FI92188B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92188B
FI92188B FI884473A FI884473A FI92188B FI 92188 B FI92188 B FI 92188B FI 884473 A FI884473 A FI 884473A FI 884473 A FI884473 A FI 884473A FI 92188 B FI92188 B FI 92188B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
hydrogen
acid
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI884473A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92188C (fi
FI884473A0 (fi
FI884473A (fi
Inventor
Matthew Carson
Ru-Jen Lee Han
Ronald Andrew Lemahieu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI884473A0 publication Critical patent/FI884473A0/fi
Publication of FI884473A publication Critical patent/FI884473A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92188B publication Critical patent/FI92188B/fi
Publication of FI92188C publication Critical patent/FI92188C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

92188
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyy-lipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää fenoksialkyylipyrokate-5 kölijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
r3'^^y'R1
~Y
jossa R2 on -C(0)0R, vety, asetyyli tai hydroksi, R2 on -C(0)0R, hydroksi, vety tai alkanoyloksi, jolloin R on vety, alempi alkyyli tai -(CH2)n-N-( alempi alkyyli)2, R3 15 on vety, alempi alkyyli tai amino, R4 on vety, alempi alkyyli, halogeeni tai amino ja A on °r5 20 JL xJl (A,) Κ7Τ^(εΗ2)η- R8 tai or5 .·. 25 R5VV«„ 1 JL ,A'’ R10 0 30 joissa R5 on vety, alempi alkanoyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu bentsoyyli, R6 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai fenyyli, ja R7 ja Re ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R, on vety tai alempi alkyyli, R10 on alempi alkyyli, 35 vety tai halogeeni, Ru on vety, alempi alkyyli tai halo- • i · 2 92188 geeni, m on 0 tai 1, n on jokin kokonaisluvuista 2-10, sillä ehdolla, että ainoastaan toinen symboleista R2 ja R2 voi olla hydroksi, alkanoyloksi tai -C(0)0R, ja kun R on vety, sellaisen yhdisteen suolan valmistamiseksi far-5 maseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, ja kun R on -(CH2)n-N-( alempi alkyyli)2, sellaisen yhdisteen additio-suolan valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä vai-10 kuttavina aineina tulehduksellisten sairauksien, kuten esimerkiksi niveltulehduksen, tulehduksellisten suolisairauksien, kuten esimerkiksi paksusuolentulehduksen, sydänverisuoni sairauksien, kuten esimerkiksi sydänlihasis-kemian, sellaisten ihosairauksien kuin esimerkiksi pso-15 riasiksen, paikallisesti antaen, ja sellaisten keuhkoihin ja keuhkokudokseen liittyvien sairauksien kuin esimerkiksi astman hoidossa.
Tässä käytettynä tarkoittaa ilmaus "alempi alkyy-li" suoraketjuista tai haarautunutta tyydytettyä hiili-20 vetyä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, t-bu-tyyliä, neopentyyliä, pentyyliä, heptyyliä ja vastaavia. Haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyjä pidetään parhaina ryhmien R6, R, ja Rn tapauksissa. Termi "halogeeni" tar-25 koittaa kaikkia halogeeneja, toisin sanoen bromia, kloo-ria, fluoria ja jodia. Termi "asyyli" tarkoittaa "alkano-yyli"-ryhmää, joka on saatu 1-7 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta, esimerkiksi formyyliä, asetyyliä, propionyyliä ja vastaavia; ja "aroyyli"-ryh-30 mää, joka on saatu aromaattisesta karboksyylihaposta, esimerkiksi bentsoyyliä ja vastaavia. Termi "alkanoylok-
• I
si", tarkoittaa ryhmää, joka on saatu 1-7 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta, esimerkiksi formyloksia, asetoksia, propionyloksia ja vastaavia.
3 92188
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös kuvata kaavoilla Ia ja Ib, sen mukaisesti onko osa A kulloinkin palanen A’ tai A", seuraavasti:
Ro l 10 ° K4 tai OR5 R2 » R1vy- Ib
R9 T
R10 0 k4 joissa Rj, Rj, R3, R4, R5, Rj( R7, Rj, Rg, Rio» Rn, ® jä o 20 ovat tässä kuvatun mukaisia.
Erityisen hyvinä keksinnön kaavan Ia mukaisina yhdisteinä pidetään sellaisia, joissa R3 on karboksi tai asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai propyyli, R4 on vety tai kloori, n on jokin kokonaisluvuista 2-10, Rs on 25 vety tai asetyyli, R6 on vety, alempi alkyyli tai fenyy-li, R7 ja Re ovat vety.
Erityisen hyvinä keksinnön kaavan Ib mukaisina yhdisteinä pidetään sellaisia, joissa R! on karboksi tai 30 asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai propyyli, R4 on vety tai kloori, m on 0 tai 1, n on jokin kokonaisluvuista 2-10, Rj on vety cai asetyyli, R, ja R10 ovat vety ja Ru on vety tai kloori.
Vielä parempina kaavan Ia mukaisina yhdisteinä pi-35 detään sellaisia, joissa R3 on karboksi tai asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai propyyli, R4 on vety tai • « 4 92188 kloori, n on jokin kokonaisluvuilta 4-8, R5 on vety tai asetyyli, R6 on vety tai alempi alkyyli ja R7 ja Ra ovat vety.
Vielä parempina kaavan Ib mukaisina yhdisteinä pi-5 detään sellaisia, joissa Rx on karboksi tai asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on n-propyyli, R4 on vety, m on 0, n on jokin kokonaisluvuista 4-6, R5 on vety tai asetyyli, R, ja R10 ovat vety, Rn on vety tai kloori.
Kaikkein parhaimpina kaavan Ia mukaisina yhdistei-10 nä pidetään sellaisia, joissa Rx on karboksi tai asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on n-propyyli, R4 on vety, n on jokin kokonaisluvuista 4-8, R5 on vety, R6 on vety tai a-haarautunut alempi alkyyli ja R7 ja R8 ovat vety.
Kaikkein parhaimpina kaavan Ib mukaisina yhdistei-15 nä pidetään sellaisia, joissa Rx on karboksi tai asetyyli, R2 on karboksi tai asetyyli, R2 on hydroksi, R3 on n-propyyli, R4 on vety, m on 0, n on jokin kokonaisluvuista 4-6, Rs, R9, R10 ja Ru ovat vety.
Parhaina pidetyt keksinnön mukaiset yhdisteet 20 ovat: 4-[6-(2,3-dihydroksifenyyli )heksyloksi]-2-hydroksibent-soehappo; 4-[6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi]bentsoehappo; 4-[6-(3,4-dihydroksi-2,5-dimetyylifenyyli)heksyloksi]-2-25 hydroksi-3-propyylibentsoehappo; * 4-[5-(2,3,4-trikloori-5,6-dihydroksifenyyli)pentyloksi]- 2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo; 4-[4-(2,3-dihydroksifenyyli)butoksi]-2-hydroksi-3-propyy-1ibentsoehappo; 30 4-[6—(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi]-2-hydroksi-3-pro- pyylibentsoehappo, 4-[8-(2,3-dihydroksifenyyli)oktyloksi]-2-hydroksi-3-pro-pyy1ibentsoehappo, 4-[6-[2,3-bis(asetyloksi)fenyyli]heksyloksi]-2-hydroksi-35 3-propyylibentsoehappo; 1 5 92188 4-[6-[2,3-dihydroksi-4-(1-metyylietyyli)fenyyli]heksyl-oksi]-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, 4-[3-(3,4-dihydroksifenyyli)propoksi]-2-hydroksi-3-pro-pyylibentsoehappo, 5 4-[6-(3,4-dihydroksifenyyli)heksyloksi]-2-hydroksi-3-pro- pyylibentsoehappo, 4-[[6-(3-4-dihydroksifenyyli)-6-oksoheksyl]oksi]-2-hyd-roksi-3-propyylibentsoehappo, ja 1-[2-hydroksi-4-[4-(2,3-dihydroksifenyyli)butoksi]-3-pro-10 pyylifenyyli]etanoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan och3 och3 15 r6^|V'OCH3 ch3°——· Rn R7J^T'(CH2)nBr R9T'<S>n-,CH2>nx
Re Rio o
II1 XXXVI
20 mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R2’ *3 rY*1'
XXXIII
HO-Y^
: : 25 X
mukaisen yhdisteen kanssa kaavan ,R2 OCHj *2 8 R* Rio o r4
XXXIV
XXXVII
35 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai annetaan kaavan 6 92188 0Ri2 R6^YORi2
JL li XXXIX
(CH2)nBr 5 R8 mukaisen yhdisteen reagoida kaavan mukaisen yhdisteen kanssa seuraavan kaavan mukaisen yh-15 disteen valmistamiseksi R2 q R6vf^^0R12 r^>^v>_cogh2—v y
r8 R4 XXXXI
jolloin
Rj' on vety, alempialkoksikarbonyyli tai asetyyli; 25 R2' on vety tai alempi alkoksikarbonyyli; • 1 R12 on bentsyyli tai asyyli, R13 on bentsyyli; X on bromi tai metaanisulfonyloksi; ja muut symbolit ovat edellä määritellyn mukaisia; sillä ehdolla että ainoastaan toinen symboleista R2' ja R2' voi 30 olla hydroksi tai alempialkoksikarbo-nyyli, tai että ai-. · noastaan toinen symboleista Rx" ja R2H voi olla karboksi * tai hydroksi; lohkaistaan kaavan XXXIV tai XXXVII mukaisessa yhdisteessä olevat metoksiryhmät; lohkaistaan bentsyy1iesteri ja 35 mahdolliset bentsyyliesteriryhmät R12 kaavan XXXXI mukai- 7 92188 sessa yhdisteessä; haluttaessa esteröidään hydroksiryhmä kaavan XXXXI mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on hydroksi ja R12 on bentsyyli, ja lohkaistaan bentsyyliryhmät, ja lisäksi haluttaessa esteröidään karboksiryhmä, jota edus-5 taa R2 tai R2; se muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi tai muutetaan di-alempialkyy-lisubstituoitu aminoryhmä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa suolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niitä varten 10 tarkoitettujen välituotteiden valmistaminen on kuvattu yksityiskohtaisemmin reaktiokaavojen I-XII yhteydessä.
• ^ « · 1 8 92188
Reaktiokaavio I
OCH3 OCH3 5 Re^^YCCU3 1) C4H9Li κ6^^\^0<:Η3 2) Er (CH2) R7^Jl(CH2,nBr
Rg o
III
II
10 BBr3 y
(/ y-CH^2 OH
_R6J^och2-^Q> R/*y^<CH2>n R8
° IV
20 V
AC2O
cH3-^y-coci 25 * m t OAc Η6\^\ρΟΑσ 30 CEgrfi~^S—C—O 0 /=\ R7^SY^(CH2)nBr ; ^=SA-«0“· R/l^y^(CH2)nBr 35
II
VII
9 921 88 jossa Rg, R7, Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia ja Ac on asetyyli.
Reaktiokaavassa I kaavan II mukainen yhdiste, jollaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan val-5 mistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan III mukaisiksi tunnetuiksi yhdisteiksi kuten on kuvattu julkaisussa H. Halim, H.D. Locksley ja J.J. Memon, J.Chem.Soc. Perkin I, 2331 (1980). Yksityiskohtaisemmin kuvaten, kaavan II mukaisen yhdis-10 teen annetaan reagoida alkyylilitiumreagenssin, mieluimmin butyylilitiumin, kanssa sellaisen liuottimen kuin dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai vastaavan läsnäollessa lämpötilassa, joka on väliltä noin -75°-0°, jolloin saadaan vastaava litiumsuola, minkä jälkeen suori-15 tetaan reaktio in situ ylimäärän kanssa dibromialkaania lämpötilassa, joka on väliltä noin 0-50°.
Kaavan III mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi esimerkiksi käyttäen booritribromidia halogenoitu hiilivety-liuotti-20 messa, esimerkiksi kloroformissa tai 1,2-di-kloorietaa-nissa tai mieluummin metyleenikloridissa, lämpötilassa, joka on väliltä noin -75° - noin 25°.
Tulokseksi saatu kaavan IV mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi *. 25 bentsyylikloridin, bentsyylibromidin tai vastaavan, ka- liumjodidin tai natriumjodidin ja alkalimetallikarbonaa-tin, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa sellaisessa liuottimessa kuin asetoni, metyyli-etyyliketoni tai vastaava, kuumentaen palautusjäähdyt-30 täen, tai käyttäen dimetyyliformamidia lämpötilassa, , joka on väliltä noin 50° - noin 100°.
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi etikkahapon anhydridin ja happokatalyytin, esimerkiksi perkloorihapon, 35 läsnäollessa, sellaisessa liuottimessa kuin etyyliasetaat- 10 92188 ti ja vastaavat, lämpötilassa, joka on väliltä 0° -~co noin 25 .
Vaihtoehtoisesti voidaan tulokseksi saatu kaavan IV mukainen yhdiste muuttaa vastaavaksi kaavan VII mu-5 kaiseksi yhdisteeksi käyttäen 4-metyylibentsoyyliklo-ridia ja orgaaninen tertiäärinen amiini-emästä, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, sellaisessa liuottimessa kuin tetrahydrofuraani, dioksaani tai etyylieetteri, lämpötilassa, joka on väliltä 0° - noin 25°.
10 Reaktiokaavio II
och3 ch3 9°η3 Κργ^^θαί3 1) Li(CH2)nOCHOCH2CH3 ^ R6\p^v^>CH3
15 R7"^^CHO 2) H+ (CH2) nOH
Rg r8 OH
Vili IX
H2 20
Pd
Y
och3 och3 25 c CH,SO,Cl Κ6γ^ΟΟΗ3
R7 (CH2) nCH20S02CH3 R7^f^ (CH2) nCH20H
R8 R8 xi x 30 jossa Rg, ja Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia. Reaktiokaavassa II kaavan VIII mukainen alde-35 hydi, jollaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, voidaan <. · · 11 92188 muuttaa vastaavaksi kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi kuten on kuvattu julkaisussa J.H.P. Tyman ja C.H. Khor, Chem. Ind., 526 (1974). Yksityiskohtaisemmin kuvattuna kaavan VIII mukaisen aldehydin annetaan reagoida litium-5 reagenssin, joka on valmistettu yleisillä menetelmillä, kanssa sellaisessa liuottimessa kuin etyylieetteri, tet-rahydrofuraani tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin -20° - noin 35°. Alkoholin suojaryhmä voidaan poistaa tuotteesta käsittelemällä laimealla kloori-10 vetyhapolla 25°:ssa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen dioli.
Sen jälkeen saadaan vastaava kaavan X mukainen yhdiste suorittamalla kaavan IX mukaiselle yhdisteelle hydrogenolyysi ravistamalla Parrin laitteessa vedyn pai-15 neessa noin 40-60 psi, käyttäen palladiumkatalyyttiä, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25 - noin 50°, sellaisessa liuottimessa kuin etyyliasetaatti, etanoli, tet-rahydrofuraani ja vastaavat.
Kaavan X mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaa-20 vaksi mesylaatiksi XI voidaan suorittaa normaaliolosuhteissa, esimerkiksi käyttäen metaanisulfonyylikloridia ja trietyyliamiinia sellaisessa liuottimessa kuin mety- leenikloridi, lämpötilassa, joka on väliltä noin -20° - . „ _ o noin 25 .
• ·
Reaktiokaavio III
12 921 88 5 OCH3 CH3 0ch3 0Η30γ^γΛ11 1) Li(CH2)nOCHOCH2CH3 ^ CH3°Np:^pRll
R9^f^CH0 2) H+ R9^NftjH{CH2)nOH
Rio R10OH
10 XIII
h2
Pd
V
15 och3 och3 CH3°Vj^W'Rll ^ CH^S02C1 CH3°V/*^v^'r11
20 R9 (CH2)nCH20S02CH3 Rg^f^ (CH2) nCH2OH
R10 Rio
XV XIV
25 jossa Rg, R10# R^ ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia. Reaktiokaavassa III kaavan XII mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi ja se voidaan vuorostaan muuttaa vastaaviksi kaavojen XIV ja XV mukaisiksi yhdisteiksi, käyttäen reak-30 tio-olosuhteita, jotka on esitetty reaktiokaavassa II.
Reaktiokaavio IV
13 92188 OCH3 °CIJ3 5 fj^Wp-0CH3 ci2 \^(CH,)nBr γ^«:Η2>ηΒΓ
Cl
111 XVI
10 \ N. 2 Cl, 3 ci2 15 * N\ och3 och3 civY/t^-ocH3 0CH3
ClT'S^ICH^Br ΟΙ^^?^(ΟΗ2)ηΒΓ C1 Cl XVIII XVI1 OCH·,
OCH-i I J
(CH,) nOH
^^N(CH2)nOH I 2 n
Cl
30 XIX XX
35 jossa n on aikaisemmin kuvatun mukainen.
« · * * 14 92188
Reaktiokaavassa IV kaavan III mukainen yhdiste, jollaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan XVI mukaisiksi monoklooriyhdis-5 teiksi, kaavan XVII mukaisiksi diklooriyhdisteiksi ja kaavan XVIII mukaisiksi triklooriyhdisteiksi käsittelemällä sopivalla määrällä klooria sellaisessa inertissä liuottimessa kuin kloorattu hiilivety, esimerkiksi mety-leenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja vastaa- 10 vat, lämpötilassa, joka on väliltä noin -20° - noin 25°.
Kaavan XIX mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan XX mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen yllä ensimmäiseksi kuvattuja reaktio-olosuhteita.
Reaktiokaavio V
15 OCH3 9°H3 αΗ3θγ4γ^11 HCsC(CH2)nOH_>CH3°v|p^Rll
20 r(C6H5)3P72pdC12 R9'^'S,^C^(CH2)nOH
XXI XXII
25 H2
Pd
Y
30 ?CH3 ?ch3
CH3(V'WR11 ^ CH^S0?C1 CH30V^N-rU
^s'K^/^CH2CE2 (CH2)n0SO2CH3 (CH2)nOH
XXIV XXIII
35 15 921 88 jossa Rg, ja ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia.
Reaktiokaavassa V kaavan XXI mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXII mukaiseksi asetyleenialkoholiksi suorittamalla reaktio asetyleenialkoholin kanssa bis-5 (trifenyylifosfiini)palladiumdikloridin, kupari(1)- jodidin ja orgaanisen amiinin (trietyyliamiinin) läsnäollessa kuten on kuvattu julkaisussa K. Sohogashira, Y. Tohda ja N. Hagihara, Tet. Letters 4467 (1975).
Reaktio suoritetaan liuottimessa, esimerkiksi 10 halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleeniklori- dissa, kloroformissa, 1,2-dikloorietaanissa tai vastaavassa, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 50°.
Tulokseksi saatu kaavan XXII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXIII mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen nor-15 maaliolosuhteita, esimerkiksi katalyyttistä hydrausta ilman paineessa ja huoneen lämpötilassa.
Tulokseksi saatu kaavan XXIII mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXIV mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen normaaliolosuhteita, esimerkiksi metaanisulfonyyli-20 kloridin, trietyyliamiinin läsnäollessa metyleeniklori- dissa, joka on liuottimena, lämpötilassa, joka on väliltä noin -20° - noin 25°. 1 · k · · 16 92188
Reaktiokaavio VI 5 cch3 o cch3 CHjO 1 Ru li CH3O I Rn 3 yy Monacon yy ju CF3COCCF3 yy 10 0 II fV C-(CH2)p.5r 00 0
xxv XXVI
H2
Pd 15 cch3 ch3°\A/r" 20 ji | CH2-(CHjJt.Bf XXV13 jossa Rg, R^ ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia.
25 Reaktiokaavassa VI kaavan XXV mukainen yhdiste, jollaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, voidaan muuttaa kaavan XXVI mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen normaaleja asyloinnin olosuhteita, esimerkiksi käsittelyä jollakin 30 bromi-hapolla ja trifluorietikkahapon anhydridillä lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 40°, ilman liuotinta tai käyttäen sellaista liuotinta kuin metylee-nikloridi, 1,2-dikloorietaani tai vastaavaa. Vaihtoeh-toisesti voidaan myös käyttää jotakin bromi-happoklori-dia ja alumiinikloridia sellaisessa liuottimessa kuin m · . 19 17 92188 metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani, lämpötilassa, joka on väliltä 0° - noin 40°.
Kaavan XXVI mukaisen yhdisteen pelkistäminen vastaavaksi kaavan XXVII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan 5 suorittaa hydraamalla Parr'in laitteessa vedyn paineissa noin 50 - noin 60 psi, käyttäen palladiumkata-lyyttiä sellaisessa liuottimessa kuin etanoli, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 70°. Palladiumkatalyytin 10 lisäksi voidaan käyttää mineraalihappokatalyyttiä.
« V ‘ » Y, · b ·
Reaktiokaavio VII
18 92188 0H Η Jk 5 pk^COR' BrCH2CH=CH2 ^ fj^pCOR' k2co3 ch2=chch2o^\^
XXVIII XXIX
10 länutni tys 15 OH o OH 0 CH3CH2CH2Y^y COR' ^ h9 CH2=CHCH2vyvv^:OR, 20 JL#J m JLj HO ' HO^
XXXI XXX
25 N-kloorisukkinimidi
V
°H 0 CH3CH2CH2sA^ COR' jy
Cl
35 XXXII
J · J · 19 92188 jossa R' on alempi alkyyli.
Reaktiokaavassa VII kaavan XXVIII mukainen yhdiste, jollaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, voi-5 daan muuttaa vastaavaksi kaavan XXIX mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen normaaleja alkyloinnin olosuhteita, esimerkiksi käyttäen allyylibromidia tai -kloridia, alkalimetallikarbonaattia, kuten esimerkiksi natrium-karbonaattia tai mieluummin kaliumkarbonaattia sellai-10 sessa liuottimessa kuin metyylietyyliketoni, dimetyy-liformamidi, mieluimmin asetoni, lämpötilassa, joka on väliltä noin 40° - noin 60°.
Kaavan XXIX mukaisen yhdisteen toisiintuminen kaavan XXX mukaiseksi yhdisteeksi toteutetaan kuumen-15 tamalla inertissä ilmakehässä lämpötilassa, joka on väliltä noin 175° - noin 200°.
Kaavan XXX mukaisen yhdisteen hydraus vastaavaksi kaavan XXXI mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen normaalia katalyyttistä hydrausreaktiota, esi-20 merkiksi ilman paineessa tai sellaisessa vedyn paineessa kuin esimerkiksi 50 psi, sellaisessa liuottimessa kuin etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, etanoli tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 50°.
Kaavan XXXI mukaisen yhdisteen klooraus vastaa-25 vaksi kaavan XXXII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen normaalia kloorausreaktiota, esimerkiksi käyttäen N-kloorisuksiini-imidiä sellaisessa liuottimessa kuin hiilitetrakloridi, kloroformi tai vastaava , jäähdytyspalautuslämpötilassa.
30 • *
Reaktiokaavio VIII
20 92188 ocn3 r2· 0CH3 K2C03.
5 R7^^MCH2)nX * »8 R4
III XXXIII
0CH3 R 1 Η6ν^γθΟΗ3 *3JLSi.
R7'T^'(CH2>n°''V^ R8 *4
XXXIV
15 n2oh
V
OCH3 r2- 20 R6>^^0CH3 Κ3γ^γΚΐ" R7^^(CH2)n-O^Sj^ R8 *4
XXXV
25 I "*» fH *2- 30 »8 r4 jossa R^' on -C00R', asetyyli, vety tai hydroksi, R2 1 on -COOR', vety tai hydroksi, R' on alempi alkyyli, R^" on karboksi, asetyyli, vety tai hydroksi, R2" on 35 karboksi, vety tai hydroksi, X on bromi tai metaani- 21 92188 sulfonyloksi, sillä ehdolla, että vain toinen symboleista R^' ja Rj' voi olla -COOR' tai että ainoastaan toinen symboleista R^" ja R2" voi olla karboksi, R^, R^, Rg, R7 ja Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia.
5 Reaktiokaavassa VIII annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida kaavan XXXIII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan XXXIV mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan käyttäen alkalimetallikarbonaat-tia emäksenä, esimerkiksi natriumkarbonaattia, mieluim-10 min kaliumkarbonaattia, lisätyn natriumjodidin tai ka- liumjodidin kanssa, sellaisessa liuottimessa kuin asetoni, metyylietyyliketoni, dimetyyliformamidi, tolueeni tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin 40° -noin 70°. Voidaan käyttää kiinteästä nestemäiseen faa-15 siin siirtymisen katalyyttiä tris-^2-(2-metoksietoksi)-etyyli?amiini helpottamaan reaktiota, kun liuottimena on tolueeni.
Kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen hydrolyysi vastaavaksi kaavan XXXV mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suo-20 rittaa käyttäen standardiolosuhteita, esimerkiksi käyttäen alkalimetallihydroksidia, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, sellaisessa liuottimessa kuin metanoli, etanoli tai vastaava, joskus lisäten dioksaa-nia liukoisuuden edistämiseksi, lämpötilassa, joka on ‘ 25 väliltä noin 25° - noin 65°.
Kaavan XXXV mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan Ia' mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen esimerkiksi booritribromidia sellaisessa liuottimessa kuin metyleenikloridi, kloroformi, 30 1,2-dikloorietaani tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä -70° - 25°. Tulokseksi saatu kaavan Ia' mukainen yhdiste otetaan talteen ja puhdistetaan käyttäen tunnettuja ja tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi saos-tamista, kiteytystä, kromatografiaa tai vastaavaa.
35
Reaktiokaavio IX
22 92188 OCHj Ri' 5 Ο,0γΛγ*Μ K3COj r/tNo.—<chi),x H0/ir
Rio II *« XXXVI0 xxxm 10 OCHj ?»* 1 “’YV" xf'
15 * S
XXXVII
NtOH
20
OCH, *T
o,wu vy*’
Ri/'ir\o«—(Gil), orj
Rio 0 ** 0
25 XXX VIII
BBr, YV- Ί^"'
Rio H R* 0 lb' 35 23 92188 josss Rj t R^ i Rg t Rj^q t R^j , 1^2'' 1 > ^2 ' r n ja X ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia, sillä ehdolla, että ainoastaan toinen symboleista R^’ ja R2’ voi olla hydroksi tai -COOR’ tai että ainoastaan toinen symbo-5 leista R^" ja R2" voi olla karboksi tai hydroksi.
Reaktiokaavassa IX annetaan kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen reagoida kaavan XXXIII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan XXXVII mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan käyttäen alkali-10 metallikarbonaattia, kuten natriumkarbonaattia tai mieluimmin kaliumkarbonaattia, sellaisessa liuotti-messa kuin asetoni, metyylietyyliketöni, dimetyyliform-amidi tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin 40° - noin 70°.
15 Kaavan XXXVII mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan XXXVIII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen esimerkiksi alkalimetallihydr-oksidia, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai vastaavaa, sellaisessa liuottimessa kuin metanoli, 20 etanoli tai vastaava, joskus lisäten dioksaania liukoisuuden edistämiseksi, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 65°.
Kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan Ib* mukaiseksi yhdisteeksi voidaan 25 suorittaa käyttäen esimerkiksi booritribromidia, sellaisessa liuottimessa kuin metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani tai vastaava, lämpötilassa, joka on väliltä noin -70° - noin 25°. Tulokseksi saatu kaavan Ib1 mukainen yhdiste otetaan talteen ja puhdiste-30 taan käyttäen tunnettuja ja tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi saostamista, kiteytystä, kromatografiaa tai vastaavaa.
Haluttaessa voidaan kaavan XXXVII, XXXVIII tai Ib' mukainen yhdiste, jossa m=l, muuttaa vastaaviksi 35 yhdisteiksi, joissa m=0 ja yhdistävä ketju sisältää n+1 metyleeniryhmää, ravistamalla vetypaineessa. Muut- - . · 24 92188 taminen voidaan suorittaa käyttäen sellaista katalyyttiä kuin palladium sellaisessa liuottimessa kuin etanoli, etyyliasetaatti tai tetrahydrofuraani, käyttäen painetta 40-60 psi. Voidaan käyttää pieniä määriä sellais-5 ta happoa kuin esimerkiksi väkevää rikkihappoa nopeuttamaan reaktiota.
Reaktiokaava X
0r12 r2 0 10 R6rVORl2 Κ3γ^γ^ΟΜ2-^) <CH2)nBr H°"j^ K2C03 χ
XXXIX XXXX
15 ORi 2 R6vV°R12 R3 rj^p^0CH2~
H7Y'CH2>n-oV
on R8 L
20 K4
XXXXI
h2
Pd
V
25 ?R5 ,R2 jf
*6 γΪΓ°15 R3 V^r^0H
R7'/^y^(CH2) n-0^sj^ 30 r8 r4
Ia" . . * 35 25 92188 jossa R2, R3, R4, Rg, Rj, Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia ja R^2 on bentsyyli tai asyyli.
Reaktiokaavassa X annetaan kaavan XXXIX mukaisen yhdisteen reagoida kaavan XXXX mukaisen yhdisteen kans-5 sa, jolloin saadaan vastaava kaavan XXXXI mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan käyttäen alkalimetalli-karbonaattia, kuten natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tai natriumhydridiä, sellaisessa liuottimes-sa kuin asetoni, metyylietyyliketoni, dimetyyliform-10 amidi tai vastaava lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 70°. Kaavan XXXXI mukaisen yhdisteen hydro-genolyysi vastaavaksi kaavan Ia" mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käyttäen normaalia katalyyttistä hydrogenolyysireaktiota, esimerkiksi ilman paineessa tai 15 vedynpaineessa, joka on suuruudeltaan 50 psi:hin asti, lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 50°, sellaisessa liuottimessa kuin etyyliasetaatti, tetrahydro-furaani tai vastaava ja sellaisen katalyytin kuin palladium läsnäollessa. Tulokseksi saatu kaavan la" mukai-20 nen yhdiste saadaan talteen ja puhdistetaan käyttäen tunnettuja ja tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi saostamista, kiteytystä, kromatografiaa tai vastaavaa. 1 ·«
Reakt 3-okaavio XI
921 88 26 °TXrQz r8 n l r4
10 XXXXII
15 ^ ° R2"O _
Vir rjv4Joch;-q R7V^(CH2)n-0| R8 R4
20 XXXXIXI
H2# Pd Y
0H R2"O
25 Κ6>^>\-^0Η R3v^isv^C0H
r8 R4 la" · 30 27 92188 jossa R4/ Rg/ R7, Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia ja R2"' on alkanoyloksi.
Reaktiokaavassa XI kaavan XXXXII mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan XXXXIII mukaiseksi 5 alkanoyylijohdannaiseksi käsittelemällä alempialkyyli-karboksyylihapon anhydridillä sellaisen orgaanisen emäksen kuin esimerkiksi pyridiini läsnäollessa lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 70°.
Tulokseksi saatu kaavan XXXXIII mukainen yhdiste 10 voidaan muuttaa kaavan Ia"' mukaiseksi yhdisteeksi hydro-genolyysin avulla, esimerkiksi ravistamalla vetyilma-kehässä paineen alaisena tai ilman paineessa lämpötilassa, joka on väliltä noin 25° - noin 70° sellaisen katalyytin kuin palladium läsnäollessa sellaisessa liuot- 15 timessa kuin etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani tai vastaava.
Reaktiokaavio XII
20 CH o
\ Γ C - OH
AL—Xr P-e ja».. Ra 25 30 CH n o
Re 1 CH g I3 n — c AJ1
Rl F* 35 Ia.....
28 92188 jossa R2, R3, R4, Rg, R?, Rg ja n ovat aikaisemmin kuvatun mukaisia ja R on alempi alkyyli tai -(CH2)n~ N-(alempi alkyyli)2, sillä ehdolla, että R2 on muu kuin karboksi.
5 Kaavan Ia""' mukainen alempialkyyliesteri tai emäksinen esteri ja haluttaessa vastaava kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa Rg on H, voidaan valmistaa reaktio-kaavan XII avulla.
Yksityiskohtaisemmin kuvaten kaavan Ia""' mukai-10 sen alempialkyyliesterin valmistamiseksi annetaan kaa van Ia mukaisen yhdisteen, jossa R^ tai R2 on -C(0)0H, toisin sanoen kaavan Ia"" mukaisen yhdisteen, reagoida alempialkyylijodidin kanssa sellaisessa liuottimessa kuin asetoni, dimetyyliformamidi tai vastaava alkalime-15 tallibikarbonaatin, kuten esimerkiksi natriumbikarbonaa tin tai kaliumbikarbonaatin, läsnä ollessa lämpötilassa, joka on väliltä noin 30° - noin 70°, jolloin saadaan vastaava kaavan Ia""' mukainen yhdiste.
Kaavan Ia""' mukaisen emäksisen esterin valmis-20 tamiseksi annetaan kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R^ tai R2 on -C(0)0H, toisin sanoen kaavan Ia"" mukaisen yhdisteen, reagoida di-alempialkyyliaminoalempialk-yylikloridin kanssa sellaisessa liuottimessa kuin dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani tai vastaava alka-25 limetallibikarbonaatin, kuten esimerkiksi natriumbikar bonaatin tai kaliumbikarbonaatin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on väliltä noin 30° - noin 70°, jolloin saadaan vastaava kaavan Ia""' mukainen yhdiste.
On selvää, että jokainen reaktiokaavoissa I-XII 30 valmistettu välituote mieluimmin otetaan talteen ja eristetään käyttäen tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi saostamista, kiteytystä, kromatografiaa tai vastaavaa, ennen käyttöä seuraavassa reaktiovaiheessa. Kaavan I mukaiset lopputuotteet saadaan talteen samankaltaisten 35 tunnettujen menetelmien avulla.
29 92188
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisen yhdisteen suoloja, kun R on vety, jotka suolat valmistetaan antamalla mainittujen happojen reagoida sellaisen emäksen kanssa, jonka kationi ei ole myrkyllinen ja on far-5 makologisesti hyväksyttävä. Yleensä mikä tahansa emäs, joka muodostaa suolan karboksyylihapon kanssa ja jonka farmakologiset ominaisuudet eivät aiheuta haitallista fysiologista vaikutusta, sisältyy tämän keksinnön piiriin. Sopivia emäksiä ovat siten esimerkiksi alkalime-10 talli- ja maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit ja vastaavat, esimerkiksi kalsiumhydroksidi, natriumhydrok-sidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, ammoniakki, primääriset, sekundääriset ja terti-ääriset amiinit, kuten esimerkiksi monoalkyyliamiinit, 15 dialkyyliamiinit, trialkyyliamiinit, esimerkiksi metyy- liamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini ja vastaavat, typpeä sisältävät heterosykliset amiinit, esimerkiksi piperidiini ja vastaavat. Siten muodostettu suola on vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, 20 funktionaalinen vastike, ja alan asiantuntija ymmärtää, että keksinnön käsittämien suolojen joukkoa rajoittaa ainoastaan se kriteeri, että vastaavien suolojen muodostamiseen käytetty emäs ei saa olla myrkyllinen ja sen on oltava fysiologisesti hyväksyttävä.
25 Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdis teiden additiosuoloja, kun R on -(CI^) -N-(alempi alk-yyli^, jotka suolat valmistetaan antamalla mainittujen amiinien reagoida ei-myrkyllisen, farmakologisesti tai farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Yleensä 30 tarkoitetut kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja esimerkiksi sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi etikkahapon, meripihkahapon, muurahaishapon, metaani-35 sulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, kloorivetyhapon, 30 92188 typpihapon, fosforihapon, rikkihapon ja vastaavien kanssa.
On tunnettua, että hapettava arakidonihapon metabolia Δ^-lipoksigenaasi ( Δ^-LO)-reittiä pitkin johtaa 5 peptidoleukotrieeneihin (LTC^ ja LTD^) ja leukotrieeniin (LTB4). LTC4 ja LTD4 ovat tehokkaita ihmisen keuhkoputkien konstruktiota aiheuttavia aineita ja edistävät osaltaan turvotusta joillakin lajeilla lisäämällä hiussuonten läpäisevyyttä. LTB4 on tehokas kemotaktinen teki-10 jä tulehdussoluja varten. LTB4 on myös löydetty sellaisilta potilailta peräisin olevasta nivelvoidenesteestä, joilla on nivelreuma ja kihti, ja se voi olla tulehduksen ja niveltuhon välittäjä näissä sairauksissa. Näinollen voivat Δ^-ΙιΟ:η inhibiittorit olla terapeuttisesti ar-15 vokkaita astman ja tulehduksellisten sairauksien hoidossa.
Lisäksi on Δ^-LO-reitin tuotteita (LTB4, LTC4, LTD4) läsnä suurentuneina määrinä potilaiden, joilla on psoriasis ja atooppinen dermatiitti, ihovaurioissa, ja 20 ne voivat olla näiden ihosairauksien välittäjiä. LTB4:n antamisesta ihon sisään on seurauksena näppylä- ja tur-poamisreaktio, jota seuraa neutrofiilien infiltraatio antamiskohtaan. Neutrofiilien paikalle virtaamista havaitaan myös sellaisten tulehdusreaktioiden aikana, jot-25 ka liittyvät psoriasisvaurioihin. LTB4:n antaminen ulkonaisesti ihmisen iholle aiheuttaa märkäpesäkkeitä, jotka muistuttavat märkärakkulaisessa psoriasiksessa esiintyviä.
Hapesta saadut vapaat radikaalit ja niiden meta-30 boliitit voivat olla lisäsyynä palautumattomaan vaurioon, joka esiintyy ennalta verettömän sydänlihaskudoksen uudelleenperfuusion yhteydessä. Näiden vapaiden radikaalien myrkyllisiä vaikutuksia vastaan suunnattu hoito radikaaleja poistavien lääkkeiden avulla voi suojata tät vau-35 riota vastaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat aktiivi- 31 ✓ 'l \ ο δ suutta esimerkiksi antioksidantteina, A5-lipoksigenaa-sin inhibiittoreina ja kuten jäljempänä on kuvattu lähemmin. Kaavan I mukaisen yhdisteen hyödylliset farmakologiset aktiivisuudet voidaan osoittaa jäljempänä 5 esitettyjen kokeiden avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä vaikuttavina aineina sellaisten tulehduksellisten sairauksien kuin niveltulehdus; tulehduksellisen suolisairauden, kuten esimerkiksi pak^usuolentulehduksen ja jäl-10 jempänä lisäksi kuvattavan; sydän-verisuonisairauksien, kuten esimerkiksi sydänlihasiskemian hoidossa; tulehdusta vastustavina aineina leukotrieenien välittämien ihotulehdusten, mukaan luettuna psoriasis, paikallisessa hoidossa; ja keuhkoihin ja keuhkokudokseen liitty-15 vien sairauksien, kuten esimerkiksi astman, hoidossa.
Tulehduksellinen suolisairaus (IBD) käsittää monia eri ruoansulatus (GI)-kanavan sairauksia, kuten esimerkiksi paksusuolen ja sykkyräsuolen Crohnin sairauden, haavauttavan paksusuolentulehduksen ja pseudo-20 membranoottisen paksusuolehtulehduksen. Näiden sairauk sien tavallisia oireita ovat ruoansulatuskanavan limakalvon sairauden vaivaaman alueen tulehdus, limakalvon haavauma, turvotus, tulehdussolujen infiltraatio limakalvoon ja ankara ripuli. Arakidonihapon Δ^-LO-reitin * 25 metaboliittien uskotaan välittävän IBD:tä.
A5 -lipoksigenaasin inhibiittoreita koskeva in vitro-koe
Tutkittiin keksinnön kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta rotan basofiilisista leukema (RBL-1)-30 soluista peräisin olevaan Δ5 -lipoksigenaasiin. RBL-1-soluja (CRL 1378) hankittiin kokoelmasta the American Type Culture Collection, Rockville, MD. DMEM ja glu-tamiini hankittiin toiminimeltä Flow Labs, McLean, VA. FBS:a (Gibco, Grand Island, NY) inaktivoitiin kuumuu-35 della 1 tunnin ajan 56°C:ssa. Proteiinien määrityksiä •.
32 92188 varten hankittiin reagensseja toiminimeltä Biorad, Rockville Center, NY. Arakidonihappo (noin 99 %), ATP (dinatriumsuola), BHT, dekstraani (kliinistä laatua) , tetranatrium-EDTA, gelatiini, gentamysiinisulfaat-5 tiliuos, pelkistetty glutatoni, IM HEPES-puskuriliuos, indometasiini, NaCl, pelkistetty NADPH, Trizma 7,2 ja Trizma 8,5 hankittiin toiminimeltä Sigma Chemical, St. Louis, MO. CaC^-dihydraatti, Norit A-hiili ja sitruu-nahappomonohydraatti hankittiin toiminimeltä Fisher 10 Scientific, Pittsburgh, PA. [_ H7-5-HETE (spesifinen aktiivisuus 229,5 Ci/mmooli) hankittiin toiminimeltä New England Nuclear, Boston, MA. Synteettisen 5-HETE-standardin toimitti tri M. Rosenberger, Dept, of Medicinal Chemistry, Hoffman-La Roche, Nytley, NJ; 15 (katso valmistusmenetelmä julkaisusta Corey, E.J. ja
Hashimoto, S. (1981) Tet. Letters, 22, 299-302). Ecoscint-nestetuikeneste hankittiin toiminimeltä National Diagnostics, Sommerville, NJ.
5-lipoksigenaasin eristäminen 20 Stabiileimmat entsyymivalmisteet saatiin RBL-1- soluista, jotka oli sulatettu nesteytetty ^-säilytyksestä, sitten pidetty kudosviljelypulloissa, jotka sisälsivät DMEM:ä, jossa oli lisäyksinä 25 mM glukoosia, 12,5 mM HEPES:tä, 40 mM glutamiinia, 50^ug/ml gentamysii-25 nisulfaattia ja 10 % lämmöllä inaktivoitua FBS:a. Suunnilleen 7-9 päivää sulattamisen jälkeen RBL-l-soluja, joiden kasvu oli log-vaiheessa, istutettiin tiheydeksi 7500 elinkykyistä solua/ml suljettuun 89 litran pyö-rityspulloon. Soluja sekoitettiin jatkuvasti 3-4 päivän 30 ajan 37°C:ssa, kunnes ne saavuttivat tiheyden, joka oli suurempi kuin 500 000/ml, mutta alle 800 000/ml. RBL-l-solut otettiin talteen sentrifugoimalla 4°C:ssa nopeudella 1500 x 10 minuutin ajan ja ne pestiin 3 kertaa jääkylmällä 0,05 M Tris-HCl, pH 7,2, tetranatrium-35 EDTA-liuoksella (puskuriliuos 1). Solut pestiin viimei- 33 92188 seksi 0,05 M Tris-HCl:11a, joka sisälsi 14^uM indome-tasiinia, 1 mM glutationia, 1,5 mM NaCl:a ja 1 inM tetrana tr ium-EDTA (puskuriliuos 2), ne uudelleensuspendoi-tiin tiheydeksi 5 x 108'/ml (suunnilleen 10 ml) ja 5 rikottiin manuaalisesti 4°C:ssa käyttäen 40 ml:n
Dounce (tyyppi A petkele)-homogenoijaa. Sen jälkeen kun oli homogenoitu 5 minuutin ajan, valmistettiin 95 % solulyysi faasikontrastimikroskopian avulla. Rikotut solut laimennettiin 1:2 puskuriliuoksella 2 ja sentri-10 fugoitiin nopeudella 12 380 x g 10 minuutin ajan 4°C: ssa solujätteiden ja jyvästen pelletoimiseksi. Sentrifu-goinnista 12 380 x g saatua supernatanttia sentrifugoi-tiin nopeudella 113 000 x 60 minuutin ajan mikrosomien pelletoimiseksi. Suurella nopeudella saatu supernatant-15 ti (5,9+0,48 mg/ml proteiinia) jäädytettiin välittömästi 1 ml:n osina käyttäen hiilihappojää/asetoni-haudetta. Eristettyä sytosolifraktiota säilytettiin nesteytetyssä N2:ssa korkeintaan 8 viikon ajan ilman 5-LO-entsyymi-aktiivisuuden häviötä.
2o Lipoksigenaasin määritys
Yhdisteet liuotettiin 25 mM konsentraatioksi DMS0:in, sitten laimennettiin lopullisiksi konsentraa-tioiksi käyttäen 95 % etanolia. Tyypillistä entsyymi-. määritystä varten esi-inkuboitiin osittain puhdistettua 25 5-LO-valmistetta lääkkeen tai vehikkelin kanssa 10 minuutin ajan 30°C:ssa. Koeputket siirrettiin sitten 37°C:n vesihauteeseen, jossa niihin lisättiin arakidoni-happoa (lopullinen konsentraatio 8,25^uM) 5-LO-aktiivi-suuden alulle panemiseksi. Entsyymin ja substraatin li-30 säksi kukin reaktioputki sisälsi 12,5^umoolia Tris-HCl (pH 7,2), 25^umoolia glutationia, l,4^umoolia CaClj ja ATP:tä, jolloin lopullisesti tilavuudeksi saatiin 250^ul 0,3 M sitruunahappoa, jonka pH:ksi saatiin 3,5. Näytteet jäähdytettiin välittömästi jäissä 35 ja neutraloitiin laimentamalla 0,05 M Tris-HCl:11a, 34 92188 pH 8,5, joka sisälsi 25 mg/1 BHT:tä. Keitetty sytosoli-kontrolli sijoitettiin kunkin määrityksen loppuun araki-donihapon ei-entsymaattisen hapettumisen mittaamiseksi.
5-LO-entsyymivalmisteen keskimääräinen spesifinen aktii-5 visuus oli suunnilleen 66,16 + 14,39 pmoolia 5-HETEä 1 min/mg proteiinia.
Radioimmunoanalyysi 5-HETEn määrittämiseksi
Kuvatuissa koeolosuhteissa 5-LO katalysoi araki-donihapon muuttumista 5-HPETE:ksi, joka peroksidaasiak-10 tiivisuuden johdosta pelkistyi 5-HETE:ksi. Käytettiin spesifistä radioimmunoanalyysiä entsyymireaktion aikana muodostuneen 5-HETE:n määrän (pmooleja) määrittämiseksi. Immunogeenin valmistamiseksi tri M. Rosenberger (Dept. of Medicinal Chemistry) muutti raseemisen 5-HETE-lakto-15 nin (Corey, E.J. ja Hashimoto, S. (1981) Tet. Letters, 22, 299-302) sen hydratsiinijohdannaiseksi. Hydratsidi kytkettiin tioloituun "avaimenreikä"-maljakotilon (Keyhole Limpet) hemosyaniiniin (Young, R.N., Kakushima, M. ja Rokach, J. (1982) Prostaglandins 23, 603-613) 20 käyttäen N-etyylimaleimidiä kuten on kuvattu aikaisemmin LTB^:ä varten (Young, R.N., Zomboni R. ja Rokach, J. (1983) Prostaglandins, 26, 605-613). Uuden Seelannin valkeat kaniinit saivat selkään ihon sisään useita ruiskeita, joissa oli lOO^ug liittoyhdistettä emulgoi-25 tuna täydelliseen Freundin adjuvanttiin. Noudatettiin ruiskeiden antamisohjelmaa, jonka on selostanut Salmon (Salmon J.A. (1978) Prostaglandins, 15, 383-397). Kuukausittain i.p. annettujen tehostusruiskeiden jälkeen otettiin verta 5-7 päivää myöhemmin korvan reunalaski-30 mosta ja siitä määritettiin vasta-ainetiitteri.
Kaniinin 5-HETE-antiseerumi laimennettiin 1:3000 RIA-puskuriliuoksella (50 mM Tris-HCl plus 1,5 mM NaCl, pH 8,6, joka sisälsi 0,1 % gelatiinia) ja osia siitä sekoitettiin standardin (0,75-25 pmoolia 5-HETEä/ml) tai 35 laimennettujen analyysinäytteiden kanssa ja sijoitettiin V ·*· « 35 92188 jäähauteeseen. Lisättiin £^H7-5-HETEä (suunnilleen 10 000 - 12 000 cpm) saaden analyysin kokonaistilavuudeksi 300^ul. Kun oli inkuboitu 90 minuutin ajan 25°C: ssa, lisättiin 1 ml jääkylmää dekstraanilla päällys-5 tettyä hiiltä vasta-aineeseen sitoutuneen 5-HETE:n erottamiseksi sitoutumattomasta 5-HETE:stä (Salmon.
