃ３）アルコキ
シ基、フッ素、塩素または臭素である同一であるかまた
は異なる基で七ノーまたはジー置換されたフェニル基、
であシ； Ｚｌは、水素または＜ｃｔ−ｃｓ＞アルキル基であシ； Ｒ，Ｒ１およびＲ８は、各々別個に水素または（ＣＩＣ
４）アルキル基であシ；そして算は、１，２または３で
ある〕 を有する化合物：その薬学的に受容できる陽イオン塩；
８よびこの化合物が塩基性輩累を含有するときはその薬
学的に受容できる酸付加塩；を目的としている。

その活性の水準および夷造り容易性に基づけば、好まし
い化合物は、点線が結合を表わさない化合物、特にｒが
−ＣＨ−ＣＢ−であり、外が１または２であり、ＷがＮ
ＲＩＣＯ，Ｃ０ＮＲＩ、ＳまたはＳＯ，であり；そして
ＸがＯであり、ＹがＮであって、４−オキサシリル基を
形成し；さらにはＺが２−フェニル基であり、Ｚが５−
メチル基である、化合物である。

“薬学的に受容できる陽イオン塩”という表現は、アル
カリ金属塩（例えばナトリウムＳよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（例えば（カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、および、ベン
ザチン（Ｎ　、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）
、プリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペ
ラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）ｚよびブロ力インの
ような有機アミン類との塩、のような塩を定義しようと
しているが、これらに限定はしない。特に好ましいこの
ような塩は、ナトリウム塩である。

１薬学的に受容できる酸付加塩”という表現は、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン
酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、こはく酸塩、クエ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレー）　）ｇヨヒｊ
　−）ルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を
定義することを意図しているがこれらに限定はしない。

本発明にはまた、血中グルコース低下ｉまたは血中コレ
ステロール低下量の式（１）の化合物ぢよび薬学的に受
容できるキャリヤーよフ成る、高血糖症哺乳動物または
高コレステロール血症哺乳動物を治療するのに使用する
ための薬剤組成物も包含される。本発明はさらに、高血
糖症の哺乳動物に血中グルコース低下有効量の式（１）
の化合物を投与することより成る筒血糖症唾乳動物の血
中グルコースを低下させる方法；２よび、高コレステロ
ール血症の唾乳動物に血中コレステロール低下量の式（
ＩＪの化合物を投与することより成る高コレステロール
血症哺乳動物の皿中コレステロールを低下させる方法；
を包含する。

問題を解決するための手段 本発明の式ｔｔｒの化合物は、容易に製造される。

選も一般的には、点線が結合を表わす式（１）の化合物
は、チアゾリジン−２，４−ジオンと弐（式中、Ｖ、Ｆ
、Ｘ、ＹＳＺ、Ｚ”　ｉ６よび２は上に定義した通りで
ある）のアルデヒドとの反応によって製造される。この
段階では、これらの反応体を過剰の緩塩基の存在におい
て加熱して、点線が結合を表わす式（Ｔ）のオレフィン
を得る。通常は、反応を適正な時間内に完了させるため
に、これらの２つの反応体の一方を１０−５０チモル過
剰で使用する。本発明の場合には、一般に、容易に得ら
れるチアゾリジン−２，４−ジオンな過剰に使用するの
が好ましい。好ましい方法では、式（「）のアルデヒド
およびチアゾリジンジオンを、触媒量、通常は約０．０
５ないし０．２０モル当量、の第二アミン、好ましくは
ピロリジンまたはピペ１）ジン、　。

の存在に２いて、低級アルカノール（例え１、メタノー
ル、エタノール、％−７’ロノ櫂ノール、イソプロパツ
ール）のような反応に不活性な溶媒中で結合させる。温
度は特に臨界的ではな（・力１、一般に、反応を適当に
迅速に完了させるために室温より高いが、可能な副反応
を最小にするために１００℃より低いであろう。低級ア
ルカノール溶媒の還流温度が特に便利である。

ここ３よび本明細書中の他の場所で使われるとぎ、“反
応に不活性な濯媒”とＸ、１５表現ｉ１、出発物質、試
薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影
響を及ぼすようには相互作用しない溶媒を指している。

別法では、式（ＩＩ）のアルデヒド２よびチアゾＩＪジ
ンー２，４−ジオンをモル過剰、好ましくＧま２−４倍
モル過剰、の無水酢酸す）　＋７ウムと、均質に混合し
、この混合物を融解させるのに十分な高−・温度、一般
には約１４０−１７０℃、に加熱するが、この温度では
反応は約５分から６０分のうちに事実上完了する。次に
、点線が結合を表わす所望の式（１）のオレフィンを、
例えば水と混会し戸遇することにより、単離して粗生成
物を得て、所望ならばこれを、例えば結晶化または標準
的なりロフトグラフィー法により、精製する。

こうして得られるオレフィン性生成物は活性な血楯降下
剤であるが、また、点線が結合を表わさない相当する還
元された式（１）の化合物の製造のだめの中間体でもあ
る。上記のオレフィンの還元は、炭素−炭素二重結合を
還元することが知られている多（の還元剤を用いること
によシ実施することができるけれども、好ましい方法で
は貴金属触媒、メタノール中のナトリウムアマルガム、
または酢酸中の亜鉛、の存在において水素を使用する。

還元段階を貴金属触媒の存在において水素を用いて実施
するときは、この変換を実施するための便法は、点線が
結合を表わす式（すのオレフィン性化合物の反応に不活
性な溶媒中の溶液を、貴金属水素化触媒の存在において
、水素または、窒素のような不活性希釈剤と混合した水
素、の雰囲気下で、かくはんまたは振盪するものである
。この反応に適する溶媒は、出発化合物を実質上溶解さ
せるが、それら自体は水素化または水添分解を受けない
ものである。このような溶媒の例には、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン２よび１，２−ジ
メトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ＩＷ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
Ｎ−メチルピロリドンのような低分子量アミド類；およ
びギ酸、酢酸、プロピオン酸およびイソ酪酸のような低
級アルキルカルボン酸；がある。特に好ましいこのよう
な溶媒は、テトラヒドロ７ラン２よび酢酸である。

ＷがＳまたはＳＯ以外のものであるとき、水素化は特に
好ましい。

反応媒質中への水素ガスの導入は通常、反応を、オレフ
ィン性化合物、溶媒、触媒および水素を含有する密封容
器中で実施することにより行なわれる。反応容器内の圧
力は、約１から約１０（ｌｌ？／ｃ！ｎ！　まで変わる
ことができる。反応容器内の雰囲気が実質上純粋な水素
であるとき、好ましい圧力範囲は、約２ないし約Ｆ１４
？／ｃＩＩｔ”である。水素化は一般に、約０＠かう約
６０℃まで、好ましくは約２５°から約５０″ｃまで、
の温度で実施される。

好ましい温度ぢよび圧力値を用いると、水素化は一般に
、数時間、例えば約２時間から約２０時間まで、のうち
に起こる。この水素化反応に使用される好ましい貴金属
触媒は、この種の変換用として当技術分野で公知の型の
薬品、例えばパラジウム、白金３よびロジウム、である
。このような触媒は硫黄によつ℃容易には力を減じられ
ないので、パラジウム触媒が好ましい。触媒は普通、オ
レフィン性化合物を基にして、約０．０１ないし約２５
重量パーセント、好ましくは約０．１ないし約ｌＯ重量
パーセント、の童で存在する。厚媒を不活性担体上に分
散させるのがしばしば便利であｐ；特に便利な触媒は、
炭素のような不活性担体上に分散させたパラジウムであ
る。