J.A. (1978) Prostaglandins, 15, 383-397). Hiili las-keutettiin pohjalle käyttäen nopeutta 2000 x g 10 minuutin ajan, minkä jälkeen 0,8 ml supernatanttia. lisättiin 10 10 ml:aan Ecoscint-nestettä. Radioaktiivisuus (dpm) määritettiin 10 minuutin laskenta-ajan avulla käyttäen LKB malli 1219 tuikelaskuria (40 % tehokkuus /^H/:lle).
Mittaustulosten analyysi:
Jokainen inhibiittorikonsentraatio analysoitiin 15 neljänä rinnakkaisena. Se inhibiittorikonsentraatio, jossa esiintyi kontrollin 5-HETE:n muodostuksen 50 % inhi-bitoituminen (IC-50) laskettiin annokseen reagointitulos-ten regressioanalyysin avulla. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tuloksia (IC-50) tässä kokeessa on esi-20 tetty taulukossa I.
Karrageenan-keuhkopussintulehdus-koe (in vivo) Näissä kokeissa käytetyt eläimet olivat urospuolisia Lewis-rottia (Charles River Breeding Laboratories) , jotka painoivat 230-250 g. Karrageenan (CG)-25 keuhkopussintulehdus aiheutettiin ruiskuttamalla 0,2 ml 1 % lambda-karrageenania (Sigma erä 60F-0652) liuotettuna steriiliin pyrogeenittömään suolaliuokseen, rotan oikeanpuoliseen keuhkopussin onteloon käyttäen kokoa 26 (3/8") olevaa ihonsisäiseen käyttöön tarkoitettua neu-30 laa. Yhdisteitä, jotka oli suspendoitu vesipitoiseen suspendointj’^ehikkeliin (ASV, 0,5 % karboks ime tyyli-selluloosa, joka sisälsi 0,9 % NaCl, 0,37 % Tween 80:tä ja 0,85 % bentsyylialkoholia), annettiin intubaation avulla 1 tunti ennen CG:n ruiskuttamista 5 tunnin käsit-35 telyajan tapauksessa ja 1 tunti ennen CG:n ruiskutta- 92188 3 6 mistä ja 5 tuntia sen jälkeen 24 tunnin käsittelyajan tapauksessa. Lääkkeitä annettiin annoksina, jotka alustavien kokeiden perusteella ehkäisisivät merkitsevästi CG:n aiheuttaman keuhkopussintulehduksen kehittymistä 5 koeolosuhteissamme.
5 tai 24 tuntia CG:n ruiskuttamisen jälkeen rotat tapettiin katkaisemalla kaula, niistä poistettiin veri ja keuhkopussin ontelo paljastettiin katkaisemalla kylkiluut kummaltakin puolelta rintalastaa. Keuhkopussin 10 ontelosta poistettiin tulehdusneste kertakäyttöisten muovipipettien avulla ja sen tilavuus määritettiin. Keuhkopussin ontelo pestiin sitten kerran fosfaatilla puskuroidulla suolaliuoksella, joka sisälsi sikiökautista naudan seerumia (1:1), ja pesunesteet yhdistettiin tu-15 lehdusnesteen kanssa. Määritettiin solujen kokonais lukumäärä keuhkopussin ontelossa käyttäen Coulter-lasku-ria (malli ZM), joka oli säädetty jättämään pois kaikki kontaminaationa olevat veren punasolut. (Julkaistu teoksessa "Plant Flavonoids in Biology & Medicine: Bioche-20 mical, Pharmacological and Structure-Activity Relations hips" s 231-242 (1986 (Alan R. Liss, Inc).
Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille tässä kokeessa saatuja tuloksia on esitetty taulukossa 1.
Hiiren korvan turvotus-koe (in vivo) t 25 Tässä eläinmallijärjestelmässä johtaa arakidoni- hapon käyttäminen korvaan aineenvaihduntatuotteiden 5-hydroperoksi-6,8,11,14-eikosatetraeenihappo (5-HETE), leukotrieeni B^ (LTB^), leukotrieeni C^ (LTC^), 12-hyd-roperoksi-5,8,10,14-eikosatetraeenihappo (12-HETE) ja 30 prostaglandiini E2 (PGE2) biosynteesin käyttökohdassa, mitä seuraa neutrofiilien virtaaminen kohtaan ja nopea turvotuksen kehittyminen 30-60 minuutin kuluessa (katso esimerkiksi Young, Wagern ja Spries, "Tachyphylaxis in 12-0-Tetradecanoylphorbol Acetate and Arachidonic Acid-35 Induced Ear Edema", J. Invest. Dermatol. 80:48 (1983) ja Hames, Opas ja Bonney, "Arachidonic Acid Metabolites 37 92188 in Mouse Ear Edema" Advances in Inflammation Research, 11:57 (1986). Näiden metagoliittien ja niiden aineen-vaihduntareittien inhibiittorit estävät myös turvotuksen muodostumista.
5 Käytettiin urospuolisia CD-l-hiiriä, jotka painoi- vat 15-25 g ja ne merkittiin seuraavasti: (1) kontrolliryhmä jossa ei käytetty arakidonihappoa eikä koeyhdistettä, (2) arakidonihapolla käsitelty ryhmä, jossa ei käytetty 10 koe-yhdistettä, ja (3) käsitelty ryhmä,jossa annettiin ensin koeyhdistettä, minkä jälkeen annettiin arakidonihappoa.
Ryhmän (3) eläinten tapauksessa koeyhdiste, joka oli liuotettu asetoniin, annettiin hiiren oikean korvan 15 selkäpinnalle 25 mikrolitran pipetoijan avulla vaihdellen koeyhdisteen annosta. 0,5 tunnin kuluttua joissakin tapauksissa ja 4 tunnin kuluttua toisissa annettiin arakidonihappoa ulkonaisesti, samalla tavoin kuin yllä, esikäsitellyille korvanalueille. Kussakin arakidoni-20 hapon antamisen tapauksessa käytettiin määrää 0,5 mg liuotettuna 25 mikrolitraan asetonia. 1 tunnin kuluttua hiiret tapettiin hiilidioksidin sisäänhengityksen avulla. Käytettiin 6 mm:n halkaisijan omaavaa standar-dikoepalalävistintä yhdenmukaisen kudosnäytteen saami-25 seksi kunkin siten käsitellyn hiiren korvasta ja kudosnäytteet punnittiin 0,1 mg:n tarkkuudella. Korvan turvotuksen muodostumisen prosenttinen esto laskettiin seuraavasti: 30 Paino arakidonihapporyhmässä - paino testausryhmässä - x 100
Paino arakindonihapporyhmässä - paino kontrolliryhmässä 35 Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille tässä kokeessa saatuja tuloksia on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
38 92188
Nimi Δ ^-lipoksi- Rotan karra- Hiiren korvan genaasin in- geenan-keuh- turvotus %- hibitio IC5Q kopussintu- esto 1 mg pai- 5 (,uM) lehdus. Tu- kallisesti ' lehdusnesteen tilavuuden %-esto määränä 100 mg/kg po in 4-/4-(2,3-dihydroksi- 0,09 76 17 fenyyli)butoksi7“2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 4-/5-(2,3-dihydroksi- 0,006 63 0 fenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-propyyfi-15 bentsoehappo 4-/j6-(2,3-dihydroksi- 0,02 68 46 fenyyli)heksyloksi7~ 2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 2Q 4-/7,(2,3-dihydroksi- 0,005 57 57 fenyyli)heptyloks!7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 4-/3“(2/3-dihydroksi- 62 % 66 78 fenyyli)oktyloks47“2~ • hydroksi-3-propyyli-
25 bentsoehappo määränä 0,l^,uM
4-/L0-(2,3-dihydroksi- 0,02 61 49 fenyyli)desyloksi7-2- hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 30 4-/3-(2,3-dihydroksi- 100 % 44 64 fenyyli)heksyloksij- määränä 2-hydroksi-3-propyyli- l,uM bentsoehapon etyyli-esteri 4-^6-(2,3-dihydroksi- 0,67 42 48 fenyyli)heksyloksi)7“ 35 2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehapon /2-(di-: etyyliamino) etyylijesteri
Taulukko I - jatkuu 39 92188 2-(asetyloksi-4-/6-(2,3- 0,19 42 ei-testattu dihydroksi-fenyyli)heksyl-oksi7-3-propyylibentsoe-happo 5 4-/6-/2,3-bis(asetyl- 0,15 43 (75 mg/kg) ei-test.
oksi)fenyyli7heksyl- oksi7-2-hydroksi-3- propyylibentsoehappo 4-/6-/2,3-dihydroksi- 0,1 47 (75 mg/kg) 45 in 4-(l-metyylietyyli)-fenyyli7heksyloksi7~ 2-hydroksi-3-propyy- libentsoehappo 4-/6-(2,3-dihydroksi- 0,17 46 48 fenyyli)heksyloksi7~ bentsoehappo 15 4-/6-(2,3-dihydroksi- 0,32 0 50 fenyyli) heksyloksij- 2- hydroksibentsoe-happo 4-/6-(2,3-dihydroksi- 0,02 0 52 2Q fenyyli)heksyloksi?- 3- propyylibentsoehappo 4- /6-(2,3-dihydroksi- 0,46 ei-testattu 59 fenyyli)heksyloksij- 3,5-dipropyylibentsoe-happo 25 4-/3-(3,4-dihydroksi- 97 % 55 32 fenyyli)propoksi7- määränä
2-hydroksi-3-propyy- 1-uM
libentsoehappo 4-/6-(3,4-dihydroksi- 0,005 0 21 fenyyli) heksyloksiJ7-2Q 2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 4-//6-(3,4-dihydroksi- 51 % ei-test. ei-test. fenyyli)-6-oksoheksylJ- määränä oksi7~2-hydrok£i-3- 1 ,uM propyylibentsoehappo / 35
Taulukko I - jatkuu 40 92188 l-/T2-hydroksi-4-/'6-(2,3- 0,03 51 21 dihydroksifenyyli)heksyl-oksi7-3-propyylifenyyli7-etanoli 5 l-£2-hydroksi-4-Z_4- (2,3- 48 % 53 ei-testattu dihydroksifenyyli)butok- määränä
si7-3-propyylifenyyli7- 0,01,uM
etanoni ' l-^2-hydroksi-4-ip8-(2,3- 95 % 0 0 dihydroksifenyyli)oktyl- määränä
10 oksi7“3-propyylifenyyli7- 0,l,uM
etanoni ' l-£2-hydroksi-4-£6-£2,3- 35 % dihydroksi-4-(1-metyyli- määränä
etyyli)fenyyli7heksyl- 0,1<uM
oksiJ-3-propyylifenyy- ' 15 li/etanoni 5-kloori-4-/f6- (2,3- 48 % 45 51 dihydroksifenyyli)- määränä (50 mg/kg)
heksyloksi7-2-hydroksi- 0,1, uM
3-propyylibentsoehappo '
Etikkahapon aiheuttama paksusuolentulehdus rotilla, in vivo
Rotan etikkahapolla aiheutettu paksusuolentuleh-dus-eläinkokeen ovat kuvanneet J.E- Krawisz et ai. julkaisussa Amer. J. Proc. Gastro. Col. Rec. Surg. 31: • 25 11-18 (1980) ja P. Sharon ja W.F. Stenson julkaisuissa
Gastroenterology 88: 55-63 (1985) ja 86:435-460 (1984). Etikkahapon aiheuttamalle paksusuolentulehdukselle on tunnusomaista tulehdussolujen liikkuminen paksusuoleen ja sellaisten solujen lukumäärä limakalvossa mitataan myeloperoksidaasin aktiivisuuden avulla, joka entsyymi on näiden solujen merkkientsyymi. Positiivista toivottavaa aktiivisuutta osoittaa etikkahapon aiheuttamien korkeiden myeloperoksidaasitasojen alentuminen. Urospuolisia rottia (Sprague-Dawley), jotka painoivat 150-300 g, esikäsiteltiin kaksi kertaa päivässä päivän ajan joko 41 92188 vehikkelillä (vesi tai dimetyylisulfoksidi) tai testattavalla inhibiittoriyhdisteellä,joka oli suspendoi-tu veteen tai liuotettu dimetyylisulfoksidiin, antaen suun kautta. Kolmantena päivänä eläimille annettiin 5 annoksina samaa kuin kahtena edellisenä päivänä, ne nukutettiin metofaanilla ja 2 ml 2,5 % etikkahappoa ruiskutettiin ruiskun avulla paksusuolen onteloon ja sen jälkeen välittömästi 3 ml ilmaa ja huuhtelu, joka käsitti 3 ml fosfaatilla puskuroitua suolaliuosta (etikkahappo 10 on läsnä ontelossa riittävän pitkän ajan aiheuttaakseen tulehduksen tuottamatta vakavaa kuoliota tai palautumatonta vauriota). Eläimille annettiin toinen annos koe-yhdistettä samana määränä noin 16 tuntia myöhemmin.
24 tuntia etikkahappokäsittelyn jälkeen eläimet tapet-15 tiin, paksusuolen limakalvo poistettiin kirurgisesti ja homogenoitiin vesipitoisessa puskuriliuoksessa pH:ssa 6 käyttäen Tissumizer-laitetta tai vastaavanlaista laitetta ja homogenaatista mitattiin myeloperoksidaasi käyttäen o-fenyleenidiamiinia kromogeenina, kuten ovat kuvanneet 20 A. Voller, D.E. Bidwell ja A. Bartlett julkaisussa The Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Zoological Soc., Lontoo, 1979, sivut 29-30. Kontrollieläimiä esi-käsiteltiin vehikkelillä ja suolaliuoksella etikkahapon asemasta.
25. Edustaville tämän keksinnön mukaisille yhdisteil le saatuja tuloksia on esitetty taulukossa II.
Antibiootin aiheuttama paksusuolentulehdus hamstereilla, in vivo
Urospuolisille Syyrian hamstereille (LUG), jot-30 ka painoivat 80-120 g, annettiin kullekin yhtenä ainoana annoksena 175 mg/kg klindamysiinifosfaattia tai klinda-mysiinihydrokloridia vatsaontelon sisään paksusuolen-tulehduksen aiheuttamiseksi. Suunnilleen seitsemän tuntia ruiskeen jälkeen eläimille annettiin koeyhdistettä 35 suun kautta tai vatsaontelon sisään ja hoitoa jatkettiin kaksi kertaa päivässä vielä neljän päivän ajan. Suun « 42 92188 kautta antamista varten antibiootti suspendoitiin veteen tai liuotettiin dimetyylisulfoksidiin ja annettiin eläimille letkuruokinnan avulla käyttäen suuintubaationeulaa. Hoidon vaikutus mitattiin käyttäen riskisuhdetta, joka 5 on vehikkelissä olevalla testattavalla estäjäyhdisteellä käsiteltyjen eläinten kuolleisuuden suhde niiden eläinten kuolleisuuteen, joita on käsitelty vehikkelillä, joka ei sisällä testattavaa estäjäyhdistettä. Kuolleisuus määritettiin testattavalla estäjäyhdisteellä käsitellyis-10 tä ryhmistä ja vehikkelillä käsitellyistä ryhmistä, vastaavasti, kaksi kertaa päivässä ja arvioitiin vertaamalla kunkin ryhmän eloonjäämiskäyriä. Eloonjäämiskäyrän Kaplan-Meier-arvio laskettiin kullekin ryhmälle ja käytettiin Mantel-Cox (logrank)-testiä kunkin testattavalla 15 estäjäyhdisteellä käsitellyn (hoito)-ryhmän eloonjäämis-käyrän vertaamiseksi vastaavan vehikkelikontrolliryhmän eloonjäämiskäyrään. Riskisuhde 1,0 osoittaa, että hoidolla ei ole parempaa vaikutusta kuin pelkällä vehikkelillä, kun taas riskisuhde, joka on suurempi kuin 1,0 20 (>1,0) osoittaa, että hoito pidentää eloonjäämistä ver rattuna pelkällä vehikkelillä käsiteltyyn ryhmään.
(Katso J.G. Bartlett et ai. Amer. J. Vet. Res. 39: 1525-1530 (1978)) .
Edustaville tämän keksinnön mukaisille yhdis-25 teille saatuja tuloksia on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Nimi Rotan etikkahappo- Hamsterin paksusuolen- paksusuolentulehdus- tulehdusmalli malli 30 Annos Myeloperoksi- Annos Riski- (mg/kg daasin kerty- (mg/kg suhde po) misen %-esto po) 4-^4-(2,3-dihydroksi- 10 73+10 10 1,35 fenyyli)butoksi7- 30 71+11 100 0,1 2-hydroksi-3-propyy-35 libentsoehappo
Taulukko II - jatkuu 43 92188 4-/6-(2,3-dihydroksi- 10 42+2 10 2,26** fenyyli)heksyloksi7-2- 30 67+15 100 4,22** hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo ^ 4-/8-(2,3-dihydroksi- 10 35+7 fenyyli)oktyloksj^-2- 100 27+3 hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 4-/6-/5,3-dihydroksi- 10 53+12 4-fl-metyylietyyli) - 100 86+9 10 fenyyli7heksyloksi7-2- hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 1- /2-hydroksi-4-/4- 10 46+7 (2,3-dihydroksi- 30 89+11 fenyyli)butoksi7-3-propyylifenyyli/- etanoni 4-/6-(2,3-dihydroksi- 1 82+9 fenyyli) heksyloksiJ-2- 3 81+15 hydroksibentsoehappo 4-/]6-(2,3-dihydroksi- 3 79+8 20 fenyyli)heksyloksi7~ 10 89+28 bentsoehappo 4-/6-(2,3-dihydroksi- 1 40+9 fenyyli)heksyloksi^- 3 67+11 2- hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon etyyli- 25 esteri 4-/j6-(3,4-dihydroksi- 3 37+6 2,5-dimetyylifenyyli)- 10 85+13 heksyloksiJr-2-hydroksi- 3- propyylibentsoehappo 4- /3-(2,3-dihydroksi- 10 54+5 30 fenyyli)propoksi7-2- hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 4-/5-(2,3-dihydroksi- 1 96+13 fenyyli)pentyloksi/- 2-hydroksi-3-propyyli-2^ bentsoehappo
Taulukko II - jatkuu 44 92188 5- kloori-4-/j5-(2,3- 30 44+6 dihydroksifenyyli)-heksyloksi7~2-hydr-oksi-3-propyyli- ^ bentsoehappo 4-^3-(3,4-dihydroksi- 30 39+5 fenyyli)propoksi/- 2- hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 4-^2-(3,4-dihydroksi- 10 56+6 10 fenyyli)etoksi7-2- hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 4- /f 6- (2-f luori-4,5- 10 40+5 dihydroksifenyyli)- 6- oksoheksyl7oksi-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo l-£4-/”6- (2,3-dihydr- 10 65+10 oksi-4-(1-metyyli-etyyli)fenyyli7hek-syloksi-2-hydroksi- 3- propyylifenyyli7- 20 etanoni 1-/4-^5-(3,4-dihydr- 10 52+6 oksifenyyli)pentyl-oksi7-2-hydroksi-3-propyyli7etanoni . «e 4-£5-(2-kloori-5,6- 3 54+9 dihydroksifenyyli)-pentyloksi7-2-hydr-oksi-3-propyyli-bentsoehappo 4- ^5-(2,3-dikloori- 1 73+5 5.6- dihydroksifenyyli)- 30 pentyloksi7-2-hydroksi- 3- propyylibentsoehappo 4- ^5-(2,3,4-trikloori- 1 115+21 5.6- dihydroksifenyyli)-pentyloksiJ-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo 35 3-amino-4-/6-(2,3-di- 1 55+7 hydroksifenyyli)-heksyl-*·. oksijbentsoehappo **=p<0,01 45 92188
Peroksidaatiota vastustavien aineiden in vitro-testaus
Koejärjestelmässä käytetään hypoksantiini-ksan-tiinioksidaasi (XO)-Fe^+*ADP:tä vapaiden radikaalien 5 synnyttäjänä ja puhdistettua alkuperäistä rotan sydämen kalvo-fosfoglyseridiä, joka on Hepes-KCl-puskuri-liuoksessa, pH 7,4, substraattina. Superoksidista riippuvaisen, raudan edistämän lipidien peroksidaation estäminen lineaarisessa reaktiovaiheessa (kun reaktio on 10 kestänyt 1 tunnin) mitataan tiobarbituurihapon (TBA) kanssa reagoimaan kykenevän materiaalin nettomuodos-tuksena. Tässä järjestelmässä TBA:n kanssa reagoimaan kykenevä materiaali, joka on eristetty HPLC:n avulla, on yksinomaan (>95 %) malonidialdehydiä (MDA), joka on 15 rasvahappohydroperoksideista ja syklisistä endoperoksi-deista muodostuva pirstoutumislopputuote.
a) Rotan sydänlipidien eristäminen ja puhdistaminen
Tajuissaan olevilta urospuolisilta Sprague-Dawley-20 rotilta 275 g), joita oli pidetty normaalilla jyrsijän ruokavaliolla, katkaistiin kaula. Sydämet poistettiin nopeasti ja niiden läpi valutettiin aortan kautta jääkylmää 10 mM Hepes-puskuriliuosta, pH 7,4. Aortta ja eteiset poistettiin ja kammiokudos kuivattiin paperilla 25 ja punnittiin (märkä paino). Sydämet hienonnettiin jään päällä saksilla ja homogenoitiin lopuksi (100 mg kudosta/ml jääkylmää puskuriliuosta) 15 sekunnin ajan (3x5 sekuntia) käyttäen Tekmar Tissumizer-laitetta, joka oli säädetty asetukselle "maksimaalinen". Homogenaatti suodatettiin 30 nelinkertaisen juustokankaan lävitse ja homogenaatin lipidit uutettiin ja puhdistettiin käyttäen muunnettua Bligh-Dyerin menetelmää (M.D. Marshall ja M'. Kates, Biochem. Biophys, Acta 260, 558 (1972). Sydämen lipidit säilytettiin CHCl^sssa typpikaasun alla -20°C:ssa.
35 ·. . · 46 92188 b) Sydämen liposomien valmistaminen
Liposomeja valmistettiin uutetusta ja puhdistetusta alkuperäisestä rotan sydämen sydän-rasva-ainees-ta ja niitä käytettiin vapaiden radikaalien hyökkäyksen 5 substraattina. Sydän-rasva-aine (joka oli CHCl^ssa) pantiin lasipulloon ja haihdutettiin kuiviin typpikaasun alla huoneen lämpötilassa; pulloa pyöritettiin varovaisesti haihduttamisen aikana, jolloin saatiin ohut, kuiva lipidikalvo. Rasva-aine otettiin liuokseen 10 mM 10 Hepes - 0,145 M KC1, pH 7,4, ja uudelleensuspendoitiin epäsuoran anaerobisen sonikoinnin avulla 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Liposomisuspensio käytettiin välittömästi.
c) Fe^+-ADP-kelaatin valmistus 3+ 15 Muodostettiin Hepes-KCl-puskuriliuoksessa Fe :n (1,0 mM FeCl3, lopullinen konsentraatio) ja ADP:n (10 mM, lopullinen konsentraatio) kelaatti pH:ssa 7,4 sekoittaen huoneen lämpötilassa. Kelatoitumisen annettiin jatkua 90 minuutin ajan ennen käyttöä. Kelaatti valmistettiin uudel-20 leen kunkin päivän kokeita varten, jotta taattaisiin raudan liukoisuus, tehokas kelatoituminen ja valenssi-tila.
d) Tiobarbituurihapporeaktio malonidialdehydi-ekvivalenttien määrittämiseksi 25 Malonidialdehydi (MDA)-ekvivalentit mitattiin tio- arbituurihapon (TBA) kanssa reagoimaan kykenevänä materiaalina seuraavan julkaistujen menetelmien muunnelman avulla. Reaktioseos, joka valmistettiin uudelleen päivittäin, sisälsi vesi:BHT (7,1 M BHT absoluuttisessa etano-30 lissa):TBA (1,5 % TBA 0,2 M Tris-puskurissa, pH 7,0) tilavuussuhteessa 1:1:5. Kuhunkin 1,0 ml:aan tutkittavaa peroksidaatioreaktiota (katso jäljempää) lisättiin 0,35 ml reaktioseosta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu perusteellisesti, putkia inkuboitiin 80°:n täryvesihauteessa 30 35 minuutin ajan. Tämän ajan kuluttua putket upotettiin 47 92188 jäävesihauteeseen ja reaktio pysäytettiin välittömästi 0,5 ml:11a jääkylmää 91 % TCA, jota seurasi 2,0 ml CHCl^· Sen jälkeen kun oli sentrifugoitu 30 minuutin ajan nopeudella 2000 kierrosta minuutissa Sorval HL-8-5 roottorissa (4°C), luettiin pestyn, vaaleanpunaisen ylemmän faasin absorbanssi aallonpituudella 532 nm. Jokaisen kokeen mukana valmistettiin standardikäyrä (0,8- 40,0 nmoolia MDA). Jokaista käyrää varten valmistettiin tuoretta MDA tekemällä 1,1,3,3-tetraetoksipropaania hap-10 pamaksi seoksella 75 % TCA - 2,3 N HCl (0,15 ml happo-seosta 1,0 ml:n joukkoon sopivasti laimennettua tetra-etoksipropaania). Käytettiin standardikäyrän tietokoneavusteista regressioanalyysiä MDA-ekvivalenttien molaa-risten määrien määrittämiseksi koenäytteistä.
15 e) Lipidien peroksidaatioreaktio
Sydämen liposomeille annettiin tapahtua super-oksidista riippuvainen, raudan edistämä peroksidaatio lasiastioissa, jotta vältettäisiin tunnetut antioksidant-tivaikutukset, joita esiintyy monilla tavallisilla muo-20 visten laboratoriotavaroiden valmistuksessa käytettävillä polymerointiaineilla. Seulonta suoritettiin käyttäen kulloinkin kolmea rinnakkaista 12 x 75 mm:n lasiputkissa, jolloin lopullinen reaktiotilavuus oli 1,0 ml ja reaktioaika 60 minuuttia. Millilitraa kohden peroksidaatio-25 reaktioseosta olivat aineosat: Tris-KCl-puskuriliuos (0,1 ml), sydämen liposomeja (0,5 ml, vastaten 125^ug fosfolipidiä), 1 mM HX (0,1 ml), 01 mM Fe^+-1,0 mM ADP-ke-laatti (0,1 ml), koeaine (0,1 ml liuotettuna Tris-KCl:in, etanoliin tai DMSO:in) ja 10 mU XOD (0,1 ml). Kaikki ai-30 neosat on lueteltu lopullisina konsentraatioina ja ne valmistettiin analyysin aikaan. Peroksidaatioreaktio aloitettiin lisäämällä XOD ja se suoritettiin 37°C:ssa täryvesihauteessa. Peroksidaatio lopetettiin lisäämällä 0,15 ml jääkylmää seosta 76 % TCA - 2,3 N HCl kutakin 35 1,0 ml peroksidaatioreaktioseosta kohden, josta oli tar- 48 92188 koitus tutkia MDA-ekvivalentit (yllä). Koeaineen mahdollisen häiritsevän vaikutuksen tutkimiseksi tehtiin koe toiselle sarjalle näytteitä, mutta näissä peroksi-daatioreaktio pysäytettiin välittömästi TCA-HCl-seoksella. 5 Koeaineet seulottiin lopullisena konsentraationa l^uM.
Jos peroksidaatio estyi ^ 50 %, määritettiin IC^Q-arvo.
Kineettisiä tutkimuksia varten peroksidaatio suoritettiin lasisissa erlenmeyerpulloissa. Kuhunkin haluttuun aikaan otettiin 1,0 ml:n näytteitä, kolmena rin-10 nakkaisena, jäihin pantuihin putkiin, jotka sisälsivät 0,15 ml seosta 76 % TCA - 2,3 N HC1, ja niiden annettiin sitten reagoida TBA:n kanssa (yllä).
f) Koeaineen vaikutuksen lipidien peroksidaatioon laskeminen 15 Koeaineen vaikutusta sydämen lipidien peroksidaa tioon 60 minuutin seulontakokeen aikana katsottiin ilmaisevan lääkkeen läsnäollessa muodostuneiden lopullisten MDA-ekvivalenttien ja sen puuttuessa muodostuneiden netto-MDA-ekvivalenttien välisen suhteen. Lipidien per-20 oksidaation prosenttinen esto laskettiin seuraavasti: lääke^Q, - lääke^,
Peroksidaation = 1 - x 100 S-esto T60, - T0, 25 Lääke^g, = muodostuneet MDA-ekvivalentit 60 minuutin kuluttua, kun läsnä on vapaiden radikaalien synnyttäjä + koeaine; Lääkep, = muodostuneet MDA-ekvivalentit 0 minuutin kuluttua, kun läsnä on vapaiden radikaalien synnyttäjä + 30 koeaine; T60' = muo<*ostunut MDA-ekvivalenttien kokonaismäärä, kun läsnä ei ole koeainetta, ajankohtana 60 minuuttia;
Tq, = reaktioseoksen endogeeninen reagoivuus TBA:n kanssa ajankohtana 0 minuuttia.
35 Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille tässä kokeessa saatuja tuloksia on esitetty taulukossa III.
k t . I · 49 92188
Peroksidaatiota vastustavien aineiden testaaminen in vivo Tässä käsittelyssä vapaita radikaaleja synnyttävä (FRG) systeemi, joka käsittää puriinin (2,3 mM), 5 ksantiinioksidaasin (0,02 U/ml) ja raudalla kuormitetun transferriinin (Ο,β^νιΜ) kompleksin, infusoidaan spontaania hypertensiota poteville rotille yhteiseen päänvalti-moon lähelle sepelvaltimon aukkoa. Otetaan verta ennen FRG-ärsykkeen antamista ja 24 tuntia sen antamisen jäl-10 keen maitohappodehydrogenaasin isoentsyymien (LDH^jLDI^) määrittämiseksi. LDH^iLDI^-suhteen suureneminen ilmaisee sydänlihaksen solujen vaurioitumista. Otetaan myös elektrokardiogrammi ennen FRG-infuusiota ja 24 tuntia infuu-sion jälkeen. Kokeen lopussa sydän poistetaan, viipa-15 loidaan leivän tapaan ja värjätään trifenyylitetratsolium-kloridilla infarktin koon määrittämiseksi. Lääkettä tai vehikkeliä annetaan laskimon sisään 10-30 minuuttia ennen FRG-ärsykkeen antamista. Lääkkeen katsotaan olevan aktiivinen, jos e esiinny LDH^sLDI^-suhteen suurene-20 mistä, ei ECG-poikkeavuuksia eikä histologista näyttöä salpauksesta.
Sydänlihasiskemian in vivo malli rotalla Urospuolisia spontaania hypertensiota potevia rottia (280-320 g), jotka oli hankittu Taconic Farmeilta, 25 huumattiin kevyesti natriumpentobarbitaalilla (30-50 mg/kg i.p.). Rotat, joilla esiintyi epänormaaliutta ennen kirurgiaa, poistettiin tutkimuksesta. PE 50-putkea oleva katetri sijoitettiin oikeanpuoleiseen yhteiseen päänvalti-moon kohtaan, joka oli lähellä sepelvaltimoiden aukkoja, 30 ja sitä käytettiin verinäytteiden ottamiseen ja vapaita radikaaleja synnyttävän (FRG) systeemin infusointiin. Toinen, PE 10-putkea oleva, katetri sijoitettiin vasempaan kaulalaskimoon lääkkeiden antamista varten. Infuu-siosysteemi FRG:tä varten käsitti kaksoisruiskuinfuusio-35 pumpun, Sage-malli 351, jossa toinen ruisku sisälsi ksantiinioksidaasia (0,01 yksikköä/ml) HEPES (0,05 M)- 50 92188 puskuriliuoksessa ja toinen ruisku sisälsi puriinia 3+ (2,3 mM) plus Fe :11a kuormitettua transferrimiä (0,06^uM) HEPES (0,05 M)-puskuriliuoksessa. Erikseen in-fusoitu FRG sekoittuu samanaikaisesti lähellä sepel-5 valtimoiden aukkoja. Tämä infuusio suoritettiin nopeudella 0,03 ml/minuutti kaikkiaan 10 minuuttia kestävän infuusioajan kuluessa. Lääkkeet infusoitiin yhden minuutin aikana 0,9 % suolaliuosvehikkelissä.
Normaalia kytkentä II-EKG tarkkailtiin jatkuvas-10 ti Hewlett-Packard 7758A-piirturin avulla ennen käsit telyä, FRG:n infuusion ajan ja 10 minuuttia infuusion jälkeen. Katetrit poistettiin ja eläinten annettiin toipua ja niille syötettiin normaalia rotan ruokaa ja vettä allibitum. 24 tuntia FRG:n infuusion jälkeen eläimet 15 huumattiin uudelleen natriumpentobarbitaalilla (30-50 mg/kg, ip) ja otettiin EKG. Otettiin verinäytteitä ennen FRG-infuusiota ja sen jälkeen ja kokeen lopussa.
Nämä näytteet sentrifugoitiin ja niistä tutkittiin lak-taattidehydrogenaasin (LDH) kokonaismäärä ja laktaatti-20 dehydrogenaasi-isoentsyymit (LDH^LD^) käyttäen elektro foreesia.
Eläimet tapettiin, sydämet poistettiin nopeasti ja niistä pestiin pois veri ja ne leikattiin osiin. Vasen
D
kammio punnittiin ja sitä säilytettiin Revco -jäädytys-: 25 laitteessa -70°C:ssa. Vasen kammio viipaloitiin 2 mm:n paksuisiksi renkaiksi, niitä inkuboitiin 1 % trifenyyli-tetratsoliumkloridiliuoksessa 20 minuutin ajan ja ne säilöttiin sitten 10 % formaliiniliuokseen. Infarktin alaiset alueet mitattiin ja niiden suuruus määritettiin prosent-30 teinä vasemman kammion kokonaistilavuudesta.
Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille tässä kokeessa saatuja tuloksia on esitetty taulukossa III.
• 51 92188
Taulukko III
Nimi Lipidien Rotan iskemiamalli 10 mg/kg peroksi- iv daation Infarkteja/- %-salpaus1 esto kokonais- IC^q(yuM) määrä 4-/4-(2,3-dihydroksi- 0,5 2/5 8 fenyyli)butoksi7~2- hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 10 4-/5-(2,3-dihydroksi- 0,4 4/5 15 fenyyli)pentyloksi/- 2-hydroksi-3-propyy-libentsoehappo 4-/6- (2,3-dihydroksi- 0,3 4/5 8 fenyyli)heksyloksi7~ 2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 4-/7-(2,3-dihydroksi- 0,5 3/5 18 fenyyli)heptyloksi/- 2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 20 4-/8-(2,3-dihydroksi- 0,3 1/5 8 fenyyli)oktyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 4-/10-(2,3-dihydroksi- 0,4 3/3 13 fenyyli)desyloksi7-2-__ hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 4-/6-/2,3-dihydroksi- 0,7 1/5 5 4-(1-metyylietyyli)-fenyyli/heksyloksi/- 2-hydroks i-3-propyy-libentsoehappo 30 4-/6-(2,3-dihydrok- >1 2/5 19 fenyyli)heksyloksi7~ bentsoehappo 4-/^-(2,3-dihydroksi- >1 3/5 10 fenyyli)heksyloksi/-35 2 -hydroks ibentsoehappo 52 9 2 1 88
Taulukko III - jatkuu A-Qo- (3,4-dihydroksi- 0,6 1/5 11 fenyyli)heksyloksi7“ (5 mg/kg) iv) 2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappo 5 l-£2-hydroksi-4-/3“ 0,7 4/4 24 (2,3-dihydroksifenyy-li)heksyloks47“3-pro-pyylifenyyli/etanoni l-£2-hydroksi-4-£4- >1 1/5 12 (2,3-dihydroksifenyy-10 li)butoksi7-3-propyy- 1i fenyy117 etanoni l-£2-hydroksi-4-£6- 0,7 2/5 11 Π.,3-dihydroksi-4-(1-metyylietyyli)fenyy-li7heksyloksiT7-3-,5 propyylifenyyli^- etanoni * = Eläinten, joilla on esiintynyt infarkti vasemman kammion se prosenttinen osuus, johon infarkti on kohdistunut
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola tai valmiste, joka sisältää terapeuttisesti tepsivän määrän kaavan 20 I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, voidaan antaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan siten antaa joko yksin tai muiden farmaseuttisten aineiden kanssa, suun kautta, ; ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, peräsuoleen tai si- ! 25 säänhengitettynä esimerkiksi aerosolin, hyvin hienoksi jauhennetun jauheen tai sulautetun liuoksen muodossa. Käytön tapahtuessa suun kautta, kuvattu yhdiste voidaan antaa tabletteina, kapseleina, esimerkiksi sekoitettuna talkin, tärkkelyksen, maitosokerin tai muiden inerttien ^ aineosien kanssa, toisin sanoen farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa, vesipitoisten liuoksien, suspensioiden, eliksiirien tai vesipitoisten alko-holiliuoksien muodossa, esimerkiksi sekoitettuna sokerin tai muiden makeutusaineiden, maustamisaineiden, väriai-35 neiden, sakeuttimien ja muiden tavanomaisten farmaseuttis- 1 « 53 92188 ten täyteaineiden kanssa, tai suun kautta annettavien rae (beadlet)-valmisteiden muodossa. Antamisen tapahtuessa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta haluttu yhdiste voidaan antaa liuoksissa tai suspensioissa, esimerkiksi 5 vesi- tai maapähkinäöljyliuoksena tai -suspensiona, käyttäen täyteaineita ja kantaja-aineita, jotka ovat tavanomaisia tämän antamistavan yhteydessä. Aerosoleina antamista varten ne voidaan liuottaa sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, esimerkiksi etyyli-10 alkoholiin tai sekoittuvien liuottimien yhdistelmiin, ja sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän ponneaineen kanssa. Sellaiset aerosolivalmisteet pakataan käyttöä varten painesäiliöön, joka on varustettu painevalmis-teen vapauttamiseen soveltuvalla aerosoliventtiilillä.
15 Mieluimmin aerosoliventtiili on annostusventtiili, toisin sanoen sellainen, joka aktivoitaessa vapauttaa ennalta määrätyn tepsivän annoksen aerosolivalmistetta. Peräsuoleen antamisen ollessa kysymyksessä haluttu yhdiste voidaan antaa peräpuikkojen muodossa käyttäen 20 inerttiä kantaja-ainetta kaakaovoita ja vastaavia.
Paikallisesti annettaviksi kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää salvoihin, voiteisiin, huuhtelu-nesteisiin, geeleihin ja vastaaviin. Yleensä liuokset, salvat ja voiteet, jotka ovat hyödyllisiä tämän keksin-. . 25 nön mukaista käyttöä varten, käsittävät seoksia, joissa on absorboituvia, veteen liukenevia tai emulsiotyyppiä olevia perusaineita, kuten esimerkiksi vaseliinia, lano-liinia, polyetyleeniglykoleja tai vastaavia.
Sopivat liuokset sisältävät kaavan I mukaiset 30 yhdisteet liuotettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, kuten esimerkiksi polyetyleeniglykoliin tai vastaavaan.
Sopivat huuhtelunesteet käsittävät oikeista liuoksista sellaisiin vesi- tai vesialkoholivalmisteisiin, 35 jotka sisältävät hienojakoisia hiukkasia. Huuhtelunesteet 54 92188 voivat sisältää suspendoimis- tai dispergoimisaineita, kuten selluloosajohdannaisia, esimerkiksi metyylisellu-loosaa, etyyliselluloosaa tai vastaavaa. Geelit ovat tyypillisesti puolijähmeitä valmisteita, jotka on valmis-5 tettu hyydyttämällä liuos tai suspensio, jossa on kaavan I mukaista yhdistettä sopivassa vesipitoisessa tai vedettömässä vehikkelissä, käyttäen sellaista geelin-muodostusainetta kuin esimerkiksi karboksipolymetyleeniä tai vastaavaa ja neutraloimalla se sen jälkeen oikean 10 koostumuksen mukaiseksi alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi natriumhydroksidillä, ja amiinilla, esimerkiksi polyetyleenikookosamiinilla. Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviin paikallisesti käytettäviin farmaseuttisiin valmisteisiin voidaan myös yhdistää sellaisia tavan-15 omaisia aineosia kuin esimerkiksi säilytysaineita,stabi- loimisaineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, puskuri-aineita ja vastaavia, tavanomaisina määrinä, jotka on säädetty erityisten vaatimusten mukaan ja jotka alan asiantuntijat voivat helposti määrittää.
20 Keksintöä käytäntöön sovellettaessa annettava kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan annos ja antamistiheys riippuvat annettavan nimenomaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai suolan tehokkuudesta ja sen aktiivisuuden kestoajasta ja antamisreitistä sekä tilan vaka-• 25 vuudesta, hoidettavan imettäväisen iästä ja vastaavista seikoista. Keksintöä käytäntöön sovellettaessa käytettäviksi tarkoitetut kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan suun kautta annettavat annokset ovat väliltä noin 25 - noin 1000 mg päivää kohden, mieluimmin noin 25 - noin 250 mg 30 joko yhtenä ainoana annoksena tai jaettuina annoksina.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lisää. Kaikki patenttijulkaisussa ja esimerkeissä ilmoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteina. Uutteita kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ellei toisin ole mai-35 nittu.
55 92188
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli 1,55 M butyylilitiumia heksaa-nissa (195 ml, 0,3 moolia), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2-di-5 metoksibentseeniä (41,4 g, 0,3 moolia) 700 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania huoneen lämpötilassa argonkaasun alla. Reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 40°:ssa 4 tunnin ajan ja se jäähdytettiin sitten -70°:een. Liuos, jossa oli 46 ml (0,3 moolia) 1,6-dibromiheksaania 250 ml: 10 ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja lämmitettiin sitten 40°:ssa 4 tunnin ajan. Suurin osa liuottimesta poistettiin, lisättiin 90 ml 3N HC1 ja tuote uutettiin 15 heksaanilla. Uute pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Tislaamalla saatiin 1-(6-bromiheksyyli)- 2,3-dimetoksibentseeni keltaisena öljynä (29 g, 32 %:n saanto, kp 125-140°/0,15 mm).
20 Tämä menetelmä on tunnettu ja se on kuvattu 1-(7-bromiheptyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä varten seu-raavassa kirjallisuusviitteessä: H. Halim, H.D. Locksley ja J.J. Memon, J. Chem. Soc. Perkin I, 2331 (1980). Sitä käytettiin kaikkien sellaisten bromivälituotteiden val-25 mistukseen, joissa n = 3-10.
Esimerkki 2
Booritribromidia (266 ml, lM:sta metyleeniklori-dissa) lisättiin tipoittain 1 tunnin aikana jäähdytettyyn (-65°) liuokseen, jossa oli 40,0 g (0,133 moolia) 30 1-(6-bromiheksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä 800 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja jota sekoitettiin argon-ilmakehässä. Sitten poistettiin jäähdytyshaude ja reaktio-seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty jäähauteessa, lisättiin 100 ml vettä ja 50 ml 35 3N HC1 ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Orgaaninen . *. » 56 92188 kerros erotettiin, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin HPLCtn avulla käyttäen 5 % metanoli-kloroformia, jolloin saatiin 34,7 g 1-(6-bromiheksyyli)-2,3-dihydroksibentseeniä 5 öljynä. Tähän lisättiin 32 ml (0,28 moolia) bentsyyli-kloridia, 46 g (0,28 moolia) kaliumjodidia, 122 g (0,88 moolia) kaliumkarbonaattia ja 700 ml vedetöntä asetonia ja reaktioseosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 72 tunnin ajan. Kiinteä aine poistettiin suodat-10 tantalla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 1 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 47 g (74 %:n saanto) 1-(6-jodiheksyyli)-2,3-bis-(fenyylimetoksi)bents-eeniä öljynä.
15 Esimerkki 3 20 g:n (0,145 moolia) joukkoon 1,2-dimetoksi-bentseeniä, joka oli 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania ja jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-kaasun alla, lisättiin 90 ml (0,145 moolia) 1,6 M butyyli-20 litiumia heksaanissa 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 40°:ssa 4 tunnin ajan ja se jäähdytettiin sitten jäähauteessa. Etyleenioksidin (14 ml, 0,29 moolia) annettiin tislautua jäällä jäähdytettyyn reaktioseokseen 45 minuutin aikana. Reaktioseosta t ' 25 sekoitettiin jäähdyttäen jäähauteen avulla 1,5 tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 17 tunnin ajan. Suurin osa liuottimesta poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin eetterillä ja kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi.
30 jäljellä oleva 1,2-dimetoksibentseeni poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 20 % etyyliasetaatti-tolueenia, jolloin saatiin 5 g l-(2-hydroksietyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä. Tämä välituote liuotettiin 100 mitään vedetöntä metyleenikloridia ja 35 liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin trietyyli- « v 57 92188 amiinia (7,7 ml , 0,056 moolia) ja sen jälkeen 2,6 ml (0,033 moolia) metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittaan . Reaktioseosta sekoitettiin jäähdyttäen jää-hauteella kahden tunnin ajan ja se pestiin sitten ve-5 dellä, natriumhikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin (7,2 g) 1-/(2-metaanisulfonyloksi)etyyli/-2,3-dimetoksi-bentseeniä öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki 4 10 9,0 g:n (0,033 moolia) joukkoon 1-(6-bromiheksyy- li)-2,3-dihydroksibentseeniä joka oli 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 13,7 ml:ssa (0,099 moolia) trietyyliamiinia ja jota sekoitettiin jäähauteessa, lisättiin 10,9 ml (0,082 moolia) 4-metyylibentsoyyliklo- 15 ridia tipoittain 30 minuutin aikana. 30 minuutin kuluttua poistettiin haude ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, jäännöstä käsiteltiin natriumbikarbonaatilla ja tuote uutettiin eetterillä.
20 Kuivattu uute konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin HPLCsn avulla käyttäen 10 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 15,2 g (90 %:n saanto) 1-(6-bromiheksyy-li)-2,3-bis/(4-metyylibentsoyl)oksi/bentseeniä öljynä.
Esimerkki 5 25 Seokseen, jossa oli l,o g (3,8 mmoolia) 1,(6- bromiheksyyli)-2,3-dihydroksibentseeniä 150 ml:ssa etyyliasetaattia ja 15 ml:ssa etikkahapon anhydridiä, lisättiin 0,03 ml 70 % perkloorihappoa. Liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin ajaksi ja pestiin sitten 30 natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen orgaaninen kerros korsentroitiin, jolloin saatiin 1,3 g 1-(6-bromiheksyyli)-2,3-bis(asetyloksi)bentseeniä öljynä.
Esimerkki 6 35 Seokseen, jossa oli 3,3 g (0,018 moolia) 3,4-di- metoksifenetyylialkoholia 50 ml:ssa metyleenikloridia • · 58 92188 ja 4,2 mlrssa (0,03 moolia) trietyyliamiinia ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin 1,6 ml (0,02 moolia) metaanisulfonyylikloridia sekoittaen. Reaktio-seosta sekoitettiin 75 minuutin ajan ja pestiin sitten 5 peräkkäin vedellä, IN kloorivetyhapolla ja natriumbi- karbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen uute konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l-/f(2-metaanisulfonyloksi) etyyli/7-2,3-dimetoksibentseeni öljynä.
10 Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 1,0 ml (7,8 mmoolia) 1,2-di-metoksibentseeniä ja 2,0 g (10 mmoolia) 6-bromiheksaani-happoa, lämmitettiin lyhyesti, kunnes se oli homogeeninen, ja sekoitettiin samalla kun lisättiin kun lisät-15 tiin 1,7 ml (11,7 mmoolia) trifluorietikkahapon anhyd- ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tunnin ajan ja se kaadettiin sitten natriumbikarbonaat-tiliuokseen. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattu uute konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin 20 kromatografian avulla käyttäen 150 g silikageeliä. Eluoi- malla 25 % etyyliasetaatti-heksaanilla saatiin 1,6 g (65%:n saanto) 1-(6-bromi-l-oksoheksyyli)-3,4-dimetoksibentseeniä.
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 10 g (46 mmoolia) l-bromi-3,4-, *25 dimetoksibentseeniä, 3,4 g (48 mmoolia) 3-butyn-l-olia ja 8 ml (58 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa metylee-nikloridia, sekoitettiin ja huuhdeltiin argonilla. Seokseen lisättiin 0,12 g (0,06 mmoolia) kupari(1)jodidia ja 0,30 g (0,43 mmoolia) bis(trifenyylifosfiini)palladium-30 dikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpöti lassa 4 tunnin ajan ja kuumentaen palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Suodattamisen jälkeen pestiin suodos vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 30 % etyyliaestaatti-35 tolueenia, jolloin saatiin 3,0 g (32 %:n saanto) 4-(3,4- dimetoksifenyyli)-3-butyn-l-olia.