メチレン二重結合の水素化が実質的に完了したとき、点
線が結合を示さない所望の式（１）の生成物を、標準法
により、例えば触媒をν過によって回収し、溶媒を蒸発
させ、そして所望ならば生成物を結晶化のような周知の
方法またはクロマトグラフィーによシ精製することによ
シ、単離する。

点線が結合を表わす式（Ｉ）のオレフィン性化合物の還
元のための別法は、通常は周囲温度またはその近辺での
メタノール中での通常のナトリウムアマルガム還元；ま
たは通常は高温、好都合には反応混合物の還流温度、で
の酢酸中の亜鉛末；である。ＷがＳであるとき好ましい
これらの方法の両方を、以下に例示する。

ＷがＳＯまたはＳＯｌである化合物は、別法として（好
ましくはＷがＳＯであるとき）、ＷがＳである相当する
化合物の適当な酸化によって形成される。スルホキシド
が望ましいとぎは、スルフィドを、好ましくは、水性メ
タノールのような反応に不活性な溶媒中で、一般には過
剰酸化を避けるために室温またはそれよシ低い温度で、
少な（とも１モル当ｆ（通常は２−３倍モル過剰）の過
沃素酸ナトリウムを用いて酸化する。別法として、１モ
ル当量に近い鴨−クロロ−過安息香酸なこの目的のため
に、塩化メチレンまたはトルエンのような反応に不活性
な溶媒中で、一般には−１０ないし１０℃のような低温
で使用することができる。

スルホンが望まれるときは都合のよい酸化剤は、他の点
では前文中に特定したものと同じ溶媒中で同じ穏和な条
件下での、少なくとも２モル当量の上記溝−クロロ過安
息香酸である。しかしながら、スルホンの形成のための
比較的高価でない酸化剤は、Ｈｌｏ、であり、一般に酢
酸のような反応に不活性な溶媒中で過剰に使用する。

点線が、結合がないことを表わす式（Ｉｌの飽和化合物
が望まれるとき、別の合成紐路はチアゾリジン−２，４
−ジオンを、式 （式中、Ｖ、ＪＰ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ％Ｚ”　およびｓは上
に定義した通りであり、そしてＸＩは、塩素、臭素、沃
素またはメシレート基のよ５な求核脱離基である）の化
合物と反応させることである。反応を適当な時間内に完
了させるためには容易に得られるチアゾリジン−２，４
−ジオンの１０−２５％過剰が好ましいけれども、これ
らの反応体は一般に事実上等モル量で用いられる。この
反応は、テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶
媒の存在において、ジ陰イオンを予備形成させるために
ブチルリチウムのよ５な強塩基２モル当量と予備反応さ
せたチアゾリジン−２，４−ジオンを用いて実施される
。塩の形成は一般に低温（例えば−５０ないし一８０℃
）で実施され；反応体は中温で混合され、そして反応は
高温（例えば反応混合物の還流温度）で完了まで実施さ
れる。この方法は式（ｍ）の化合物中に他の反応基（例
えばＮＨ）が存在しない時だけ好ましいであろうことは
、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。従っ
て、ｒがＮＨであるとき、この基は一般に、例えば、後
で上記したような通常の水添分解条件によって除去され
るＮ−ベンジル基のように、保護された形で存在するで
あろう。

本発明の化合物の薬学的に受容できる陽イオン塩は、酸
の形のものを補助溶媒中で適当な塩基（通常は１当量）
と反応させることにより容易に製造される。典型的な塩
基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキ
シド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、べ／ザ
チン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジ／および
トロメタミンである。塩は、濃縮乾燥または非溶媒の添
加により単離される。多くの場合に、塩は好ましくは、
所望の陽イオンを沈殿させる溶媒（例えば酢酸エチル）
を使用して、酸の溶液を陽イオンの別の塩（エチル−ヘ
キサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネ
シウム）の溶液と混合することにより製造され、または
他の場合には、濃縮および／または非溶媒の添加により
単離されることができる。

本発明の化合物の酸付加塩は、塩基形のものを適当な酸
と反応させることによって容易に製造される。塩が、−
塩基酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩１．−）ル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形の塩（
例えば硫醗水素塩、こは（酸塩）または三塩基酸の二本
素形の塩（例えばリン酸二水素塩、クエン酸塩）である
ときは、少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰
、の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、半こはく
酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩が望まれ
るときは、適当でしかも厳密な化学当量の酸が一般に用
いられるであろう。遊離塩基および酸は、普通、所望の
塩を沈殿させる補助溶媒中で合わせられるか、または、
他の場合には濃縮および／または非溶媒の添加によって
単離されることができる。

チアゾリジン−２，４−ジオンは、商業的に手に入れる
ことができる。式（ｎ）のアルデヒド類は、種々の常法
により；例えば第一アルコールからアルデヒドを生成す
るための公知の条件下で二酸化マンガンのような試薬を
用いる相当する第一アルコールの穏和な酸化；相当する
臭化アラルキル類の、外−ブチルリチウムおよびそれに
続り−８０゜ないし−７０℃でのＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとの反応、架橋基ニ ーＣＣＥＩ）％−Ｗ− を形成するための、適当に４−置換されたベンズアルデ
ヒド（または相当するチオフェンまたはピリジン同族体
）の、適当に置換された複素環誘導体との反応；により
、製造される。

例えば、アルデヒド基を場合により、保護された形また
はアルデヒド前駆体の形にして、−ＣＥ、ＣＨ，Ｓ−→
−ＣＨ，ＣＨ，５Ｏ−−ＣＨ，ＣＨ，Ｓ−→−ＣＨ，Ｃ
Ｉｌ、５０゜−ｃＨ，ｍ　（ＣＭ、）　＋Ｃｌ５Ｏ，−
→イ？Ｈ，Ｎ　（ＣＨ，）５０．−−ＣＨ，ＣＨ，ＳＨ
＋　Ｂｙ−→−ＣＨ，Ｃ１ｉ、−５−−ＣＨｖＣＨ，Ｂ
ｒ　＋　Ｈ５−→−ＣＭ、ＣＢ、Ｓ　−−ｃＨｔＮＨ（
ＣＨｓ）　＋ＣＩＣト→−１ｆ（ＣＨｓ）ＣＯ−イＨ，
ＣＯＣｌ　＋　Ｈ，Ｎ−→−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−−ＣＨ，
ＣＨ，５０ｔＣＩ＋ＨＮ（ＣＢ、）−−、−ＣＨ，ＣＨ
，５０，Ｎ（ＣＭ、）−式（ＩＩＩ）のハロゲン化物／
メシレートはまた、適当な試薬（例えば、相当するアル
コールに関するＰＢｒ、　、　ＣＭｓ５０．ＣＩ）の作
用、相当するメチル誘導体のハロゲン化などのような常
法によっても得ることができる。

さらに、式（Ｉ）の化合物の合成は、上に具体的に示さ
れている式（ｎ）のアルデヒドのための合成法の一つに
よる後の段階としての側鎖の完成に関して、前駆体アル
デヒド（またはメシレート／））ロゲン化物）のチアゾ
リジン−２，４−ジオンとの結合により変えられること
ができることは、当技術分野に習熟した人々には明らか
であろう。