59 92188
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 2,0 g 4-(3,4-dimetoksifenyyli)- 3-butyn-l-olia ja 0,2 g 10 % palladioitua hiiltä 40 ml: ssa etanolia, sekoitettiin vetyilmakehässä 4 tunnin ajan.
5 Suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,9 g 4-(3,4-dimetoksifenyyli)-butan-l-olia öljynä.
Esimerkki 10 0,8 g:n (0,12 g-atomia) joukkoon pieniksi pala-10 siksi leikattua litiumnauhaa, joka oli 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonilmakehän alla, lisättiin 12 g (0,06 moolia) 3-bromi-propan-l-olin 1-etoksietyylieetteriä /P.E. Eaton, G.F. Cooper, R.C. Johnston ja R.H. Mueller, J. Org. Chem. 37, 15 1947 (1972)J. Sen jälkeen kun oli lisätty noin 1 ml, reaktioseos jäähdytettiin jää-suola-hauteessa ja loput bromiyhdisteestä lisättiin tipoittain 35 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan ja sitten lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 7,5 g 20 (0,045 moolia) 2,3-dimetoksibentsaldehydiä, joka oli 45 ml:ssa vedetöntä eetteriä. 1 tunnin kuluttua poistettiin jäähdytyshaude ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin puoliksi kyllästettyyn ammoniumsulfaattiliuokseen. Eetterikerros 25 erotettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin öljyksi (13,9 g). Lisättiin etanolia (25 ml), vettä (25 ml) ja 2 ml väkevää kloorivetyhappoa ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 35 minuutin ajaksi. Lisättiin kalium-‘ karbonaattia sekoittaen, kunnes seos oli emäksinen.
30 Etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin öljyksi (12,0 g). Tämä liuotettiin 150 ml:aan etanolia, lisättiin 1 g 10 % palladioitua hiiltä ja seosta ravistettiin Parr'in hydrauslaitteessa käyttäen vedyn alku-35 painetta 55 psi, 5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin « 60 92188 seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 30 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 7,45 g (79 %:n saanto) 4-(2,3-dimetoksi-fenyyli)butan-l-olia.
5 Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 102 g (0,607 moolia) metyyli- 2,4-dihydroksibentsoaattia, 54 ml (0,619 moolia) allyyli-bromidia ja 126 g (0,91 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 300 mlsssa vedetöntä asetonia, sekoitettiin kuumen-10 taen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin asetonilla. Sen jälkeen kun asetoni oli poistettu suodoksesta alennetussa paineessa, jäännös tislattiin, jolloin saatiin 85 g (67 %:n saanto), kp:n 106-108°/0,3 mm omaavaa 2-hydroksi-4-(2-propenyl-15 oksi)bentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 12 81 g 2-hydroksi-4-(2-propenyloksi)bentsoehapon metyyliesteriä kuumennettiin Ö1jyhauteessa argonin alla, kunnes sisäinen lämpötila oli 180-185°. Lämpötila pidet-20 tiin tällä alueella 1,5 tunnin ajan ja nostettiin sitten 210°:een 1,5 tunnin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen öljy kiteytyi ja uudelleenkiteytettiin eetteri-petrolieette-ristä, jolloin saatiin 37 g (46 %:n saanto), sp:n 65-66° omaavaa 2,4-dihydroksi-3-(2-propenyyli)bentsoehapon metyy-25 liesteriä.
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 54 g 2,4-dihydroksi-3-(2-propenyyli) bentsoehapon metyyliesteriä 900 ml:ssa etanolia ja 3 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetyilmakehässä, 30 kunnes otto lakkasi (45 minuuttia). Katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka jähmettyi. Sen jälkeen kun oli sekoitettu heksaanin kanssa, tuote suodatettiin, jolloin saatiin 51 g sp?.n 66-68° omaavaa 2,4-dihydroksi-35 3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
• . » 9218 8 61
Esimerkki 14
Liuosta, jossa oli 37 g (0,18 moolia) 2,4-di-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 750 ml: ssa metanolia ja 415 ml:ssa 3N natriumhydroksidia, se-5 koitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja 6N kloorivetyhapolla'happamaksi tekemiseksi. Kiinteä tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiinja konsentroitiin alennetussa painees-10 sa kullanruskeaksi kiinteäksi aineeksi, joka käytettiin puhdistamatta. Seosta, jossa oli tämä raaka happo (35 g, 0,18 moolia), 23 ml (0,2 moolia) bentsyylikloridia ja 17 g (0,2 moolia) natriumbikarbonaattia 250 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennet-15 tiin 60°:ssa 23 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja j äännöstä käsiteltioin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin HPLC:n avulla 20 käyttäen 15 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 36 g (70 %:n saanto) sp:n 86-88° omaavaa 2,4-dihydroksi- 3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä.
Esimerkki 15
Liuosta, jossa oli 2,1 g (0,01 moolia) 2,4-di-25 hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä ja 1,6 g (0,012 moolia) N-kloorisuksiini-imidiä 50 ml:ssa hiili-tetrakloridia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 9,5 tunnin ajan. Lisättiin vielä N-kloorisuksiini-imidiä (1,6 g) ja palautusjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 30 17 tunnin ajan. Lisättiin 0,8 g N-kloorisuksiini-imidiä ja palautusjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 8 tunnin ajan. Lisättiin vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumtiosulfaattiliuoksella, natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin alenne-35 tussa paineessa, jolloin saatiin 5-kloori-2,4-dihydroksi- V · 62 92188 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri. Uudelleenkiteyt-tämällä heksaanista saatiin analyysiin kelpaavan puhdas materiaali, sp 75-76°C.
Esimerkki 16 5 Seosta, jossa oli 29,2 g (0,097 moolia) l-(6-bromi- heksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 18,5 g (0,088 moolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä, 18,2g (0,13 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 21,9 g (0,13 moolia) kaliumjodidia 550 ml:ssa vedetöntä asetonia, 10 sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 22 tunnin ajan.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 8 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 31,4 g (83 %:n saanto) 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyl-15 oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä öljynä.
Seuraavien esimerkkien 17-23 yhdisteet valmistettiin noudattaen esimerkin 16 menetelmää.
Esimerkki 17 20 4-/2-(2,8-dimetoksifenyyli)etoksi7-2-hydroksi-3- propyylibentsoehapon metyylieseri, sp 77-80°C.
Esimerkki 18 4-/3 -(2,3-dimetoksifenyyli)propoksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, sp 51-53°C.
25 Esimerkki 19 4-Qk - (2,3-dimetoksifenyyli) butoksi7~2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, öljy.
Esimerkki 20 4-^-(2,3-dimetoksifenyyli)heptyloksi7-2-hydroksi-30 3-propyylibentsoehapon bentsyyliesteri, öljy.
Esimerkki 21 4-/8 -(2,3-dimetoksifenyyli)oktyloksi/-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, öljy.
Esimerkki 22 35 4-/io-(2,3-dimetoksifenyyli) dekyloks^-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon bentsyyliesteri, öljy.
63 92188
Esimerkki 23 4-/6-(2,3-dimetoksi-4-isopropyylifenyyli)heksyl-oksi/-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon bentsyyliesteri, öljy.
5 Esimerkki 24
Liuosta, jossa oli 31,4 g (0,073 moolia) 4-^6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7~2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon metyyliesteriä 800 ml:ssa metanolia ja 365 ml:ssa (0,0365 moolia) IN natriumhydroksidia, sekoi-10 tettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa, jäännös tehtiin happamaksi ja tuote uutettiin metyleeniklorilla. Kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin eetteri-15 heksaanista, jolloin saatiin 24,8 g (82 %:n saanto) sp:n 115-118° omaavaa 4-£6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7- 2- hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkkien 25-30 yhdisteet valmistettiin noudattaen esimerkin 24 menetelmää.
20 Esimerkki 25 4-/2-(2,3-dimetoksifenyyli)etoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 154-156°C.
Esimerkki 26 4-/3-(2,3-dimetoksifenyyli)propoksi7-2-hydroksi-3-25 propyylibentsoehappo, sp 133-134°C.
Esimerkki 27 4-£4-(2,3-dimetoksifenyyli)butoksi7~2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 111-113°C.
Esimerkki 28 30 4-/[7-(2,3-dimetoksifenyyli)heptyloksi7-2-hydroksi- 3- propyylibentsoehappo, sp 98-100°C.
Esimerkki 29 4-^8-(2,3-dimetoksifenyyli)oktyloksi7~2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo, sp 90-92°C.
35 Esimerkki 30 4-/10-(2,3-dimetoksifenyyli)dekyloksi7“2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo,sp 77-78°C.
64 92188
Esimerkki 31
Liuosta, jossa oli 6,96 g 2-hydroksi-4-/6-,£2,3-dimetoksi-4-(1-metyylietyyli)fenyyli7heksyloksi/-3-propyy-libentsoehapon fenyylimetyyliesteriä 150 ml:ssa etyyli-5 asetaattia ja 1,4 g 10 % palladioitua hiiltä, sekoitettiin vetyilmakehässä 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliittikerroksen lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa 5,45 g:ksi sp:n 106-108° omaavaa 2-hydroksi-4-/j5-£2,3-dimetoksi-4-(1-metyylietyyli)-10 fenyyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 32 5,0 g:n (0,012 moolia) joukkoon 4-/6-(2,3-dimet-oksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehap-poa, joka oli suspendoituna 250 ml:aan vedetöntä metylee-15 nikloridia ja jäähdytettynä -70°:een, lisättiin 36 ml (0,036 moolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa tipoittain 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 30 minuutin ajan ja pidettiin sitten -18°:ssa 17 tunnin ajan. Lisättiin tipoittain vettä (150 ml) 20 sekoittaen ja tuote uutettiin eetterillä. Uute konsentroi tiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin 500 ml:aan eetteriä ja ravistettiin voimakkaasti 125 ml:n kanssa IN HC1. Uute kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteyttämällä 25 eetteri-heksaanista saatiin 3,7 g (80 %:n saanto) sp:n 147-150° omaavaa 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkkien 33-39 yhdisteet valmistettiin noudattaen esimerkin 32 menetelmää.
30 Esimerkki 33 4-^-(2,3-dihydroksifenyyli)etoksi/-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 184-189°.
Esimerkki 34 4-/3 -(2,3-dihydroksifenyyli)propoksi7-2-hydroksi-35 3-propyylibentsoehappo, sp 189-191°C.
, < · 65 92188
Esimerkki 35 4-^4 -(2,3-dihydroksifenyyli)butoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 160-162°C.
Esimerkki 36 5 4-^7-(2,3-dihydroksifenyyli)heptyloksi7-2-hydrok- si-3-propyylibentsoehappo, sp 144-146°C.
Esimerkki 37 4-/8-(2,3-dihydroksifenyyli)oktyloksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo, sp 136-139°C.
10 Esimerkki 38 4-^10-(2,3-dihydroksifenyyli)dekyloksiy_2-hydrok-si-3-propyylibentsoehappo, sp 126-128°C.
Esimerkki 39 4-/6 -(2,3-dihydroksi-4-isopropyylifenyyli)heksyl-15 oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 104-105°C.
Esimerkki 40
Seosta, jossa oli 6,88 g (0,0138 moolia) l-(5-jodipentyyli)-2,3-difenyylimetoksibentseeniä, 3,60 g (0,0125 moolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon 20 fenyylimetyyliesteriä, 2,60 g (0,0188 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 3,10 g (0,0188 moolia) kalium-jodidia 150 ml:ssa vedetöntä asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 42 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa painees-·' ' 25 sa. Jäännös puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 10 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 7,37 g (91 %:n saanto) 2-hydroksi-4-/5-£2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli-pentyloksi7~3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä öljynä, joka jähmettyi, sp 65-69°C.
30 Liuosta, jossa oli 7,2 g yllä mainittua esteriä 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1,4 g 10 % palladioitua hiiltä, sekoitettiin vetyilmakehässä 25 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliittikerroksen lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa 35 l * . . · 66 92188 paineessa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytet-tiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 3,8 g (90 %:n saanto) sp:n 155-157° omaavaa 4-/5-(2,3-dihydroksifenyy-li)pentyloksi7~2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
5 Esimerkki 41
Seosta, jossa oli 1,40 g (4,8 mmoolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 1,00 g (4,8 mmoolia) 4-hydroksi-3-propyylibentsoehapon etyyliesteriä, 1,30 g (9,6 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,72 g (4,8 mmoolia) 10 natriumjodidia 35 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 47 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen ja puhdistamalla kuten on kuvattu esimerkissä 16 saatiin 2,0 g 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7- 3-propyylibentsoehapon etyyliesteriä öljynä.
15 Esimerkki 42
Liuosta, jossa oli 2,0 g 4- β>-(2,3-dimetoksi-fenyyli)heksyloksi7-3-propyylibentsoehapon etyyliesteriä 70 ml:ssa metanolia ja 24 ml:ssa IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 3 tunnin 20 ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin 1,87 g sp:n 107-108° omaavaa 4-/6-(2,3-dimetoksi-fenyyli)heksyloksi7~3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 43 1,80 g:n joukkoon 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)-25 heksyloksj7-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 125 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -70°:een, lisättiin 14 ml IM booritribromidia metyleenikloridissa. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 minuuttia -70°:ssa ja 5 tuntia -20°:ssa, reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 32 30 ja tuote uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jol-loin saatiin 1,12 g sp:n 123-124° omaavaa 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 44
Seosta, jossa oli 1,20 g (4,0 mmoolia) l-(6-bromi-35 heksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 1,00 g (4,0 mmoolia) « 67 92188 3,5-dipropyyli-4-hydroksibentsoehapon etyyliesteriä, 1,10 g (8 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,6 g (4 mmoo-lia) natriumjodidia 35 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 47 tunnin ajan. Käsitte-5 lemällä ja puhdistamalla kuten esimerkissä 16 saatiin 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7-3,5-dipropyyli-bentsoehapon etyyliesteri öljynä.
Esimerkki 45
Liuosta, jossa oli 1,8 g 4-/6-(2,3-dimetoksifenyy-10 lio)heksyloksi7"3,5-dipropyylibentsoehapon etyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7-3,5-dipropyy-15 libentsoehappo, sp. 61-65°C.
Esimerkki 46 1,7 g:n joukkoon 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyl-oksiT-3,5-dipropyylibentsoehappoa, joka oli 125 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -70°:een, lisättiin 14 ml 20 IM booritribromidia metyleenikloridissa.Sen jälkeen kun oli pidetty 30 minuuttia -70°:ssa ja 5 tuntia -20°:ssa, reak-tioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 32 ja tuote uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 0,27 g sp:n 94-96° omaavaa 4-/6-(2,3-dihydroksifenyy-25 li)heksyloksi7-3,5-dipropyylibentsoehappoa.
Esimerkki 47
Seosta, jossa oli 0,90 g (0,0023 moolia) 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)etyylijodidia ja 0,21 g natriumbikarbonaattia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, se-30 koitettiin ja lämmitettiin 50°:ssa 6 tunnin ajan. Liuotin poistettiin käyttäen öljypumppua, jäännöstä käsiteltiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen 35 g silikageeliä. Eluoimalla 35 10 % etyyliasetaatti-tolueenilla saatiin 0,89 g öljyä, 68 92188 jota sekoitettiin heksaanin kanssa ja suodatettiin, _ % jolloin saatiin 0,71 g (70 %:n saanto) sp:n 54-57° omaavaa 4-^6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon etyyliesteriä.
5 Esimerkki 48
Seosta, jossa oli 1,0 g (2,57 iranoolia) 4-^6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi/-2-hydroksi-3-propyylibent-soehappoa, 3,5 g (25,7 mmoolia) 2-dietyyliaminoetyyli-kloridia ja 0,24 g (2,83 mmoolia) natriumbikarbonaattia 10 20 mlsssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin 50°C:ssa 1,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin käyttäen öljypumppua. Jäännöstä käsiteltiin natrium-bikarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin ja jäännös kromato-15 grafoitiin käyttäen 50 g silikageeliä. Eluoimalla seoksella CH2C12. 95 % MeOH: NH^OH (95:5:0,05) saatiin 1,0 g 4—^6—(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon £2-(dietyyliamino)etyylx7esterin vapaata emästä. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin, kä-20 siteltiin 3,2 ml:11a 2M HCl:a etanolissa. Senjälkeen kun oli konsentroitu ja lisätty heksaania, saatiin 0,91 g (68 %:n saanto) sp:n 98-100° omaavaa 4-^6-(2,3-dihydrok-sifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon [2-(dietyyliamino)etyyli/esterihydrokloridia.
25 Esimerkki 49
Seosta, jossa oli 1,91 g (3,75 mmoolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-bis^(4-metyylibentsoyyli)oksi^bentseeniä, 1,07 g (3,75 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoe-hapon fenyylimetyyliesteriä, 0,94 g (5,63 mmoolia) kalium-30 jodidia ja 0,75 g (5,63 moolia) kaliumkarbonaattia 40 ml: ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 26 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 5 % etyyliasetaatti-heksaania, 35 jolloin saatiin 0,85 g (32 %:n saanto) 2-hydroksi-4-£6-£2,3-bis£(4-metyylibentsoyl)oksi7 fenyyli7heksyloksi7- 69 92188 3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 50
Liuosta, jossa oli 0,78 g 2-hydroksi-4-£6-/2,3-bis/~(4-metyylibentsoyl) oksi7 fenyyli7heksyloksi7-3-prop-5 yylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä 65 ml:ssa tetra- hydrofuraania ja 0,16 g 10 % palladioitua hiiltä,ravistettiin vetyilmakehässä 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleen-10 kiteytettiin metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saatiin 0,57 g sp:n 141-143° omaavaa 2-hydroksi-4-^6-/2,3-bis-£4-metyylibentsoyl)oksi7fenyyli7heksyloksi7-3-propyyli-bentsoehappoa.
Esimerkki 51 15 Suspensioon, jossa oli 0,14 g (3,5 mmoolia, 60 %:ta öljyssä) natriumhydridiä 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia ja jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa, lisättiin 0,88 g (3,1 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyyli-bentsoehapon fenyylimetyyliesteriä. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin 2 tunnin ajan ja sitten lisättiin 1,09 g (3,1 mmoolia) 1-(6-bromiheksyyli)-2,3-bis(asetyloksi)bentseeniä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain. Sekoittamista 50°:ssa jatkettiin 16 tunnin ajan ja sitten poistettiin liuotin käyttäen öljypumppua. Raaka tuote puhdistettiin 25. HPLCin avulla käyttäen 25 % etyyliasetaattiheksaania, jolloin saatiin 0,55 g (28 %:n saanto). 4-.£*6-£2,3-bis (asetyloksi) fenyyli7heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-hapon fenyylimetyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 52 30 Liuosta, jossa oli 0,53 g 4-£6-£2,3-bis(asetyloksi)- fenyyli7heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,10 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetyilmakehässä 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse 35 ja suodos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka uudel-leenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin > % · 70 92188 0,35 g spin 120-122° omaavaa 4-£6-£2,3-bis(asetyloksi)-fenyyli7heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 53
Seosta, jossa oli 1,31 g (2,6 mmoolia) l-(6-jodi-5 heksyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä, 0,74 g (2,6 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä ja 0,54 g (3,9 mmoolia) kaliumkarbonaattia 35 mlissa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttäen 39 tunnin ajan. Reaktioseos suodatet-10 tiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin HPLCin avulla käyttäen 8 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 1,03 g (60 %:n saanto) 2-hydroksi-4-^6-^2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyylij-heksyloksi7~3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä 15 öljynä.
Esimerkki 54
Liuosta, jossa oli 1,15 g 2-hydroksi-4-£6-^2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli^heksyloksi7-3-propyylibentsoe-hapon fenyylimetyyliesteriä 15 mlissa pyridiiniä ja 15 mli 20 ssa etikkahapon anhydridiä, sekoitettiin ja lämmitettiin 50°tssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin käyttäen öljypumppua. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin 25 saatiin 1,03 g 2-asetyloksi-4-/6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)- fenyyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 55
Liuosta, jossa oli 1,02 g 2-asetyloksi-4-/6-^2,3-30 bis(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7-3-propyylibent- soehapon fenyylimetyyliesteriä 65 mlissa tetrahydrofuraa-nia ja 0,02 g 10 % palladioitua hiiltä, sekoitettiin ve-tyilmakehässä 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin ja jäännös ki-35 teytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 0,51 g . · 71 92188 (82 %:n saanto) sp:n 130-132°C omaavaa 2-asetyloksi-4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-3-propyylibentsoe-happoa.
Esimerkki 56 5 Seosta, jossa oli 0,41 g (0,8 mmoolia) l-(6-jodi- heksyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä. 0.18 σ (0,74 mmoolia) 5-kloori-2,4-dihydroksi-3-prd>pvylibentsoe-hapon metyyliesteriä ja 0,22 g (1,6 mmoolia) kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen 10 palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktioseos suoda tettiin ja suodos konsentroitiin öljyksi. Suorittamalla kromatografia käyttäen 30 g silikageeliä ja eluoimalla 10 % etyyliasetaatti-heksaanilla saatiin 0,31 g (68 %:n saanto) 5-kloori-2-hydroksi-4-/6-/2,3-bis(fenyylimet-15 oksi)fenyyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehapon metyyli- esteriä öljynä.
Esimerkki 57
Liuos, jossa oli 0,30 g 5-kloori-2-hydroksi-4-/6-(2,3-bis (fenyylimetoksi) fenyyli7heksyloksi7-3-propyyli-20 bentsoehapon metyyliesteriä 10 mlrssa metanolia, 5 ml:ssa dioksaania ja 2,5 ml:ssa IN natriumhydroksidia, jätettiin huoneen lämpötilaan 3 päivän ajaksi. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös tehtiin happamaksi ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute 25 konsentroitiin ja kromatografoitiin käyttäen 30 g silikageeliä ja seosta etikkahappo:etyyliasetaatti:tolueeni (1:25:75), jolloin saatiin 0,21 g 5-kloori-2-hydroksi- 4-^6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehappoa öljynä.
30 Esimerkki 58
Liuosta, jossa oli 0,21 g 5-kloori-2-hydroksi-4-/6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksf7-3-propyyli-bentsoehappoa 30 ml:ssa etyyliasetaattia ja 0,073 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetypaineessa (2-2,7 35 baria) 21 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin öljyksi. Suorittamalla *»· 72 92188 kromatografia käyttäen 20 g silikageeliä ja eluoimalla seoksella etikkahappo:etyyliasetaattirtolueeni (5:20:75) saatiin 82 mg sp:n 110-113° omaavaa 5-kloori-2-hydroksi-4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksl7-3-propyylibentsoe-5 happoa.
Esimerkki 59
Seosta, jossa oli 1,0 g (3,3 mmoolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 0,55 g (3,3 mmoolia) 2,4-dihydroksibentsoehapon metyyliesteriä, 1,2 g (9 mmoo-10 lia) kaliumkarbonaattia ja 0,75 g (4,5 mmoolia) kalium- jodidia 25 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen pa lautus jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16 saatiin 1,2 g 4-/6- (2,3-dimetoksi-fenyyli)heksyloksi7-2-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä 15 öljynä.
Esimerkki 60
Liuosta, jossa oli 0,45 g (1,2 mmoolia) 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä 25 ml:ssa metanolia ja 8 ml:ssa IN nat-20 riumhydroksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tun nin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä metanolista saatiin 0,36 g (82 %:n saanto) sp:n 115-116° omaavaa 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli) heksyloksi7-2-hydroksibentsoehappoa.
25 Esimerkki 61
Seokseen, jossa oli 0,35 g 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli) heksyloksi7-2-hydroksibentsoehappoa 10 ml:ssa metyleenikloridia ja jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytettynä -70°C:seen, lisättiin 3,5 ml IM booritribromi-30 dia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 20 minuutin ajan ja -20°:ssa 6,5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja kiteyttämällä metanolista saatiin 0,20 g (60 %:n saanto) sp:n 179-180°C omaavaa 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyl-35 oksi7-2-hydroksibentsoehappoa.
73 92188
Esimerkki 62
Seosta, jossa oli 1,00 g 1-(6-jodiheksyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä, 0,34 g 2,5-dihydrok-sibentsoehapon metyyliesteriä ja 1,0 g kaliumkarbonaat-5 tia 30 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautus-jäähdyttäen 17 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16 ja suorittamalla kromatografia käyttäen 60 g silikageeliä ja 1 % etyyliasetaatti tolueenia saatiin 0,42 g (39 %:n saanto) 2-hydroksi-5-^6-^2,3-bis(fen-10 yylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoehapon metyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 63
Liuosta, jossa oli 0,42 g 2-hyrdoksi-5-£6-£2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli/heksyloksi/bentsoehapon 15 metyyliesteriä 12 mlrssa etanolia ja 4 ml:ssa IN natrium-hydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin 0,25 g sp:n 97-10° omaavaa 2-hydroksi-5-/6-£2,3-bis(fen-20 yylimetoksi)fenyyli^heksyloksi/bentsoehappoa.
Esimerkki 64
Seosta, jossa oli 0,22 g 2-hydroksi-5-£6-£2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyylijheksyloksijbentsoehappoa ja 30 mg 10 % palladioitua hiiltä 10 ml:ssa metanolia, se-25 koitettiin vetyilmakehässä 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 36 ja uudelleenkiteyttämällä asetoni-heksaanista saatiin 0,10 g sp:n 159-161°C omaavaa 2-hydroksi-5-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksij-bentsoehappoa.
30 Esimerkki 65
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,3 mmoolia) l-(6-bromiheksyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 0,45 g (3,0 mmoolia) 4-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä, 0,62 g (4,5 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,75 g (4,5 mmoolia) kaliumjodidia 35 25 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautus- jäähdyttäen 23 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten 74 92188 esimerkissä 16 ja puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 15 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 1,10 g (89 %:n saanto) 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi/bentsoe-hapon metyyliesteriä öljynä.
5 Esimerkki 66
Seokseen, jossa oli 0,80 g (2,2 mmoolia) 4-/6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksijbentsoehapon' metyyliesteriä 25 ml:ssa metyleenikloridia ja jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 8,0 ml 10 IM booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°C:ssa 30 minuutin ajan ja -20°C:ssa 7 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 0,30 g (42 %:n saanto) sp:n 170-172°C omaavaa 15 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi/bentsoehappoa.
Esimerkki 67
Seosta, jossa oli 0,58 g 1-(6-jodiheksyyli)-2,3-bis-(fenyylimetoksi)bentseeniä, 0,18 g 3-hydroksibentsoehapon metyylieseriä ja 0,25 g kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa ase-20 töniä, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 18 tun nin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16 ja puhdistamalla HPLCsn avulla käyttäen tolueenia saatiin 0,40 g (66 %:n saanto) 3-/6-/2,3-bis (fenyylimetoksi) -fenyyli/heksyloksi/bentsoehapon metyyliesteriä öljynä.
25 Esimerkki 68
Liuosta, jossa oli 0,5 g 3-/.6-/2,3-bis (fenyylimetoksi) fenyyld/heksyloksi/bentsoehapon metyyliesteriä 15 mlsssa metanolia ja 5 ml:ssa IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 2 tunnin 30 ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja kiteyttämällä metanolista saatiin 0,34 g (70 %:n saanto) sp:n 72-74°C omaavaa 3-/6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyy-li/heksyloksi/bentsoehappoa.
Esimerkki 69 35 Seosta, jossa oli 0,33 g 3-/6-Z2,3-bis(fenyyli metoksi) fenyyli7heksyloksi7bentsoehappoa ja 95 mg 10 % 92188 75 palladioitua hiiltä 20 xnl:ssa etyylisetaattia ja 5 mlrssa etanolia, sekoitettiin vetyilmakehässä 11 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi. Suoritta-5 maila kromatografia käyttäen 10 g silikageeliä ja eluoi-malla 10 % metanoli-kloroformilla saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 0,14 g (63 %:n saanto) sp:n 123-125° omaavaa 3-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7bentsoehappoa.
10 Esimerkki 70
Seosta, jossa oli 5,6 g l-(6-jodiheksyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä, 2,1 g 3-kloori-4-hydroksi-bentsoehapon metyyliesteriä ja 5,0 g kaliumkarbonaattia 50 mlrssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjääh-15 dyttäen 20 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16, suorittamalla kromatografia käyttäen 100 g silikageeliä ja 15 % etyyliasetaatti-heksaania ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-heksanista saatiin 3,7 g (59 %:n saanto) sp:n 68-69°C omaavaa 3-kloori-4-£6-/2,3-bis(fenyy-20 limetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 71
Liuosta, jossa oli 3,6 g 3-kloori-4-£6-/2,3-bis-(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoehapon metyyli-esteriä 90 mlrssa metanolia ja 30 mlrssa IN natriumhydrok-25 sidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan.
Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24, suorittamalla kromatografia käyttäen 70 g silikageeliä ja 50 % etyyliasetaatti-heksaania ja uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin 1,3 g sprn 87-89°C omaavaa 30 3-kloori-4-76-/5,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli/heksyloksij- bentsoehappoa.
Esimerkki 72
Seosta, jossa oli 0,6 g 3-kloori-4-/6-/2,3-bis-(fenyylimetoksi)fenyylijheksyloksi/bentsoehappoa ja 35 60 mg 10 % palladioitua hiiltä 20 mlrssa tetrahydro- furaania, sekoitettiin vetyilmakehässä 6 tunnin ajan.
• « 76 92188 Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 40 ja uudel-leenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 0,24 g sp:n 157-160°C omaavaa 3-kloori-4-£6-(2,3-di-dihydroksifenyyli)heksyloksijbentsoehappoa.
5 Esimerkki 73
Seosta, jossa oli 3,4 g (0,016 moolia) 2,4-di-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä, 4,7 g (0,018 moolia) l-£"(2-metaanisulfonyloksi) etyyliJ-2,3-dimetoksibentseeniä, 4,4 g (0,032 moolia) kaliumkarbo-10 naattia ja 2,7 g (0,018 moolia) natriumjodidia 90 ml: ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Lisättiin 4,7 g l-£(2-metaanisulfonyloksi)-etyyli7“2,3-dimetoksibentseeniä ja 4,4 g kaliumkarbonaattia ja palautusjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 41 15 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin korkeapainenestekromatografian avulla käyttäen 10 % etyyliasetaatti-heksaania epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten etyyliasetaattia, jolloin saatiin 4,5 g öljyä.
20 Tätä sekoitettiin heksaanin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,65 g (28 %:n saanto) sp:n 56-58° omaavaa 4-^2-(3,4-dimetoksifenyyli)etoksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 74 25. Seosta, jossa oli 9,5 g (0,037 moolia) l-(3-bromi- propyyli)-3,4-dimetoksibentseeniä £&.H. Douglas, C.R.
Walk ja H. Smith, J. Med. Chem. 9, 27 (1966Γ/# 7,0 g (0,033 moolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä, 6,9 g (0,05 moolia) kaliumkarbonaattia 30 ja 8,3 g (0,05 moolia) kaliumjodidia 250 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin korkeapainenestekromatografian avulla käyttäen 15 % etyyliase-35 taatti-heksaania, jolloin saatiin 7,2 g (56 %:n saanto) 4-^3-(3,4-dimetoksifenyyli)propoksi7-2-hydroksi-3-propyy- 77 92188 libentsoehapon metyyliesteriä öljynä.
Esimerkkien 75-77 yhdisteet valmistettiin käyttäen esimerkin 74 menetelmää.
Esimerkki 75 5 4-/4-(3 ,4-dimetoksifenyyli)butoksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, saanto 49 %.
Esimerkki 76 4-/5-(3,4-dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, saanto 80 % 10 Esimerkki 77 4-/6-(3,4-dimetoksifenyyli)heksyloksi7~2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteri, saanto 77 %
Esimerkki 78
Liuosta, jossa oli 7,1 g 4-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)-15 propoksi7~2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyylieste- riä 180 ml:ssa metanolia ja 90 ml:ssa IN natriumhydroksi-dia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jäännös tehtiin happamaksi ja tuote uutettiin metyleeniklo-20 ridilla. Kuivattu (MgSO^) uute konsentroitiin 6,5 g:ksi sp:n 104-110° omaavaa 4-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)propok-si7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkkien 79, 80 ja 82 yhdisteet valmistettiin käyttäen esimerkin 78 menetelmää. Esimerkin 84 yhdiste ·-* 25 valmistettiin käyttäen esimerkin 40 menetelmää, hydrogeno- lyysiä tetrahydrofuraanissa.
Esimerkki 79 4-/2 -(3,4-dimetoksifenyyli)etoksi7~2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 156-157°.
30 Esimerkki 80 4-/Ϊ-(3,4-dimetoksifenyyli)butoksd7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 125-127°.
Esimerkki 81 4-^5 -(3,4-dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-35 3-propyylibentsoehappo, sp 133-136°.
. ·· • 1 78 92188
Esimerkki 82 4-/6-(3,4-dimetoksifenyyli)heksyloksi/-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo, sp 99-101°.
Esimerkki 83 5 3,0 g:n (0,008 moolia) joukkoon 4-/3-(3,4-dimet oksifenyyli) propoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli suspendoituna 250 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 24 ml (0,024 moolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa tipoittain 30 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -70°C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten jäähauteessa 1,5 tunnin ajan. lisättiin vettä (100 ml) tipoittain, sekoittaen ja tuote uutettiin eetterillä. Uute konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin eetteriin (500 ml) ja ra-15 vietettiin voimakkaasti 100 ml:n kanssa IN kloorivety- happoa. Kuivattu uute konsentroitiin ja jäännös uudelleen-kiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 2,2 g (79 %;n saanto) sp:n 194-195° omaavaa 4-/3-(3,4-dihydroksifenyyli) propoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
20 Esimerkkien 84-87 yhdisteet valmistettiin käyttäen esimerkin 83 menetelmää.
Esimerkki 84 4-/2-(3,4-dihydroksifenyyli)etoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo, sp 164-165°.
• 25 Esimerkki 85 4-/4-(3,4-dihydroksifenyyli)butoksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappo, sp 190-193°.
Esimerkki 86 4-/j5- (3,4-dihydroksifenyyli) pentyloksi7-2-hydroksi-30 3-propyylibentsoehappo, sp 159-162°.
Esimerkki 87 4-/T5- (3,4-dihydroksifenyyli) heksyloksi7-2-hydrok-si-3-propyylibentsoehappo, sp 113-114°.
Esimerkki 88 35 Seosta, jossa oli 2,56 g (9,9 mmoolia) l-(3-bromi- propyyli)-3,4-dimetoksibentseeniä 1,50 g (9 mmoolia) 79 9 2 1 88 4-hydroksibentsoehapon etyyliesteriä, 1,38 g (10 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 1,66 g (10 mmoolia) kaliumjodi-dia 50 mlsssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttäen 22 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen 5 kuten esimerkissä 16, puhdistamalla korkeapaineneste- kromatografiän avulla käyttäen metyleenikloridia ja uudel-leenkiteyttämällä 2-propanolista saatiin 1,23 g (40 %:n saanto) sp:n 70-71° omaavaa 4-£3-(3,4-dimetoksifenyyli)-propoksijbentsoehapon etyyliesteriä.
10 Esimerkki 89
Liuosta, jossa oli 1,2 g 4-^3-(3,4-dimetoksifenyyli) propoksijbentsoehapon etyyliesteriä 40 ml:ssa metano-lia ja 18 ml:ssa IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Käsittele-15 mällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin 1,1 g sp:n 150-154° omaavaa 4-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)propoksij-bentsoehappoa.
Esimerkki 90 1,08 g:n (3,4 mmoolia) joukkoon 4-/3-(3,4-dimetoksi-20 fenyyli)propoksjjbentsoehappoa, joka oli suspendoituna 60 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettynä -70°:ssa, lisättiin 10 ml (10 mmoolia) IM booritribromidia mety-leenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 2,5 tunnin ajan ja käsiteltiin sitten edelleen kuten " 25 esimerkissä 32. Uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaa- nista saatiin 0,40 g (41 %:n saanto) sp:n 180-185° omaavaa 4-^3-(3,4-dihydroksifenyyli)propoksijbentsoe-happoa.
Esimerkki 91 30 Seosta, jossa oli 1,60 g (5 mmoolia) 6-bromi-l- (3,4-dimetoksifenyyli)-1-heksanonia, 0,95 g (4,5 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon metyylieste-riä, 1,38 g (10 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,75 g (5 mmoolia) natriumjodidia 40 ml:ssa asetonia, sekoi-35 tettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 45 tunnin ajan.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin ja sitä 80 92188 käsiteltiin vedellä. Tuote suodatettiin ja uudelleen-kiteytettiin metyleenikloridi-metanolista, jolloin saatiin 1,40 g (70 %:n saanto) sp:n 117-119° omaavaa 4-/^6-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-5 propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 92
Liuosta, jossa oli 1,36 g (3,4-dimetoksi fenyyli) -6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-hapon metyyliesteriä 35 ml:ssa metanolia ja 13 ml:ssa IN 10 natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjääh dyttäen 8,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jäännös tehtiin happamaksi ja tuote suodatettiin. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 0,94 g (71 %:n saanto) sp:n 114-117° omaavaa 15 4-(C&-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyr7~oksi7-2-hydr- oksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 93 0,93 g:n joukkoon 4-£/6-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, 20 joka oli suspendoituna 60 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 7 ml IM booritribro-midia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 1 tunnin ajan ja sitten -18°:ssa 20 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja suoritta-25 maila raa'alle tuotteelle kromatografia käyttäen 100 g silikageeliä ja seosta etikkahappo:etyyliasetaatti^olueeni (5:25:70) ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 0,42 g sp:n 188-191° omaavaa 4-^X6-(3,4-dihydroksifenyyli)-6-oksoheksyl7-30 oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 94
Seosta, jossa oli 4,36 g (15,9 mmoolia) l-(4-bromi-butyyli)-2,3-dimetoksibentseeniä, 3,10 g (15,9mmoolia) 1-(2,4-dihydroksi-3-propyylifenyyli)etanonia, 4,4 g (32 35 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 2,4 g (16 mmoolia) natrium- 81 92188 jodidia 100 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 30 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla korkeapainenestekromatografian avulla käyt-5 täen 20 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 5,07. g (88 %:n saanto) l-Z2-hydroksi-4-£’4-(2,3-dimetoksifenyyli)-butoksi7~3-propyylifenyyli7etanonia öljynä.
Esimerkkien 95-97 yhdisteet valmistettiin käyttäen esimerkin 94 menetelmää.
10 Esimerkki 95 l-Z2-hydroksi-4-J/5- (2,3-dimetoksifenyyli) heksyl-oksi7~3-propyylifenyyli7etanoni, Ö1jy.
Esimerkki 96 l-/_2-hydroksi-4-£8- (2,3-dimetoksifenyyli) oktylok-15 si/-3-propyylifenyyli7etanoni, öljy.
Esimerkki 97 l-/2-hydroksi-4-£”6- (2,3-dimetoksi-4-isopropyyli-fenyyli)heksyloksi7-3-propyylifenyyli7etanoni, öljy.
Esimerkki 98 20 Seokseen, jossa oli 5,02 g l-£2-hydroksi-4-£4-(2,3- dimetoksifenyyli)butoksi7-3-propyylifenyyli7etanonia 300 ml:ssa metyleenikloridia ja jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 39 ml IM boori-tribromidia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitet-25 tiin -70°:ssa 30 minuutin ajan ja pidettiin -20°:ssa 5,5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä asetoni-heksaanista saatiin 3,81 g (82 %:n saanto) sp:n 103-105° omaavaa l-/2-hydroksi-4-£4-(2,3-dihydroksifenyyli)butoksi7-3-30 propyylifenyyli7etanonia.
Esimerkkien 99-101 yhdisteet valmistettiin esimerkin 98 menetelmällä.
Esimerkki 99 l-/2-hydroksi-4-/j$ - (2,3-dihydroksifenyyli) heksyl-35 oksi7-3-propyylifenyyli7etanoni, sp 106-108°.
82 92188
Esimerkki 100 l-/2-hydroksi-4-/g- (2,3-dihydroksifenyyli) oktyl-oksi7-3-propyylifenyyli7etanoni, sp 116-118°.
Esimerkki 101 5 l-/2-hydroksi-4-^6-(2,3-dihydroksi-4-isopropyyli- fenyyli)heksyloksi7-3-propyylifenyyli7etanoni, öljy.
Esimerkki 102 3,0 g (0,013 moolia) 5-(3,4-dimetoksifenyyli)pentan-1-olia muutettiin mesylaatiksi kuten on kuvattu esimerkis-10 sä 6. Seosta, jossa oli tämä mesylaatti, 2,6 g (0,013 moolia) 1-(2,4-dihydroksi-3-propyylifenyyli)etanonia, 2,8 g (0,02 moolia) kaliumkarbonaattia ja 0,28 ml (0,9 mmoolia) tris-/2-(2-metoksietoksi) etyyli/7amiinia (TDA-1) 75 mlrssa tolueenia, sekoitettiin kuumentaen palautus-15 jäähdyttäen 6,5 tunnin ajan. Reaktioseos pestiin puoliksi kyllästetyllä suolavedellä, sitten IN natriumhydroksi-dilla, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 25 % etyyli-asetaatti-heksaania saatiin 4,05 g (75 %:n saanto), 20 sp:n 72-75° omaavaa l-/2-hydroksi-4-/5-(3,4-dimetoksifenyyli) pentyloksi7-3-propyylifenyyli7-l-etanonia.
Esimerkki 103 3,95 g:n (0,01 moolia) joukkoon l-/2-hydroksi-4-/5,(3,4-dimetoksifenyyli)pentyloksdj -3-propyylifenyyli7-25 1-etanonia, joka oli 80 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 30 ml (0,03 moolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 minuuttia -70°:ssa ja 6 tuntia -20°:ssa, reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 32 30 ja tuote uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 3,24 g (88 %:n saanto) sp:n 126-127° omaavaa 1-^4-/3-(3,4-dihydroksifenyyli)pentyloksi7~2-hydroksi-3-propyylifenyyli7-l-etanonia.
Esimerkki 104 35 Liuos, jossa oli 2,5M butyylilitiumia heksaanissa : (16 ml, 0,04 moolia), lisättiin tipoittain 15 minuutin 83 92188 aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 8,3 g (0,039 moolia) 2,3-dimetoksibifenyyliä £j.M. Bruce ja F.K. Sugcliffe, J. Chem. Soc. 4435 (1955)7 160 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania jäähdytettynä 0°:seen argon-5 kaasun alla. Reaktioseosta sekoitettiin 0°:ssa 2,5 tunnin ajan ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 5°:seen, lisättiin 6,3 ml (0,039 moolia) 1,6-dibromiheksaania. Sekoittamista jatkettiin 5°:ssa 30 minuutin ajan, 25°C: 10 ssa 30 minuutin ajan ja kuumentaen palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 1 saatiin öljy. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 3 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 5,7 g reagoimatonta 2,3-dimetoksibifenyyliä ja 3,3 g 4-(6-bromiheksyyli)-15 2,3-dimetoksi-l,1'-bifenyyliä öljynä.
Esimerkki 105
Seosta, jossa oli 3,3 g (8,75 mmoolia) 4-(6-bromi-heksyyli)-2,3-dimetoksi-l,1'-bifenyyliä, 2,5 g (8,75 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon fenyyli-20 metyyliesteriä, 1,8 g (13,1 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,2 ml (0,63 mmoolia) tris-£2-(2-metoksietoksi)etyylij-amiinia (TDA-1) 65 ml:ssa vedetöntä tolueenia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 30 tunnin ajan. Reaktio-seos pestiin puoleksi kyllästetyllä suodavedellä ja 25 sitten IN natriumhydroksidilla. Sen jälkeen kun orgaaninen kerros oli kuivattu, liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kroma-tografian avulla käyttäen 100 g silikageeliä. Eluoimalla 10 % etyyliasetaatti-heksaanilla saatiin 3,7 g (73 %:n 30 saanto) 2-hydroksi-4-/’j£fc- (2,3-dimetoksi-l,l'-bifenyl)-4-yyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyli-esteriä.
Esimerkki 106
Seosta, jossa oli 3,76 g 2-hydroks1-4-/^6-(2,3-35 dimetoksi-1,1' -bifenyl) -4-yyli7 heksyloksi7**3-propyyli- 84 92188 bentsoehapon fenyylimetyyliesteriä ja 0,30 g 10 % palla-dioitua hiiltä 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin vetyilmakehässä 17 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 40 ja uudelleenkiteyttämällä 5 heksaanista saatiin 2,4 g sp:n 78-80° omaavaa 2-hydroksi-4-/^6”(2,3-dimetoksi-l,1'-bifenyl)-4-yyli7heksyloksi7~ 3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 107 1,72 g:n (3,5 mmoolia) joukkoon 2-hydroksi-10 4-Z.Z6-(2,3-dimetoksi-l, 1'-bifenyyli) 4-yyli-4-heksyloksiJ- propyylibentsoehappoa, joka oli suspendoituna 150 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettynä -70°:seen, lisättiin 10,5 ml (10,5 mmoolia) IM booritribromidia metyleeni-kloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 20 mi-15 nuutin ajan ja pidettiin sitten -18°:ssa 17 tunnin ajan.
Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä tuote kaksi kertaa metyleenikloridista saatiin 1,03 g (63 %:n saanto) sp:n 151-155° omaavaa 2-hydr-oksi-4-/Y6-(2,3-dihydroksi-l,1'-bifenyl)-4-yyli7heksyl-20 oksi7-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 108 0,6 g:n (0,08 g-atomia) joukkoon litiumnauhaa, joka oli leikattuna pieniksi palasiksi 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon- V * · 25 ilmakehän alla, lisättiin 9,5 g (0,04 moolia) 5-bromipen- tanolin 2-etoksietyylieetteriä. Sen jälkeen kun oli lisätty noin 1 ml, reaktioseos jäähdytettiin -5°:seen ja loput bromiyhdisteestä lisättiin tipoittain. Sekoittamista -5°:ssa jatkettiin 1 tunnin ajan ja siten lisät-30 tiin 6,0 g (0,03 moolia) 2-kloori-3,4-dimetoksibentsalde- hydiä (j. Weinstock et ai., J. Med. Chem., 29, 2315 (1986)^, joka oli 50 ml:n eetteriä ja 20 ml:n tetrahydrofuraania seoksessa, tipoittain 1 tunnin aikana. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan.
35 Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 10, Λ · 85 92188 jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml etanolia, 20 ml vettä, ja lisättiin 2 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuos jätettiin 25°:seen 45 minuutin ajaksi. Lisättiin kaliumkarbonaattia sekoittaen, kunnes 5 seos oli emäksinen. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin Öljyksi (10 g). Tämä puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 60 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 2,9 g (34 %:n saanto), sp:n 65-70° omaava 10 6-(2-kloori-3,4-dimetoksibentseeni)-6-hydroksiheksanolia.
Tämä liuotettiin 50 ml:aan etanolia, lisättiin 0,3 g 10 % palladioitua hiiltä ja seosta ravistettiin käyttäen vedyn alkupainetta 54 psi, 21 tunnin ajan. Reaktio-seos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroi-15 tiin alennetussa paineessa öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 15 % etyyliasetaatti-tolueenia saatiin 1,74 g (64 %:n saanto) 2-kloori-3,4-dimetoksibentseeni-heksanolia öljynä.
Esimerkki 109 20 1,74 g:n (6,4 mmoolia) joukkoon 2-kloori-3,4-di- metoksibentseeniheksanolia, joka oli 25 ml:ssa mety-leenikloridia jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin 1,8 ml (12,8 mmoolia) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,65 ml (8,3 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia. Reak-...I’ 25 tioseosta sekoitettiin jäähdyttäen jäähauteen avulla 80 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten edelleen kuten esimerkissä 3. Seosta, jossa oli saatu mesylaatti, 1,24 g (5,9 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon me-tyyliesteriä 1,8 g (13 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 30 0,2 m 1 (0,7 mmoolia) tris-/2-(2-metoksietoksi)etyyli7~ amiinia (TDA-1) 40 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 39 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 35 7 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 2,11 g c · · • l 86 92188 (77 %:n saanto) 4-/j6-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)-heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyli-esteriä öljynä.