式（Ｉ）の本化合物は、血糖降下剤または血中コレステ
ロール低下剤としての臨床的用途に容易に適応させられ
る。この前者の臨床的用途に必要な活性は、下記の手順
による（Ｉ　ｂ　／　ｏ　ｂマウスにおける血糖降下効
果についての試験により明確にされる二 生後５ないし８週間のＣ５７ＢＬ／６１−　ａｈ１０ｈ
マウス〔メイン州（Ｈａ　ｉ％ａ）；バー・ノ・−バー
（Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏデ）、　ジャクソン・ラボラトリ
−（Ｊａｃｋａｏ％Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得た〕
を１つのかごに５匹づつ収容して、標準的な動物管理を
行なった。１週間の気候順化期間の後、これらの動物の
体重を測定し、すべての処置に先だって眼からの採血に
よって２５マイクロリツトルの血液を集めた。この血液
試料をただちに２．５１１！９／−のフッ化ナトリウム
および２％ヘパリンナトリウムを含有する食塩水で１：
５に希釈し、代謝産物分析のために氷上に保持した。次
に、動物に５日間毎日、薬剤（５−５０〜／＃）、ジグ
リタゾンの正の対照（５０■７１４）；米国特許筒４，
４６７．９０２号；ソーダ（５ｏｈｄａ　）外、Ｃｋｍ
ｔＩｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｓｌ　ｌ　、　、第３２巻
、第４４６０−４４６５ページ、１９８４）、または賦
形剤、を投与した。すべての薬剤は、０．２５％ψのメ
チルセルロースより成る賦形剤中で投与した。５日目に
、動物の体重を再び測定し、血中代謝産物水準用に採血
した（眼紐路で）。

この新しく集めた試料を、室温で、１０，０００Ｘｆで
２分間遠心分離した。上澄み液を、例えば、２０．６０
および１００ダ／ｄｉ標準液を用いるＡ　−１７ｇ５ｔ
　ＴＭグルコースＵＶ試薬システム　〔ヘキソキナーゼ
（ｈｍｚｏｋｔｓａａｍ　）法〕を使用してＡＢＡ２０
０ビクロマテイツク・アナライザー１（Ｂｉｏｋｒｏｍ
ａｔｉａ　Ａｎａｌｙｇｅｒ　　　）により、グルコー
スについて分析した。次に、血漿グルコースを式 血漿グルコース（ＴＩ９／ｄ））；試料値Ｘ　５　Ｘ　
１，６７＝８．３５Ｘ試料値 によつ【計算した。ここで５は希釈因子であり、１．６
７は血漿へマドクリット調整因子（ヘマトクリットが４
０％であると仮定して）である。

ＴＭ８２０ミッション・ストリート（Ｍｉａｓｉｏ％５
ｔｒｅｅｔ　）、南パサデナ（Ｓｏ、　Ｐａａａｄａ＊
ａ）、カリフォルニア（ＣＡ）９１０３０、アボット・
ラボラトリイズ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｍｓ）、ダイアグノスティックス・デイヴイジョン（Ｄ
ｒａｇ％ａｎｔｉｃｓＤｔｖｉａｉｏｓ）の登録商標。

”リヒテリツヒ（Ｒ４ｇロープ４ｅ＆）　およびダウノ
（ルｆ　−（Ｄａ％Ｗα１ｄｅｒ）、シュグアイツエリ
ツシエ・メデイツイニツシエ・ヴオーヘンシュリフト（
Ｓｅｈｔｕａｉｇｍｒｉａｅｈａ　　Ｍａｄｔｔｔｎｉ
ａｃｈａ　　Ｗｏｅルーシｒｃｈｒｉｆｔ　）、１０１
．８６０（１９７１）の方法の変法。

賦形剤を投与された動物は実質的に不変の高血糖性グル
コース水準（例えば２５０　ｒｖ／ｄ／）を保持し、一
方正の対照動物は低下したグルコース水準（例えば１３
０ｍ９／ｄｉ）を有する。試験化合物は、％グルコース
規準化によって報告される。例えば、正の対照と同じで
あるグルコース水準は、１００％として報告される。

下に記載するような研究は、式（Ｉ）の化合物が哺乳動
物の血清コレステロール水準の低下をもたらすことを証
明している。

メイン州（ｊｆａｓｓｇ）、バー＋　ハーバ−（Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ）、ジャクソン・ラボラトリ−，１（（Ｊ
ａｃｋ−ｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得た
雌のマウス（Ｃ５７ＢｒｌｃｄＪ系）は、水および標準
的な実験用食事に自由に接近させて２−４週間気候順化
させた後、生後８−１２週で使用する。動物を無作為に
、６−７匹づつの３つのグループ九分ける。これらの３
つのグループを全部０．７５％コレステロール、３１％
蔗糖、１５，５％でん粉、２０％カゼイン、１７％セル
ロース、４．５％コーン油、５％ココナツツＬｏ、ｚｓ
％コール酸、４％塩および２％ビタミンを含有する治療
食上に置き；１８日間無制限に食事をすることを許し；
そして最後の５日間は毎日午前９−１１時に経口栄養に
よって、対照グループには５−／＃の賦形剤（０，１％
メチルセルロース水溶液）を、そして試験グループには
研究中の化合物を賦形剤中で０．１−２０１ｎ９７に９
／日の用量範囲で、投与する。投与第４日の後、これら
の動物を、午前５時からはじめて一晩絶食させる。次の
朝第５回目で最後の化合物の投与量を試験グループに投
与し、そして３時間後に動物を断頭により犠牲にした。

体幹からの血液を集めて凝固させ、アボツ）　ＣＡｂｂ
ｏｔｔ）　ＶＰ自動分析器を用いて、血清を、ＨＤＬコ
レステロール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、
および総コレステロールについて酵素的に定量した。Ｌ
ＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール水準、総コレステロール
水ｓ−＊たはＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬの比のいずれを
基準廻して判定しても、本発明の化合物は一般に１コ・
レスチロール水準を低下させる点で好ましい結果を示す
。

式（Ｉ）の本化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、経口ま
たは非経口経路のどちらかで臨床的に投与される。より
便利であってしかも起こり得る注射の痛みおよび刺激を
避けるので、経口経路による投与が好ましい。しかしな
がら、病気またはその他の異常によって、患者が薬物な
輛下することができないかまたは経口投与後の吸収が害
されている状況では、薬剤を非経口的に投与することが
必須である。どちらの経路によっても、投与量は１回の
投与または分割用量としての投与で、１日に約０．１０
ないし約５０１ｎ９／＃被験者の体重、好ましくは１日
に約０．１０ないし約ｌθ〜／に９体重、の範囲である
。しかしながら、治療を受けている個々の被験者に対す
る最適用量は、治療に責任のある人によって決定される
であろうが、一般に比較的少ない用量が最初に投与され
、その後に増量が行なわれて最も適する用量が決定され
る。この量は、用いられる特定の化合物によって、そし
て治療をうけている被験者によって変化するであろう。

本化合物は、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈
剤と組み合わせて、本化合物、またはその薬学的に受容
できる酸塩、を含有する薬剤の製剤に使用することがで
きる。適当な薬学的に受容できるキャリヤーには、不活
性固体賦形薬または希釈剤および無菌の水溶液または有
機溶液がある。

活性化合物は、このような薬剤組成物中に、上に述べた
範囲の所望の投与量を供給するの九十分な量で存在する
であろう。従って、経口投与用には、本化合物は、カプ
セル剤、錠剤、粉末、シロップ剤、溶液、懸濁液および
これに類似のものを形成するために、適当な固体または
液体キャリヤーまたは希釈剤と組み合わせることができ
る。本薬剤組成物は、所望ならば香味料、甘味料、賦形
剤およびこれに類するもの、のような付加成分を含有す
ることができる。非経口投与用には、本化合物を無菌水
性または有機媒質と組み合わせて、注射用の溶液または
懸濁液を形成させることができる。