Esimerkki 110 5 Liuosta, jossa oli 2,1 g (4,5 mmoolia) 4-^.6-(2- kloori-3,4-dimetoksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 50 ml:n metanolia ja 15 ml:n dioksaania ja 18 ml:n IN natriumhydroksidia muodostamassa seoksessa, kuumennettiin palautusjäähdyt-10 täen 8 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jäännös tehtiin happamaksi ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 1,86 g (92 %:n saanto) sp:n 107-108°C 15 omaavaa 4-/6-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)heksyloksi7~ 2-hydroks i-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 111 1,80 g:n (4 mmoolia) joukkoon 4-/6-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-20 bentsoehappoa, joka oli suspendoituna 120 ml:aan metylee- nikloridia ja jäähdytettynä -70°C:seen, lisättiin 14 ml (14 mmoolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 15 minuutin ajan ja pidettiin -18°:ssa 6 tunnin ajan. Käsittelemällä ’ 25 edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä kaksi kertaa etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 1,03 g (61 %:n saanto) sp:n 145-146° omaavaa 4-/6-(2-kloori- 3,4-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappoa.
30 Esimerkki 112 4,0 g:n joukkoon 1-(5-bromipentyyli)-2,3-dimet-oksibentseeniä, joka oli 50 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin 18 ml 0,8 M klooria metyleenikloridissa. Reaktioseosta pidettiin 0°:ssa 35 3 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten alennetussa 1. «. · 87 92188 paineessa öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 30 % tolueeni-heksaania saatiin 2,60 g (58 %:n saanto) 1-(5-bromipentyyli)-6-kloori-2,3-dimetoksi-bentseeniä.
5 Esimerkki 113 4,0 g:n joukkoon 1-(5-bromipentyyli)-2,3-dimet-oksibentseeniä, joka oli 50 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin 18 ml 0,8 M klooria metyleenikloridissa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 10 17 ml 0,88 M klooria metyleenikloridissa. Reaktioseosta pidettiin 0°:ssa 3 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten alennetussa paineessas öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 30 % tolueeni-heksaania saatiin 2,03 g (41 %:n saanto) 1-(5-bromipentyyli)-5,6-dikloori-2,3-15 dimetoksibentseeniä.
Esimerkki 114 1,9 g:n joukkoon 1-(5-bromipentyyli)-2,3-dimetoksi-bentseeniä, joka oli 25 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin 23 ml 0,88 M klooria 20 metyleenikloridissa. Kun oli kulunut 1,5 tuntia 0°:ssa lisättiin 5 ml 1,35 M klooria metyleenikloridissa. Reaktioseosta pidettiin 0°:ssa 17 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten alennetussa paineessa öljyksi. Puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 25 % tolueeni-heksaania 25 saatiin 1,48 g (56 %:n saanto) 1-(5-bromipentyyli)-2,3-di-metoksi-4,5,6-triklooribentseeniä.
Esimerkki 115 1,40 g:n joukkoon 6-(3,4-dimetoksifenyyli)heksan-1-olia, joka oli 25 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytet-30 tynä etanoli-hiilihappojäähauteessa, lisättiin 4,6 ml 1,35 M klooria metyleenikloridissa. Reaktioseosta pidettiin -75°:ssa 1,5 tunnin ajan, -18°:ssa 16 tunnin ajan ja sitten 0°:ssa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli konsentroitu alennetussa paineessa, raaka tuote puh-35 distettiin HPLC:n avulla, jolloin saatiin 6-(6-kloori- 3,4-dimetoksifenyyli)heksan-l-oli öljynä.
* · 88 92188
Esimerkki 116
Liuos, jossa oli 5,0 g (0,028 moolia) 3-(l-metyy-lietyyli)-1,2-dimetoksibentseeniä 5 mlsssa metyleeniklo-ridia, lisättiin jäällä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 5 4,4 g (0,033 moolia) alumiinikloridia ja 7,0 g (0,033 moolia) 6-bromiheksanoyylikloridia 50 ml:ssa metyleeni-kloridia. Reaktioseosta pidettiin 0°:ssa 18 tunnin ajan. Lisättiin vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattu uute kon-10 sentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 5 % etyyliasetaatti-heksaa-nia, jolloin saatiin 8,1 g (82 %:n saanto) 6-bromi-l-£3,4-dimetoksi-5-(1-metyylietyyli)fenyylij-l-heksanonia öljynä.
15 Esimerkki 117
Liuos, jossa oli 0,227 g (1,5 mmoolia) 3,6-dimet-yyliveratrolia 1 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin jäällä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 0,245 g (1,8 mmoolia) alumiinikloridkia ja 0,416 g (1,9 mmoolia) 6-bro-20 miheksanoyylikloridia 3 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio-seosta pidettiin 0°:ssa 19 tunnin ajan. Lisättiin vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattu uute konsentroitiin öljyksi, joka kromatografoitiin käyttäen 60 g silikageeliä ja 25 10 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 0,235 g 6-bromi-l-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-1-heksan-onia öljynä.
Esimerkki 118
Liuos, jossa oli 0,1056 g (0,64 mmoolia) 4-fluori-30 veratsolia 1 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin seokseen, jossa oli 0,2289 g (1,7 mmoolia) alumiinikloridia ja 0,09 ml (0,8 mmoolia) 4-klooributyryylikloridia 2 ml: ssa metyleenikloridia 25°:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 25°:ssa 22 tunnin ajan. Lisättiin vettä ja orgaani-35 nen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattu uute konsentroitiin alennetussa tl >'2/88 89 paineessa öljyksi, joka kromatografoitiin käyttäen 10 g silikageeliä ja 25 % etyyliasetaatti-heksaania,jolloin saatiin 0,041 g sp:n 81-82° omaavaa 4-kloori-/3,4-di-metoksi-6-fluorifenyyli7~l-butanonia.
5 Esimerkki 119
Seosta, jossa oli 2,60 g (8,1 mmoolia) l-(5-bromi-pentyyli)-6-kloori-2,3-dimetoksibentseeniä,- 1,65 g (7,8 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon me-tyyliesteriä ja 5,0 g (36 mmoolia) vedetöntä kaliumkar-10 bonaattia 60 ml;ssa asetonia ja 6 ml:ssa DMF, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodoskonsentroitiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä heksaanista saatiin 2,95 g (83 %:n saanto) sp:n 53-55° omaavaa 4-/5-(2-15 kloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksi7~2-hydroksi-3- propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 120
Liuosta, jossa oli 2,95 g (6,7 mmoolia) 4-/5-(2-kloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-20 propyylibentsoehapon metyyliesteriä 80 mlrssa metano- lia ja 20 ml:ssa (20 mmoolia) 1 N natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin ; . 25 2,70 g (96 %:n saanto) sp:n 140-142° omaavaa 4-/5-(2- kloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksi7~2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 121 2,70 g:n (6,2 mmoolia) joukkoon 4-/5-(2-kloori-30 5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappoa, joka oli suspendoituna 250 ml:aan mety-leenikloridia ja jota sekoitettiin -60°:ssa, lisättiin 18,6 ml (18,6 mmoolia) IM booritribromidia metyleeniklo-ridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -60°:ssa 20 minuutin 35 ajan ja pidettiin sitten -20°:ssa 19 tunnin ajan. Li- 90 92188 sättiin vettä ja tuote uutettiin eetterillä. Uute konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja ravistettiin voimakkaasti 20 minuutin ajan 50 ml:n kanssa IN kloorivetyhappoa.
5 Kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetteri-kloroformista, jolloin saatiin 1,10 g sp:n 178-181° omaavaa 4-/3“(2-kloori- 5,6-dihydroksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappoa.
10 Esimerkki 122
Seosta, jossa oli 2,03 g (5,7 mmoolia) l-(5-bromi-pentyyli)-2,3-dikloori-5,6-dimetoksibenseeniä, 1,15 g (5,5 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä ja 3,5 g (22 mmoolia) kaliumkarbonaat-15 tia 50 ml:ssa asetonia ja 5 ml:ssa DMF:a (dimetyyliform-amidi), sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin 1,5 g (56 %:n saanto) sp:n 113-115° 20 omaavaa 4-/5-(2,3-dikloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyl-oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 123
Liuosta, jossa oli 1,5 g (3,2 mmoolia) 4-^5-(2,3-dikloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-25 propyylibentsoehapon metyyliesteriä 40 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa (10 mmoolia) IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudel-leenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin 1,2 g 30 (80 %:n saanto) sp:n 152-154° omaavaa 4-^5-(2,3-dimetok- sifenyyli)pentyloksi/-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-happoa.
Esimerkki 124 1,2 g:n (2,5 mmoolia) joukkoon 4-^5-(2,3-dikloori-35 5,6-dimetoksifenyyli)pentyloks^-2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappoa, joka oli suspendoituna 100 ml:aan metylee- 91 92188 nikloridia ja jota sekoitettiin -60°:ssa, lisättiin 7,5 ml (7,5 mmoolia) 1 M booritribromidia metyleeniklori-dissa. Senjälkeen kun oli sekoitettu -60°:ssa 30 minuutin ajan, reaktioseosta pidettiin -20°:ssa 20 tunnin ajan.
5 Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin kiinteä jäännös, joka uudelleenkiteytettiin eetteri-kloroformista, jolloin saatiin 0,42 g sp:n 159-164° omaavaa 4-75-(2,3-dikloori-5,6-dihydroksifenyyli)pentyl-oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
10 Esimerkki 125
Seosta, jossa oli 1,48 g (3,8 mmoolia) l-(5-bromi-pentyyli)-5,6-dimetoksi-2,3,4-triklooribentseeniM, 0,76 g (3,6 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä ja 4,6 g (33 mmoolia) kaliumkarbonaattia 15 30 ml:ssa asetonia ja 3 mlsssa DMF, sekoitettiin kuumen taen palautusjäähdyttäen 23 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin 1,5 g (76 %:n saanto) sp:n 84-87° omaavaa 4-^5-(2,3,4-trikloori-5,6-20 dimetoksifenyyli)pentyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 126
Liuosta, jossa oli 1,5 g (2,3 mmoolia) 4-^5-(2,3,4-trikloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksij-2-25 hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 40 ml:ssa metanolia ja 8,7 ml:ssa (8,7 mmoolia) IN natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saa-30 tiin 1,3 g (89 %:n saanto) spsn 148-150° omaavaa 4-£5-(2,3,4-trikloori-5,6-dimetoksifenyyli)pentyloksij-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 127 1,3 g:n (2,6 mmoolia) joukkoon 4-^5-(2,3,4-tri-35 kloori-5,6-dimetoksifenyyli) pentyloksi}-2-hydroksi-3- propyylibentsoehappoa, joka oli suspendoituna 110 ml saan y2'i 88 92 metyleenikloridia ja jota sekoitettiin -60°:ssa, lisättiin 8,0 ml (8 mmoolia) IM booritribromidia mety-leenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -60°:ssa 1 tunnin ajan ja pidettiin sitten-20°:ssa 18 tunnin 5 ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 0,9 g (73 %:n saanto) sp:n 193-196° omaavaa 4-/3-(2,3,4-trikloori-5,6-dihydroksi-fenyyli) pentyloksi_7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
10 Esimerkki 128
Seosta, jossa oli 2,50 g (7,29 mmoolia) 6-bromi- 1- (3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-1-heksanonia, 1,53 g (7,29 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoe-hapon metyyliesteriä ja 3,30 g (24 mmoolia) kalium- 15 karbonaattia 50 ml:ssa asetonia ja 5 ml:ssa DMP:a, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 26 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli käsitelty edelleen kuten esimerkissä 16, raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 10 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 20 3,40 g (98 %:n saanto) 4-//6-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyy lifenyyli) -6-oksoheksyl/oksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon metyylieseriä öljynä.
Esimerkki 129
Liuosta, jossa oli 3,40 g (7,2 mmoolia) 4-//6-(3,4-25 dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2- hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 90 ml:ssa metanolia ja 30 ml:ssa (30 mmoolia) 1,0N natriumhydroksi-dia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja 30 uudelleenkiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 3,00 g (91 %:n saanto) sp:n 92-94° omaavaa 4-//6-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7- 2- hydroksi-3-ptopyylibentsoehappoa.
Esimerkki 130 35 1,00 g:n (2,2 mmoolia) joukkoon 4-//6-(3,4-di- metoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksf7-2-hydr- 93 92188 oksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 100 ml:ssa mety. leenikloridia, lisättiin 6,6 ml (6,6 mmoolia) IM boori-tribromidia metyleenikloridissa jäähdyttäen -70°:ssa. Seosta sekoitettiin -70°:ssa 1 tunnin ajan ja pidettiin 5 sitten -20°:ssa 16 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 0,60 g (63 %:n saanto) sp:n 121-125° omaavaa 4-//6-(3,4-dihydroksi-2,5-dimetyyli-fenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-10 happoa.
Esimerkki 131
Seosta, jossa oli 6,0 g (0,017 moolia) 6-bromi-1-/3,4-dimetoksi-5-(1-metyylietyyli)fenyyli7-l-heksanonia, 3,39 g (0,016 moolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoe-15 hapon metyyliesteriä ja 7,0 g (0,051 moolia) kaliumkarbonaattia 120 mltssa asetonia ja 12 ml:ssa DMF:a, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 19 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli käsitelty edelleen kuten esimerkissä 16, 2Q raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla käyttäen 16 % etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saatiin 7,7 g (98 %:n saanto) 4-//6-/3,4-dimetoksi-5-(1-metyylietyyli) fenyylij- 6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon 25 metyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 132
Liuosta, jossa oli 7,7 g (0,016 moolia) 4-//6-Γ3,4-dimetoksi-5-(1-metyylietyyli)fenyyli)-6-oksoheksyl7-oksi/-2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 3q 80 ml:ssa metanolia ja 60 ml:ssa (0,06 moolia) 1,0 N natriumhydroksidia, sekoitettiin kuumentaen palautus-jäähdyttäen 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä raaka tuote etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 6,6 g (89 %:n saanto) 35 sp:n 113-115° omaavaa 4-//6-/3,4-dimetoksi-5-(1-metyyli etyyli) fenyyli7-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappoa.
94 92188
Esimerkki 133 2,0 g:n (4,2 mmoolia) joukkoon 4-//6-Z3,4-dimet-oksi-5-(1-metyylietyyli)fenyyli7-6-oksoheksy!7oksi7- 2- hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 200 mlissa 5 metyleenikloridia jäähdytettynä 65°:ssa, lisättiin 13 ml (13 mmoolia) 1,0 M booritribromidia metyleenikloridissa. Suspensiota sekoitettiin -50°:ssa 2 tunnin ajan ja pidettiin sitten -20°:ssa 16 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä 10 raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 1,5 g (81 %:n saanto) sp:n 169-171° omaavaa 4-^6-/3,4-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)fenyyli7-6-oksoheksy!7oksi7-2-hydroksi- 3- propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 134 15 Seosta, jossa oli 2,5 g 4-/^-^3,4-dimetoksi-5- (1- metyylietyyli)fenyyli7-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa 50 ml:ssa tetrahyrdofuraania ja joka sisälsi 2 tippaa väkevää rikkihappoa ja 0,5 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin Parr'in hydrauslait-20 teessä käyttäen vedyn alkupainetta 3,5 baria, 20 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliittikerroksen lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin vedellä. Uute kuivattiin ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka 25 uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 2,4 g spin 106-108° omaavaa 4-^2j6“/£3 ,4-dimetoksi-5- (1-metyylietyyli)fenyyli7heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappoa.
Esimerkki 135 30 2,43 gin (5,3 mmoolia) joukkoon 4-£Z6“(3,4-dimet- oksi-5-(1-metyylietyyli)fenyyli7heksyloksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappoa, joka oli 250 mlissa metyleenikloridia jäähdytettynä -75°issa lisättiin 16 ml (16 mmoolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktio-35 seosta sekoitettiin -75°issa 1 tunnin ajan ja pidettiin sitten -20°tssa 17 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä 92188 95 eetteri-heksaanista saatiin 1,20 g sp:n 138-140° omaavaa 4-//6-/3,4-dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)fenyylifheksyl-oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 136 5 4-//6-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)heksyl- oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappo.
Seosta, jossa oli 1,45 g 4-//6-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oks£7-2-hydroksi-3-propyy-libentsoehappoa 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja joka si-10 sälsi 2 tippaa väkevää rikkihappoa ja 0,4 g 10 % palla-dioitua hiiltä ravistettiin Parr'in hydrauslaitteessa käyttäen vedyn alkupainetta 3,5 baria, 20 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 134 ja tuote uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jol-15 loin saatiin 1,20 g sp:n 109-112° omaavaa 4-//6-(3,4-dimetoksi-2,5-dimetyylifenyyli)heksy^oksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 137 1,2 g:n (2,7 mmoolia) joukkoon 4-//6-(3,4-dimetyy-20 lifenyyli)heksyyoksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 120 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 75°:ssa, lisättiin 8 ml (8 mmoolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -75°:ssa 1 tunnin ajan ja pidettiin -20°:ssa 17 tunnin ajan. Kä- > 25 sittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleen- kiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 0,60 g sp:n 170-171° omaavaa 4-//6-(3,4-dihydroksi-2,5-dimetyylifenyyli)heksy^oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-happoa.
30 Esimerkki 138
Liuos, jossa oli 5,3 g (0,034 moolia) 1,2-diraet-oksi-4-fluoribentseeniä 25 mlsssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 5,4 g (0,041 moolia) alumiinikloridia ja 8,7 g (0,041 moolia) 6-bromiheksa-35 noyylikloridia 60 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä jäähauteessa. Saatua liuosta pidettiin 0°:ssa 5 tunnin 96 92188 ajan ja käsiteltiin sitten edelleen kuten esimerkissä 117. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin metyleenikloridi-eet-teristä, jolloin saatiin 6,98 g (62 %:n saanto) sp:n 81-83° omaavaa 6-bromi-l-(2-fluori-4,5-dimetoksifenyy-5 li)-1-heksanonia.
Esimerkki 139
Seosta, jossa oli 4,0 g (12 mmoolia) 6-bromi-l-(2-fluori-4,5-dimetoksifenyyli)-1-heksanonia, 2,5 g (12 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoehapon met-10 yyliesteriä ja 5,0 g (36 mmoolia) kaliumkarbonaattia 80 ml:ssa asetonia ja 8 ml:ssa DMF, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 86 tunnin ajan. Lisättiin DMF (12 ml) ja kaliumkarbonaattia (3 g) ja palautusjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 18 tunnin ajan. Käsit-15 telemällä edelleen kuten esimerkissä 16 ja uudelleen- kiteyttämällä raaka tuote etyyliasetaatista saatiin 4,3 g (78 %:n saanto) spin 127-129° omaavaa 4-/Y6-(2-fluori-4,5-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydr-oksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
20 Esimerkki 140
Liuosta, jossa oli 4,3 g (9,3 mmoolia) 4-^/6-(2-fluori-4,5-dimetoksifenyyli-6-oksoheksyl7oksi7-2-hyd-roksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 135 mlissa metanolia ja 45 mlissa (45 mmolia) IN natriumhydroksidia, ··· 25 sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 ja uudelleenkiteyttämällä raaka tuote etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 3,7 g spin 146-147° omaavaa Α-Γ[β-(2-fluori-4,5-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-30 hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 141 2,0 gin (4,46 mmoolia) joukkoon 4-^/6-(2-fluori- 4,5-dimetoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 200 mlissa metyleeni-35 kloridia jäähdytettynä -75°issa, lisättiin 13 ml (13 mmoolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktio-seosta sekoitettiin -75°issa 1 tunnin ajan ja pidettiin -20°issa 17 tunnin ajan. Lisättiin vielä booritribromidia 97 92188 (7 ml) ja seosta sekoitettiin -5°:ssa 5 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleen kiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 0,84 g sp:n 193-195° omaavaa 4-£Zj6-(2-fluori-4,5-dihydr-5 oksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappoa.
Esimerkki 142
Seosta, jossa oli 0,400 g 4-/^6-(2-fluori-4,5-di-metoksifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi-3-propyy-10 libentsoehappoa ja 0,150 g 10 % palladioitua hiiltä 20 ml: ssa tetrahydrofuraania ja joka sisälsi 2 tippaa väkevää rikkihappoa, ravistettiin, käyttäen vedyn alkupainetta 3,5 baria, Parr'in hydrauslaitteessa 20 tunnin ajan. Reak-tioseos suodatettiin seliittikerroksen lävitse ja suodos 15 konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi.
Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 0,37 g sp:n 127-130° omaavaa 4-^6-(2-fluori-4,5-di-metoksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoe-happoa.
20 Esimerkki 143 0,36 g:n joukkoon 4-£6-(2-fluori-4,5-dimetoksi-fenyyli)heksylöksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 60 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -75°: ssa, lisättiin 2,8 ml IM booritribromidia metyleeniklori- 25. dissa. Reaktioseosta sekoitettiin -75°:ssa 30 minuutin ajan ja pidettiin sitten -20°:ssa 20 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 0,18 g sp:n 110-111° omaavaa 4-^6-(2-fluori-4,5-dihydrok-30 sifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 144
Liuos, jossa oli 2,956 g (16 mmoolia) 1,2-dimet-oksi-3,4,6-trimetyylibentseeniä 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,40 g (18 mmoolia) 35 alumiinikloridia ja 3,80 g (18 mmoolia) 6-bromiheksanoyy- likloridia 30 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 98 92188 jäähauteessa. Liuosta pidettiin 3°:ssa 45 minuutin ajan ja sitten 23°:ssa 42 tunnin ajan. Lisättiin vielä 2,0 g alumiinikloridia ja 3,0 g 6-bromiheksanoyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 22 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 117 ja puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 4 % etyyli-asetaatti-heksaania saatiin 0,95 g 6-bromi-l-(3,4-dimet-oksi-2,5,6-trimetyylifenyyli)-1-heksanonia öljynä.
Esimerkki 145 10 Seosta, jossa oli 0,194 g (2,6 mmoolia) 6-bromi- 1-(3,4-dimetoksi-2,5,6-trimetyylifenyyli)-1-heksanonia, 0,55 g (2,6 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsoe-hapon metyyliesteriä ja 1,10 g (7,8 mmoolia) kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa asetonia ja 2 ml:ssa DMF, sekoitettiin 15 kuumentaen palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan. Sen jälkeen kun seosta oli käsitelty edelleen kuten esimerkissä 16, raaka tuote puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen 100 g silikageeliä. Eluoimalla 10 % etyyliasetaatti-heksaa-nilla saatiin 1,05 g (83 %:n saanto) 4-/”£6-(3,4-dimetok-20 si-2,5,6-trimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä.
Esimerkki 146
Liuosta, jossa oli 1,05 g (2,16 mmoolia) 4-^/6-(3,4-dimetoksi-2,5,6-trimetyylifenyyli)-ö-oksoheksyljoksij-25 2-hydroksi-3-propyylibentsoehapon metyyliesteriä 30 ml: ssa metanolia ja 7 ml:ssa (7 mmoolia) IN natriumhydroksi-dia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 24 saatiin 0,98 g sp:n 108-112° omaavaa A~CC^~ (3,4-dimetoksi-30 2,5,6-trimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-hydroksi- 3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 147 0,98 g:n (2,07 mmoolia) joukkoon (3,4-di- metoksi-2,5,6-trimetyylifenyyli)-6-oksoheksyl7oksi7-2-35 hydroksi-3-propyylibentsoehappoa, joka oli 100 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -75°:ssa, lisättiin v · 99 92188 7 ml (7 mmoolia) 1M booritribromidia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitettiin -75°:ssa 30 minuutin ajan ja pidettiin sitten -20°:ssa 18 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudelleenkiteyttämällä 5 raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 0,51 g sp:n 169-170° omaavaa 4-//6-(3,4-dihydroksi-2,5,6-trimetyyli-fenyyli)-6-oksoheksy^7oksi7_2-hydroksi-3-propyylibentsoe-happoa.