例えば、ごｔまたは落花生油、プロピレングリコール水
溶液およびこれに類似のもの、中の溶液を、本化合物の
水溶性の薬学的に受容できる塩の水溶液と同様に、使用
することができる。こりよ５ＧＣして調製した注射溶液
を、次に、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与
することができるが、ヒトにおいては筋肉内投与が好ま
しい非経口経路である。

本発明を、下記の実施例によって具体的に説明する。し
かしながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部に限
定されないことは理解されるべきである。本明細書中で
使用した命名法は、リボ−デイ（Ｒ（ｒａｓｄｙ）およ
びクレスニイ（Ａ’Ｊ＊ｓｓ＊ｙ）、ＩＵＰＡＣノーメ
ンクレイチャー・オブ・オーガニック・ケミストリイ（
ＩＵＰＡＣＮｔｓｔｍａｓｏｌａｔ曽ｒｍｏｆ　　Ｏｒ
ｇａ１＆ｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　１９７９
版、　パーガモン・プレス（Ｐ−デｇａ鵠ｏｓ　ｐデー
１１）、ニューヨーク（Ｎ−菅ＹＯデｋ）、１９７９、
に基づいている。

省略ＴＨＦ、、ＤＭＦおよびＩ）ＭＳＯは各々、テトラ
とドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルス
ルホキシドを指している。

実施例 ＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチル）−４−（（チアゾリジン−２゜４−ジオン−
５−イル）メチル〕ベンゼンスルホＣＨ，Ｃち２５−中
の塩化４−〔（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イ
ル）メチルツーベンゼンスルホニル（１，６２ｆ、５．
３１ミリモル）を、０℃に冷却した。ＣＨ，ＣＩ、　　
１０−中の＃−［（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサシリル）メチル〕アミン（１，Ｏｆ、５．３１ミリ
モル）を滴加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（
１，１ｍ。

６．３７ミリモル）を滴加して、混合物を、０℃で２０
分間、次に室温で１８時間かくはんした。反応混合物を
、ＣＨ，ＣＩ、　２０　ｍｇで希釈し、ＩＮＨＣＩ３Ｘ
２５ｗＩｔ、５％ＮａＨＣＯ，Ｉ　Ｘ　２５　ｙｄおよ
びブライ７２Ｘ２５ｗｔで洗浄し、乾燥させＣＭｔｔＳ
Ｏａ）、そして放散させて１，９ｖの固体を得た。後者
を、溶離剤として３：４０酢酸エチルニヘキサンを用い
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけて、
精製された本標題生成物を０．３４ｆ得た、融点１２０
−１２２℃。

同じ方法により、Ｎ−エチル−＃−［：（Ｓ−メチル−
２−フェニル−４−オキサシリル）メチル〕アミン（１
０７■、０．５ミリモル〕および塩化４−〔（チアゾリ
ジン−２，４−ジオン−５−イル）メチル〕ベンゾイル
（１３３１１９，１，０ミリモル）を、Ｎ−エチル−＃
−（（５−メチル−２−〕〕ニルルー４−オキサシリル
メチル）−４−（（チアゾリジン−２，４−ジオン−５
−イル）メチル〕ベンズアミドに変え、ＣＢＣＩ、およ
びヘキサンを用いた研和によって精製した、１１０〜、
融点７７−７９℃。

Ｎ−メチル−＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサシリル）メチル］−４−［（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イル）メチル〕べ１　：　１９　ＣＭ
、ＯＨ：ＣＨＣｌ、を溶離剤として使用し、他の点は前
の実施例の方法によって、Ｎ−メチル−＃−（（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサシリル））ｆｋ〕７ｉ
７ｃ０．３９ｆ　ｌ　１．９３ミリモル）を、り四マド
グラフにかけた本標題生成物１７０１１９に変ｉた；　
ｔｊａＪｊｌｏ、３５（１：１９ＣＥｍＯＨ’、　ＣＥ
Ｃ４）　。コ’）４１に者（１５０′ＩＩ？、０．９５
４ミリモル）を、メタノール１０−に溶解させて、Ｎａ
０ＣＨ，（５１，６Ｗ　、　０．９５４ミリモル）を加
えた。１５分間かくはんした後、溶液を放散させて、本
標題生成物のナトリウム塩を得た；融点２５０℃（分解
）。

＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチル）−４−（（チアゾリジン−２゜４−ジオン−
５−イリデン）メチル〕ベンズアミド ４−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチルアミノカルボニル〕ベンズアルデヒド（０，８
８０？、２．７５ミリモル）、チアゾリジン−２，４−
ジオンＣ０，４８３ｆ、４．１２ミリモル）および酢酸
ナトリウム（０，６７６Ｆ。

８．２４１モル）を均質に混合し、４５分間１４０−１
４５℃に加熱した後、室温まで冷却し、固体を研和して
水５０ｓｊとともに３０分間か（はんし、そして１．２
Ｏｆの本標題生成物を濾過によって回収した；融点２３
５−２３７℃（分解）　；　ｔｉｅＲ７０，２（３：１
酢酸エチル：ヘキサン）。

Ｎ−メチル−＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサシリル）メチル）−４−（（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イリデン）メチル〕加熱時間が２時間
であることを除き、前の実施例の方法により、４−［＃
−Ｃ（ｓ−メチル−２−２エニル−４−オキサシリル）
メチルコメチルアミノカルボニル〕−ベンズアルデヒド
（０，５２Ｏｆ、１．５６ミリモル）を、０．６１ｆの
本標題生成物に変えた；融点９５−９８℃；處ＬａＲｆ
０．２（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。

実施例５゜ ＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチル）−４−１ｍ（チアゾリジン−２，４ＴＨＦ７
０−および酢酸５０−の混合物中の実施例３の標題生成
物（０，６０ｆ、１．４３ミリモル）を、パール（Ｐａ
ａｒ）振盪基中で、５０２ｇりおよび室温で１時間、１
０％Ｐ　ｔ／Ｃ耐硫化性触媒１．Ｏｆで水素化した。触
媒を珪藻土上で濾過し、ＴＨＦ洗浄を行なって回収した
。Ｆ液と洗液とを合わせ、　　′放散させてｆム状固体
とし、ＣＨＣｌ、中に溶解させ、十分なＣＣＩｔ４を加
えて本標題生成物０．３ＳＰを沈殿させた；融点４９−
５３℃；　ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，７（３：１酢繊エチル：
へキサン）。

実施例６゜ Ｎ−メチル−＆−Ｃ（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサシリル）メチル）−４−［（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イル）メチル〕ぺＴＥ１０１−および
酢酸２５−中の実施例４の標題生成物（０，３０ｆ、０
．６９ミリそル）を、パール（？ａ・ｒ）振血器中、５
０１ａりおよび室温で２時間、１０％Ｐｔ／Ｃ耐硫化性
触媒上で水素化した。触媒および粗生成物を前の実施例
と同様にして回収した。粗生成物を、溶離剤として３：
１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上の７ラツ
シユクロマトグラフにかけ、本標題生成物８１ｍｇを得
た；融点７５−７８℃；　ｔｌａ　ＲｆＯ，４５（３二
１［１エチル：ヘキサン）。

実施例７゜ ５−（４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサシリル）アセタミド〕−ベンジル〕チＣＭ、Ｃノ、
５−に溶解させた２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサシリル）−ｈ’ｆｌｃＯＡ。

ｆ、１．８ミリモル）を、０−５℃に冷却した。トリエ
チルアミン（０，４６ｍｇ）、そして次にクロロギ酸エ
チル（０，３０ｄ）を、各々滴加した。０℃で１５分間
かくはんして、酸を確実に完全に中間体の混合無水物に
変えた後、１５＋ｄ中の５−（４−アミノベンジル）−
チアゾリジン−２，４−ジオン（０，７１Ｆ、３．２ミ
リモル；　Ｃｋａｍ、　Ｐｈａｒｆｌ＆。

Ｂｓ１１．　Ｊａｐａｓ　、第３０巻、第３５８０ペー
ジ、１９８２）およびトリエチルアミン０．２４ｓｄの
溶液を、温度な０−５℃に保持しながら滴加した。

こうして得られる溶液を、次に、室温で１８時間かくは
んし、溶媒を放散させそして残留物を、ｚＮＨｃｌ　　
２５−および酢酸エチル２５−の関に分配させた。水性
層を追加の酢酸エチル２５−で抽出し、有機層を合わせ
、順次、水ｌＸ３０ｍ、飽和Ｎａ１ｌＣＯｓＩ　Ｘ　３
０−および飽和ＮａＣ１１ｘ３０−で洗浄し、乾燥させ
（ＮａｔＳＯａ）放散させて、０．８４ｆの固体を得た
。この後者を溶離剤として１：２酢酸エチル：へキサン
を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにか
けて、再びクロマトグラフにかけるのが適当な不純な標
題生成物０．２３ｔおよび精製された標題生成物０．２
Ｏｆを得た。

同じ方法によって、相当するＮ−メチルベンジルアミン
誘導体（２１０■、０．８８ミリモル）を、標題生成物
のＮ−メチル誘導体に変え、溶離剤として酢酸エチルを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た、１６０■、ｔｌｃＲｆＯ，３５（酢酸エチル）。

また同じ方法によって、相当するＮ−エチルベンジルア
ミン誘導体（１，Ｏｆ　、　４．０ミリモル）を、標題
生成物のＮ−エチル誘導体に変え、溶離剤として２：３
酢酸エチル：ヘキサンを用いるりｐマトグ２フィーによ
り精製した、４２０１９．　　ｔｉｅｒ　Ｒｆｏ、４５
（酢酸エチル）。

５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサシリル）エチルチオツーフェニルメチ温度１７０℃
および加熱時間０．５時間を用い、実施例３の方法を使
用して、４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサソジル）エチルチオ〕−ベンズアルデヒド（０，
２３５Ｐ、０．７３ミリモル）を０．１５ｆの本標題生
成物に変えた；ｔｌｃ　Ｒｆ　０．２６　（１：　３９
　ＣＭ、ＯＨ：ＣＨ，Ｃ１，）。

実施例９゜ ５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサシリル）エチルチオ〕−ベンジル〕チ１％Ｎａ／Ｈ
ｇ　（２，６０？　）および前の実施例の標題生成物（
０，１５ｆ）を、Ｃ１ｌ、ＯＲ１５ｄ中で合わせ、室温
で４時間か（はんし、傾瀉させた。

傾瀉物を放散させ、残留物を水２５ｓｕ中に溶解させ、
２ＮＨＣＩ　　で酸性化してｐＨ２として、ＣＨ，ＣＩ
、、　　３　Ｘ　２０　ｍで抽出した。有機層を合わせ
、乾燥させＣ１ｒｔｃｏｓ）、放散させて８１′ｑの残
留物を得て、これを、溶離剤として１　：　３９　　Ｃ
Ｈ，ＯＨ：ｃｇ、ｃｔ、　を用いてシリカゲル上で栓（
ｐｌｓｇ）　Ｆ遇し、本標題生成物５８ｖ９を得た；　
ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，４６（１：　３９　　ＣＨ＊ＯＨ：
ＣＨ，Ｃ４）％０．６（１：２０ＣＨ５ＯＨ：　ＣＨｌ
ＣＬｙ、　）。

実施例１０゜ ５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサソジル）エテル−スルホニル〕ベンジ先の実施例の
標題生成物（５３１９、ｏ、　１２　ｓ　ミリモル）を
、ＣＨ，ＣＬ、　　５＃中に溶解させ、０℃に冷却した
。惰−クロロ過安息香酸（５８■、０．２７５ミリモル
）を、０℃で０．５時間かけて数回に分けて添加した。

次にこの混合物を、室温で２時間かくはんし、ＣＨ，Ｃ
４１０８１で希釈し、５チ　ＮａＨＣｏ、　１０１Ｌｔ
　およびブライン１０ｄで洗浄し、乾燥させＣＭｙＳＯ
４）、放散させて、標題生成物２７■を白色泡沫として
得た；　ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，５０（１：　　１　９　　
　ＣＨ，ＯＨ：ＣＨ，Ｃ４）。

実施例１１゜ ５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−＃
ｄＰｔｌリル）エジル−スルフィニル）ベンジルコチア
ゾリジン−２，４−ジオン 実施例９の標題生成物（５，８ミ！Ｊモル）を、メタノ
ール（１２５ａｄ）に溶解させて、室温で、水（４０ｄ
）に溶解させた過沃素酸ナトリウム（１７，４ミリモル
、３．７ｆ）に加える。この反応混合物を、１時間かく
はんしてから、５０ｓｕまで濃縮する。水（１５０１１
１ｔ）を加え、溶液を酢酸エチル（２ｘｘ２５ｍ）で抽
出する。有機層を水（５０ｄ）、飽和Ｎαｃｔ　（ｓ　
ｏ耐）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳ０４　）、溶媒を真
空除去して、本標題生成物を得る。

５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサシリル）エチルチオ〕−ベンジル〕チ実施例９の標
題生成物（６，９ミＩＪモル）を、必要に応じて温めな
がら、酢酸エチル７５１７に溶解させる。酢酸エチル１
０ｄ中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６，９ミリ
モル、１．ｌＦ）を加える。−晩装置した後、本標題生
成物を濾過によって回収する。

実施例１３゜ ５−［４−（＃−メチルー２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサシリル）−アセタミド〕−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサシリル）酢酸（０，１９
５Ｐ、０．９０ミリモル）および５ＯＣ１２（０，１０
９り、０．９０ミリモル）を、ベンゼン０．６７１１Ｌ
ｔ中で合わせ、２０分間還流温度近（Ｋ加熱して相当す
る酸塩化物の透明な溶液を形成させた。混合物を冷却し
、溶媒を放散させ、そしてｌＯａづつのｃｃｔ、かう２
回再放散させた。

こプして得られる固体残留物を、ベンゼン３１中でスラ
リー化させて、０−５℃に保持したピリジン１．５　Ｍ
中の５−（４−（メチルアミノ）ベンジルコチアゾリジ
ン−２，４−ジオン（０，２１！、０．８８ミ１７モル
）の溶液に、数回に分けて加えた。

混合物を室温で１８時間かくはんし、水４０ＭＬｔで希
釈し、６ＮＥＣ１ｆｌｌ性化し、酢酸エチ／ｌ／２Ｘ４
０紅で抽出した。有機層を合わせて、順次に、ｌＮ１ｘ
２０ａＪ、Ｈ，０２ｘ３０ａｙＪおよび飽和ＮａＣ１Ｉ
　Ｘ　３　Ｑｉｕで洗浄し、乾燥させＣＮａ、５０．）
、放散させて、０．３５５Ｆのゴムを得た。この後者を
、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフにかけて、本標題生成物０．１６
０Ｆを固体として得た；　ｔｌａ　Ｒｆ　Ｏ，３５（酢
酸エチル）。

製造例１゜ ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ酪酸エチル Ｎ！下で、酢酸３００ａｕに溶解させたアセト酢酸エチ
ル（２８６Ｎ、２９２ｐ、２．２４モル）の溶液を、−
１０℃に冷却した。この温度を保持しながら、水４００
ゴ中のＮａＮＯｘ　　（８０１！、２．６１モル）をゆ
つくシ添加し、次に混合物を０℃で３０分か（はんして
、この時点で水８０ＯＩＬｔ中のＫＣＩ（１６０Ｆ、２
．１５モル）を２０分かけて加え、混合物を０℃でさら
に３０分間か（はんしてから、エーテル３Ｘｌｌで抽出
した。有機層を合わせ、水２Ｘ１／Ｅよびブライン１Ｘ
ｌｌで洗浄し、乾燥させＣＭｙＳＯ＋）、放散させて、
標題生成物３４３．３Ｆ（９６％）を、油トシで得りｇ
ｇｌｅＲｆ　０．３　（１：　１９　　ＣＥ、ＯＲ：　
ＣＢＣＩ、）。

製造例２゜ ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルボン
酸二デル−ｌ−オキシド塩酸塩 前の製造例の標−生一物（３４３り、２．１６モル）を
、酢酸５５０１に溶解させた。次に、ベンＸ７にデヒド
（２８５Ｍ、　２９７．５Ｆ、　２．８１４ル）を加え
、混合物を０℃に冷却し、乾燥ＥＣＩを、０℃で２時間
、適度の速度でこのか（はんした反応混合物中に泡豆だ
せた。混合物を３容のエーテルで希釈し、戸遇して、エ
ーテルで湿潤した標題生成物６２０Ｐ（ｓｓｓＰ、乾量
基準で９０％）を得たが、このものは直ちにびんに詰め
て冷蔵庫温度で貯蔵した；ｇｊｇＲｌｏ、４５（１：１
９ＣＥ、ＯＢ：ＣｌｌＣｌ、）。

５−メチル−２−フェニルオキサソール−４−カルボン
酸エチル 前の製造例の標題生成物（２０５り、乾量基準、０．７
２３モル）を、エタノールｌ１２よびメタノール１２０
ｍ１中に溶解させ、パール（Ｐａａｒ）振盪ｉ中？’、
５０１ａｉｇ、室温で３時間、１０％Ｐｄ１Ｃ１４１！
上で水素化すると、この時点までに水素の吸収が完了し
た。触媒を、珪藻土上で濾過し、メタノール洗浄するこ
とによって回収した。　□Ｆ液と洗液とを合わせ、放散
させて、本標題生成物を油として得た；　ｔｉｅ　Ｒｆ
　Ｏ，７（１：１９ＣＢ、ＯＨ：ＣＨＣｌ５）。

製造例４゜ ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−メタノー
ル Ｎ、下で、ＬｉＡＩＢ、（１１，Ｉ　Ｐ、　０．２９３
モル）を、エーテル３００ν中でスラリー化させて、０
℃に冷却した。エーテル３０ＯＮ中の前の裏造例の標題
生成物（６７，ＯＦ、　０．２９モル）の透明化した溶
液を、温度な０−１θ℃に保持しながら、３０分かけて
水素化物スラリーに加えた。反応混合物を、室温で１時
間かくはんした後、ＴＥＦ２００１で希釈し、水ｘｔ、
ｔｍ（激しいガスの発生）、次に１ｓ　５ａｏｕ　　＜
　１ｘ、ｘｍ）そして最後に追加の水３３ｄ、を用いて
、ゆつ（シ反応を停止させた。混合物を１５分か（はん
し、追加のＴＨＦ　２００１Ｌｔで希釈し、濾過し、そ
してＦ液を放散させて、本標題生成物４６Ｆ（８４％）
を、固体として得た；ｔｌａＲｆ　Ｏ，４（１：１９Ｃ
１ｉ、ＯＨ：　ＣＨＣｌ、　）。

製造例５゜ ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルバル
デヒド ニクロム酸ピリジニウム（Ｃ６ＨｓＮ　）、＊Ｈ，Ｃｒ
１Ｕ丁、１２０．８Ｆ％０．３２４モル）を、ＣＢ、Ｃ
ち５００１中の前の製造例の標題生成物（２０，４Ｆ、
０、１０６モｌＬ／）の溶液に加え、スラリーを７時間
か（はんし、エーテル１！で希釈し工、珪藻上上でＰ遇
し、Ｆ液を放散させて、本標題生成物１４．ＩＰ（７０
％）を得た；　ｔｉｃ　Ｒｆ　Ｏ，７５（３，１酢酸エ
チル：ヘキサン）。

製造例６゜ （５−メｆルー２−フェニルー４−オキサシリル）メチ
ルアジド Ｎ、下で、かくはんした製造例４の標題生成物（１０，
ＯＦ、０．０５３モル）の溶液に、順次、トリフェニル
ホスフィン（１８，０り、０．０６９モル）、ＮａＮ５
　（１０，３Ｆ、　０．１５９モル）２よびＣＣｌ。

（１５，９ｇ、０．１５９モル）を加えた。この混合物
（最初は穏やかな発熱があった）、を１時間かくはんし
た後、水４００Ｊｌｊ中に注ぎ、エーテル２ｘ３００Ｒ
６で抽出した。有機層を合わせ、水２Ｘ３００１ｊｇよ
びブラインｌｘ３ＱＱｍＪで抽出し、乾燥させ（Ｍ、Ｓ
ｏ、）、放散させ、そして粘着質の残留物を、溶離剤と
して４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフにかけて、本標題生成物７
．７７ｙ（６８％）を油として得た。このものは放置す
ると結晶化した；　ｔｌａ　Ｒｆ　０．８　（１：　１
９　　ＣＨｓＯＨ：ＣＨＣＩＪ。

製造例７゜ ＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチルアジド Ｎ、下で、か（はんしたエーテル７５ｊｌｊ中のＬｉＡ
ＩＨ，（０，９６ｊ’、　０．０２５モ／Ｌ／）のスラ
リーを、−５℃に冷却し、エーテル４ＱｒＪ中の前の製
造例の標題生成物（３，０５Ｆ、　０．０１４モル）を
、１５分かけて加えた。混合物をあたためた後、３時間
還流温度に加熱し、０℃まで冷却して、飽和Ｎａ＊５０
４３１Ｌｌで希釈した。こうして得られるスラリーを戸
遇し、エーテルおよびＴＨＦで洗浄した。

このＦ液と洗液とを合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、
放散させて、本標題生成物２．２Ｆ（８２％）を油とし
て得た；　ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，０（１：　１９　　Ｃ１
ｌ、ＯＨ：ＣＥＣＩ、　）。

製造例８゜ Ｎ−メチル−＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサシリル）メチル〕アミン 製造例５の標題生成物（２，０７％１０．７ミリモル）
を、エーテル５ＯＮ中のＭｇ５Ｏｈ　（２ｆ　）と合わ
せ、０℃に冷却し、混合物を、気体状メチルアミンで飽
和させた。この混合物を、０℃で１５分、久に室温で３
時間かくはんし、珪藻土上で濾過してエーテルで洗浄し
、合わせたＦ液と洗液とを放散させて、中間体イミンを
油として得た。この油を全部、５０紅のＣＨｐＢ中に溶
解させて０℃に冷却した。　ＮａＢＨ＋Ｃ２，２Ｆ　、
　　０．０５８ミリモル）を加え、混合物を０℃で１５
分、次に室温で１８時間かくはんした。この混合物を２
容の水で希釈し、酢酸エチル２Ｘ１５０ｍＺで抽出した
。有機層を合わせ、水２Ｘ１５０Ｋｇおよびブライン１
ｘ１５０１Ｌｔで洗浄し、放散させて、本標題生成物１
．５４ｐ（４６％）を油として得た；　ｔｉｅ　ＲｆＯ
，０（１：　１９　　ＣＨ，ＯＨ：　ＣＨＣｌ５）。

製造例９゜ ５−（フェニルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ベンズアルデヒド（０，７８モル、ｓ２．ｓｙ）ｇよび
２，４−チアゾリジンジオン（０，８５モル、１ｏｏｐ
）を、ピリジｙ（２ｘｓｍ）およびジメチルホルムアミ
ド（４０（ｌｊ）の混合物中で、１８時間加熱して還流
させた。この反応混合物を、５５℃に冷却し、ヘキサン
（３６０ｍ）ｇよび水（９００ｍ１）で希釈し、室温ま
で冷却した後１時間かくはんした。生成物を集め、標題
生成物１７５ノを淡黄色固体として得た；融点２４６−
２４８℃。

前の製造例の標題生成物（０，１２モル、２５Ｐ）を、
テトラヒドロフラン（７５ＯＮ）ｇよび酢酸（２５０酊
）中の１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ，０のもの２５
ｉ）を用いて、パール（Ｐａａｒ）振盪基中で、室温５
０２ａｉｇで１８時間水素化した。

触媒を、濾過によって除去し、”浴Ｗ＆を真空除去した
。粗製の固体を、エタノール：水（１：２）から再結晶
させて、淡灰色の結晶１５．４を得た；融点１０１−１
０３℃。

Ｃ３゜Ｂ１０．ＮＳに対して計算した分析値：Ｃ，５７
，９５；Ｈ，４，３８；Ｎ、６．７６％−実測値：Ｃ，
５７，９５；ｆｆ、４．３０；＃、６．７６％裏造例１
１゜ 製造４−〔（チアゾリジン−２，４−ジオン−５クロロ
スルホン酸（５−）を、０℃に冷却シ、上で製造゛した
５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン（９，６ミ
リモル、ｚ、ｏＰ）を、数回に分けて加えた。この反応
混合物を、室温で０．５時間か（はんし、氷（２５Ｆ）
中に注いだ。この溶液を塩化メチレン（２Ｘ５０Ｒｔ）
で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ（Ａｌａｔ５０
４）、醪媒を真空除去して、標題生成物を得た。このも
のは、さらに精製することなく使用された。

製造例１２゜ ４−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル
）メチルアミノカルボニル〕ペンズアルデＮ２下で、４
−カルボキシベンズアルデヒド（ｏ、９３４ｙ、６．２
２ミリモル）、Ｔｌ１Ｆ３ＯＮ８よびトリエチルアミン
（０，８７ｇ、６．２４ミリモル）を合わせ、得られる
溶液を、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（０，
８１１Ｉｊ、　６．２４ミリモル）を加えると白色乳状
スラリーが形成されるので、これを０℃で３０分間かく
はんして、十分に混合無水物を形成させた。ＴＨＦ　１
５１１１Ｌ（中の製造例７の標題生成物（１，１７Ｆ、
　６．２２ミリモル）を、５分かけて滴加し、かくはん
を、０℃で３０分間、次に室温で１８時間続けた。この
反応混合物を、等容の水、次いで等容のＩ　Ｎ　ＮａＯ
Ｈ１を用いて反応停止させ、酢酸エチル２ｘ１２５１Ｉ
ｇで抽出した。有機層を合わせ、水２Ｘ１２５μｇよび
プライン２Ｘ１２５ｍで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、放散させて油（２，０口１とし、モしてン溶離剤と
して３：１酢酸エチル：ヘキサ／を用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラブにかけて、黄色結晶の形の
精製された標題生成物を１．１０Ｆ得た；　ｔｌｅＲｆ
　Ｏ，５５（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。

４−（＃−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
シリル）メチル〕−メチルアミノカルボニ前の製造例の
方法により、製造例８の標題生成物（１，５ｊｉ、７．
４２ミリモル）を０．５２Ｆのクロマトグラフにかけた
本標題生成物に変えた、ｔｉｃ７ｔ１０．４（３：１酢
酸エチル：ヘキサン）。

製造例１４゜ ２−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソ酪酸メチル Ｌ−アスｔ４！　ラキ７酸ベーターメチルエステル塩酸
塩（５，ＯＦ、　０．０２７モル）を、室温で１５分間
か（はんすることにより、ピリジン１５１１ｔＪ中に部
分溶解させて、混合物を０℃に冷却した。次に、激しく
か（はんしながら、塩化ベンゾイル（３，１虹、３．８
　Ｐ、　０．０２７モル）を滴加し、かくはんを、０℃
で１．５時間、そして室温で０．５時間、続けて、中間
体Ｎ−ベンゾイルＬ−アスパラギン酸ベーターメチルエ
ステルの溶液を得た。無水酢酸（ｌ　Ｏｄ）をＷえて、
混合物を２時間、９０℃に加熱した後、水１５ｍ１で希
釈して、加熱を１５分間続けた。この混合物を冷却し、
過剰の希１１ｃＩＩで酸性化し、酢酸エテル２ｘ７５１
Ｌｔで抽出した。

有機層を合わせ、順次、２ＮＨＣｌＩＸ５０μ、水Ｉ　
Ｘ　５　Ｑａｕ、飽和ＮａＨＣＯ３３Ｘ　５０　Ｎ、水
１ｘ５０ｍｌｊ６よび飽和ＮａＣ１Ｉ　Ｘ　５０ｖｔｌ
で洗浄し、Ｎ匂ＳＯ６上で乾燥させ、放散させて、４．
３Ｐの本標題生成物を粘稠な油として得た；　ｔｉｅ　
Ｒｆ　Ｏ，７５（９：　１　　ｃｌｌ、Ｃ１２：ｃＨ，
ＯＨ）、０．２５（４９：ＩＣＨ，Ｃ１，：　ＣＨｌＯ
Ｂ　）、０．１５（１：２酢酸エチル：ヘキサン）。

製造例１５゜ ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）
酢酸メチル オキシ塩化リン（２ｏｍ）を、トルエン８ｏＰＲ１中の
前の製造例の標題生成物の溶液に加え、混合物を、４時
間還流温度に加熱し、室温まで冷却し、氷水２００１中
に注ぎ、固体のＸ、ＣＯ８を用いて、Ｈ７，５に調整し
て、エーテル２　Ｘ　１００１１１７で抽出した。有機
層を合わせ、水１　ｘ　１０　（ＩＪおよび飽和ＮａＣ
１Ｉ　Ｘ　１０　ＯＮで洗浄し、放散させて、２．４１
の油とし、この後者を、溶離剤として１：２酢酸エテル
：ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフにかけて、１．ＩＰの精製された本標題生成物を
油として得た；　Ｈｅ　Ｒｆ　Ｏ，４（１：２　酢酸エ
チル：ヘキサン）。

２−（５−メチル−２−フェニル−４〜オキサシリル）
酢酸 前の製造例の標題生成物（１，１５’、４．８ミＩＪモ
ル）を、ＩＮ　　ＮａＯＨ１５ゴ中でスラリー化させ、
加熱して０．５時間静かに還流させた。こうして得られ
る溶液を、０−５℃に冷却し、過剰の６ＮＨＣＩ　で酸
性化して、０．８２１の本標題生成物を沈殿させた；ｔ
にｃＲｌｏ、０５（１：１　　酢酸エチｆｉ／：ヘキサ
ン）、０．２（１：２　　酢酸エテル：ヘキサン）。

製造例１７゜ 臭化２−（５−メチ／Ｉ／−２−フェニルー４−オキサ
シリル）エチル ２−（５−メチル−２−７エールー４−オキサシリル）
エタノール（０，２０３Ｆ、　１．０ミリモル：ヨーロ
ッパ特許出願第１７７３５３号）ｊ３よびＣＢｒ４　（
０，６６２ｊＥ、　２．０ミリモル）を、エタノール１
０１＋１１ｔに溶解させ、０℃に冷却した。トリフェニ
ルホスフィン（０，５２４Ｆ、　２．０ミリモル）を加
え、混合物を、室温で３時間か（はんした。

この混合物を濾過し、ｐ液から溶媒を放散させ、残留物
を、溶離剤としてＣＨＣｌ、を用いてシリカゲルの栓を
通して濾過して、Ｑ、１６ｊｌの本標題生成物を白色固
体として得た；融点５９−６１℃；ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，
２２（ＣＨＣｌ３）。

製造例１８゜ 臭化４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サシリル）エテルチオ〕フェニル＃ａＺｒ（４６■、１
．９２ミリモル）を、０℃で８１のＴＨＦに加えて、５
分間か（はんした。４−プロモチオフエノール（２７８
■、１．４７ミリモ／Ｉ／）を加え、混合物を、０℃で
１５分間かくはんして、ナトリウム塩を形成させた。最
後に、前の製造例の標題生成物（３００■、１．１３ミ
リモル）を加え、混合物を、０℃で１時間、そして室温
で２時間かくはんしてから、酢酸エチル’１０ｍ１で希
釈し、水ｌＸ１５１Ｕ、ｆｉよび飽和ＮａＣ１Ｉ　Ｘ　
１５Ｍで洗浄し、乾燥させ＜ＭｃｔＳ（１）、放散させ
、そして残留物を、溶離剤として２：１ヘキサン：エー
テルを用いてシリカゲル上で栓濾過し又、０．２６１の
本標題生成物を白色固体として得た；融点５１−５３℃
。

製造例１９゜ ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシ
リル）エチルチオ〕ベンズアルデヒド前の製造例の標題
生成物（０，５０Ｆ、１，３４ミリモル）を、乾燥した
蒸留されたＴＨＦ　１５ｍＪ！に溶解させ、−７８℃に
冷却した。外−ブチルリチウム（２，ｌｆヘキサン溶液
０．７１ｔ、　１．４７ミリモル）を加え、混合物を、
−７８℃で１５分間かくはんした。次にＤＭ　Ｆ　（０
，３０Ｍ、３．９ミリモル）を加え、混合物を室温まで
あたためて、水５０ゴ中に注ぎ、エーテル３　ｘ　６０
ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させＣＭｙＳ（
１）、放散させて０．４５５’の油とした。後者を、溶
離剤として２：ｌヘキサン：エーテルを用いてシリカゲ
ル上で栓濾過して、０．２５　Ｐの本標題生成物を白色
固体として得た；融点７４−７６℃；　Ｌｉｅ　Ｒｆ　
Ｏ，２（２：ｌヘキサン：エーテル）。

５−（４−（メチルアミノ）ベンジルコテアシリ０−５
℃に冷却した無水酢酸（１，２１１１１，７ミリモル）
に、ギ酸（０，６６３ｐ、１４．４ミリモル）を滴加し
た後、混合物を２時間５０−５５℃に加熱し、室温まで
冷却し、ＴＨＦ５Ｍで希釈した。５−（４−アーミノペ
ンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１，Ｏｐ、４
．ｓミリモル）を加えて、混合物を一晩か（はんして、
中間体の５−〔４−（ホルミルアミノ）ベンジルコ−オ
キサゾリジン−２，４−ジオンな形成させた。揮発分を
真空放散させ、残留物を７８１５Ｍに溶解させ、〇−５
℃まで冷却し、冷却を続けなからＢＨ，・（ＣＢｓ）ｔ
ｓ（２，□Ｍ　　ＴＨＦ溶液５．７５ｄ、　　１１．５
ミリモル）を加えた（注：ガス発生）。次に１反応混合
物を、３時間加熱して還流させ、室温まで冷却し、ＣＭ
、ＯＨ１０νで希釈して１時間か（はんし、〇−５℃に
冷却し、乾燥ＨＣ１をこの溶液内に泡豆たせることＫよ
ってｐＨを２に調整し、１時間再加熱して還流させ、冷
却して、最後に溶媒を放散させた。残留物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ　　７５　Ｉｌｌに溶解させ、酢酸エチル２　
ｘ　５０ｍで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ，０１Ｘ
　４　ｏｍｇヨび飽和ＮａＣ１Ｉ　Ｘ　４０１ｄで洗浄
し、乾燥させ（Ａ’ａ２Ｓ（％）、放散させて、１．４
Ｐの本標題生成物を油として得た；ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，
７（酢酸エチル）。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） 〔式中、点線は結合または結合がないことを表わし；Ｖ
   は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｓ
   、Ｏ０またはＮＲであり； Ｗは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＲ＾１、ＮＲ＾
   １ＳＯ＿２、ＣＯＮＲ＾１またはＮＲ＾１ＣＯであり； Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ＾２、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ−であり； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）アルキル基、（Ｃ＿３
   −Ｃ＿７）シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基
   、フリル基、チエニル基または、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   アルコキシ基、フッ素、塩素または臭素である同一であ
   るかまたは異なる基でモノ−またはジ−置換されたフエ
   ニル基、であり； Ｚ＾１は、水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基で
   あり； Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々別個に水素または（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり；そしてｎは、１、２
   または３である〕 の化合物；その薬学的に受容できる陽イオン塩；または
   、化合物が塩基性窒素を含有しているときはその薬学的
   に受容できる酸付加塩。 ２）点線が、結合がないことを表わし、Ｖが−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−であり、そしてｎが１または２である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３）ｎが１であり、ＷがＣＯＮＲ＾１であり、ＸがＯで
   あり、そしてＹがＮであつてオキサゾール−４−イル基
   を形成している、特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ４）ｎが１であり、ＷがＮＲ＾１ＣＯであり、ＸがＯで
   ありそしてＹがＮであつてオキサゾール−４−イル基を
   形成している、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５）ｎが２であり、ＷがＳまたはＳＯ＿２であり、Ｘが
   Ｏであり、そしてＹがＮであつてオキサゾール−４−イ
   ル基を形成している、特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ６）Ｚが２−フェニル基であり、そしてＺ＾１が５−メ
   チル基である、特許請求の範囲第３、４項または５項に
   記載の化合物。 ７）血中グルコース低下量の特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成
   る、高血糖症哺乳動物に使用するための薬剤組成物。 ８）血中コレステロール低下量の特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤーよ
   り成る、高コレステロール血症哺乳動物に使用するため
   の薬剤組成物。