Esimerkki 148 10 Seosta, jossa oli 1,00 g (2,57 mmoolia) 4-/6-(2,8- dihydroksifenyyli)heksyloksx7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehappoa, 0,76 ml (5,15 mmoolia) n-heksyylijodidia ja 0,26 g (3,36 mmoolia) natriumbikarbonaattia 15 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumen-15 nettiin 70°:ssa 16 tunnin ajan. Liuotin poistettiin käyttäen öljypumppua, lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi, joka puhdistettiin kromatogra-fian avulla käyttäen silikageeliä ja 5 % etyyliasetaatti-20 tolueenia, jolloin saatiin 1,01 g (83 %:n saanto) 4-/6- (2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli-bentsoehapon heksyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 149
Seosta, jossa oli 5,8 g (0,013 moolia) l-(6-bro-25 miheksyvli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä, 3,5 g (0,013 moolia) 3-hydroksi-4-nitrobentsoehapon fenyyli-metyylieseri-, 3,5 g (0,026 moolia) vedetöntä kalium-karbonaattia ja 2,9 g (0,019 moolia) natriumjodidia 125 ml:ssa asetonia ja 13 ml:ssa dimetyyliformamidia, 30 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 42 finnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 16 ja puhdistamalla HPLC:n avulla käyttäen 10 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 5,45 g 4-nitro-3-/6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyylijheksyloksi/bentsoe-35 hapon fenyylimetyyliesteriä öljynä.
100 92188
Esimerkki 150
Liuosta, jossa oli 5,4 g 4-nitro-3-/6-/2,3-bis-(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoehapon fenyyli-metyyliesteriä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1 g 5 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetyilmakehässä huoneen lämpötilassa 17 tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Uudel-leenkiteyttämällä eetteri-metyleenikloridista saatiin 10 1,80 g (62 %:n saanto) sp:n 130-132° omaavaa 4-amino-3- /6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloks£7bentsoehappoa.
Esimerkki 151
Seosta, jossa oli 5,8 g (0,013 moolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bentseeniä, 3,5 g 15 (0,013 moolia) 4-hydroksi-3-nitrobentsoehapon fenyyli- metyyliesteriä 3,5 g (0,026 moolia) kaliumkarbonaattia ja 2,9 g (0,019 moolia) natriumjodidia 125 ml:ssa asetonia ja 13 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 päivän ajan. Käsit-20 telemällä edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 16 ja puhdistamallas HPLC:n avulla käyttäen 50 % metyleeni-kloridi-heksaania saatiin 6,85 g (83 %:n saanto) 3-nitro- 4-/6-/2,3-bis(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoe-hapon fenyylimetyyliesteriä öljynä.
25 Esimerkki 152
Liuosta, jossa oli 6,8 g 3-nitro-4-/6-/~2,3-bis-(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloksi7bentsoehapon fenyyli-metyyliesteriä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1,3 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetyilmakehässä 30 huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteyttämällä asetoni-heksaanista saatiin 2,36 g (65 %:n saanto) sp:n 172-174° omaavaa 3-amino-35 4-/6-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksijbentsoehappoa.
. · 101 92188
Esimerkki 153 27,0 g:n (0,139 moolia) joukkoon 1,2-dimetoksi- 3-(1,1-dimetyylietyyli)bentseeniä, joka oli 350 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania jäähdytettynä jää-suola-5 vesihauteessa -5°:ssa, lisättiin 87 ml (0,139 moolia) 1,6M butyylilitiumia heksaanissa 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -5°:ssa 3 tunnin ajan ja sitten kuumentaen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Jää-hauteessa jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipoittain 10 21,5 ml (0,139 moolia) 1,6-dibromiheksaania, joka oli 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin sitten kuumentaen palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, lisättiin 50 ml 3N kloorivetyhappoa ja tuote uutettiin eetterillä. 15 Uute pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa öljyksi. Puhdistamalla HPLCsn avulla käyttäen 20 % tolueeni-heksaania saatiin 7,6 g (15 %:n saanto) 1-(6-bromiheksyyli)-2,3-di-metoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)bentseeniä.
20 Esimerkki 154
Seosta, jossa oli 4,0 g (11,2 mmoolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-dimetoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)bentseeniä, 3,2 g (11,2 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyyli-bentsoehapon fenyylimetyyliesteriä, 3,1 g (22,4 mmoolia) *' 25 kaliumkarbonaattia ja 1,7 g (11,2 mmoolia) natriumjodi- dia 70 ml:ssa vedetöntä asetonia ja 7 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitettiin kuumentaen palautus-jäähdyttäen 31 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16 ja puhdistamalla HPLC:n avulla käyt-30 täen 5 % etyyliasetaatti-heksaania saatiin 5,3 g (84 %:n saanto) 2-hydroksi-4-/6-/2,3-dimetoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli) fenyli7heksyloksi7-3-propyylibentsoehapon fenyyli-metyyliesteriä öljynä.
Liuosta, jossa oli 5,25 g 2-hydroksi-4-/‘6-£2,3-35 dimetoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyylijheksyloksi/- 3-propyylibentsoehapon fenyylimetyyliesteriä 200 ml:ssa « 102 92188 tetrahydrofuraania ja 0,5 g 10 % palladioitua hiiltä, ravistettiin vetyilmakehässä 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 4,0 g sp:n 106-108° omaavaa 2-hydroksi-5 4-^6-/2,3-dimetoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7heksyl- oksi7-3-propyylibentsoehappoa.
Esimerkki 155 4,0 g:n (8,5 mmoolia) joukkoon 2-hydroksi-4-/6-^2,3-dimetoksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7heksyloksi7-10 3-propyylibentsoehappoa, joka oli suspendoituna 200 ml: aan metyleenikloridia ja jäähdytettynä -70°:ssa, lisättiin 26 ml (26 mmoolia) IM booritribromidia metyleenikloridissa 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -70°:ssa 30 minuutin ajan ja pidettiin -20°:ssa 41 tunnin ajan.
15 Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 32 ja uudel-leenkiteyttämällä raaka tuote eetteri-heksaanista saatiin 1,78 g (47 %:n saanto) sp:n 85-87° omaavaa 4-/6-/2,3-dihydroksi-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli/heksyloksi/-2-hydroksi-3-propyylibentsoehappoa.
20 Esimerkki 156
Seosta, jossa oli 2,4 g (5,3 mmoolia) l-(6-bromi-heksyyli)-2,3-.bis (fenyylimetoksi) bentseeniä, 0,88 g (5,3 mmoolia) 4-hydroksibentsoehapon etyyliesteriä, 2,5 g (18 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 0,8 g (5,3 mmoo-25 lia) natriumjodidia 40 ml:ssa asetonia, sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 22 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esimerkissä 16 ja uudelleenkiteyt-tämällä raaka tuote etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 2,3 g sp:n 63-65° omaavaa (81 %:n saanto) 4-/j5-/2,3-30 bis(fenyylimetoksi)fenyyli7heksyloks£7bentsoehapon etyy liesteriä.
Liuosta, jossa oli 2,3 g 4-/6-£2,3-bis(fenyylimetoksi) fenyyli7heksyloksiybentsoehapon etyyliesteriä 50 ml: ssa etyyliasetaattia ja 0,3 g 10 % palladioitua hiiltä, 35 sekoitettiin vetyilmakehässä 22 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin lävitse ja suodos konsentroitiin 103 92188 alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Uudelleenki-teyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista saatiin 1,3 g sp:n 45-47° omaavaa (85 %:n saanto) 4-£6-(2,3-dihydr-oksifenyyli)heksyloksi/bentsoehapon etyyliesteriä.
5 Esimerkki 157
Seosta, jossa oli 1,0 g (2,9 mmoolia) 4-/16-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi7"2-hydroksibentsoehappoa, 0,295 g (3,5 mmoolia) natriumbikarbonaattia ja 2,4 ml (29 mmoolia) etyylijodidia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-10 formamidia, sekoitettiin 50°:ssa 6 tunnin ajan. Liuotin poistettiin käyttäen öljypumppua ja jäännöstä käsiteltiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattu uute konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteyttämällä 15 eetteri-heksaanista saatiin 0,8 g sp:n 63-68° omaavaa (74 %:n saanto) 4-£§-(2,3-dihydroksifenyyli)heksyloksi/-2-hydroksibentsoehapon etyyliesteriä Esimerkki 158
Seosta, jossa oli 0,170 g (1,68 mmoolia) 4-Z3~ 20 (3,4-dihydroksi-2,5-dimetyylifenyyli)heksyloksi7-2-hydr- oksi-3-propyylibentsoehappoa, 0,157 g (1,87 mmoolia) natriumbikarbonaattia ja 1,4 ml (16,8 mmoolia) etyyli-jodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 50°: ssa 10 tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen kuten esi-25 merkissä 16 saatiin öljy, joka puhdistettiin kromato- grafian avulla käyttäen 20 g silikageeliä. Eluoimalla 25 % etyyliasetaatti-heksaanilla saatiin tuote, joka uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 0,50 g sp:n 61-64° omaavaa (67 %:n saanto) 4-/^6-(3,4-dihydroksi-30 2,5-dimetyylifenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehapon etyyliesteriä.
, « 104 92188
Esimerkki 159
Tablettivalmiste (märkä rakeistus)
Nro Aineosa mg/tabletti _100 mg_500 mg_1000 mg ^ 1. 4-/6-(2,3-dihydroksi- fenyyli)heksyloksi7~ 2-hydroksi-3-prop- yylibentsoehappo 100 500 1000 2. Laktoosi 132 - - 10 3. Esihyytelöity tärkkelys 16 30 50 4. Muunnettu tärkkelys 30 40 50 5. Magnesiumstearaatti 268
Kokonaismäärä 280 576 1108
Valmistusmenetelmä: 1. Sekoita numerot 1, 2, 3 ja 4 ja rakeista veden kanssa.
2. Kuivaa rakeet 50°C:ssa.
3. Johda rakeet sopivan jauhatuslaitteen lävitse.
4. Lisää numero 5 ja sekoita kolmen minuutin ajan; purista kokoon sopivassa puristimessa.
Esimerkki 160 Kapselivalmiste
Nro Aineosa mg/kapseli -·- 25 . --- 1. 4-/6-(2,3-dihydroksi-fenyyli)heksyloksi7-2-hyroksi-3-propyyli- bentsoehappo 25 50 100 500 2. Vesipitoinen laktoosi 143 168 148 30 3. Maissitärkkelys 20 20 40 70 4. Talkki 10 10 10 25 5. Magnesiumstearaatti 222 5 35 Kokonaismäärä 200 250 300 600 105 92188
Valmistusmenetelmä: 1. Sekoita numeroita 1, 2 ja 3 sopivassa sekoittimessa 30 minuutin ajan.
2. Lisää numerot 4 ja 5 ja sekoita 3 minuutin ajan.
5 3. Sijoita täytteeksi sopiviin kapseleihin.
Esimerkki 161 Märkärakeistusvalmiste
Nro Aineosa mg/tabletti 1. 4-£δ-(2,3-dihydroksi-fenyyli)heksyloksi/-2-hydrokksi-3-prop- yylibentsoehappo 25 50 2. Polyvinyylipyrrolidoni 5 10 3. Vedetön laktoosi DTG 133 142 15 4. Hienokiteinen selluloosa 25 30 5. Muunnettu tärkkelys 10 15 6. Magnesiumstearaatti 2 3 2Q Kokonaismäärä 200 250
Valmistusmenetelmä: 1. Liuota numero 2 veteen.
2. Sekoita numerot lf 3, 4 ja 5 sopivassa sekoittimessa ja rakeista vaiheen 1 liuoksen kanssa.
. 25 3. Kuivaa yön ajan 45°C:ssa, seulo seulan *£20 mesh lä vitse ja lisää numero 6 ja sekoita. Purista kokoon sopivassa puristimessa.
Esimerkki 162 Voide 5 % 2Q Seuraava on lääkkeen kvantitatiivinen koostumus: . I · 106 92188
Nro Aineosa g/kg Kohtuulliset vaihtelut 1. 4-ΖΓ6-(2,3-dihydroksi-fenyyli)heksyloks^ - ς 2-hydroksi-3-prop- yylibentsoehappo 51,50* 2. Glyseryylimono- stearaatti SE1 2 3 4 100,00 80-120 3. Polysorbaatti 60^ 20,00 15-25 10 4. Setyylialkoholi 50,00 40-60 5. Vaseliini 70,00 50-90 6. Metyyliparabeeni 1,50 1,25-1,75 7. Propyyliparabeeni 0,50 0,4-0,6 ^ 8. Propyleeniglykoli 200,00 150-250 9. Puhdistettu vesi 521,70 475-575
Kokonaismäärä 1015,20 *3 %:n ylimäärä 20 , xArlacel 165 2
Tween 60
Esimerkki 163
Pehmeä gelatiinikapselivalmiste 25 Nro Aineosa mg/kapseli . « 4-/^6-(2,3-dihydroksi-fenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli- 2 bentsoehappo 50 150 30 2. Polyetyleeniglykoli 400 325 550 3 Lääkkeen valmistukseen sopiva monoglysidi ^qq 4
Polysorbaatti 80 25 50 35 Kokonaismäärä 500 1000 107 92188
Valmistusmenetelmä: 1. Liuota numero 1 numeroon 2.
2. Lisää numero 3 ja sekoita hyvin.
3. Lisää numero 3 ja sekoita hyvin, kunnes on tapahtunut 5 liukeneminen.
4. Sijoita täytteeksi pehmeisiin gelatiinikapseleihin.
Esimerkki 164 Rae (Beadlet)
Valmiste (suoleen tarkoitettu) I 10 Nro Rakeet mg/kapseli 1. 4-^*6-(2,3-dihydroksi-fenyyli)heksyloksi7-2-hydroksi-3-propyyli- bentsoehappo 25 100 250 15 2. Hienokiteinen selluloosa 100 200 250 3. Polyvinyylipyrrolidoni K-90 10 20 30
Kokonaismäärä 135 320 530
Menetelmä: 2Q 1· Sekoita hienokiteisen selluloosan kanssa ja rakeista pVP K-90-liuoksen kanssa.
2. Johda rakeet suulakepuristimen ja "marumarizer"-laitteen lävitse yhdenmukaisten pallosten saamiseksi.
3. Päällystä rakeet sellaisella suoleen sopivalla poly- 25 meerillä kuin esimerkiksi polyvinyyliasetaattifta- laatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti tai akryylipolymeeri.
4. Sijoita täytteeksi kapseleihin käyttäen sopivaa täyt-töpainoa.
3q Rae (beadlet)-valmiste (suoleen tarkoitettu) II
Aloittaen nonparellihiukkasista kerrosta hiukkasten pinnalle sopivaa polymeeriä, kuten esimerkiksi polyvinyy-lipyrrolidonia, hydroksipropyyliselluloosaa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa tai vastaavaa. Kuivaa hiuk-3g kaset ja lisää suoleen sopiva kalvo, kuten esimerkiksi 108 92188 polyvinyyliasetaattiftalaattia, hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaattia, selluloosa-asetaattiftalaattia ja/tai akryylipolymeeriä. Määritä lääkeaineen konsen-traatio grammaa kohden raetta ja sijoita täytteeksi kap-5 seleihin.
. ♦

Claims (12)

109 92188
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fe-noksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava r3^Vri jossa R2 on -C(0)0R, vety, asetyyli tai hydroksi, R2 on -C(0)0R, hydroksi, vety tai alkanoyloksi, jolloin R on 15 vety, alempi alkyyli tai -(CH2)n-N-( alempi alkyyli)2, R3 on vety, alempi alkyyli tai amino, R4 on vety, alempi alkyyli, halogeeni tai amino ja A on or5 20 r6'Y^^S^'OR5 Jl -I (A·) R7'Y^(CH2ln- r8 tai • 25 0R5 TT <A”’ RlO 0 30 joissa R, on vety, alempi alkanoyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu bentsoyyli, R6 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai fenyyli, ja R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli tai halogee-35 ni, R, on vety tai alempi alkyyli, R10 on alempi alkyyli, 921 88 110 vety tai halogeeni, Ru on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, m on 0 tai 1, n on jokin kokonaisluvuista 2-10, sillä ehdolla, että ainoastaan toinen symboleista Rj ja R2 voi olla hydroksi, alkanoyloksi tai -C(0)0R, ja kun R 5 on vety, sellaisen yhdisteen suolan valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, ja kun R on “(CH2)n-N-(alempi alkyyli)2, sellaisen yhdisteen additio-suolan valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, tunnettu siitä, että annetaan kaavan 10 0ch3 OCH3 R6ST^Sr°CH3 I j[ tai TT »tY'icHA»' R9Y^<fi>n-<CH2>nx 15 r8 Rio o 111 xxxvi mukaisen yhdisteen reagoida kaavan r2’ 20 XXXIII mukaisen yhdisteen kanssa kaavan 25 och3 r2· , ... -Ύχ- * Rio 0 R4 XXXIV XXXVII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai annetaan kaavan 35 111 92188 o*12 I II XXXIX Κ7^γ^ (CH2)nBr 5 r8 mukaisen yhdisteen reagoida kaavan ,ο *’Y^rA“!O ,,Λ/ mukaisen yhdisteen kanssa seuraavan kaavan mukaisen yh-15 dlsteen valmistamiseksi R2 q __^ R3s^^sp> C0CH2—^ ^ 20 (CH2) n-0 Rg ^ XXXXI jolloin Rj' on vety, alempialkoksikarbonyyli tai asetyyli;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[6-(2,3-di-hydroksifenyyli)heksyylioksi]-2-hydroksibentsoehappo.
2. R2' on vety tai alempi alkoksikarbonyyli; R12 on bentsyyli tai asyyli, R13 on bentsyyli; X on bromi tai metaanisulfonyloksi; ja muut symbolit ovat edellä määritellyn mukaisia; sillä ehdolla että ainoastaan toinen symboleista R2' ja R2’ voi 30 olla hydroksi tai alempialkoksikarbonyyli, tai että ainoastaan toinen symboleista R2" ja R2" voi olla karboksi tai hydroksi; lohkaistaan kaavan XXXIV tai XXXVII mukaisessa yhdisteessä olevat metoksiryhmät; lohkaistaan bentsyyliesteri ja 35 mahdolliset bentsyyliesteriryhmät R12 kaavan XXXXI mukai- • 112 92188 sessa yhdisteessä; haluttaessa esteröidään hydroksiryhmä kaavan XXXXI mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on hydroksi ja R12 on bentsyyli, ja lohkaistaan bentsyyliryhmät, ja lisäksi haluttaessa esteröidään karboksiryhmä, jota edus-5 taa Rx tai R2; se muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttä vän emäksen kanssa suolaksi tai muutetaan di-alempialkyy-lisubstituoitu aminoryhmä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[5-(2,3-di-hydroksifenyyli)pentyylioksi]-2-hydroksi-3-propyylibent- 15 soehappo.
4. Seuraavan kaavan mukainen yhdiste 0CH3 R2' Vvoc,!3 YV“i
20 A .A Ji J xxxiv (CH2) n-0 r8 R4 tunnettu siitä, että kaavassa Rt’ on -C(0)0R', . 25 asetyyli, vety tai hydroksi, R2' on -C(0)0R', vety tai hydroksi, R' on vety tai alempi alkyyli, R3 on vety tai alempi alkyyli, R4 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R6 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, R, ja R8 ovat vety, alempi alkyyli tai halogeeni ja n on jokin kokonais- 30 luvuista 2-10, sillä ehdolla että ainoastaan toinen symboleista R^ ja R2' on -C(0)0R’ tai hydroksi. 5. 4-[6-(2,3-dimetoksifenyyli)heksyloksi]-2-hyd-roksi-3-propyylibentsoehappo ja sen metyyliesteri.
6. Seuraavan kaavan mukainen yhdiste 35 113 92188 ?CIi3 f 2’ “'YY'ii l[ J XXXVII *»τΝϊ),.-«η 2)n-°^Y^
5 R10 o r4 tunnettu siltä, että R^ on -C(0)0R', asetyyll, vety tai hydroksi, R2' on -C(0)0R', vety tai hydroksi, R' on vety tai alempi alkyyli, R3 on vety tai alempi alkyy-10 li, R4 on vety tai alempi alkyyli tai halogeeni, R, on vety tai alempi alkyyli, R10 on vety alempi alkyyli tai halogeeni, Rn on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, m on 0 tai 1 ja n on jokin kokonaisluvuista 2 - 10, sillä ehdolla, että ainoastaan toinen symboleista Rx' ja R2' on 15 -C(0)0R' tai hydroksi. 114 92188
FI884473A 1987-10-01 1988-09-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi FI92188C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10378987A 1987-10-01 1987-10-01
US10378987 1987-10-01
US22347088A 1988-07-22 1988-07-22
US22347088 1988-07-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884473A0 FI884473A0 (fi) 1988-09-29
FI884473A FI884473A (fi) 1989-04-02
FI92188B true FI92188B (fi) 1994-06-30
FI92188C FI92188C (fi) 1994-10-10

Family

ID=26800855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884473A FI92188C (fi) 1987-10-01 1988-09-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0310126B1 (fi)
JP (1) JPH01128953A (fi)
KR (1) KR890006559A (fi)
AR (1) AR247546A1 (fi)
AU (1) AU632266B2 (fi)
CA (1) CA1328279C (fi)
DE (1) DE3883335D1 (fi)
DK (1) DK549888A (fi)
ES (1) ES2058203T3 (fi)
FI (1) FI92188C (fi)
HU (1) HU204751B (fi)
IL (1) IL87876A0 (fi)
MC (1) MC1981A1 (fi)
NO (1) NO169835C (fi)
NZ (1) NZ226371A (fi)
PH (1) PH25869A (fi)
PT (1) PT88634B (fi)
YU (1) YU182588A (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191108A (en) * 1987-10-01 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
US4937371A (en) * 1989-02-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dihydroxynaphthalene derivatives
FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5374772A (en) * 1992-12-08 1994-12-20 Hoffmann-Laroche Inc. Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2
AU6575498A (en) * 1997-03-20 1998-10-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Hydroxybenzoate metabolites and hydroxybenzoate analogues as protectors against oxidative stress and chemotherapeutic drug cytotoxicity, cardiotoxicity and extravasation tissue injury
CN101735048A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 上海慈瑞医药科技有限公司 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法
FR2984730A1 (fr) 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
EP4276089A3 (en) * 2016-03-03 2023-12-20 Universite De Moncton Modulators of lipoxygenase and cyclooxygenase enzyme activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125059A1 (de) * 1981-06-26 1983-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK549888A (da) 1989-04-02
PT88634B (pt) 1992-12-31
JPH01128953A (ja) 1989-05-22
NO169835B (no) 1992-05-04
FI92188C (fi) 1994-10-10
EP0310126A3 (en) 1990-09-26
NZ226371A (en) 1992-12-23
DE3883335D1 (de) 1993-09-23
ES2058203T3 (es) 1994-11-01
AR247546A1 (es) 1995-01-31
DK549888D0 (da) 1988-09-30
YU182588A (en) 1990-04-30
FI884473A0 (fi) 1988-09-29
FI884473A (fi) 1989-04-02
MC1981A1 (fr) 1989-11-23
PH25869A (en) 1991-12-02
HUT48192A (en) 1989-05-29
EP0310126A2 (de) 1989-04-05
EP0310126B1 (de) 1993-08-18
NO169835C (no) 1992-08-12
PT88634A (pt) 1988-10-01
NO884361L (no) 1989-04-03
AU632266B2 (en) 1992-12-24
HU204751B (en) 1992-02-28
AU2332488A (en) 1989-04-06
IL87876A0 (en) 1989-03-31
KR890006559A (ko) 1989-06-14
CA1328279C (en) 1994-04-05
NO884361D0 (no) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5025036A (en) Catechol carboxylic acids
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
US4937373A (en) Substituted naphthalene carboxylic acids
FI92188B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksialkyylipyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi
US3928421A (en) Anti-gastric ulcer chalcone ethers
CS208158B2 (en) Method of making the new stilbenes derivatives
EP0095875A2 (en) Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
JP2554322B2 (ja) ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての２−置換−１−ナフト−ル類
US5374772A (en) Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2
US4031246A (en) Aryloxyalkyl diketones
EP0122518A1 (en) Phenylaminobenzenealkanols and preparation
US5191108A (en) Catechol carboxylic acids
FR2512446A1 (fr) Nouveaux 2-(hydroxy-phenyl)-indoles, procedes pour leur preparation et leur application comme medicaments
JP3157846B2 (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
Schultz et al. (Vinylaryloxy) acetic acids. A new class of diuretic agents. 3.[(2-Nitro-1-alkenyl) aryloxy] acetic acids
CA2980221A1 (en) Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
US4985442A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
KR810001557B1 (ko) 케톤 유도체의 제조방법
FI79698C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror.
US5026759A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
FR2556592A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l&#39;acide campho-methylidene cinnamique
CH669599A5 (fi)
Glamkowski et al. Aldehyde analog of indomethacin

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG