PT87487B - Processo para a preparacao de derivados de naftaleno, benzoxepina, benzazepina e benzociclo-hepteno - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de naftaleno, benzoxepina, benzazepina e benzociclo-hepteno Download PDF

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Neng-Yang Shih
Pietro Mangiaracina
Michael J Green
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Description

SCHERING CORPORATION
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE NAFTALENO,BENZO XEPINA, BENZAZEPINA E BENZOCICLO-HEPTENO alérgicas e de inflamações.
Os compostos apresentam a formula geral (I)
em que
F representa * V
IC I *' n'
»·« ll
R‘ !>'
' 'w
H «' Rl
«·· W
Λ*
!¥·.« w
r.
em que a linha tracejada representa uma ligação dupla facultativa;
A representa arilo ou um grupo heterocíclico aromatico;
M representa por exemplo, -0-;
N representa H ou A;
T, W, D, U, V, e Z representam, por exemplo, K ou alquilo; R1, R2 e R3 representam, por exemplo, H, alquilo ou cicloal quilo; e representa por exemplo H ou OH.
processo de preparação consis te, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formul II
com uma base, tal como NaOH aquoso presente invento refere-se a certos derivados de naftaleno, benzoxepina, benzazepina e benzociclo-hepteno, substituídos por arilos.
Sumario do Invento presente invento refere-se a compostos de formula I:
la IV em que F representa
Λ* β
1« ou aos seus sais ou solvatos, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
a linha tracejada (—) representa uma ligação dupla facul7 10 tativa, e em que T está ausente na formula Ia, R e R' estão ausentes na formula Ic, quando a linha tracejada repre senta uma ligação dupla;
A representa um grupo arilo ou um grupo heterociclico aromático,
M representa -CR^R^, -0- ou -NR^-.
N representa H ou A.
T e W são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, alquilo, alcenilo, Q, -0R5, -S-alquilo, -SQ, -CH2Q, -0-, (CH2)nG, halo, -C(O)R6, -CH20R5, -O(CH2)nC00R6 ou
-C(0)0R6;
D representa H, alquilo, -SR5, -C(O)R5;
U, V e Z são iguais ou diferentes e cada um deles representa 5 5 um grupo seleccionado a partir de K, alquilo, -0R , -SR , -C(CH2)nQ, -C(0)R6, -CH20R5, -0(CH2)nC00R6 ou halo.
Q ou representa fenilo ou fenilo substituído; n é igual a 1 a 8.
r\ e R5 são iguais ou diferentes e cada um deles repre-
senta H, alquilo, cicloalquiíoalquilo, alcenilo ou alcinilo, sendo que os respectivos grupos alquilo, alcenilo ou aleifi fi nilo poderão estar substituídos por um grupo Q, -OR , -SR , halo, ou -N(R®)2, com a condição de OH ou NH2 não estarem directamente ligados ao átomo de carbono de uma ligação dupla com/ou tripla carbono-carbono, e nos compostos de formula Ia e Ib, R e R não serem ambos H.
R4 representa H, OH, N(R®)9, -NR®(COR®) ou -SQ.
7 adicionalmente, R e R , em conjunto com o átomo de carbono do anel t ao qual estão ligados, podem representar um anel espiro-carbociclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono.,
4 adicionalmente, R e R , em conjunto, podem representar um oxigénio carbonílico, =S, =N-OR5, =N-N(R6)2, =N-NHC(0)R6, fi z x z =N-NH(S0o)R , =N-NHC(0)NHo, 0 0 ou S S, com a condiçãc 2 2 l_______I LJ
2 de R e R não representarem H quando a linha tracejada representa uma ligação dupla, fi cada R , independentemente um do outro, representa H, alquilo, alcanoílo (cuja parte alquilica poderá eventualmente estar substituída por halo, -OR®, -SR® ou um grupo Q), -C(O)-Q, -C(O)-N(R®)2 ou -C(O)-OR®, cada um de R , independentemente um do outro, representa H, alquilo ou Q , e fi
R e R são iguais ou diferentes e cada um representa H ou c alquilo, alcinilo, alcenilo, -OR , Q, -S-alquilo, -SQ,
-CH2Q, -COOR® OU -C(O)R®.
r9 representa H, alquilo ou -C(O)R®.
11
R e R são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, alquilo ou alcenilo,
11 adicionalmente R e R , em conjunto, poderão representar um oxigénio carbonílico, =S, =N-OR®, =N-N(R®)2, =N-NHC(O)R® =N-NH(S02)R® ou =N-NHC(0)NH2.
De acordo com uma forma de realiza ção preferida do presente invento, o composto tera a formula Ia.
De preferencia, W representa H, OR ?
ou alquilo, R e R , de preferencia, representam H ou alqui_ lo., U,V e Z de preferencia, independentemente um do outro, são H ou OR . De preferencia A representa arilo, por ex., fenilo ou fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais está seleccionado a partir de H, alquilo ou
C Ο Λ
OR , R e R , em conjunto, e de preferencia, representam um oxigénio carbonilico, =N-OR^, =N-O(CO)r\ =N-NH(CO)R®, =N-N(R6)2, =N-NH(S02)R6 ou =N-NH(CO)nh2.
Um sub-grupo preferido de compostos compreende compostos correspondentes â formula estrutural Ig
1
Ρ R3^4
em que
1 ? R e R são iguais ou diferentes e cada um deles representa
um grupo seleccionado a partir de H ou alquilo. R represeii ta H ou alquilo e R4 representa H ou OH, ou R3 e R4, em fi conjunto, representam um oxigénio carbonilico ou =N-OR , em que R representa H, alquilo, fenilo ou fenilo substituído. E, G, K, L e P são iguais ou diferentes e cada um deles representa um grupo seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi alcanoiloxi ou dialquilcarbamoíloxi. J representa H, hidro xi, alcoxi, alcanoiloxi ou dialquilcarbamoíloxi, ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, dos referidos compostos.
Um outro grupo preferido de compostos está representado pela formula estrutural Ih
em que 1 2
R e R representam alquilo.
R representa H ou alcanoilo
E, G, U, V e Z são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, OH ou alcoxi.
T e W são iguais ou diferentes e cada um deles representa H , alquilo ou alcenilo.
Um terceiro grupo preferido de compostos compreende aqueles de formula Ic, Id ou Ie, em que
A representa H, fenilo, fenilo substituído ou
M representa -CH2-, -OH ' ou -NH-.
U, V e Z são iguais ou diferentes e cada um deles represeji ta H, OH ou alcoxi;
R e R são iguais ou diferentes e cada um deles representa H ou alquilo.
R10 e R11 representa H, -OH, -N(R6)?, -NR6(COR6) ou R10 11 e R , em conjunto, representam um oxigénio carbonilico, =N-OH ou =N-0-alquilo, e Ν, T e W são tal como vêm definidos atras.
Os compostos do presente invento poderão ser transformados em composições farmacêuticas em combinação com um veiculo, farmaceuticamente aceitavel.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados no tratamento de mamíferos que sofrem de doenças cutâneas hiper proliferativas (tal como psoríase), reacções alérgicas e/ou inflamações, aplicando uma quantidade farmaceuticamente eficaz ao respectivo mamífero.
Os compostos de formula I, em que r3 θ R^, em conjunto, representam =N-OR® ou =N-NH(CO)R® inibem também o factor activador dos trombócitos (PAF). pelo que são especialmente indicados para o tratamento de doenças, tais como alergias, inflamações, etc., que sejam desencadeadas por PAF.
Descrição Pormenorizada do Invento
As designações abaixo indicadas, quando utilizadas no âmbito do presente invento, têm as seguintes significados, a não ser que haja qualquer menção em contrário:
Halo representa flúor, cloro ou bromo,
Alquilo (inclusivé a parte alquilica de alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi ou cicloalquilalquilo) representa cadeias carbonadas lineares e ramificadas e, na falta de uma menção em contrário, contem de entre 1 a 10 átomos de carbono.
Oxigénio carbonílico representa um grupo =0.
D
Alcanoilo representa um grupo alquilo-CAlcenilo representa cadeias carbonadas lineares e ramificadas contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono, e, contem 3 a 6 átomos de carbono, a não ser que haja qualquer menção em contrario.
Alcinilo representa cadeias carbonadas lineares e ramificadas contendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono e, na falta de uma indicação em contrário, contem entre 3 e 6 átomos de carbono.
Cicloalquilo (inclusivé a parte cicloalqui1ica de cicloalquilalquilo) representa um anel car bociclico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono, por ex, ciclohexilo, o anel espirocarbociclico representa um anel cicloalqui1ico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbo no e, na formula Ia ou Ib, compartilha um dos seus átomos de carbono com o anel t. Arilo repreesnta um grupo carbo-11-
cfclico contendo 6 a 15 átomos de carbono e apresenta, pelo menos, um anel benzenico, sendo que todos os seus -átomos de carbono substituíveis, servem de possíveis pontos de ligação. Mais preferivelmente, arilo representa feniio ou feniio substituído.
Feniio substituído representa fenilo substituído por um numero máximo de 3 substituintes U,
V e/ou Z, atras definidos, ou por um grupo seleccionado a partir de -0(C0)-0- ou -0CH20-, através de átomos de carbo no adjacentes do anel fenilico. De preferencia, os substituintes serão seleccionados a partir de hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou dialquilcarbamoíloxi, e
Grupos heterocíclicos aromáticos representam grupos cíclicos contendo, pelo menos um atomo de 0, S e/ou N na estrutura ciclica e, possuem um numero suficiente de electroes des-localizados para lhes conferir o caracter aromatico, sendo que os grupos heterocíclicos aromáticos contem 2 1 14 átomos de carbono, por ex., 2-, 3ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou
5-tiazolilo, 2- ou 4-imidazolilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-/1,2,4-triazina7, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofuranilo, 2-, 34- , 5-, 6- ou 7-indolilo, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou
5- oxazolilo, etc., sendo que todos os seus^atomos de carbono substituíveis existentes servem de possíveis pontos de ligação.
As linhas traçadas no interior dos aneis, como nas formulas Ia, Ib e Ic, indicam de que o grupo substituinte poderá ocupar qualquer uma das posições apropriadas na estrutura ciclica, correspondente.
λ
12Os compostos de acordo com o invento e correpsondentes às formulas Ia e Ib podem estar pre sentes sob a forma não-solvatada e na forma solvatada, inclu indo as formas hidratadas, por ex., o hemi-hidrato. De uma maneira geral, no que se refere às finalidades do presente inevnto, as formas solvatadas com solventes, farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e solventes simila res, são equivalentes às formas não-solvatadas.
Determinados compostos do invento podem existir nas formas isomeras. 0 presente invento abrange todos estes isomeros, tanto na sua forma pura como na forma de misturas, incluindo as misturas racémicas.
Determinados compostos do invento formam também sais, farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos orgânicos e inorgânicos,, por ex., compostos contendo átomos de azoto básicos.
Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais incluem os ácidos clorídrico, sulfu rico, fosforico, acético, cítrico, oxalico, malónico, salicilico, malico, fumarico, succinico, ascorbico, maleico, metanossulfonico, e ainda outraos ácidos minerais e ácidos carboxílicos, bem conhecidos dos técnicos do ramo. 0 sais preparam-se, fazendo reagir a base livre com uma quantidade suficiente do acido desejado, para se obter um sal, de maneira usual. As formas de bases livres poderão ser regeneradas, tratando o sal com uma solução de base aquosa, di1u£ da apropriada, tal como soluções aquosas, diluídas, de hidro xido de sodio, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sodio. As formas de bases livres distinguem-se de certa maneira das respectivas formas dos sais, quanto a de-13terminadas propriedades fisicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas, em outros aspectos, os sais equivalentes às suas respectivas formas basicas, no âmbito do preesnte invento.
Determinados compostos do invento poderão ser acidicos, por ex., aqueles compostos em que U,
V ou Z representam OH. Estes compostos poderão formar sais, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos destes sais são os sais de sodio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Incluem-se também os sais formados com aminas, farmaceuticamente aceitáveis, tais como amónia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metiIglucamina e compostos similares.
Os compostos de formula Ia e Ib podem ser preparados através dos processos A-H, adiante
2 3 descritos. Nestes processos, os substituintes R , R , R , R4, A, T, U, V, Z e W são tal como atras se define, a não ser que haja qualquer referencia em contrario.
A) Para a preparação de um composto de formula I, em que R3 e R4, em conjunto, representam um oxigénio carbonilico, T representa H, e W é tal como se define atras, com exclusão de hidrogénio, um composto de for mula II poderá ser levado a reagir com uma base, tal como NaOH aquoso, etc.
-14II
R R dW ~ I 0
- H 2 2 0
Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura qualquer apropriada, consoante a natureza da base utilizada (por ex., com NaOH, pode adoptar-se uma temperatura elevada entre cerca de 50°C e cerca de 70°C) e poderá decorrer na presença de um solvente inerte, tal como tetrahidrofurano (THF).
Os compostos de formula III podem ser transformados em outros compostos de formula I (por ex., compostos de formulas IV, IVa, Va, VI, VII, IX, X e XI, adiante apresentadas), por meio de varias técnicas que irão ser referidas mais adiante. Assim, por ex., um composto de formula III poderá ser hidrogenado para se obter um composto de formula IV
III
Agente de , hidrogenação
r τ »
Esta reacção pode realizar-se em condições usuais para uma hidrogenação de ligações duplas de alcenos, por ex., por meio de hidrogenação com paládio fixado sobre carbono activo oomo catalisador.
Se W na formula IV representar H,
2 os grupos W e W podem ser introduzidos de maneira atras referida. Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto 1 1 de formula IVa com um composto de formula W L e uma base, para se obter um composto de formula Va:
IVa
Va
Λ
-16em que
L representa um grupo facilmente separável, tal como cio1 fi ro, bromo ou iodo, e W representa alquilo, halo -(CO)R , CH2Q, (CO)OR ou -CH20R . Esta reacção poderá efectuar-se com uma base, tal como NaH ou diisopropilamida de litio em THF.
Um composto de formula IVa poderá também reagir com tetraacetato de chumbo, dando origem â formação de um composto de formula VI, que poderá ser subme tido a hidrólise e, em seguida, ser levado a reagir com um composto de formula R5L2 ou QCH2L2 ou R^00C(CH2)n-L2.
VII em que
W2 representa OR5, 0(CH2)nQ, 0(CH2)nC00R6 ou O(CO)R6 e
L2 representa um grupo facilmente separavel, tal como bromo ou iodo.
Para a preparação de um composto de formula IX, faz-se reagir um composto de formula IV 3 com um composto de formula TL , na presença de uma base:
em que o
L representa um grupo facilmente separavel, tal como bromo ou iodo.
composto de formula IX pode ser hidrogenado para se obter um composto de formula X:
x posto de formula IX com origem a um composto de
IX
XI em que
M representa um metal ou um sal de um metal, tal como Li, MgBr, TiClg (quando R3 = CHg), NaBH^ (quando R3 = H), etc.
Os compostos de formula II podem ser preparados a partir de compostos conhecidos. Assim , por exeml, podem fazer-se reagir um composto de formula XII com um agente de halogenação, atl como SOCl^ ou (COClr,), para se formar o correspondente haleto do acido de formula XIII que, seguidamente, é levado a reagir com um composto de formula A2-Ma, em que Ma representa cobre, cádmio, etc. ou com o composto AH, na presença de um acido de Lewis, por ex., AlClg, obtendo-se um composto de formula XIV:
V'
-19Çfefe/CÍÇ-CDOH |coel^
H-C0C1
XII
XIII
-> 7 ou AH/Lewis acido >5^
CH.-CQ-A
XIV
Segundo um processo alternativo, os compostos de formula XIV podem ser preparados, fazendo rea gir um composto de formula XXXX com um composto de formula XXXI, na presença de uma base, tal como NaH, num solvente orgânico polar, tal como DMF.
Os compostos de formula XXXX podem ser prepardos segundo os processos referidos na bibliografia, por ex., Tetrahedron, 31, 1219 ( 1975).
2
Caso se desejar que R e/ou R representem alquilo, -CH2- alcenilo ou -CH^-alcinílo, eles podem ser introduzidos nos compostos de formula XIV, mediante reacções sucessivas com compostos de formulas R1aL4 e R2aL4, na persença de uma base, tal como NaH ou diisopropilamida de litio:
-20XIV
RlâL4 base $β·
XV
em que
L4 representa um grupo facilmente separavel, tal como bromo 1 a ? a ou iodo, e R e R , independentemente um do outro, represen tam alquilo, -CH9-alcenilo ou -Cfk-alcinilo. Poderá d 4 inverter-se a ordem de sequência das reacções com R L e R2aL3.
Mediante tratamento com carbonilo de ferro, por ex., Fe(C0)g, os grupos -CH2-alcenilo descritos atrás podem ser transformados em grupos alcenilo (R^ ou R ), que apresentam a ligação dupla carbono-carbono em posição alfa relativamente ao átomo de carbono ao qual estes grupos estão ligados.
composto de formula XVI pode ser levado a reagir com um composto de formula L4(C0)CH2W, na presença de um acido de Lewis, a fim de se preparar um composto de formula II: .
em que representa um grupo separavel, tal como cloro,
Como processo alternativo para a preparação de compostos de formula III, em que W representa
OR ou OCl^Q, faz-se reagir um composto de formula IVa com isoamilonitrilo, em etanol e HCI, para se obter um composto de formula XVII:
IVa (Ch'3) ^HCH-CH ONO
C2H5OH
HCI
OH
XVII
Caso se desejar que W represente 0R5a(em que R5a representa R5, com excepção do significado de H), ou OCH9Ç, faz-se reagir o composto de formula XVII com um composto de formula RaL , na presença de uma base, tal como NaH, em que R^ representa R$a ou Cl^Q e representa um grupo separavel, tal como bromo ou iodo:
B) Faz-se reagir um composto de formula XIX com um ãcido forte, tal como acido polifosfórico, para se formar um composto de formula IVa:
em que
Re representa um grupo alquilo, tal como metilo ou etilo.
Em seguida, o composto de formula IVa poderá ser tratado, da maneira atrás indicada, obtendo-se outros compostos no âmbito da formula I.
composto de formula IVa pode ser convertido no composto de formula Illa mediante tratamento com um oxidante adequado, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ):
Esta reacção poderá realizar-se à volta da temperatura ambiente, utilizando um solvente apropriado, por ex.,
CK2C1 ou thf.
Os compostos de formula XIX podem ser preparados pela redução de um composto de formula XX ao correspondente aldeido, por ex., mediante reacção com alu minio-hidreto de litio, e, em seguida, com um oxidante, tal como dicromato de piridinio:
Em seguida, ο aldeído de formula
0
XXa é lavado e reagir com (C2H5°)2P-CH2C''0R , na presença de uma base, tal como NaH, para se obter um composto de formula XXI, que, seguidamente, se faz reagir com um composto de formula ALi, na presença de Cul e BFg, dando ori gem ao composto de formula XIX:
o (C2H5)2PCH2c°ORe XXa base '
ALi
Cul
BF
XIX
-25Esta ultima reacção poderá realizar-se a uma temperatura baixa, por ex., entre cerca de -78° C e cerca de 0°C, num solvente inerte, atl como THF.
Segundo um processo alternativo, o aldeido de formula XXa pode ser preparado, fazendo reagir o álcool de formula XXII com um composto de formula HL , tal como HBr, HC1, etc., obtendo-se um composto de formula XXIII, que, em segui de dimetilformamida da, se faz reagir com Li, na presença (DMF):
HL * VDMF
-> XXa
XXIII em que
R^a representa alquilo e L^ representa um grupo fácilmente separavel tal como cloro, bromo, etc.,
De acordo com um processo alternativo, um composto de formula XIX poderá ser preparado pela preparação de um composto de formula XXIII com um composto de formula XXIV e Li, disperso em THF:
XXIII
R OOCCH-CH-A XXIV * XIX
em que c
L representa um dos compostos descritos atrás.
C) mula XXV com um acido co, para se formar um
Faz-se reagir um composto de for forte, tal como acido trifluoroaceti composto de formula XXVI:
em que
A L A
R^° representa o precursor do grupo R .
* 0 composto de formula XXVI pode ser oxidado ao correspondente composto cetonico de formula IVa, por ex., pela reacção com anidrido cromico ou DDQ.
IVa xxvi
-270 composto cetonico de formula 3 4
IVa pode ser substituído por W, T e outros R e R , tal como atrás se indica.
Os compostos de formula XXV podem ser preparados, fazendo reagir um composto de formula XXVII com um composto H-(CO)-A, na presença de uma base, formando-se um composto de formula XXVIII, que, em seguida, se faz regair com um composto de formula XXIX, em que M representa por ex., Li oy MgBr, na presença de um haleto de cobre ou cianeto de cobre, obtendo-se um composto de formula XXIV, que se reduz, por ex., mediante hidrazina na presença de um a base, a uma temperatura elevada, por ex., a cerca de 130-170° C, a fim de se obter o composto de formula XXV, em que =CH-R2a representa =R2^:
XXVII
XXVIII
SH“R
R-C-M (XXIX)
CuX
HCA base co-ch3
CH-A
V.
2a R2a
Z
XXIV
CO
XXVIII ,CH
NH/H-.H O ——- > XXV
KOH
D) formula Illa pela
Pode preparar-se um composto de reacção de um composto de formula XXX com
-28um acido forte:
Illa
Em seguida, o composto de formula Illa pode ser hidrogenado para se formar um composto de formula IVa, que, por sua vez, se faz reagir para dar ' 4 origem a compostos com outros substituintes, W, T, R e R , atrás indicados.
Um composto de formula XXX pode ser preparado, fazendo regair um composto de formula XVI com BrMg-C^C-0C2H5:
XVI + BrMg-C=C-0C2H5 XXX
E) Prepara-se um composto de formula
IVa pela reacção de um composto de formula XXXI com A2-M, na presença de Ni(acac)2, em que acac representa acetonato de acetilo:
ι
XXXI
IVa em que
M representa um metal, tal como Zn.
composto de formula XXXI pode ser preparado pela reacção de um composto de formula XXa com BrMgC=C-OC2Hg, obtendo-se um composto de formula XXXII que, em seguida, é tratado com um acido forte, tal como ácido trifluoroacetico, dando origem ao composto de formula XXXI.
XXXI
F) Para a preparação de compostos de formula IB, faz-se reagir um composto de formula XXXIII com uma base e um composto de formula L7A, obtendo-se um composto de formula XXXIV.
A base é uma base forte, estericamente impedida, tal como ciclohexil-isopropilamida de litio e L7 é um grupo separavel, tal como bromo ou iodo Os compostos de formula Ib podem também ser preparados a partir de um composto de formula XXXIII, com uma base e L7A, na presença de Ni(C0D)2, em que COD representa ciclo-octadieno.
XXXIII
podem ser preparados pela XXXI com D-M;
Os compostos de formula XXXIII reacçao de um composto de formula
XXXI
XXXIII
em que θ
D representa alquilo, SR5 ou -C-R5 , enquanto que M represen ta Zn, Li ou Ni, respectivamente.
G) De acordo com um processo de alter nativa, um composto de formula XXXIV pode ser preparado a partir de um composto de formula XXXV, com D2-M, na presença de Ni(acac)2, em que D representa alquilo, ou com DM, em que D representa (C0)R5:
XXXIV em que
M representa Zn e Ni, respectivamente.
Para a preparação de um composto d formula XXXV, faz-se reagir um composto de formula XXa, com um composto de formula XXXVI, obtendo-se um composto de formula XXXVII, que, em condições basicas, põde ser transfor mado num composto de formula XXXV:
.9
- CCH^A ácido XXXVI ΣΣΪ71
XXa
R1 R2 — — | CHO λΛ C-CH--A
H 2
XXXVII bas·
XXXV em que
Q
L representa um grupo separavel, Tal como cloro.
Segundo um processo alternativo, um composto de formula XXV, pode ser preparado pela oxidação de um composto de formula XXXIVa, utilizando por ex., DDQ(diclorodiciano-quinona) como agente oxidante.
Os compostos de formula XXXIVa podem ser preparados a partir de um composto de formula XXXIIIa, seguindo o procqsso descrito na bibliografia correspondente (JACS 93, 3658 (1971). Por sua vez, o composto
-33de formula XXIIa pode ser preparado a partir do composto de formula XXXI por simples hidrogenação.
em que
L representa um grupo separavel tal como bromo ou iodo.
H) Para a preparação de compostos de formula XXXVIII, em que R e R , em conjunto, representam =N0R6, =N-N(R6)2, =N-NH- (CO)R6, =N-NH(S02)R6 ou =N-nH(C0)NH2, faz-se reagir um composto de formula IX com um composto apropriado de formula NH2-MM, em que MM represen ta OR6, -N(R6)2, -NH(C0)R6, -NH(S02)-, R6 ou -NH(C0)NH2, mediante processos usuais, por ex., mantendo os reagentes ao refluxo, em etanol ou 1-butanol.
De acordo com um processo alter>
nativo, os compostos de formula XXXVIIIa, em que MM=0H, podem
ser preparados pela reacção de compostos de formula XXXIX com uma base forte e TL. A base forte poderá ser, por ex., n-butilato de litio e L representa um grupo separavel tal como cloro, bromo ou iodo.
Um composto de formula XXXIX pode ser preparado fazendo reagir um composto de formula XXXXII com uma base forte e WL.
XXXXII χχχ ιχ em que
L representa um grupo separavel, tal como cloro, bromo, ou iodo.
Para a preparação de compostos 0/1 c em que R e R , em conjunto, representam =N-O(CO)R , de formula XXXXII, faz-se reagir um composto de formula XXXVIIIa com R (CO)L, na presença de uma base.
R‘(co)L
XXXViila --—>
Csasc
II
O em que
L representa um grupo separavel tal como cloro.
Para preparar compostos , em que r3 representa H e R4 representa NH(CO)R8, de formula XXXXVI, faz-se reagir um composto de formula XXXXII e com R6(CO)C1, na presença de uma base. Por sua vez, o composto de formula XXXXIV pode ser preparado a partir de composto de formula XXXXV, mediante redução com NaBH^, na presença de um acido de Lewis, por ex., TiC1.
Os compostos de formula Ib, em que
4
R e R representam substituintes quaisquer, com excepção de carbonilo, podem ser prepãrados a partir de um composto de formula XXXIV, de maneira que a referida atras, na secção A, em relação aos compostos de formula Ia.
Os compostos de formula Ic, Id, e fe, podem ser obtidos por meio dos processos adiante descritos Nestes processos, os substituintes R1, R2, R8, R8, R?, R8,
R9, R10, R11, A, Μ, N, T, U, V, Z e W são tal como se definor «i atrás, salvo indicação em contrario.
Para a preparação dos compostos 10 11 de formula Ic, em que M representa oxigénio e R e R em conjunto, representam um oxigénio carbonilico, faz-se reagir um composto de formula IVa com um agente oxidante,
tal como acido meta-cloroperbenzoico hidrogénio, em acido acético. ou peroxido de
R‘ R'2'
' J 1 Aqente de oxidação X7
Π ° A 0 L
Esta reacção pode realizar-se a qualquer temperatura apropriada compreendida entre -10°
C e a temperatura ambiente, e pode decorrer num solvente inerte, tal como cloreto de metileno.
Os compostos de formula L podem ser transformados em outros compostos de formula Ic através de processos vários, adiante apresentados, Assim, um composto de form ula L pode ser levado a reagir com um composto de formula WL e uma base, obtendo-se um composto de formula;
L + WL,
em que
L representa um grupo separavel, tal como cloro, bromo ou iodo, e W representa alquilo, halo, -(CO)R^ ou -CL^OrT Esta reacção pode realizar-se com uma base, tal como hidreto de sodio ou diisopropilamida de litio, num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano.
de fromula LII, com um composto como hidreto de amida de litio:
Para a preparação de um composto faz-se reagir um composto de formula LI de formula TL, na preesnça de uma base, tal sodio, hidreto de potássio ou diisopropilLl + TL
Base. ->
em que
L representa um grupo separavel tal como cloro, bromo ou iodo.
Para a preparação de um composto de formula LIII, faz-se reagir um composto de formula L com ciclopentadienilo de titânio:
L
Llll
-38Esta reacção pode ser realizada a qualquer temperatura apropriada, por ex., de 0°C a temperatura ambiente, num solvente orgânico, por ex., cloreto de metileno ou THF (cf. JACS 102, 3270(1980).
formula LIII obtem-se o
Pela hidrogenação composto de formula do composto de LIV:
composto sulfurado de formula LV pode ser obtido pela reacção de um composto de formula LIV com pentassulfureto fosforoso:
Esta reacção pode realizar-se num solvente orgânico, tal como tolueno, â tempera&jra de ebulição do solvente.
«
-39Para a preparação do composto de 10 11 formula Ic, em que M representa oxigénio e R e R são ambos H, faz-se reagir um composto de formula L com um agen te redutor por ex., aluminio-hidreto de litio, obtendo-se um composto de formula LVI:
Procede-se â ciclização deste composto pela reacção com azodicarboxilato de dietilo e fosfina de trifenilo, num solvente apropriado, tal como THF, â temperatura ambiente:
tvi
Para a preparação de compostos 10 11 de formula Ic, em que M representa -NH- e R e R , em conjunto, representam um oxigénio carbonilico, faz-se reagir um composto de formula LVIII com cloreto de metanossulfonilo, em piridina, obtendo-se o composto de formula LIX:
Em seguida, pode-se proceder ao re arranjo do composto de formula LIX, obtendo-se um composto de formula LX, mediante tratamento em condições acidicas, por ex., com acido clorídrico aquoso, num solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, ou fazendo passar o composto de formula LIX, sobre silica-gel.
composto sulfurado de formula LXI pode ser preparado pela reacção de um composto de formula LX, com pentassulfureto fosforoso:
Para a reacção de um composto de 10 11 formula Ic, em que M representa -CH2- e R e R , em conjunto, representam unroxigenio carbonilico, faz-se rea-41gir um composto de formula IVa com sililo, na persença de trifluoreto diazometano de trimetilde boro, obtendo-se:
IVa ->
A reacção pode efectuar-se a uma temperatura conveniente, por ex., entre -78° C e 0°C, e pode decorrer num solvente inerte, tal como cloreto de.metileno. Os compostos de formula LXII e LXIII podem ser isolados mediante processos usuais, tal como cromatografia.
Para a preparação de um composto
O jO 4-1 de formula Ic, em que M representa CR R , R e R , em conjunto, representam um oxigénio carbonilico, faz-se reagir um composto de formula LXIII com um composto de formula R L e uma base, por ex., hidreto de sodio ou diisopropilamida de litio:
em que
L representa um grupo separavel, tal como bromo ou iodo.
A reacção de um composto de fórmu
O la LXIV com um composto de formula R L, na presença de uma base, atrás indicada, dá origem â formação do composto de formula LXV:
Para a preparação de compostos de 10 11 formula Ic, em que M representa -NH- e R e R são ambos hidrogénio, faz-se reagir um composto de formula LIX com um agente redutor, tal como hidreto de diisorporpil-aluminio e aluminio-hidreto de litio, num solvente orgânico inerte, por ex., tolueno:
de formula Ic, em que
Para a preparação M representa -NH- e R de compostos 1 o representa
-43alquilo, faz-se reagir um composto de formula LIX com e hidreto de diisobutilaluminio:
(R13)/!
L\X ----
UYV W\
Esta reacção poderá realizar-se num solvente orgânico inerte, tal como tolueno ou cloreto de metileno.
Para preparar um composto de formula LXVIX faz-se reagir um composto de formula LXVII com um cloreto de ácido, em piridina, a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente:
LXV I X
Para a preparação de compostos de 13 14 formula Ic, em que M representa -NH- e R e R são alquilo, e alilo, afz-se reagir um composto de formula LIX com (r’°)3A1 e R14MgBr:
LXX
Indicações relativas ao alargamento do anel de metoxímeros encontram-se em Pure and Appl. Chem Vol.,55, No.11, 1853 (1983) e Angew. Chem.Int.Ed.Eng. 24,
668 (1985).
Para a preparação de um composto de fórmula LXXI, faz-se reagir um composto de fórmula LXVI com diazometano de trimetilsililo, na presença de trifluoreto de boro:
b|
LXY.)
LXVI
-44-Α
Esta reacção pode realizar-se em cloreto de metileno, a uma temperatura baixa, tal como a -78°C.
Para a preparação de um composto de fórmula LXXII, o composto de fórmula LXXI pode ser levado a reagir com um composto de fórmula WL e uma base, tal como hidreto de sódio, com hidreto de potássio:
em que L represneta um grupo separável, tal como cloro, bromo ou iodo.
composto de formula LXXII poderá continuar a reagir com um composto de formula TL, na presença de uma base, obtendo-se um composto de formula LXXIV:
Lxxm em que
L representa um grupo separavel tal como acima se indica.
composto de formula LXXII p-ode ser transformado no composto de formula LXXIV mediante tratamento com um oxidante apropriado tal como 2,3-dicloro5,6-diciano-1,4-benzoqui nona (DDQ):
LKXll
Para a preparação de compostos in ii de formula LXXV, em que R e R , em conjunto, representam =N-OR6, =N-N(R6)2, =N-NH(CO)R6, =N-NH(S02)R6 ou =N-NH(CO)NH2, faz-se reagir um composto de formula LXXIII com um composto de apropriado de formula NH2-MM, onde
MM repersenta OR6, -N(R6)2, -NH(C0)R6, -NH(S02)R6 ou
-NH(C0)NH2, mediante processos usuais, por ex., à temperatura de refluxo, em etanol, ou 1-butanol:
LXXV
Para a preparação de um composto de fromula LXXVII faz-se reagir um composto de formula^LXXVI com cloreto de trimetiIsi1ilo , na presença de uma base, tal como hidreto de potássio;
LXXVII
Faz-se reagir este composto de for mula LXXVII com acetato de paládio e 1,4-benzoquinona, em acetonitrilo, para se obter, o composto de formula LXXVIII:
-Μ-
Prepara-se ο composto de formula LXXIX pela reacção de um composto de formula LXXVIII com um composto de formula A-Met, em que Met, representa Li ou MgBr, na presença de CuCN ou Cui:
Para a preparação de compostos de 10 11 formula Ic ou Id, em que R e R , em conjunto, representam =N-OR6, =N-N(R6)2, =N-NH-(CO)R6, =N-NH(S02)R6, ou =N-NH(CO)NH«, faz-se reagir um composto de formula Ic ou c ί n li
Id, em que R e R , em conjunto, significam um oxigénio carbonilico, com um composto aprorpiado de formula NH2-MM, em que MM repersenta 0r\ -(R6)2, -NH(C0)R6,
-NN(C0)NH2, mediante processos usuais, por ex., â temperatu ra de refluxo, em etanol ou 1-butanol:
-48LXU
LXIU
LXXXI
Para a preparação de compostos de formula Ic, em que a linha tracejada repersenta uma ligação
O dupla, faz-se reagir um composto de formula LXII com R Met, na presença de CeCU, para se formar um composto de forfi mula LXXXII, em que' R representa alquilo, alcenilo, Q ou -CH2Q, e Met representa Li ou MgBr:
LXU f?8McT
V XXX ) I composto de formula LXXXII pode ser levado a reagir com piridina e POClg, num solvente or-49ganico, por ex., benzeno, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, obtendo -se um composto de formula LXXXIII:
LXXXU
No decorrer dos processos atras referidos é muitas vezes desejável e/ou até necessário prote ger determinados grupos contra reacções secundarias, por ex., os grupos apresentados na coluna 1 da seguinte tabela.
Para este fim servem os grupos protectores usuais. Grupos protectores preferidos estão enumerados na coluna 2 da referida tabela.
1. GRUPO A PROTEGER
-502. GRUPO PROTE GIDO
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Naturalmente que se podem utilizar outros grupos protectores bem conhecidos para esta finalidade. A seguir à reacção ou às reacções, os grupos protectores podem ser removidos através de processos usuais.
Mediante processos usuais é possível transformarem-se os compostos de formula Ia e Ib em outros compostos do invento. Assim, por ex., determinados substituintes U, V e/ou Z poderão ser convertidos em outros substituintes, U, V e/ou Z, no âmbito de presente invento. Segundo um desses processos, um grupo U, V ou Z, representando OH, poderá estar transformado num grupo -O(CH2)nQ, mediante tratamento com um composto de formula
Q Q
L -(CH2)nQ, na presença de uma base, em que L representa um grupo separavel, tal como bromo ou iodo. Além disso, um composto de formula Ia ou Ib, em que W e D representam OH, pode ser transformado em compostos com grupos acetiloxi, mediante tratamento com anidrido acético.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados no tratamento de alergias, e, de preferencia, podem ser usados no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crónicas, devidas a reacções alérgicas. Entenden -se por doenças pulmonar obstrutiva crónica no âmbito do presente invento qualquer /quaisquer estados patologicos em que se encontra obstruída ou diminuída a passagem do ar para os pulmões e dos pulmões para o exterior., tal como sucede na asma, bronquite e doenças similares.
método anti-alergénico do pre sente invento é revelado através de ensaios que avaliam a capacidade de um composto de inibir a libertação de leuco trienos em cobaias sensibilizadas. Sacrificam-se as cobaias sensibilizadas por uma pancada na cabeça, removendo-se os pulmões, que se libertam de qualquer tecido conectivo, visível, traqueias e grandas vasos sanguíneos (de grande calibre). Os pulmões obtidos dos animais são cortados em fragmentos de cerca de 1 mm de espessura mediante uma lâmina de corte para os tecidos (Mcllwain), e, em seguida,
-52são lavados com tampão de Tyrode oxigenado. Partes aliquo tas pesadas (cerca de 400 mg, peso húmido) de pulmões são introduzidas em frascos contendo 2 ml de solução de Tyrode acabada de preparar) (contendo 10 mM de cisteina) e são incubadas na presença de/ou ausência do composto de ensaio, durante 12 minutos e 37°C., Em seguida, os tecidos são tratados com 20 ug de ovalbumina/ml (concentração final) e incubados durante 15 minutos. Para medir a libertação de leucotrienos, extrai-se uma parte aliquota do fluido sobrenadante com 4 volumes de etanol a 100%. Depois da se paração da proteína precipitada, seca-se o fluido limpido numa corrente de gás de N2. Mede-se o titulo (teor) em leucotrienos através de um radioimunoensaio utilizando
O / H7LTC4 e anti-soro adquirido a New England Nuclear.
A reactividade cruzada do anti-soro relativamente a LTD^ é de 55%. Calcula-se a inibição (em por cento) da libertação de leucotrienos, comparando, para cada pulmão, a libertação na ausência do composto activo com a constatada na presença do composto de ensaio. Verifica-se que compostos representativos do invento, quando ministrados a uma dose relativa de 50 mM, por tecido, conseguem inibir a libertação de leucotrienos, no âmbito do persente modelo experimental, tal como se indica na tabela 1:
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AcO em posição cis relativamente a 3-(3,4-diacetiloxifenilo).
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TABELA 1 (CONT)
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-59Α acção anti-alergénica do presente invento pode ser avaliada através de ensaios que determinam a capacidade de um composto de inibir bronco espasmos anafilaéticos em cobaias sensibilizadas sofrendo de constri_ ção brônquica induzida por antigenios e mediada por SRS-A.
Os broncoespasmos alérgicos foram medidos em cobaias activamente sensibilizadas através de uma modificação do processo experimental idealizado por Konzett and Rossler, Arch.
Exptl. Pathol. Pharmakol., 194, pp.71-74 (1940). Sensibilizaram-se machos de cobaias Hartley com uma injecção i.p. de 5 mg de ovalbumina e uma injecção s.c. de 5 mg de ovalbumina, em 1 ml de solução de cloreto de sodio, no dia 1 do ensaio e com uma injecção de 5 mg de ovalbumina, por via, i.p., no dia 4 do ensaio. Os animais assim tratados foram utilizados decorridos 3 a 4 semanas. Para a determinação dos broncoespasmos anafilácticos, as cobaias sensibilizadas foram deixadas sem ração, durante a noite, a, na manhã seguinte, os animais foram narcotizados com 0,9 ml/kp de dihalouretano, por via i.p.. Introduziu-se uma cânula nas veias traqueal e jugular e ventilaram-se os animais mediante um dispositivo respiratório de Harvard, para roedores. Um tubo lateral da cânula traqueal foi ligado a um transdutor de pressão de Harvard a fim de se conseguir uma medição continua da pressão intraqueal. Qualquer aumento da pressão intraqueal. Qualquer aumento da pressão intraqueal foi considerado como indicação da constrição brônquica.
Injectaram-se por via i.v., em cada cobaia, 1 mg/kg de propranolol, 5 mg/kg de indometacina e 2 mg/kg de mepiramina, administrados, em conjunto, num volume de 1 mg/kg. Passados 15 minutos, os animais de ensaio foram tratados com um antigénio (ovalbumina a 0,5%), administrado sob a forma de um aerossol gerado mediante um nebuliza^ dor de ultrassons, modelo DeVilbiss 65, e introduzido na câni£ la traqueal durante 30 segundos.
A constrição brônquica foi medida em termos de aumento máximo da pressão intratraqueal que se verificasse dentro dos 15 minutos seguintes â administração do antigenio.
Os compostos representativos do invento, quando administrados numa dose de 50 mg/kg conseguiram inibir os broncoespasmos anafilácticos, no âmbito des te modelo experimental, de maneira indicada na Tabela 2.
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-63Com base no modelo experimental, e nos resultados nele obtidos, os compostos do invento constituem poderosos agentes não-adrenérgicos, não-anticolinérgi cos e anti-anafilácticos. Os compostos podem ser administrados por qualquer via usual no tratamento de reacções ale_r gicas, utilizando-se uma quantidade eficaz de um composto de formula I para a respectiva via de administração. Assim, por ex., quando administrados por via oral, doses apropriadas destes compostos variam de cerca de 1 a 100 mg/kg de peso corporal, quando administrados por via parenterica por ex., por via., i.v., os compostos podem ser ministrados em doses de cerca de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, na administração por inalação (aerossol ou nebulizador), os com postos podem ser administrados em doses de cerca de 0,1 a 20 mg de beforada (lufada), em cada 4 horas poderão expelir-se e inalar-se 1 a 4 lufadas.
Os compostos do invento inibem a acção da 5-1ipo-oxigenase, acção inibitória essa que tem sido associada com efeito anti-inflamatório. Assim, os compostos do invento são uteis para o tratamento de inflamações, artrites, bursites, tendinites, gota e outros estados inflama^ torios. A acção inibitória sobre a 5-1ipo-oxigenase desenvolvida pelos compostos do invento poderá ser demonstrada por meio dos seguintes modelos e métodos experimentais.
Ensaio da inibição da actividade de 5-1ipo-oxigenase clone de mastócitos murinos dependentes de IL-3, MC-9, foi utilizado para avaliar os efeP tos dos compostos seleccionados sobre a actividade de lipo-oxigenase. A estirpe de células de MC-9 foi cultivada numa
-64cultura em suspensão (0,4 a 1,2 χ 10° de celulas/ml), num meio nutriente RPMI 1640 (Gibco), com soro bovino fetal, a 10% (Hyclone) e material sobrenadante modificado (condiciona do) com 2-5% de conconavalina-A (Musch et al., (1985), Prostaglandins 29 , 405-4307.
As células foram colhidas, lavadas (2 x) por centrifugação e foram de novo suspensas num tampão HEPES, isento de Ca++ (25 mM de HEPES, 125 mM de NaCl , 2,5 mM de KC 1 0,7 mM de MgCl^> 0>5 mM de EDTA e 10 mM de glucose a um pH de 7,4).
Procedeu-se à incubação previa de β
células de MC-9 (0,39 ml, com 7,5 χ 10 de células /ml) com dimetilsulfoxido (DMSO), na presença de/ou ausência de um composto de ensaio (1 ul), durante 4 minutos, em seguida, as células foram incubadas durante 5 minutos com acido /“ C7 -araquidónico (Amersham 59 Ci/mole) , a uma concentração final de 9 μΜ, adicionando-se A 23187 (Calbiochem), a uma concentração final de 1 ^M, em 10 jul de agua/etanol (9:1). Interrompeu-se a reacção pela adição de metanol (0,4 ml) e removeu-se a massa celular detritica por meio de centrifugação. Introduziram-se partes aliquotas (250 ml) do mate rial incubado num sistema de HPLC de Waters, de 2 bombas, dotado de uma coluna de compressão radial Waters de C18 10 μ 8 χ 100 mm ^ι-Bondapak, e C-18 'Guard Pak*.
Inicialmente eluiu-se na coluna a um debito de 3 ml/min, utilizando-se o sistema agua/metanol /ácido acético (67:33:0,08), contendo 1 mM de EDTA, ajustado a um pH de 6,0 com hidroxido de amonio (Bomba A).
Decorridos 4 minutos, estabeleceu-se um gradiente linear até 100% de metanol (bomba B), decorridos 9 minutos. Entre os minutos de 13 e 14 substituiu-se metanol pelo solvente inicial, e, decorridos 19 minutos
a coluna tinha sido reequilibrada para a amostra seguinte.
eluente foi analisado através de um monitor de fluxo continuo da radioactividade (modelo ROMONA-D), em interface com um sistema automático de Hewlett Packard Lab., destinado à quantificação de produtos radioactivos. Os compostos assim detectados eram sobretudo o leucotrieno-C^ (LTC^), eluido após 6 minutos, e acido 5-hi_ droxiicosatetraenóico (5-HETE), eluido após 11 minutos (Musch et al, supra). Os resultados obtidos na presença e ausência de compostos de ensaio foram aproveitados para calcular a inibição da libertação (em por cento) de LTC, e de 5-HETE conseguida pelos compostos apresentados na tabela 3:
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-67Ensaio da inibição da 5-1ipo-oxigenase em neutrófilos humanos.
Colheram-se leucócitos polimorfonucleados humanos (neutrófilos) a partir de indivíduos volun tarios saudaveis, por meio de punção numa veia, e misturaram -se com um anti-coagulante (heparina). Os neutrofilos foram isolados mediante centrifugação e sedimentação com dextrano/ Ficol de acordo com o método divulgado por Billah et al.,
J. Biol. Chem. 260, 6899-6906 (1985).).
Em seguida, misturaram-se 30 ml de sangue com 5 ml de uma solução de dextrano (Sigma) e manteve-se a mistura da/a 37°C, durante 30 minutos. A cama_ da superior rica em leucócitos, foi separada e 10ml desta camada foram adicionados a 9 ml de uma solução de FicolPaque (Pharmacia), procedendo-se a centrifugação a 280 G, durante 10 minutos, e a 5°C. Removeu-se o material flutuante e suspendeu-se de novo o 'bolo' de neutrofilos num tampão de HEPES contendo HEPES-ácido Ν-2-hidroxietilpiperazin-N -2-etanossulfonico (25 mM), 125 mM de cloreto de sodio, 2,5 mM de KC1 0,7 mM de MgCl2, 0,5 mM e 10 mM de glucose, a um pH de 7,4. Os eritrócitos presentes na suspen são foram lisados provocando um choque hipotónico. Os neutrófilos foram lavados por meio de centrifugação em HEPEStampão ( 2 x) e, por último, foram re-suspensos, numa concen tração de 20 χ 10θ de celulas/ml, na presença de 1 mM de CaC12.
Os neutrófilos (0,2 ml de suspensão) foram incubados previamente com sulfoxido de dimetilo (DMSO), na presença de/ou ausência de um composto de ensaio ( 1ul), durante 4 minutos, e, em seguida, foram incubados durante 5 minutos, com acido / Ç7 araquidónico (Amersham,
Ci/mole), a uma concentração final de 9 juM, e com o ionófo ro de cálcio A23187 (Calbiochem), a uma concentração final de 1 pM. Estes estimulantes foram adicionados em 10 pl de água/etanol (9:1). Interrompeu-se a reacção pela adição de metanol (0,4 ml), e o material detrítico celular foi removido por centrifugação. Partes alíquotas (100 pl) do mate^ rial.incubado foram ensaiadas num sistema de HPLC Waters, de 2 bombas, munido de uma coluna DuPont Zorbax ODS, 5p 4 x 80 cm, 'Reliance Cartridge', e C-18 'Guard Pak1. Inicialmente o material foi eluido na coluna de com um debito de 2 ml/min com 80% da mistura do água/metanol/acido acético (46:54: 0,08), contendo 1 mM de EDTA, ajustado a um pH de 6,0 com hidroxido de amonio (bomba A) e 20% de metanol (bomba B),
Decorridos 10 minutos, estabeleceu-se um gradiente linear até a uma concentração de 100% de metanol (bomba B), dentro de 27 minutos.
Passados 27 a 28 minutos, substituiu -se o metanol pelo eluente inicial e, decorridos 35 minutos, a coluna tinha sido re-equilibrada para a amostra seguinte.
material eluido foi analisado através de um detector ou monitor de radioactividade de fluxo continuo (modelo ROMONA-D) em interface com um sistema automático laboratorial de Hewlitt Packard para quantificação (contagem) de produtos radioactivos. Os produtos detectados eram sobretudo leucotrieno-B4 (LTB^), eluido depois de 7 minutos, e ácido 5-hidroxi-icosatetraenoico (5-HETE), eluido após 20 minutos. Os resultados obtidos com e sem a presença de um composto activo foram aproveitados para calcular a inibição centesimal da libertação de LTB^ e de 5-HETE conseguida para compostos do invento apresentados na Tabela 4:
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-73Para o tratamento de inflamações, os compostos activos do presente invento podem ser administrados nas formas de dosagens unitarias usuais, tais como comprimidos, capsulas, pílulas, pos, granulados, soluções ou suspensões parenterais, esterilizadas, supositorios, dispo sitivos de dispensa mecânica, por ex., por via transdermal e formulações similares.
Os compostos do invento podem ser administrados em doses de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg, de preferencia, em doses de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg, de peso corporal, por dia.
De preferencia as doses totais podem ser repartidas por 2 a 4 fracções durante um dia.
Os compostos de formula Ia ou
Ib são uteis para o tratamento de doenças cutaneas com hiper proliferação das camadas subjacentes, por ex., no caso de psoriase, que ocorrem em mamíferos, por ex., seres humanos, o que poderá se demonstrar pela sua acção inibitória sobre a 5-1ipo-oxigenase, atras referida ou através do ensaio do acido araquidónico na orelha do rato, descrito adiante.
-74Ensaio do acido araquidónico na orelha do rato,
Material e métodos
Fêmeas de ratos da estirpe de
Charles River CD(SD), BR, com 6 semanas de vida, são colocados em gaiolas, em grupos de 8 onde podem aclimatar-se durante um periodo de 1 a 3 semanas antes de serem usadas no referido ensaio.
acido araquidónico (AA) é dissolvido em acetona própria para reacções químicas (2 mg/0,01 ml) e a mistura é armazenada, a -20°C, durante um periodo máximo de 1 semana, antes de ser utilizada. Provocam-se reacções inflamatórias pela aplicação de 10 ml de AA a ambas as superfícies de uma orelha ( 5 g no total).
Os compostos de ensaio são dissolvidos, quer em acetona, quer em etanol aquoso (apenas se forem insolúveis em acetona), nas mesmas doses escolhidas por Opas et al, Fed. Proc. 43, Abstract 2983 p. 1927 (1984 ) e Young et d, J. Invest. Dermatol. 82 , pp.367-371 (1984).
Estas doses são escolhidas a fim de assegurar reacções maximas e de compensar quaisquer diferenças resultantes de absorção tópica, que poderiam surgir com qualquer composto activo quando aplicado num veí_ culo, tal como etanol aquoso. 0 composto de ensaio é aplicado 30 minutos antes da estimulação inflamatória com AA,.
Como critério da gravidade da inflamação experimental serve o aumento ponderai da orelha.
Remove-se uma biópsia (obtida por meio de uma punção de 6 mm de diâmetro), 1 hora após a estimulação inflamatória com AA, e pesa-se ate'um grau de precisaão de 0,1 mg. Parâmetros estatísticos, tais como valor medio + desvio-padrão e todas as comparações possíveis estabelecem-se por meio de processos estatísticos e de dispersão múltipla segundo Duncan.
No âmbito do ensaio atras referido os compostos 3-(3,4-dihidroxifenil)-2,6,8-trihidroxi-4,4-dimetil-1(4H)-naftalenona,
3-(3,4-dimetoxifeni1)-6,8-dimetoxi-4,4,-dimeti1-3,4-dihidro1(2H)-naftalenona , 3-(3,4-dihidroxifeni1)-8-hidroxi-6-meto xi-4,4-dimetil-1(4H)-naftalenona, bem como, 3-(3,4-dihidroxifeni1)-6,8-dihidroxi-4,4-dimeti1-1(4H)-naftalenona, e o sal trisodioco de 3-(3,4-dihidroxifeni1 )-6,8-dihidroxi-4,4-dimetil-1-(4H)-naftalenona, conseguiram uma inibição de 68% , 50%, 65% 60% e 90%, respectivamente, numa concentração de 1 mg/orelha,.
Em consequência da administração de um composto de formula Ia ou Ib pode esperar, na maioria dos casos, uma regressão dos sintomas no paciente psoriático Assim, qualquer paciente sofrendo de psoriáse poderá esperara um decréscimo no grau de escamação, erit.emas, tamanho das placas, prurido e outros sintomas associados com a psoriase. Poderão variar a dosagem do medicamento e a duração do tratamento curativo para um paciente psoriático; no entanto, os técnicos do ramo da Medicina serão capazes de reco nhecer as referidas alterações e variações, ajustando de maneira adequada a respectiva terapia.
Quando administrados para o tratamento de uma doença cutânea com hiperproliferação, os compo^ tos do invento poderão ser administrados por via tópica, rec tal, ou parenterica. Numa administração tópica, a quantidade do composto administrada varia largamente segundo a área cutânea tratada, bem como em função da concentração do composto activo aplicado â area afectada. Numa administração por via oral, os compostos de formula I são eficazes no tratamento de uma doença cutânea com hiperproliferação, em doses entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg, que poderão ser repartidos em doses fraccionadas. Quando se utiliza a via rectal, os compostos de formula I podem ser administrados em doses entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg.
Na administração parenteral, os compostos de formula I são eficazes para o tratamento de uma doença cutânea com hiperproliferação, em doses entre cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal e cerca de 10 mg/kg de peso corporal, e que podem ser repartidos por doses fraccionadas.
presente invento abrange também preparações paraaplicação tópica à pela, atravesdas quais os compostos correspondentes à formula I se tornam eficazes para o tratamento e combate de doenças cutâneas caracterizji das por uma rapida proliferação celular e/ou por uma proliferação celular anormal, por ex., no caso da psoriase.
Segundo um processo preferido no tratamento de doenças cutaneas hiperproliferativas, uma formulação farmacêutica constituída por um composto de formij la Ia ou Ib (geralmente, em concentrações entre cerca de 0,1% e cerca de 10%, de preferencia, entre cerca de 1% e cerca de 5%), em conjunto, com um veiculo topico não-toxico, farmaceu ticamente aceitável, pode ser aplicada varias vezes durante o dia, â area cutânea afectada, até â melhoria do estado do
-77· paciente. Em seguida, as aplicações tópicas podem ser contj_ nuadas, em intervalos menos frequentes (por ex., 1 vez ao dia para regular a mitose, evitando, assim, uma recaída e aparecimento de um quadro clinico grave.
Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos obtidos segundo os procesos do invento, podem usar-se veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, que poderão ser solidos ou líquidos. Preparações solidas incluem pós, comprimidos, granulados dispersiveis, capsulas, hóstias, e supositorios. Como veículos solido podem utilizar-se uma ou varias substancias, que poderão servir também de diluentes, aromatizantes, solubilizantes, emolientes, agentes de suspensão, ligantes ou desintegrantes para comprimidos, poderão também representar* materiais envolventes (para capsulas).
Nos pós, o veiculo pode ser um soH do finamente dividido, que pode ser misturado com o composto activo, finamente pulverizado. Nos comprimidos, o compo^ to activo é misturado com excipientes que possuam as necessárias propriedades ligantes e nas proporções adequadas,podendo ser moldados em/na forma de/e nas dimensões desejadas. De preferencia, os pós e comprimidos contêm entre 5 e cerca de 70% de composto activo.
Veiculos solidos apropriados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, saca rose, lactose, pectina, dextrina, amidos, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximeti1-celulose sodica, uma cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e veiculos similares. 0 term 'preparação' abrange a formulação do composto activo com um material envolvente como veiculo, para constituir uma capsula em que o composto activo (sem ou com
outros veículos) é circundado pelo veiculo e em associação com este. Estão igualmente incluídos as hóstias farmacêuticas. Os comprimidos, pós, hóstias e capsulas podem ser util/ zados como formas de dosagem solidas, apropriadas para uma administração por via oral.
Para a preparação de supositorios, derrete-se primeiro uma cera com baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de gliceridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, após o que se lhe junta o composto activo, dispersando-o de forma homogénea, por ex., por agitação. Em segui_ da, a mistura fundida, homogénea, é vazada em moldes de dimensões apropriadas e arrefecida para poder solidificar.
Preperações liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo poder-se-ão referir soluções aquosas ou soluções de agua e propileno glicol, destinadas a injecção parenterica. As preparações liquidas podem também ser formuladas em soluções com polietileno glicol e/ou propileno glicol, que eventualmente, contem água. Soluções aquosas apropriadas para a administração por viao oral podem ser preparadas, adicionando o composto activo, em âgua, e juntando à mistura agentes adequados, tais como corantes, aromatizantes, estabi1izantes, edulcorantes, solubilizantes e espessantes, conforme o caso.
As suspensões aquosas, próprias, para a administração oral, podem preparar-se, dispersando o composto activo, finamente pulverizado, em água, juntando ainda materiais viscosos, ou seja, borrachas, naturais ou sintética, resinas, meti 1-celulose, carboxi-metilcelulose so dica e outros agentes de suspensão bem-conhecidos.
As formulações próprias para uma aplicação tópica, por ex., aquâas que se usam no tratamento de doenças cutâneas hiperproliferativas, poderão incluir as referidas formas liquidas, cremes, aerossóis, 'sprays1, agentes de polvilhamento, pós, loções e pomadas, que se preparam, combinando um composto activo: do invento com dilij ente e veículos farmacêuticos, usuais, e que se utilizam geralmente para as formulações tópicas, secas, liquidas, cre mes e aerrosois. As pomadas e cremes poderão ser formulados, por ex., com uma base aquosa ou oleosa, com adição de espessantes e/ou gelificantes apropriados. Bases deste genero poderão incluir, por ex., agua e/ou um oleo, tal como parafina liquida ou um óleo vegetal, tal como óleo de amendo im ou óleo de ricino. Consoante a natureza do material de base, os espessantes utilizáveis incluem parafina macia, estea rato de alumino, álcool cetoesteari1ico, propileno glicol, polietileno glicois, lanolina, lanolina hidrogenada, cera de abelhas, etc.,
As loções poderão ser preparadas a partir de uma base aquosa ou oleosa, e, geralmente incluem também uma ou mais dos seguintes agentes, tais como estabilizantes, emulsivos, dispersantes, agentes de suspensão, espessantes, corantes, perfumes e produtos similares.
Os pós podem foramar-se com o auxilio de qualquer material do base para pós, por ex., por talco, lactose, amidos, etc.
Rebuçaods farmacêuticos podem ser preparados a partir de uma base aquosa ou um material de base não-aquoso e ceonter ainda um ou vários dispersantes, agentes de suspensão, solubi1izantes , etc.
As composições farmacêuticas tópicas segundo o presente invento podem também conter um ou vários conservantes ou agentes bacterostaticos,por ex., hidro xibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, cloro-cre sol, cloretos de 1benzalcónio 1 , etc.,
As composições farmacêuticas tópicas do invento poderão ainda conter outros compostos activos tais como agentes antimicrobianos, em especial , antibióticos anestéticos, analgésicos, e agentes antipruriginosos.
Incluem-se também as preparações solidas que se destinam a serem transformadas, pouco antes do seu emprego, em preparados líquidos destinados a uma adrrn nistração oral ou parenteral. Estasformulações liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. De preferencia estas preparações solidas estarão configuradas em formas de dosagem unitaria e, como tais, são empregadas para seram transformadas numa unidade de dosagem liquida. Podem também existir uma quantidade suficiente de solido para que, apos a transformação na forma liquida, se posssam obter doses liquidas múltiplas através da dispensa de volumes previamente determinados da forma liquida, tal como por meio de uma seringa, colher de chá ou através de um outro recipiente volumétrico. Quando se preparam estas doses liquidas múltiplas, será conveniente conservar a fracção não-consumida das referidas doses liquidas a uma temperatura baixa (isto é, num congelador ou frigorifico), a fim de retardar uma possível decomposição/degradação.
As preparações solidas que se destinam a serem transformadas na forma liquida, poderão ainda conter - para além do composto activo - aromatizantes,
-81corantes, estabi1izantes , tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubi1izantes e agentes similares. 0 solvente utilizado para preparar a forma liquida da preparação poderã ser água, água isotonica, etanol, glicerol, propileno glicol e compostos similares, bem como as respectivas misturas.
Como é natural, o solvente utilizado será escolhido consoante a via da administração, por ex., as preparações liqudias que contenham grandes quantidades de etanol são inapropriadas para uma administração parenteral.
De preferencia, a preparação farmacêutica existe sob a forma de dosagem unitária. Nesta forma o preparado está subdividido em doses unitarias contendo quantidades apropriadas do composto activo. A forma de dosagem unitaria poderá ser um preparado acondicionado, em quea embalagem contém quantidades discretas do preparado, por ex., em caixas de comprimidos, capsulas e pós acondicionados em frascos ou ampolas.
A forma de dosagem unitaria pode também ser própria a cápsula, hóstia ou comprimido, ou pode rá ser uma quantidade apropriada de qualquer uma das formas acondicionadas.
A posologia poderá variar consoante as necessidades do paciente da gravidade do estado patologico em questão, e a natureza do composto administrado. A determinação da posologia adequada a ums situação clinica particular pode ser facilmente realizada de acordo com as regras da arte.
-82Geralmente, o tratamento iniciar-se-à com uma dose pequena, que será menor do que a dose óptima do composto activo.
Seguidamente, aumenta-se a posolo gia, gradualmente, até se obter o efeito a esperar nas respectivas circunstâncias.
Por razões de conveniência, a dose diária total pode ser fraccionada e administrada assim, durante o dia, caso isto seja desejado.
Os seguintes exemplos práticos servem para explicitar melhor o invento, mas não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo.
Exemplo 1
IA
A) Num balão equipado com uma diviso ria (septo) de borracha, um condensador (serpentina de conden sação), com tubo de entrada de N2, e um funil conta-gotas, introduziram-se 109 ml de brometo de meti 1-magnésio, 3,0N, por meio de uma seringa.
Através do funil de conta-gotas uma solução de 30g de 3,5-dimetoxibenzoato de metilo, em 80 ml de éter anidro, foi adicionada à solução do reagente de Grignard agitada, durante um periodo de 40 minutos, numa atmosfera de N2, â temperatura ambiente. Durante a adição, a mistura reaccional começou a refluir lentamente. Terminada a adição, a mistura obtida foi agitada, durante mais 1 hora. Em seguida, a mistura foi arrefecida até -10°C e a reacção foi terminada pela adição lenta de uma solução aquosa, saturada de NH^ci. A fase organica foi separada, a fase aquosa foi extraída com éter etílico e as fases reunidas organicas foram lavadas com uma solução de cloreto de sodio, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas, obtendo-se 30,50 g de um óleo que começou a cristalizar passado algum tempo.
produto foi purificado mediante cromatografia sobre Si02(solventes eluentes: CH2Cl2/hexano, 2:1 e, em seguida, CH2C12; seguidamente, com um gradiente até 15 % de éter em CH2C12), obtendo-se o composto puro 1A) atras representado, num rendimento de 28,8 g (96%), com ponto de fusão de 52,5-54°C.
B) Num balão dotado de um tubo de admis são de azoto, um septo de borracha e um tubo de secagem, in troduziu-se uma solução de 30 g do composto A), em 150 ml de CH2C12 anidro, juntaram-se 19,6 g de sulfato de magnésio anidro. A mistura agitada foi arrefecida num banho de água gelada, e, em seguida, fez-se borbulhar HBr gasoso, anidro, na mistura resultante, durante um periodo de 55 minutos, a 0°C (até que o HBr se libertasse através do tubo de secagem)
A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado, num vacuo,d ando origem a um ôleo que solidificou a -78°C, que constitui o composto de formula 1B, representada atrás. 0 produto de formula 1B era térmicamente instável e reagiu com a humidade ambiente, sendo mantido sob uma atmosfera de azoto e a uma temperatura baixa.
1C
C) Num balão equipado com uma tubula_ dura de admissão de azoto, um funil de entrada e um septo de borracha, introduziram-se 1,22 g de uma dispersão de Li e 5 ml de hexano anidro.
ι A mistura foi agitada durante alguns minutos e, em seguida, foi deixada em repouso, até que a totalidade de Li flutuasse sobre a solução. Removeu-se o hexano límpido no fundo por meio de uma pipeta, após o que se juntaram 5 ml de tetrahidrofurano anidro (THF).
) Em seguida, a mistura foi arrefecida até -20°C, junta-se uma solução de 3,42 g do composto de formula 1B e 1,83 g de 3,4-dimetoxi-benzaldeido, em 20 ml de THF anidro, gota a gota, a partir de um funil suplementar, durante um periodo de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada durante mais 20 minutos, seguidamente, foi arrefecida até -78°C, e a reacção foi interrompida pela adição lenta de 30 ml de uma solução saturada, aquosa, de NH^Cl. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até â temperatura ambiente, sob agitação, até se formar uma solução límpida amarela.
Separaram-se as duas fases . A fase aquosa no fundo foi extraída com éter etilico. As fases organicas reunidas foram lavadas com uma solução de cloreto de sodio, secas sobre Na2S0^ anidro e concentradas, obtendo -se um composto bruto, que foi separado por TLC(cromatografia em camada fina) preparativa (5% de éter, em 0Η2012),
I obtendo-se 2,3 g do composto final de formula 1C sob a forma de um óleo, que foi utilizado nesta forma para a etapa D do processo.
D) Juntaram-se 4 equivalentes (213 g) de dicromato de piridinio (PDC) a uma solução de 49 mg do composto 1C, em 0,5 ml de dimetilformamida anidra (DMF), arrefecida até 0°C, numa atmosfera de azoto. Em seguida, a mistura foi agitada, a 0°C durante 6 horas, juntaram-se 500 ml de agua e a mistura resultante foi axtraida com éter etílico (3x5 ml). Os extractos de éter foram concentrados e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluente: CH2C12), obtendo-se 37 mg do composto desejado de formula 1D, com ponto de fusão de 99-100°C.
CjHgMgflr + HC3C-OC2H5-> MgBrC=C-OC2H5
1E
Ε)
103,7 ml de uma solução de éter etílico 2,8N de brometo de eti1-magnesio /(mediante uma seringa)7 foram adicionados a 445 ml de THF anidro, numa atmosfera de azoto.
Seguidamente, juntaram-se â solução agitada 47 ml de uma solução de éter eti1-etínico, gota a gota, durante 1/2 hora. A solução resultante foi agitada durante mais 1 hora, â temperatura ambiente e, seguidamente, juntou-se uma solução de 55,50 g do composto 1D, em 160 ml de THF anidro, durante 30 minutos, sobaquecimento, para dissolver o composto de formula 1D. Após a adição, a mistura reaccional resultante foi agitada, â temperatura ambiente, durante 10 horas. A mistura reaccional foi deitada em 1000 ml de água gelada, a mistura resultante foi extraída com éter etilico, a solução escura foi filtrada através de 'Celj_ te', formando-se um filtrado límpido com duas fases nítidas separadamente. A fase aquosa foi extraída com eter etilico As fases de éter reunidas foram lavadas com uma solução de cloreto de sodio, secassobre sulfato de magnésio anidro, na presença de NaHCOg e concentradas. 0 residuo obtido foi aplicado sobre uma coluna curta de Si02 (com CH2Cl2/éter 2:1). Após a concentração, a mistura deu origem a 66,82 g de um composto bruto, de formula 1E, que foi utilizado dire£ tamente na etapa seguinte (etapa F), sem qualquer operação de purificação adicional.
CH
OCH
1F
O
-88m........
F) Numa atmosfera de azoto, cloreto de metileno anidro (1,3 litro) foi introduzido num balão do tado de um agitador mecânico. Juntou-se uma solução da anidra de CH2C12 (200 ml) do composto bruto 1E (66,82 g) (previamente seco, por destilação azeotrópica sobre tolueno anidro). Em seguida, adicionou-se MgS04 (29,14 g) e a mistu ra agitada foi arrefecida até -78°C. Uma solução de 49,7 ml de acido trifluoroacetico, em 200 ml de cloreto de metileno anidro foi adicionada a partir de um funil conta-gotas, durante 10 minutos. Depois de se manter uma agitação adicional durante 15 minutos, a -78°C, removeu-se o banho de refr£ geração, e à mistura foi adicionada 1/3 de uma solução de 178,5 g de K2C0g anidro, em 1,95 1 de água destilada. Após um período de agitação de 30 segundos, juntou-se mais 1/3 da solução de K2C03 e agitou-se durante 30 segundos, e, em seguida, juntou-se o ultimo terço da solução de K2C0g.
A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente, até á temperatura interna subir até cerca de 0°C. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com 500 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo reuni^ dos e a fase de CH2C12 foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados.
produto em bruto de formula IF foi purificado primeiro mediante cromatografia 'flash1, sobre uma coluna de Si02. primeiro, a coluna de foi eluida com CH2C12 até terem sido reunidos os compostos secundários não-polares e, em seguida, com quantidades crescentes de éter (até 30%), em CH2C12. Obtiveram-se 41,0 g (rendimento de 59%) do composto final de formula 1F, com ponto de fusão de 171-172°C.
Exemplo 2
A) Num balão de fundo redondo munido de duas tubuladuras, e de im condensador de refluxo e de um funil adicional, uma solução metanolica (15 ml) de 3,4-dime toxi-benzaldeido (1,66 g) foi adicionada, gota a gota, à tem peratura ambiente, durante um período de 2 horas, a uma sol£ ção de NaCN (0,588 g) e de cloridrato de dietilamina (1,315 g), em 5 ml de água. Terminada a adição, a solução foi aque cida até 40°C, durante 20 horas, e , em seguida, foi arrefecida até â temperatura ambiente. Juntou-se água (1,5 litro) e a mistura resultante foi extraída varias vezes com EtOAc.
Os extractos reunidos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio. Após a evapora ção do solvente, sob pressão reduzida, obtiveram-se 2,18 g (88%) do composto de formula 2A.
Β) 16,8 g (0,1 mole) de álcool 3,5-dimetoxibenzi1ico e 28 g (0,12 moles) de trifenilfosfina foram mantidos em refluxi, em 100 ml de CCl^ anidro, numa atmosfera de azoto. Decorridas 3 horas, juntou-se uma quajn tidade adicional de 3,0 g de (CgH5)3-P e a mistura resultante foi mantida ao refluxo, durante a noite. Depois do arrefecimento até â etmperatura ambiente, a mistura foi purificada mediante cromatografia 'flash' (SiO^) (10% de EtOAc/hexano) obtendo-se 17,6 g (94%) do composto de formula 2B.
C) A aparelhagem utilizada compreendia um balao de fundo redondo, de 3 tubuladuras, isento de agua munido de 2 funis de adição, isentos de água. Introduziu-se NaH (2,50 g) (dispersão de óleo a 60%) (3χ), numa atmosfera de azoto, com hexano, no balão de 3 tubuladuras. Em seguida, suspendeu-se o NaH em 20 ml de DMF anidra. Um dos funis foi lastrado com 7,7 g (41 mmoles) de cloreto de 3,5-dimetoxibenzilo de formula 2B, dissolvidos em 30 ml de DMF anidra.
Introduziu-se no segundo funil -ciano-N,N-dietil-3,5-dimetoxi-benzilamina de formula
2A (9,5 g 38,3 mmoles), dissolvida em 40 ml de DMF anidra.
A solução foi gotejada, â'temperatura ambiente, para a suspensão de NaH, durante um periodo de 1 hora. Terminada a
adição, a mistura foi agitada durante 2 1/2 horas, e, em se guida, a solução de cloreto de 3,5-dimetoxibenzilo foi adicio nada, gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada, numa atmosfera de azoto, durante a noite. A reacção foi interrompida pela adição cuidadosa de 25 ml de metanol.
Os solventes foram seprados, num alto vacuo, e a uma temperatura de banho de 65°C. A massa pastosa obtida foi mantida a esta temperatura, durante 6 ho ras e, em seguida, foi arrefecida até â temperatura ambiente. A pasta resultante foi triturada com HC1 aquoso 6N (200 ml) e, em seguida, a mistura foi aquecida até a uma temperatura de banho de 125°C, durante 3 1/2 horas.
A mistura foi arrefecida até à tem peratura ambiente, diluida com 200 mlde agua e extraída com CHrjCl^. Os extractos reunidos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash1 (Si02) (15% de EtOAc/ hexano), obtendo-se 9,30 g (rendimento de 76%) do composto de formula 2C.
l;
2C ->
2D
D) 3,2 g (10 mmoles) do composto de formula 2C, dissolvidos em THF anidro (45 ml), foram gotejados numa atmosfera de azoto, para uma solução agitada, previamente arrefecida (acido carbonico seco-acetona) 1M, de bis-(trimetilsi1i1)-amida de litio (13 ml) em THF, durante um periodo de 1 hora, numa aparelhagem isenta de ãgua.
A seguir â adição, a solução amare la resultante foi agitada, sob azoto, durante 2 horas, a -78°C, e , em seguida, juntou-se 0,93 ml (15 mmoles) de iodometano, numa única porção. Em seguida, a solução foi dei_ xada em repouso para poder aquecer e foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas.
A solução foi arrefecida até -78°C, após o que se juntaram 17 ml (17 mmoles) de uma solução em THF 1M de bis-(trimetilsili1)-amida de litio, gota a gota, durante um periodo de 5 minutos. A seguir â adição, a solu_ ção foi agitada durante 3 horas, a 0° - 5θ0 (banho com gelo). Seguidamente, juntaram-se 2,5 ml de CHgl, numa única porção. Em seguida, a solução foi aquecida e agitada, â temperatura ambiente, durante a noite.
Em seguida, a solução foi diluída com acetato de etilo (volume total = 300 ml), a solução foi lavada com HC1 aquoso 1N, depois com solução de cloreto de sodio e seguidamente com água, e foi seca passando sobre NagSO^ anidro. A mistura reaccional em bruto foi filtrada* através de Si02 (eluente: CH2C12), obtendo-se 3,22 g do composto em epígrafe, de formula 2D. (rendimento de 92%).
E) De acordo com os mesmos processos adoptados na etapa E e na etapa F, do exemplo 1, um composto de formula 2D foi primeiro convertido num composto de for mula 2E e, em seguida, foi transformado num composto de fór mula 2F.
Foram preparados os seguintes compostos, apresentados na seguinte tabela 4, efectuando os mesmos processos delineados nas etapas A) e E) do exemplo
2.
TABELA 4
Compostos de partida Compostos do invento Ponto fusão (°C) H3eo'Çjf/SôH
6cH3 ' oc-h3
2C 144-145°
VA 162-163°
+) Espectrometria de massas, m/e (M + 1)
-95Exemplo 3
3A
150 g do composto de formula 1F, do exemplo 1, foram divididos em duas porções de 75 g.
Cada porção foi hidrogenada, na presença de 7 g de paládio-em-carvão ( a 10%) à temperatura ambiente, em 1400 ml de benzeno e a uma pressão inicial de H9 de 60 psi (4,22 kg/ cm ). Decorridas 6 horas, a mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de 1Celitek ' e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo (reunidas cada uma das porções de 75 g) foi purificado mediante cromatografia 'flash1, sobre uma coluna de SiO^. Eluiu-se na coluna primeiro com 40% de acetato de etilo/hexano. Após a sepraçaão do composto menos polar, a coluna foi eluída com acetato de etilo, obtendo-se 137 g do composto final de formula 3A (rendimento de 91%)., que foi recristalizado a partir de acetato de etilo, P.F. = 176-177°C.
Foram preparados os seguintes com postos enumerados na tabela 5, atarves do mesmo processo de hidrogenação atras indicado.
-96TABELA 5
Compostos de partida
Compostos do invento
P.F.(°C) ou MS+ (m/e)
3^
340*
MS = espectrometria de massas
-972
Exemplo 4
Ή ι
OCH ch3o o«c-och3
4A
A)
Durante um periodo de 15 minutos, a -20°C, numa atmosfera de azoto, adicionou-se a uma suspen são de 0,111 g de uma dispersão de litio (pre-lavado com hexano), em 1 ml de THF anidro, uma solução de 0,444 de 3,4-dimetoxicinamato de metilo e 0 ,259 g de 2-bromo-2-(3,5dimetoxifeni1)-propano de formula 1B, em 1 ml de THF anidro. A mistura obtida foi agitada energicamente durante mais 50 minutos, foi diluida com éter etílico, e em esguida, alcali nizada com uma solução saturada, aquosa, de cloreto de amonio. A fase organica foi separada, lavada com uma sol£ ção de cloreto de sodio, seca sobre sulfato de magnésio, anidro e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (5% de éter, em CH2C12) > obte ndo-se 0,240 g (rendimento de 60%) do composto final, de formula
4A;
espectrografia de massas : m/e: 402 (M+).
CH
OCH
4B
B) Uma solução de 0,1386 g do composto de formula 4A, em 1,38 ml de THF, 1,38 ml de LiOH 1N e 1 ml de metanol, foi agitada, â temperatura ambiente, nuuma atmosfera de azoto, durante a noite (15 horas) e, em seguida, o solvente foi separado, num vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 2 ml de agua, e seguidamente, foi extraí_ do com eter etilico. A solução aquosa foi arrefecida num banho de agua gelada e foi acidificada pela adição de HCI 2N, até a um pH de 2 a 3. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com uma solução de cloreto de sodio, foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados, obtendo-se 0,106 g (rendimento de 79%) do composto de formula 4B sob a forma de um solido branco.
Espectrometria de massas : m/e: 388 (M+).
C) 21 1 de cloreto de oxalilo e
1,3 yu 1 de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados a uma solução de 83 mg do composto de formula 4B, em 1,6 ml de cloreto de metileno anidro, â temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada duraii te 10 minutos, em seguida, foi arrefecida até 0°C, juntando-se 1 equivalente (28,5 mg) de cloreto de aluminio anidro A mistura resultante foi>agitada, a 0°C, durante 20 minutos,
e, em seguida, foi tratada com uma solução saturada, aquosa de bicarbonato de sodio. A solução organica foi separada, seca sobre sulfato de megnasio e concentrada. 0 produto bru to da formula 3A, 0,75 mg (rendimento de 95%) foi recristalizado a partir de acetato de etilo, obtendo-se o composto puro de formula 3A, com ponto de fusão de 175-176°C.
Adoptando o mesmo processo e partindo de 2-cloro-2-(3,4,5,-trimetoxifenil)-propano, preparou -se 3-(3,4-dimetoxifeni1)-3,4-di idro-6,7,8-trimetoxi-4,4-dimeti1-1(2H)-nafta leno.
espectrografia de massas : m/e: 401 (M + 1).
Exemplo 5
\ J
OCH.
CH.
5A
A) 11,0 g de acido 3,5-dimetoxifenU acético foram dissolvidas em CHClg (55 ml), num balão anidro. Juntaram-se 10, 0 ml de cloreto de oxalilo e a solução obtida foi mantida em refluxo até cessar o desprendimen to de HCL.
-100-
solvente e o excesso de cloreto de oxalilo foram removidos, primeiro num vacuo normal, e, seguidamente num alto vacuo.
A mistura resultante foi dissolvi da em veratrole (25 ml) e arrefecida num banho de gelo, num balão de Morton de 3 tubuladuras, dotado de um agitador mecânico e condensador de refluxo anidro e tubo de secagem.
Juntaram-se, em porções, 8,2 g de AlClg, durante um período de 1 1/4 horas. Após a adição a mistura reaccional foi agitada num banho de gelo, durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi neutralizada pela adição cuidadosa.de água gelada. A mistura foi extraída com éter eti1ico/acetato de etilo (1:1). Os extractos reu nidos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio.
A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia em coluna (SiOp), (50% de hexano /CHClg), obtendo-se 10,5 g (64%) do composto de formula 5A, que foi recristalizado a partir de CHgOH, obtendo-se o com posto puro de formula 5A, com ponto de fusão de 70-71°C.
SA
-101-
Β) 15,0 g de NaH (dispersão em óleo a 50%) foram lavados, 3 vezes, com hexano, numa atmosfera de argon, num balão de Morton de 3 tubuladuras, anidro, munj_ do de um condensador de refluxo anidro e um funil de adição anidro, contendo 15,0 g do composto de formula 5A, dissolv^ do em 60 ml de 1,2-dimetoxietano. 0 condensador de refluxo foi munido de um septo de borracha, com valvula de agulha ligada a uma valvula terminal.
Após as lavagens suspendeu-se o NaH em 85 ml de 1 ,2-dimetoxietano (DME) e arrefeceu-se a su£ pensão num banho de gelo. 0 composto de partida foi adicio nado, gota a gota, durante um periodo de 1 1/2 horas. Termj_ nada a adição, a massa pastosa foi agitada, no banho de gelo, até terminar o desprendimento de H2. Juntaram-se lentamente 30 ml de CH^I, em 30 ml de DME, gota a gota, e, em segui_ da, a massa pastosa foi agitada, num banho de refrigeração, cLiarante 1 hora e, em seguida, foi aquecida até 65-70°C, durante a noite. Depois de arrefecer até â temperatura ambiente, juntaram-se mais 10 ml de CH^I e a mistura foi novamente aquecida até 65-70°C, durante 24 horas. Depois do arrefecimento num banho de refrigeração, a mistura reaccional foi neutralizada pela adição cuidadosa de agua (100 ml)
A fase aquosa foi separada e extraída com éter. As soluções organicas reunidas foram lavadas com agua e secas sobre suj_ fato de sodio. A mistura reaccional foi utilizada nesta for ma para a etapa C), purificada mediante cromatografia em coluna (Si02) (50% de hexano/CH2Cl2).
Obteve-se uma amostra para análise do composto de formula ID mediante recristalização a partir de CHgOH; Ponto de fusão = 99-100°C.
-102-
1D
Etapa alternativa B)
3,2 g (10 mmoles) do composto de formula 5A, dissolvido em THF anidro (45 ml) foram adicionados gota a gota, numa atmosfera de azoto, a uma solução agitada, pré-arrefecida (banho de gelo seco/acetona) em THF, 1M, de bis(trimeti1si1i1)-amida de litio (13 ml), dura te um periodo de 1 hora, numa aparelhagem anidra.
Terminada a adição, a solução amarela resultante foi agitada, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas, a -78°C e, em seguida, juntaram-se 0,93 ml (15 mmoles) DE I0D0METAN0; NUMA unica porção. Em seguida, a solução foi deixada em repouso para aquecer e foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A solução foi arrefecida até -78°C, juntando-se, gota a gota, 17 ml (17 mmoles) de uma solução de bis(trimetilsi1i1)-amida de litio 1M, em THF, durante um periodo de 5 minutos. Após a adição, a solução foi agitada durante 3 horas, a 0-5°C (banho de gelo). Em seguida, juntaram-se 2,5 ml de iodometano, numa unica porção. A solução foi aquecida e agitada â temperatura ambiente durante a noite.
Em seguida, a solução foi diluída com acetato de etilo (volume total = 300 ml), lavada com HC1 aquoso 1N, e, seguidamente, com uma solução de cloreto de sodio, e depois com água, e foi seca sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional não-elaborada foi filtrada atra vés de SiO2(CH^C1 £), obtendo-se 3,22 g do composto de fornw la 1D (rendimento de 92%).
C) 8,5 ml de cloreto de acetilo foram adicionados numa unica porção de 16,3 g do composto de fórmu la 1D, dissolvido em nitrobenzeno (160 ml), contidos num ba Ião de Merton de 3 tubuladuras, dotado de agitadores mecâni cos e de um condensador de refluxo anidro, com um tubo de secagem. A solução escura foi arrefecida num banho de gelo e, em seguida, 15,0 g de AICl^ foram adicionados, em porções durante um periodo de 2 horas. Terminada a adição, a solu ção turva foi agitada, num banho de gelo, durante mais 1 1/4 horas, e, em seguida, a reacção foi interrompida pela adição cuidadosa de agua. A fase organica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (EtOAc). As soluções organicas reunidas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sodio.
A mistura reaccional foi parcialmente purificada mediante cromatografia de coluna (Si02: CHC13). Isolaram-se 2 compostos . 0 composto menos polar foi purificado mais exaustivamente por cromatografia 'flash’(Si02) (20% de EtOAc/hexano), obtendo-se 3,6 g (20%)
-104-
do composto de formula 5C, que foi recristal izado a partir de acetato de etilo/hexano. Ponto de fusão: 128-129°C.
composto mais polar, que representa o composto de formula 5B (9,5 g) (52%) P.F. = 104-105° C, foi uitlizado nesta forma para a reacção na etapa E) do processo.
E) Um composto de formula 5B (5,0 g) foi mantida em refluxo durante 2 dias, em 50 ml de THF e 25 ml de NaOH 1N. Depois do arrefecimento até â temperatura ambiente, a solução foi diluida com água e a fase aquosa foi separada e extraida com éter dietilico. As soluções organicas reunidas foram lavadas com agua e secas sobre sulfato de sodio. A solução organica foi purificada median te cromatografia em coluna (SiO/ (10% de acetato de etilo/ CHClg), obtendo-se 1,9 g (rendimento de 39%) do composto de formula 1F, que foi recristalizado (2χ) a partir de acetato de etilo/hexano. P.F. = 171-172°C.
40,0 g do composto de formula 1F foram hidrogenados, a uma pressão de 55 psi, (3,867 kg/cm ) 9,35 g de Pd/C (a 10%) em benzeno (125 ml). Decorridas 6 horas, a mistura reaccional foi filtrada através de 'Ce,lite' e o filtrado foi purificado por meio de cromatografia 'flash' (SiOp). A coluna foi primeiro eluida com 40% de acetato de etilo/hexano até à separação do componente menos polar da mistura; em seguida, utilizou-se acetato de e tilo (100%), até â separação do componente mais polar.
composto mais polar foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano obtendo-se duas porções (43,2 g e 3,0 g) (rendiemnto de 92%) do composto de formula 3a, com ponto de fusão de 175-176°C. 0 composto menos polar foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano ( 2 χ), obtendo-se 0,86 de um composto de formu la 5D com ponto de fusão de 161-162°C.
-106-
Exemplo 7
A)
7,0 g de NaH numa suspensão de óleo a 50%, foram adicionados, em porções, a 60 ml de fosfo noacetato de trietilo pré-arrefecidos (banho de gelo), sob agitação, numa atmosfera de azoto, num balão anidro.
A mistura foi agitada, num banho de gelo, até cessar a formação de H^. Juntaram-se 5,0 g do composto de formila 7A, numa unica porção e, em seguida, a solução foi arrefecida até 120°-125°C, durante 12 horas. Em seguida, a solução quente foi deitada em água gelada e extraída com CH2C12 (700 ml). Os extractos reunidos foram lavados com agua e secos sobre sulfato de sodio. A se guir â evaporação do solvente, o reagente em excesso foi destilado num alto vacuo. A mistura resultante foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02).
A coluna foi eluída primeiro com 10% de acetato de etilo/hexano (9,09 litros), e, em seguida, com 15% de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 5,0 g (82%) do composto de formula 7B, que foi utilizado nesta forma para a etapa B).
Ίβ
| Β) Ο composto de formula 7Β, obtido na etapa A (5,0 g), foi hidrogenado com Pd/C (10%), (2,0 g) em benzeno (150 ml), à temperatura ambiente, durante a noite, a uma pressão de 50 psi. (3,515 kg/cm ). Em seguida, o catalisador foi filtrado através de 'Celite1 e lavado com acetato de etilo. Após evaporação do filtrado obtiveram-se 4,69 g (95%) do composto de formula 7C sob a forma de um óleo.
7C ácido polifosfórico
:ch.
7D
C) Fizeram-se reagir 4,1 g do compos_ to de formula 7C, obtido na teapa B, e 50 g de acido polifosfórico, a 85-90°C, durante 2 horas. Juntou-se gelo ao óleo espesso, vermelho, e a mistura resultante foi extraida com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com NaHC03 aquoso, e em seguida, com água e foram secos sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional (3,15 g) foi purificada mediante cromatografia 'flash' (SiO^)- Eluiu -se primeiro com 15% de acetato de etilo/hexano (2 litros) seguidamente com acetato de etilo. 0 composto obtido (2,9 g) (rendiemnto de 80%) foi recristalizado a partir de aceta_ to de etilo, dando origem ao composto de formula 7D, com ponto de fusão de 134-135°C.
Exemplo 8
A) Uma solução de 0,259 g do composto de formula 1B e 64,5 jjl de DMF anidra em 1 ml de THF anidro, foi adicionada , durante 17 minutos, a -20°C, a uma suspensão de 92,5 mg de uma dispersão de litio (pré-lavada com hexano), em 1 ml de THF anidro. Em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 1 hora mais, a -15°C, e, seguidamente, adicionou-^e-lhe, uma solução saturada, aquo sa de cloreto de amonio.
-109-
A solução resultante foi extraída com eter etilico. Os extractos de éter foram lavados com uma solução de cloreto de sodio, secos sobre sulfato de sodio e concentrados. 0 residuo foi purificado mediante cromato grafia em camada fina, preparartiva (CH2C12), obtendo-se 0,14í g (rendimento de 82%) do composto de formula 8A sob a forma de um óleo.
CjHjMgSr + hcjC-oc2h3->
B) Juntaram-se 77,4 pl de etoxi-aceti_ leno a uma solução de 0,3 ml de brometo de eti1-magnesio 3M, em 2 ml de THF anidro, â temperatura ambiente. A solu ção resultante foi agitada durante 1 hora, e 15 minutos em seguida, adicionaram-se 0,123 g do composto de formula 8A, por meio de uma seringa. Após um periodo de agitação de 1 hora, à temperatura ambiente, a mistura resultante foi arrefecida pela adição de agua gelada e extraída com acetato de etilo. A fase organica foi separada, seca sobre MgSO^ e concentrada. 0 resiudo foi purificado por meio de cromato grafia em camada fina (5% de éter, em CH2C12), obtendo-se 0,13 g do composto de formula 8B (rendimento de 79%), que ftâ utilizado nesta forma para a etapa C).
-110(1) Mgso4
8B - C4C°° (2) K2 c03
CH
ch3 0
8C
Juntaram-se 68 mg de sulfato de magnésio anidro a uma solução de 0,105 g de composto de formula 8B, em 3,5 ml de cloreto de metileno anidro. Em seguida, a mistura resultante foi arrefecida até -78°C, após o que se juntou uma 1igação/solução de 116 ul de acido trifluoroacetico, em 0,2 ml de cloreto de metileno anidro, mediante uma seringa. Depois de se manter uma agitação durante 20 minutos, a -78°C, removeu-se o banho de refrigeração e a mistura resultante foi tratada imediatamente com uma solução de 417 mg de carbonato de potássio, em 4,5 ml de agua. As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter, a solução de éter e de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sodio e concentrada.
resíduo foi purificado mediante cromatografia em camada fina preparativa (10% de éter em CH2C12), obtendo-se 79,0 mg (rendimento de 90%) do composto final de formula 8C. Espectroscopia de massa m/e:232 (M+).
Exemplo 9
9A
Uma mistura de 0,24 ml de bromo- benzeno, 0,252 g de brometo de zinco e 31 mg de aparas de litio, em 7 ml de eter anidro, foi subsmetida à acção de ultrassons, a 0°C, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora e 55 minutos (a temperatura de banho com ultrassons foi aumentada de 0°C a 33°C). A mistura turva foi arrefecida até 0°C e uma solução de 0,13 g do composto de formula 8C e 3,4 mg de Ni(acac)2, em 3 ml de eter anidro, foi adicionada mediante uma cânula, durante 5 minutos.
A mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos, a 0°C, e durante 25 minutos, â temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura foi tratada com uma solução aquosa de cloreto de amonio. A mistura resultante foi extraida com acetato de etilo, os extractos reunidos foram lavados com uma solução de cloreto de sodio, foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados.
residuo foi purificado mediante TLC preparativa, numa coluna de silica-gel (10% de éter, em CH2C12), obtendo-se 0,16 g (rendimento de 52%) do compo£ to final de formula 9A. Espectromatria de massa, m/e:
310 (M+).
-112Exemplo 10
Suspendeu-se o composto de formula 3A (0,8 g) e agitou-se a suspensão obtida, durante 10 minutos, em 70 ml de 02Η^0Η absoluto e 4 ml de HC1 concentra do. Juntaram-se gota a gota, 4,0 ml de nitrato de isoamilo, â temperatura ambiente, durante um periodo de 10 minutos.
A solução obtida foi agitada, â temperatura ambiente, durante 24 horas e, em seguida, foi deitada em água (400 ml).
A mistura aquosa foi extraída com CHCl^í volume total = 600 ml).
Os extractos reunidos foram lavados com NaHCOg aquoso e, em seguida, com água e secos sobre sulfato de sódio anidro, durante 24 horas. Após filtração e evaporação do solvente, a mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia em coluna (Merck, silica-gel 60) (25% de hexano/CHCl3). 0 material praticamente puro (0,59 g) foi purificado mais exaustivamente por meio de TLC preparativa com 40% de éter de etilo/CHClg como eluente e acetato de eti1o/CHgOH/CHC13(1:1:1) para a extracção. 0 material puro (0,36 g) (rendimento de 43%) foi recristaliza do a partir de CHClg/hexano, obtendo-se o composto de formula 10A com ponto de fusão de 161-162°C.
-113Exemplo 11
composto de formula 3A (0,3 g 0,81 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de benzeno anidro, num balão anidro munido de um condensador de refluxo anidro g (1,62 mmoles) de Pb(0Ac)4
Juntaram-se 0,72 em intervalos de em 3 porções, horas. Após cada adição, a mistura-foi mantida em refluxo, numa atmosfera de azoto. A seguir â u]_ tima adição, a mistura foi mantida ao refluxo, durante a noite, seguidamente, juntaram-se mais 0,3 g de Pb(0Ac)4 e mantiveram-se em erfluxo durante mais 4 horas.
Após o arrefecimento até â tempera^ tura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água depois com NaHCOg aquoso, saturado, novamente com água, e foi seca sobre sulfato de sodio. A mistu ra reaccional (0,35 g) foi purificada mediante cromatogra(Si02) (55% de acetato de etilo/hexano), obtendo (37%) do composto de formula 11A, que foi recris, partir de acetato de etilo.
fia 'flash' -se 0,13 g talizado a
Ponto de fusão: 202-204°C.
-114Exemplo 12
Uma solução de 0,5 g de composto de formula 3A, em 4 ml de 1,4-dioxano anidro, foi adicionado a uma solução de 1,27 ml de metilato de litio, 1,6M, arrefe eido num banho de agua gelada, durante um periodo de 10 minutos. A solução amarelada resultante foi agitada durante 1,5 horas, a 0°C,e, em seguida, foi dissolvida com água.
A solução obtida foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sodio e concentrada. 0 residuo foi purificado mediante TLC preparativa (silica-gel foi desactivado com trietilamina, eluentes: CH2Cl2/hexano 1:1), obtendo-se 0,150 g do composto final de formula 12A (20%).
Espectrometria de massa , m/e : 386 (M+).
-115Exemplo 13
3R
CH.
isfi
A uma solução de 2,1 g de um composto de formula 3A em 20 ml de C2H50H absoluto e 30 ml de THF seco, foi adicionado 0,4 g de Pd/C (Pd a 10%). A mistura foi hidrogenada â etmperatura ambiente com agitação vigorosa durante 20 horas, sendo então filtrada através de uma almofada de Celite.
filtrado foi concentrado para ori ginar 2,1 g de produto, que foi purificado por cromatografia flash (solvente: CH2Cl2/hexano 2:1, CH2Cl2/hexano 4:1) para originar 1,825 g do produto desejado de formula 13A., atrás apresentada (90% de rendimento), espectrometria de massa, m/e 356 (M+).
-116Exemplo 14
f4fí
Juntaram-se 18 ml de uma solução de BBr3 1N, em CH2C12 durante 10 minutos, a -78°C, numa atmosfera de azoto, a uma solução agitada de 0,8 g do compos^ to de formula 13A, em 2 ml de CH2C12 anidro. A solução resultante foi agitada durante mais 10 minutos a -78oC e, em seguida, removeu-se o banho de refrigeração e a mistura foi i agitada, â temperatura ambiente, durante 48 horas. 0 solver^ ! te foi evapoarado num vacuo, o resíduo obtido foi arrefecido num banho de agua gelada, juntando-se uma solução gelada de NaOH 3N, lentamente, até o pH da solução atingir um va- j lor de 9-10. A solução homogena resultante foi acidificada >
para um pH de 4 pela adição de HC1 1N frio. Juntou-se acetato de etilo. A mistura reaccional foi agitada e separada Recolheu-se a solução orgânica, que foi lavada com uma solu ção de cloreto de sodio, seca sobre sulfato de sodio e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia 'flash1, numa coluna de Si02 (CH/l/acetato de etilo, 2:1), obtendo-se 0,570 g de um composto puro (rendimento de 85%), que foi recristalizado a partir de ace tona, dando origem à formação do composto de formula 14A. Espectrometria de massa, m/e : 300 (M+).
Pela substituição do composto de formula 13A pelos composfos enumerados na primeira coluna da tabela 3 e pela adopção do mesmo processo descrito no exem
-117plo 14, podem ser preparados os compostos indicados na segun da coluna da Tabela 6.
TABELA 6
Composto de partida
Composto obtido
Ponto de fusão do composto obtido (°C)
135-140° (decomposição)
276-277°
OCMj
OH ^252-253°
OCHj O
OH 0
a) utilizando BClg em vez de BBr^
b) Tempo reaccional: 2 horas
c) Mistura reaccional purificada mediante HPLC de C^g, em fase invertida /CHgCN:H20:HCOOH (50:50:1) como fase móvel).
TABELA 6 (CONT)
Composto de partida
Ponto de
Composto obtido fusão do composto obti do (°C)
-119 * MS: Espectroscopia de massa, m/e : (M+1)
a) Utilizando BCIg em vez de BBr^.
b) Tempo de reacção: 2 horas
c) Mistura reaccional purificada mediante HPLC de C^g, em fase invertida /CHgCN: H20: HCOOH (50:50:1)7 como fase movei.
Exemplo 15
HB ií>fí composto de formula 14B (0,7 g) foi agitada, à temperatura ambiente, com 5 ml de piridina e 2 ml de anidrido acético, passados 2 dias, os solventes foram eliminados, por evaporação num alto vacuo. 0 residuo foi purificado mediante cromatografia 'flash' (Si02) (40% de acetato de eti lo/hexano), obtendo-se 0,7 g (rendimento de 65%) do composto de formula 15A sob a forma de um solido branco, que foi identificado por meio de espectrometria de massas , m/e: 482 (M+).
-120Lançou-se mão do mesmo processo para a preparação de 3-(3,4-diacetiloxifeni1)-6,8-diacetilo xi-4 ,4-dimeti1-1(4H)-naftalenona.
Exemplo 16
Uma mistura de Pb (OAc)^ (0,7 g) e do composto de formula 15A (0,6 g) foi mantida em refluxo numa atmosfera de azoto, em benzeno anidro ( 6 ml), num balão isento de água. Decorridos 16 horas, a mistura foi ar refecida até â temperatura ambiente, juntaram-se 0,7 g de Pb(0Ac)4 e a mistura foi mantida em refluxo novamente, duran te 24 horas.
Adicionaram-se rrais 3 porções de Pb(0Ac)4, em intervalos de 12 horas. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com acetato de etilo (350 ml), lavada com água e seca sobre sulfato de sodio. Após pyrificação da mistura por meio de cromatografia 'flash' (Si02, 35% de acetato de etilo/hexano) obtiveram-se 0,26 g (38%) de uma mistura racémica do com
-121posto de formula 16A (que representa o composto de 2 ,3B), com ponto de fusão de 202-214°C, bem como 60 mg (9%) do uma mistura racemica de um composto de formula 16B (que represen ta o composto de 2B,3B), com ponto de fusão de 92-95°C.
Exemplo 17
Cloreto de dimetilcarbamoílo (0,81 ml, 8,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de compo_s to de formula 14C (0,5 g 1,6 mmoles), em piridina anidra (1,1 ml 14 mmoles) num balão isento de agua. A solução consistente foi aquecida até 40-42°C, numa atmosfera de azo to, durante a noite. Após o arrefecimento até â temperatu ra ambiente, a mistura consistente foi introduzida num balão contendo gelo e 18 ml de HC1 aquoso 1N. 0 precipitado formado foi extraído em acetato de etilo (180 ml). Os extractos reunidos foram lavados com água e secos. Apos purificação mediante cromatografia 'flash' (Si02) (acetato de etilo), obtiveram-se O',48 g (rendimento de 57%) do composto de formula 17A.
-122Espectrometria de massa, m/e: 526 (M+1).
Exemplo 18
18A
0,15 ml de 1,8-diazatriciclo/~5,4, 07undec-7-eno foram adicionados, â temperatura ambiente, ao composto de formula 17A (0,322 g 0,61 mmoles) de e a 0,085 ml (0,92 mmoles) de cloreto de dimetilcarbamoílo. De pois de agitar durante a noite, sob azoto, e à temperatura ambiente, a pasta consiste, neste resultante foi tratada com HC1 aquoso 1N, frio. 0 precipitado formado foi extraído em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com agau e foi seca sobre sulfato de sodio. Após purificação por cromatografia 'flahs1(Si02) (acetato de etilo), obtiveram-se 0,251 g (68%) do composto de formula 18A.
Espectrometria de massa, m/e: 597 (M+1).
-123Exemplo 19
Uma mistura de 2,0 g do composto de formula 3A, 0,564 g de cloridrato de hidroxilamina è 0,732 g de acetato de sodio anidro, em 20 ml de etanol absoluto ou n-butanol, foi mantida em refluxo, durante cerca de 24 horas. Depois do arrefeciemnto, a mistura reaccional foi filtrada, o precipitado foi lavado com eter etílico e seco, num vácuo, obtendo-se 2 g (rendimento de 98%) do composto de formula 19A.
Espectrometria de massa , m/e : 386 (M+1).
Preparam-se os seguintes compostos da tabela 7, adoptando, praticamente, o mesmo processo descrito no exemplo 19: substituiu-se NH20H por NH2R, ou empregando um dos referidos compostos de partida em vez do composto de formula 3A.
Espectrometria
Composto de partida NH?R MOAc Composto Obtido de massa m/e (M+)
Espectrometria
Composto de partida NI-LR MOAc Composto Obtido de massa m/e (M+)
O HO
-126Exemplo 20
Juntaram-se 71 ul de anidrido acé tico, a 0°C, a uma mistura de 0,193 g de um composto de for mula 19A, em 0,5 ml de piridina absoluta. Depois de agitar durante alguns minutos, removeu-se o banho de refrigeração e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite (18 horas). A mistura foi diluida com cio reto de metileno, e, em seguida, foi extraída com uma solução fria de HC1 1N. A fase organica foi separada e, em seguida foi lavada com água e uma solução de cloreto de sodio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi concentrada, obtendo-se 0,156 g (rendimento de 73%) do composto de formula 20A.
Espectrometria de massa, m/e: 428 (M+1).
'Subtsituindo anidrido acético por
-127cloreto de trimetilacetilo, pode-se preparar um composto de formula 20B segundo o mesmo processo adoptado para a conversão de um composto de formula 19A num composto de formula 20A.
Exemplo 21
MA
Metade de 1,5 ml de ii-butilato de litio (solução 2,5M, em hexano) foi adicionada, gota a gota numa atmosfera de azoto, a uma suspensão, arrefecida até -78°C, de um composto de formula 19A (0,5 g, 1,3 mmoles) em 3,0 ml de THF anidro. Terminada a adição, o banho de gelo-acetona foi substituído por um banho de gelo, e a mis tura foi deixada em repouso, para poder aquecer até 0°C.
A segunda metade do n-butilato de litio foi então adicionada, também gota a gota. Terminada esta operação, a solução, foi foi de novo arrefecida até -78°C., juntando-se, gota a gota, 0,15 ml de brometo de alilo. 0 banho de refrigeração foi removido e a oslução foi deixada em repouso, para poder aquecer, e foi agitada, â temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de adicionar água, a solução foi diluida com CH2Cl2 lavada com água e'seca sobre sulfato de sodio. A mi£
-128-
tura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (30% de EtOAc/hexano), obtendo-se 370 mg (67%/ do composto de formula 21A.
Espectrometria de massa, m/e: 426 (M+1).
Exemplo 22
Pi
Um composto de formula 3A(3,7 g) dissolvido em THF:CH2C12 anidro (1:1) (60 ml), foi adiciona do, lentamente e gota a gota, numa atmosfera de azoto, a uma solução arrefecida (-78°C) 1,0M de bis-(trimetilsi1i1)amida de litio (15 ml), em THF. Após a adição (90 minutos), a solução foi agitada, a -78°C, durante 2 horas, e em segui_ da, juntaram-se 2,0 ml de CHgl, numa unica porção. A solução foi deixada em repouso, para aquecer, e foi agitada, â temperatura ambiente, durante a noite.
Depois de arrefecer num banho de gelo, a reacção foi interrompida pela adição cuidadosa de água. A fase organica foi separada. A fase aquosa foi extrai da varias vezes com CH2C12. Os extractos reunidos de CH2C12
-129foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio. A mis tura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (30% de EtOAc/hexano).
composto foi recristalizado a partir de EtOAc/gradientes de hexano, obtendo-se 2,0 g do composto de formula 22A (rendimento de 52%).
Lançando mão do mesmo processo, e fazendo reagir o mesmo composto de partida de formula 3A com formato de etilo, cloroformato de etilo e brometo de ali_ lo, obtiveram-se os compostos de formula 22B (rendimento de 50%) de formula 22C (rendimento de 18%) e de formula 22D(reii dimento de 58%), respectivamente.
Espectromatria de massa para o composto de formula 22B, m/e: 398 (M+), de formula 22C: m/e: 442 (M+) e de formula 22C: m/e 410 (M+).
-130-
Exemplo 23
23A
Um composto de formula 22A (2,0 g
5,2 mnbles) foi dissolvido a 45°C, em benzeno anidro (400 ml) num balão isento de água. Em seguida, a solução foi arrefecida até â temperatura ambiente, juntando-se 2,3-dicloro-5,6-dicinao-1,4-benzoquinona (DDQ) (1,6 g) numa unica porção Em seguida, a mistura foi aquecida até 85-90°C, numa atmosfe ra de azoto, durante 24 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solido foi filtrado através de 'Celite'. 0 filtro 'Celite' foi lavado com CH^C^. A mistura reaccional foi parcialmente purificado mediante cromatografia (35% de EtOAc/hexano) (SiO^).
Após mais uma operação de purificação com Si02(50% de EtOAc/gradientes de hexano), obteve-se o composto de formula 21A, que foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano (1,8 g) (rendimento de 94%), com ponto de fusão de 183-186°C.
-131-
Exemplo 24
A) NaBH4(0,4 g 10,6 mmoles) foi adicionado, numa unica porção, a uma suspensão de um composto de formula 3A (1,4 g 3,8 mmoles) em 50 ml de EtOH absoluto e 5 ml de THF anidro.
Em seguida, a mistura foi aquecida, numa atmosfera de azoto, durante 5 horas, a 60°C.
Em seguida, a solução foi deitada em água gelada. 0 solido branco resultante foi extraído com EtOAc. Os extractos rei£ nidos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (50% de EtOAc/gradientes de hexano). 0 com posto de formula 5D foi recristalizado a partir de EtOAc/ hexano (1 ,12g) (rendimento de 80%).
24Ά
-132B) Numa atmosfera de N2 0,582 g de
N-(4-clorofeniltio)-succinimida foram adicionados, numa uni ca porção, a uma solução de 0,6 ml de n-Bu^P, em benzeno anidro (4,0 ml). Após manter uma agitação durante 10 minutos, â temperatura ambiente, juntou-se 0,4 g de composto de formula 5D.
A solução foi agitada, à temperatu ra ambiente, durante 2 dias, seguidamente., juntou-se água.
A fase organica foi diluida com EtOAc, lavada com agua e seca sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi Λ purificada (2 x) mediante cromatografia 'flash' (Si02) (15% de EtOAc/hexano), obtendo-se 0,148 g (rendimento de 28%) do composto de formula 24A.
Espectrometria de massa , m/e: 499 (M+/).
Exemplo 25
3R
Uma mistura de 5 mg de acido ptoluenossulfonico 0,26 ml de etileno glicol 0,374 g (1,0 mmole) do composto de formula 3A e 0,53 ml de orto-formato de trimetilo, em benzeno de anidro (1,3 ml), foi aquecida até uma temperatura de 35-40°C, numa aparelhagem isento de agua, constituída por um'balão de 2 tubuladuras ligado a um
-133condensador de Liebig. Durante o aquecimento, foi aplicado num vacuo de 14 mm/Hg. Decorridos 90 minutos, a temperatura do banho foi aumentada para 80-85°C.
Tendo sido mantida, durante 2 horas, à referida temperatura, o solido resultante foi arrefe eido até à temperatura ambiente, e dissolvido em EtOAc. A solução dada foi lavado, primeiro com uma solução saturada, aquosa, de NaHCOe, e em seguida, com água e foi seca sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi purificada medi ante cromatografia 'flash' (Si02) (gradientes de 5%, 30% e 50% de CH2Cl2/hexano).
composto foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano, obtendo-se 0,27 g (rendimento de 65%) do composto de formula 25A, com ponto de fusão de.
173-174°C.
Exemplo 26
Π
3ft ._Hs SH
Juntaram-se 68 ul de 1,2-etanodit/ ol e 30 ul de eterato de trifluoreto de boro a uma solução de 0,2 g do composto de formula 3A, em 2,2ml de cloreto de
-134metileno anidro.
A solução amarela foi agitada, â temperatura ambiente, durante uma noite, seguidamente, juntou -se uma solução de 34 jliI de 1 ,2-etanoditiol e 15 pl de etera to de trifluoreto de boro.
Depois de manter uma agitação de 2 horas, a mistura reaccional, foi neutralizada com 2 ml de uma solução de 5% de NaOH. A fase organica foi separada lavada com água, solução de cloreto de sodio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada.
residuo foi cristalizado a partir de CH2Cl2/hexano, obtendo-se o composto de formula 26A (0,2 g, rendimento de 83%).
Espectrometria de massa, m/e: 466 (M+).
Exemplo 27
A)
5,16 ml de n-butilato de litio, ,
1352,5N foram adicionados, a -78°C, a uma solução de 2,14 ml de N-isopropil-N-ciclohexilamina, em 18 ml de THF anidro.
A solução resultante foi agitada a -25°C, durante 1/2 hora e, em seguida, foi novamente arrefecida até -78°C. Uma solução de 0,702 g de composto de formula 27 (preparado mediante hidrogenação de um composto de formula 8C, segundo o processo delineado no exemplo 13 ), em 12 ml de THF anidro, foi seguidamente adicionada, gota a gota.
A mistura reaccional foi agitada, a -78°C, durante 1 hora, e, em seguida, a temperatura reaccio nal foi aumentada para -25°C. Uma solução de 0,853 mlde bromobenzeno em 5 ml de THF anidro, foi adicionada, durante 5 minutos, a e a mistura reaccional foi agitada, â temperatura ambiente (-25°C, temperatura ambiente), durante 24 horas e seguidamente, a mistura foi neutralizada pela adição de uma solução saturada aquosa de NH^Cl.
Depois de extracção com acetato de etilo, os extarctos orgânicos foram lavados com uam solu ção fria de HC1, a 10% e, em seguida, foram lavados com uma solução de cloreto de sodio,s ecos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados. 0 residuo foi purificado por meio de TLC preparativa (CH2C12), obtendo-se 0,58 g (rendimento de 62%) do composto de formula 27A.
Espectromatria de massa , m/e: 311 (M+1).
DKe
21R Ή tlq. VtH---C-Hj
O
-136Β) 0,24 g de amida de sodio foram adicionados, â temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, a uma solução de 0,38 g do composto de formula 27A, em que 9ml de dimetoxietano/diisopropilamina (2:1).
A mistura resultante foi agitada, durante 20 minutos, a 25°C, e durante a 2 horas, a 80°C. j Depois de arrefecer até 0°C, a mistura reaccional foi arrefe cida pela adição de agua gelada, acidificada pela adição de HC1 2N gelada e foi extraída com cloreto de metileno.
A fase organica foi lavada com NaHC(j)3 saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 residuo foi recristalizado a partir de CH^C^/hexano obtendo-se 3,2 g (rendimento de 85%) do composto de formula 27B.
Espectrometria de massa, m/e : 310 (M+/).
Exemplo 28
Mo. ΒΗ-ί fiG- ->
28A
A) 2,63 ml de uma solução de TiC1
1M foram adicionados, a 0°C, numa atmosfera de azoto, a uma mistura de 0,199 g de borohidreto de sodio, em 5 ml de
-137DMF anidra. Depois de se manter uma agitação durante 10 minutos, uma solução de 0,5 g de metoxima de formula 19G, em 5 ml de DMF anidra, foi adicionada, gota a gota, e a mis tura resultante foi agitada durante 25 minutos, a 0°C durante 3 horas, à temperatura ambiente. Para arrefecer a mistura reaccional adicionou-se água gelada, e, para remover os compostos não-polares procedeu-se a extracção com éter etilico. A solução aquosa acidica foi arrefecida e basificada pela adição de uma solução de NaOH 1N, a 0°C, para ajus tar o pH a um valor de 10, em seguida a solução foi extraída com EtOAc/CH2Cl2. Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre K2C03 anidro e evaporados. 0 resíduo foi purifi_ cado mediante TLC preparartiva (5% de éter, em CH2C12; Si02 desactivado com trietilamina), obtendo-se 0,335 g (rendimento de 72%) do composto de formula 28A.
Espectrometria de massa, m/e : 372 (M+1).
Pj.
A + -£
B) 71 pl de anidrido acético foram adicionados, a 0°C, a uma solução de 0,235 g do composto de formula 28A, em 0,7 ml de piridina anidra. Após um perio do de agitação de 1/2 hora, removeu-se o banho de refrigeração, e a mistura reaccional foi agitada durante 4 horas, â temperatura ambiente; seguidamente, juntaram-se 100 yul de trietilamina e continuou-se a agitar durante mais 2 horas A mistura foi diluida com CH2CI2 e extraída (3χ) com uma
-138solução fria de HC1 1N. A fase organica foi lavada com água, solução de cloreto de sodio, foi seca e concentrada. 0 re siduo foi purificado mediante cromatografia 'flash' numa coluna de Si02 (CH2C12 como eluente, o gradiente foi aumentado gradualmente para 10% de éter, em CH2C12), obtendo-se 0,15 g (rendimento de 57%) do composto de formula 28B, que foi recristalizado a partir de C^Cl^hexano.
Espectrometria de massa, m/e : 413 (M+).
Exemplo 29
Um composto de formula 3A (1,0 g
2,7 mmoles) foi agitado, à temperatura ambiente, em 8,0 ml de acido acético glacial e 1,5 ml (13,0 mmoles) de H202 aquoso a 30%. Decorridas 20 horas, a solução resultante foi deitada em água e o solido formado foi extraído com CH2C12. Os extractosreunidos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (20% de EtOAc/gradientes
-139-
de hexano). 0 composto de formula 29A obtido foi recristalizado a partir de EtOAc/gradientes de hexano. Rendimento: 0,64 g (rendimento de 61%)., P.F. = 168 - 169°C.
Partindo de 0,66 g de 3-(3,4-dime toxifeni1)-6 ,8-dimetoxi-2,4,4-trimetildi idro-1(4H)-naftalenona obtiveram-se 0,28 g (rendimento de 41%) de 4-(3,4-dime toxifeni1) -4,5-di idro-7,9-dimetoxi-3,5,5-trimetil-1-benzoxepin-2-(3H)-ona com ponto de fusão de 163-165°C (EtOAc/hexano) adoptando, o mesmo processo do exemplo anterior.
Exemplo 30
30A
29A (1,5 g, 3,9 mmoles ),
Uma solução de composto de formula em THF anidro (30 ml) foi adiciona da, sob N2, a uma suspensão pre-arrefecida (banho de gelo) de LiAIH^ (222 mg 5,8 mmoles), em THF anidro (3,0 ml). Após adição desta solução, a mistura foi agitada, num banho de gelo, durante 2 horas, e, em seguida, a mistura reaccional foi basificada pela adição cuidadosa de NH^Cl aquoso, saturado. A fase organica foi filtrada. A suspensão filtrada foi lavada varias vezes com EtOAc. As águas de lavagem reu
-140nidas foram limpas com água e secas sobre sulfato de sodio. i A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia j 'flash' obtendo-se 1,35 g ( renidmento de 89%) do composto j de formula 30A. I
30ft (ncoocaa5Y
3
B) 0,36 ml (2,29 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo foram adicionados, em pequenos volu- j mes, e durante um periodo de 45 minutos, sob N2, a uma solu ção em THF anidro (10 ml ) de (CgH5)3P(0 ,58 g, 2,11 moles ) e de um composto de formula 30A (0,72 g, 1,84 mmoles). Terminada a adição, a solução foi agitada durante 1 hora, e, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (20% de EtOAc/hexano) (Si02), obtendo-se 0,57 g (rendimento de 83%) do composto de formula 30B.
Exemplo 31
-141I
31Β
6,72 ml de BF3.Et20 foram adicionados através de um funil de admissão, durante 30 minutos, sob N2, a uma solução previamente arrefecida (-78°C) anidra, de um composto de formula 3A (13,5 g), em CH2C12 anidro. Terminada a adição, a solução foi agitada, a -78°C, durante 1 hora, após o que se juntaram, gota a gota, 50 ml de uma solução de (CH3)3SiCHN2 (10%, peso/peso), em CH/l,?, durante um periodo de 1 1/2 horas. A solução foi agitada ' i
a esta temperatura, durante 1 1/2 horas. Removeu-se o banho de refrigeração e a mistura reaccional foi neutralizada
I pela adição lenta de água. A mistura foi agitada, â tempera, j tura ambiente, durante 1 1/2 horas, e, em seguida, a fase ί aquosa foi separada. A fase organica foi diluída com clore to de metileno (400 ml), lavada com água e seca sobre sulfa to de sodio. A mistura reaccional foi purificada por meio de cromatografia 'flash' (Si02) (20% de EtOAc/hexano).
composto menos polar eluido na coluna de Si02 mediante TLC (35% de EtOAc/hexano) foi identificado como sendo o composto de formula 31B (1,5 g) (10,7%).
composto mais polar foi recrista lizado a partir de EtOAc/hexano, tendo sido identificado como sendo o composto deyormula 31A (rendimento de 48%) P. f.= 144- 146°c.
-142Adoptando o mesmo processo, obtiveram-se:
(i) 8-(3,5-dimetoxifeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimeti l-5hl-benzociclohepten-5-ona (44%) e 8-(3,5dimetoxifeni1)-5,7,8,9-tetrahidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimeti1-6H-benzociclohepten-6-ona a partir de 3-(3,5-dimetoxifeni 1 )-6 , 8-dimetoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (i i) 8-(3 ,4-dimetoxifeni1)-9,9-dimeti1-4-metoxi-6,7 ,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (45%) e 8-(3,4-dimetoxifeni1)-9,9-dimeti1-4-metoxi-5,7,8,9-tetrahidro-6H-benzociclohepten-6-ona (14%) a partir de 3,4-diidro-3-(3,4-dime toxifeni1)-4,4-dimeti1-8-metoxi-1(2H)-naftalenona ;
(iii) a partir do composto de formula 27 (exemplo 27) obteve-se 6,7,8,9-tetrahidro-2,4-d i metoxi -9,9-dimeti 1 -5H-be'nzociclohepten-5-ona (31C).
Exemplo 32
composto de formula 32A foi pre parado a partir do composto de formula 31A, segundo o proces
-143-
so referido no exemplo 14, num rendimento de 28%. Espectrometria de massa, m/e : 329 (M+1).
Exemplo 33
31R -—>
Pk SSPk
Uma solução de 1,8 ml de composto de formula 31A, em THF anidro, foi adicionada, mediante uma seringa, gota a gota, sob azoto, a uma solução pré-arrefec^ da (-78°C) 1M, de /(CH3)3Si27NLi (2,4 ml, 2,4 mmoles), em THF. Terminada a adição, a solução foi agitada a -78°C, durante 3 horas e, em seguida, foi introduzida, mediante uma cânula, numa solução de 250 mg (1,15 mmoles) de CgHgSSCgHg, em 1,0 ml de THF anidro, â temperatura ambiente. Depois de manter uma agitação durante 20 horas, â temperatura ambj_ ente, juntaram-se 2 partes aliquotas de 0,2 g de CgHgSSCgHg em intervalos de 4 horas, . Após adição da segunda parte aliquota, a solução foi agitada, durante 2 horas, e, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com HCI aquoso 1N e depois com água, e foi seca sobre sulfato de sodio. A mistura reac cional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (10% de EtOAc/Hexano). 0 composto de formula 33A (0,4 g rendimento de 81%) foi re'cristal izado a partir de Et0Ac/hexa_ no (ponto de fusão de 194-196°C).
Exemplo 34
Gasc
3lft ->
CHjI
Preparam-se ambos os compostos de formula 34A e 34B a partir do composto de formula 31 A, utilizando os mesmos reagentes e adoptando o processo referidos no exemplo 22. 0 composto de trimetilo de formula 34A (76%) foi recristalizado a partir de EtOAc/bexano (ponto de fusão de 146-147°C). 0 composto tetrametilado de formula
34B foi obtido num rendimento de 8% a partir da mesma mistu ra reaccional.
Espectrometria de massa, m/e : 413 (M+1).
Exemplo 35
NHaOH-nq 3IR__
compOSto de formula 35A foi obtj. do num rendimento de 54%. sob a forma de uma mistura separ£ vel de E- e Z-oximas.
-145Espectrometria de massa, m/e: 400 (M+1) to de formula 31A, utilizando os mesmos do o processo descrito no exemplo 19.
a partir do composreagentes e adoptan
Exemplo 36
Uma mistura do composto de formula 31B (800 mg), NF^OH.HCl (360 mg) e AcONa (600 mg) foi agit_a da, à temperatura ambiente, durante 2 horas, em 3,0 ml de n-Butanol. Em seguida, o solvente foi removido, num alto vácuo. 0 residuo foi tratado com água, introduzido em EtOAc, lavado com água e seco sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (25% de EtOAc/hexano), obtendo-se a oxima maior de formula 36B (330 mg) (39%) (m/e = 400) (M+1)+, e a oxima menor. Esta ultima foi purificada mais exaustivamente mediante TLC preparativa (Si02) (30% de EtOAc/hexano) obtendo-se 50 mg (6%) da oxima de formula 36A.
Espectrometria de massa, m/e : 400 (M+1).
-146Exemplo 37
1. PU
R ->
2.
0,31 g (1,6 mmoles) de CgHgSeCl foi adicionado, em pequenas porções, numa atmosfera de azoto, e durante um periodo de 90 minutos, a uma solução dp composto de formula 31A (0,35 g, 0,91 mmoles) em EtOAc (9,0 ml) (previamente seca, passando através de crivos moleculares de 3 8 ).
Quando a coloração da solução se tornou amarela, a solução foi lavada com água ( 3 χ 2,5 ml) e, em seguida, adicionaram-se 1,4 ml de THF e 0,22 ml de H202, a 30%, na ordem indicada. Seguidamente, a solução foi agitada durante 1 hora, e, em seguida, foi diluida com EtOAc, lavada com Na2C03 aquoso e, depois com água e foi seca sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi sepa rada mediante cromatografia 'flash' (20% de EtOAc/gradiente de hexano). A fracção contendo o composto desejado de formula 37A foi purificada mais exaustivamente mediante TLC preparativa ( 2 eluições com 40% EtOAc/hexano). Rendimento: 75 mg (21%),
Espectrometria de massas, m/e : 383 (M+1).
-147Exemplo 38
Pk U
Pi ^3
38A
A) 480 mg de CeCl^.l-^O foram secos num balão de fundo redondo, de 2 tubuladuras, a 145°C num alto vacuo, durante a noite. Em seguida, o solido foi arre fecido até â temperatura ambiente e o balão foi dotado de septos de borracha. Juntaram-se 4,0 ml de THF anidro, a mis. tura foi agitada, â temperatura ambiente, durante 2 horas, numa atmosfera de azoto e, em seguida, foi arrefecida até -78°C. Juntaram-se, gota a gota, 1,2 ml de fenil-lítiq (2M) e a mistura foi agitada, durante 30 minutos. Uma solução do composto de formula 31A (0,384 g, 1,0 mmoles) em THF (4,0 ml), foi adicionada, gota a gota, durante um período de 10 minutos. Terminada a adição, a mistura foi agitada, a -78°C, durante 4 horas e, em seguida, a mistura reaccional foi basificada pela adição de uma solução saturada, aquo sa, de NH^Cl, a -78°C. Removeu-se 0 banho de refrigeração e a mistura foi deixada em repouso, para poder aquecer até â temperatura ambiente. 0 solido foi filtrado através de 'Celite' foi lavado com EtOAc e 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi purificada pro meio de TLC preparartiva (SiO^) (35% de EtOAc/gradientes de hexano), obtendo-se 0,2 g (rendimento de 43%) do composto de formula 38A.
Espectrometria de massas, M/e: 445 (M-H20+1).
-148-
pocs.
38R
Piridina
1,0 ml de piridina anidra e 0,4 ml de POC13 foram adicionados, sucessivamente, a uma solução de 0,11 g do composto de formula 38A, previamente arrefecida (banho de gelo), em benzeno anidro (3,0 ml). A mistura resultante foi agitada, num banho de gelo, durante 2 horas, e, em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida pela adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. Os extractos reunidos foram lavados com água e foram secos sobre sulfato de sodio. A mistura reaccional foi puri ficada mediante TLC preparativa (Si02) (20% de EtOAc/gradien tes de hexano), obtendo-se 86 mg (rendimento de 78%) de com posto de formula 38B.
Espectrometria de massa, m/e : 445 (M+1).
Exemplo 39
31C
39A
-149-
A) Uma solução de 0,992 g do composto de formula 31C, em 4 ml de THF anidro, foi adicionada a uma mistura de 0,55 g de hidreto de potássio, em 3 ml de THF anidro. A mistura obtida foi energicamente agitada, du rante 1 hora, â temperatura ambiente, numa atmosfera de azo to. Após o arrefecimento até -78°C, uma solução de 0,836 ml de trietilamina anidra foi adicionada â mistura resultan te, juntando-se, seguidamente, 0,71 ml de cloreto de trime tilsililo. Passados 15minutos, sob agitação,' o banho de refrigeração foi removido e a reacção foi neutralizada por uma solução de gelada de HCl 0,1n e 12 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada, a fase organica foi separada e lavada com uma solução aquosa de NaHCOg. Após a secagem sobre sulfato de sodio anidro, a solução foi concen trada, obtendo-se 1,164 g do composto de formula 39A (rendimento de 91%), que foi utilizado nesta forma para a etapa reaccional seguinte.
Pá
o
B) Uma solução de 1,164 g do composto de formula 39A, em 3 ml de THF anidro, foi adicionada, â temperatura ambiente, durante 5 minutos, a uma mistura de 0,449 g de acetato de paládio e 0,216 g de 1,4-benzoquinona, em 11ml de acetonitrilo anidro.
A so 1 ução resultante foi agitada durante 4,5 horas e, em seguida, juntaram-se 0,449 g de acet to de paladio. Ao fim de um periodo de agitação de 1,5 horas , a mistura reaccional foi neutralizada com agua e, em seguida, foi extraida com EtOAc. A fase organica foi separa_
-150-
da, seca sobre sulfato de magnésio e foi concentrada.
residuo foi purificado mediante cromatografia 'flash' (Si02) (cloreto de metileno), obtendo-se 0,6 g (61%) do composto de formula 39B.
(ρν,ν Cui;
3^8 ->
C) 1,4 ml de fenil-litio, 1 ,7N foram adicionados a uma mistura de 0,229 g de iodeto de cobre-(I), em 3 ml de éter anidro, a -78°C. A mistura reaccional foi agita da, a -30°C, durante 1/2 hora e, em seguida, a mistura foi arrefecida até -78°C. Juntaram-se 0,152 ml de TMSC1 e, em seguida, uma solução de 0,246 g do composto de formula 39B, em 3 ml de éter/THF (2:1) (durante 10 minutos). A mi_s tura reaccional foi agitada, a -78°C durante 20 minutos, e a -25-30°C, durante 40 minutos.
Em seguida, removeu-se o banho de refrigeração, e a mistura foi agitada durante 15 minutos, â mistura reaccional foi basificada pela adição de NH^Cl saturado. A mistura foi agitada até a fase aquosa adquirir uma coloração azul-escura.
A fase organica foi separada, a fase aquosa foi extraida com EtOAc. A solução organica foi concentrada, e o residuo foi dissolvido em 2 ml de THF e uma
-151-
solução de 0,5 ml de HC1 1N. A mistura foi agitada, â tempe ratura ambiente, durante 10 minutos, e em seguida, foi neu tralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCO^ e foi extraída com EtOAc.
Os extractos de EtOAc foram secos sobre sulfato de magnésio e foram concentrados. 0 residuo foi purificado mediante TLC preparativa (cloreto de metileno), obtendo-se 0,21 g (rendimento de 65%) do composto de formula 39C.
Espectrometria de massa, m/e : 324 (M+).
3W
D) Adicionou-se 2-piridi1-1itio (PRE parado pela adição de 1,04 ml de butilato de litio 2,5N a uma solução de 0,248 ml de 2-bromopiridina em 2,5 ml de éter anidro, a -78°C) a uma mistura de 0,248 g de iodeto de cobre-(I), em 0,191 ml de sulfureto de dietilo e 3 ml de éter anidro. Passados 20 minutos, sob agitação, a 0°C, uma solução de 0,246 g do composto de formula 39B, em 1 ml de THF anidro, foi adicionada gota a gota. A mistura reaccional foi agitada durante 1/2 hora e, em seguida, juntou-se uma solução de NH^OH/NH^Cl saturado. Separou-se a fase organica a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno ( 3 χ)
As soluções organicas reunidas foram lavadas com uma solução de cloreto de sodio, foram secas sobre sulfato de sodio anidro e concentrados.
residuo foi purificado mediante TLC preparartiva (33% de éter etílico, em cloreto de metileno)
-152obtendo-se 0,145 g do composto de formula 39D. Espectrometria de massa, m/e : 326 (M+1).
Exemplo 40 H3C0 \
oH
i. aw.q —Ml .1
A) 3,45 ml de trietilamina e 1,73 ml de cloreto de metanosulfonilo foram adicionados a -25°C, a uma solução de 2 ml de álcool p-metoxibenzi1ico, em 60 ml de cloreto de metileno anidro. Depois de manter uma agita_ ção durante 1/2 hora, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado, num alto vacuo. 0 resíduo foi de novo dissolvido em 50 ml de DMF anidra, após o que se juntaram 2,14g de Lil, a -10°C.
banho de refrigeração foi removido, e a mistura reaccional foi agitada, â temperatura ambiente, durante 10 minutos.
Depois de diluir a mistura com cloreto de metileno, a mistura foi lavada com água ( 4x) e, em seguida, com uma solução de cloreto de sodio, e foi seca sobre sulfato de mag>nesio e concentrada, obtendo-se 3,77 g (rendimento de 95%) de iodeto de p-metoxibenzilo, que foi
-153utilizado directamente para a seguinte etapa reaccional.
. KW e«3o
B) Uma solução de 0,248 g°^o composto de formula 31C, em 1 ml de THF, foi adicionada, â temperatura ambiente, a uma mistura de 0,14 g de hidreto de potássio, em 1 ml de THF anidro. Decorrida 1 ’/2hora, sob agitação, juntaram-se 0,37 ml de iodeto de p-metoxibenzilo e 1 ml de HMPA (hexametilfosforamida).
A mistura reaccional foi agitada, durante 2 horas, â temperatura ambiente, e durante 3,5 horas, a 85°C, em seguida, a mistura foi agitada durante a noi_ te (14 horas), â temperatura ambiente. Depois de arrefecer até 0°C, a mistura reaccional foibasifiçada pela adição de uma solução saturada, aquosa de NH^Cl. A mistura foi extraída com EtOAc, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 residuo foi purificado mediante TLC preparativa (5% de éter, em cloreto de metileno) obtendo-se 0,130 g (rendimento de 30%) do composto de formula 40A. Espectrometria de massa, m/e: 368 (M+).
Exemplo 41
Ui
9,5 mg de aluminio-hidreto de litio foram adicionados a uma solução de 0,1 g do composto de formula 19G, em 2,5 ml de hidreto de diisoporpil-aluminio 1N, em tolueno, a 0°C. A mistura resultante foi agitada, a 0°C, durante 7 horas e, em seguida, removeu-se o banho de arrefecimento, e a mistura foi agitada, durante 1/2 hora, â temperatura ambiente. Depois do arrefecimento a 0°C, juntaram-se 0,2 ml de agua â mistura reaccional. Após um periodo de agitação de 1/2 hora, juntaram-se 10 ml de EtOAc e a mistura foi filtrada através de um filtro 'Celite1v 7. 0 filtrado foi concentrado obtendo-se 87 mg (rendimento de 94%) do composto de formula 41A.
Espectrometria de massa, m/e: 371 (M+). Ao realizar a referj_ da reacção na ausência de LiA1H (â temperatura ambiente, durante 25 horas), isolaram-se dois compostos (4% de éter em cloreto de metileno): o composto de formula 41A e o com posto de formula 41B, num rendimento de 35% e de 36%, respec tivamente.
-155-
0,475 ml de cloreto de metanossulfo nilo foram adicionados, a 0°C, a uma mistura de 1,575 g do composto de formula 19A, em 15 ml de piridina anidra. A mistura resultante foi agitada durante 35 minutos, a 0°C, e durante 4,5 minutos, à temperatura ambiente, e em seguida, a mistura foi diluída com 15 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi lavada com 4 vezes com uma solução fria de HC1 1N e, em seguida, com uma solução de cloreto de sodio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada.
resíduo foi purificado mediante cromatografia 'flash1, sobre uma coluna de Si02 (cloreto de metileno) 5% de éter, em CH2C12., 10% de éter, em cloreto de metileno, por ultimo 20% de éter, em cloreto de metileno), obtendo-se 0,55 g (re£ dimento de 35%) do composto de formula 42A. Espectrometria de massas, m/e: 386 (M+1).
-156-
Exemplo 43
384 mg ( 1,0 mmoles) de composto de formula 31A, em THF anidro (5,0 ml) foram adicionados, gota a gota, a uma solução pre-arrefecida (-78°C) de bis(trimetilsi1i1)amida de litio (1,5 ml 1,5 mmoles) 1M, em THF, numa atmosfera de azoto. Terminada a adição a solução foi agitada, a -78°C, durante 2 horas, juntaram-se 0,35 ml de brometo de alilo e removeu-se o banho de refrigeração. Depois de agitar durante 3 horas, a solução foi diluida com EtOAc, foi lavada com HCI 0,1N, depois com a£ua, após o que se procedeu â secagem sobre sulfato de sodio.
A mistura reaccional foi purificada mediante cromatografia 'flash' (Si02) (15% de EtOAc/gradj_ entes de hexano), obtendo-se 83 mg (rendimento de 18%) do composto de formula 43B.
/Espectrometria de massas, m/e: 465 (M+1)7 e 230 mg (rendimento de 54%) do composto de formula 43A /“espectrometria de massas, m/e: 425 (M+1)7.
-157Exemplo 44
Uma solução de 768 mg ( 2,0 mmoles) do composto de formula 31A, em THF anidro (10 ml), foi gote jada, lentamente, para uma solução 1M previamente arrefecida (-78°C), de bis (trimetiIsi1i1)-amida de litio (3,2 ml
3,2 mmoles) em THF numa atmosfera de azoto. Terminada a adição, a solução foi agitada a -78°C, durante 2 horas'e, em seguida, juntaram-se gota a gota 0,70 ml de iodeto de para-metoxibenzi lo. A seguir â adição, a solução foi agitada â temperatura ambiente, durante 3 horas, e, em seguida foi diluida com EtOAc, lavada com HCI e, seguidamente, com água. Procedeu-se antão â sua secagem. A mistura reaccional foi purificada cromatografada 'flash' (Si02; 25% de EtOAc)/grax dientes de hexano), obtendo-se 340 mg (rendimento de 33%) do composto de formula 44A /“espectrometria de massa, m/e:
505 (M+1 YJ e do composto de formula 44B /“espectrometria de massa, m/e:__7.
-158-

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇOES
    1—. - Processo para a prepara ção de um composto que tem a fórmula estrutural I em que F representa:
    Ie
    -159ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que: a linha tracejada (---) representa uma ligação dupla
    7 10 facultativa, em que T está ausente na fórmula Ia, e R e R estão ausentes na fórmula Ic, quando a linha tracejada representa uma ligação dupla;
    A representa um grupo arilo ou um grupo heterocíclico aromático ;
    7 8 9
    M representa -CR R , -O- ou -NR ;
    N representa H ou A;
    T e W são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, alquilo, alcenilo, Q, -OR , -S-alquil, -SQ, -CH„Q, -O(CH») Q, /- £“ /- Í1 halo, -C(O)R , -CH2OR , -OÍCH^COOR ou C(O)0R ;
    5 5
    D representa H, alquilo, -SR , -C(O)R ;
    U, V e Z são iguais ou diferentes e cada um deles representa 5 um grupo seleccionado a partir de H, alquilo, -OR , -O(CH2)nQ,
    -C(O)R6, -CH„OR5, -O(CH») COOR6 ou halo;
  2. 2 z n
    Q representa fenilo ou fenilo substituído;
    n é 1 a 8;
    12 3
    R , R e R são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, alquilo, cicloalquilo, alcenilo ou alcinilo, em que o grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo pode ser facultativamente 6 6 6 substituído com um grupo Q, -OR , -SR , halo ou -N(R )2, com a condição de OH ou NH2 não estarem directamente ligados ao átomo de carbono de uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e de nos compostos de fórmula Ia e Ib, R e R não serem ambos H;
    R^ representa H, OH, -N(R )„, -NR (COR ) ou -SQ; 12^ adicionalmente R e R em conjunto com o átomo de carbono do anel t ao qual estão ligados, podem representar um anel espirocarbocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; adicionalmente, r3 e R^ em conjunto podem representar um oxigénio carbonílico =N-NHC(O)NH =S, =N-OR~ / \
    2' ? ?
    =N-N(R ), / \ =N-NHC(O)R =n-nh(so2)R ou Li com a condição de R e R não representarem Η quando a linha tracejada representar uma liga5 çao dupla; cada R , independentemente, representa Η, alquilo, alcanoilo (cuja porção alquilo pode ser facultativamente subs606 6 tituida com halo, -OR , -SR ou um grupo Q), -C(O)-Q,
    -C(O)-N(R6)7 ou -C(O)-OR6;
    cada R , independentemente, representa H, alquilo ou Q; e 7 8
    R e R são iguais ou diferentes e cada um deles representa 5
    H ou alquilo, alcinilo, alcenilo, -OR , Q, -S-alquil, -SQ,
    -ch2q, -COOR6 ou -C(O)R6.
    9 6
    R representa H, alquilo ou -C(O)R ;
    R^O e rH são iguais ou diferentes e cada um deles representa H, alquilo ou alcenilo;
    adicionalmente, R^ e em conjunto podem representar um oxigénio carbonilico, =S, =N-OR5, =N-N(R6)2, =N-NHC(O)R6, =N-NH-(SO)2r6 ou =N-NHC(0)NH2, caracterizado por:
    a) se fazer reagir um composto de fórmula (II):
    R1 R2
    C—CHa—W II 2 0
    II com uma base, tal como NaOH aquoso, ou
    b) se hidrogenar um composto de fórmula (III):
    III
    c) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa):
    IVa
    11 1 com um composto de fórmula W L em que L é um grupo separa1 fí vel e W representa alquilo, halo, -(CO)R , CH2Q, C(O)OR ou -CH2OR5, ou
    d) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa) anterior com tetracetato de chumbo, seguido de hidrólise e de reacção com
    5 2 2 6 2 2
    R L· ou QCf^L ou R OOC(CH2)n-L em que 1Λ é um grupo separáve ou
  3. 3IV com um composto de formula TL na presença de uma base, em que é um grupo separável, ou
    f) se hidrogenar um composto de fórmula (IX)
    -162-
    IX
    g) se fazer reagir um composto de fórmula (IX) anterior com um
    3 z composto de fórmula R M em que M é um metal ou sal metálico; ou
    h) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa) anteriormente referida com isoamilnitrilo em etanol e HC1, ou
    i) se fazer reagir um composto de fórmula (XVII):
    . , - ζ η ndXVII _.d , „5 n.
    com um composto de formula R L em que R representa R , dig ferente de hidrogénio, ou CF^Q e L representa um grupo separável , ou
    j) se fazer reagir um composto de fórmula (XIX):
    θ em que R representa um grqpo alquilo, com um ácido forte, ou
    -163k) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa), anteriormente referida, com um agente de oxidação apropriado, ou
    l) se fazer reagir um composto de fórmula (XXV):
    em ou
    m) o2b que R representa um se oxidar um composto precursor de R , com um ácido forte, de fórmula (XXVI):
    n) se fazer reagir um composto de fórmula (XXX):
    com um ácido forte, ou
    o) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXI)
    -164-
    -XXXI com um A2“M, na presença de acetilacetonato de níquel, em que M é um metal, ou
    p) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXIII):
    R1 R2
    U
    XXXIII
    5 5 em que D representa alquilo, SR ou -C-R , com uma base e com 7 7 um composto de fórmula L A, em que L é um grupo separável ou ) se fazer reagir um composto de fórmul;
    íYYYVi com D„-M na presença de acetilacetonato de níquel quando D é 5 alquilo ou com DM quando D é (CO)R , em que M é Zn ou Ni, respectivamente, ou
    r)se fazer reagir um composto de fórmula (XXa):
    -165-
    XXa
    8 8 com um composto de fórmula L C(=O)CH2A, em que L é um grupo separável, na presença de um ácido de Lewis, seguido de reac ção com uma base, ou
    s) se oxidar um composto de fórmula (XXXIVa):
    ou
    t) se fazer reagir um composto de fórmula IX com NH2-MM em que MM é OR6, -NÍR6)^ -NH(CG)R6, -NH(SC>2)R6 ou -NH(CO)NH2, ou
    u) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXIX):
    χχχιχ com uma base forte e com TL em que L ó um grupo separável,ou
    v) se hidrogenar um composto de fórmula (XXXI):
    seguido de reacção com uma base forte e LA em que L é um grupo separável, ou
    w) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXXII):
    XXXXU com uma base e WL em que L ó um grupo separável, ou
    x) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXVIIIa)
    -167-
    XXX villa
    6 , com R (CO)L na presença de uma base, em que L é um grupo se parável, ou
    y) se fazer reagir um composto de fórmula (XXXXII)
    XXXXll θ
    com R (CO)L na presença de uma base, ou
    z) se converter um composto de fórmula (XXXIV) _ 3 4 num composto de formula Ib em que R e R são diferentes de carbonilo, ou aa) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa):
    -168- com um agente de oxidação, ou ba) se fazer reagir um composto de fórmula (L) com WL na presença de uma base, em que L é um grupo separável ou ca) se fazer reagir um composto de fórmula (LI):
    ul com TL, na presença de uma base, em que L é um grupo separável , ou da) se fazer reagir um composto de fórmula L
    -169- com ciclopentadienil-titânio, seguido de hidrogenação, ou ea) se fazer reagir um composto de fórmula (LIV):
    Ll\Z com pentassulfureto de fósforo, ou fa) se fazer reagir um composto de fórmula (L):
    com alumino-hidreto de lítio seguido de ciclização com azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina, ou ga) se fazer reagir um composto de fórmula (LVIII):
    -170- com cloreto de metanossulfonilo em piridina seguido de rear ranjo por tratamento sob condições acidicas, ou ha) se fazer reagir um composto de fórmula (LX):
    LX com pentassulfureto de fósforo, ou ia) se fazer reagir um composto de fórmula (IVa)
    IVa com trimetilsilil-diazometano, na presença de trifluoreto de boro, ou ja) se fazer reagir um composto de fórmula (LXIII):
    -171 η
    com R L, na presença de uma base, em que L é um grupo separável , ou ka) se fazer reagir um composto de fórmula (LXIV):
    g com R L na presença de uma base, ou la) se fazer reagir um composto de fórmula (LIX):
    com hidreto de di-isopropil-alumínio e alumino-hidreto de lítio, ou ma) se fazer reagir um composto com a fórmula (LIX) anterior com (R^ )βΑ1 e hidreto de di-isobutil-alumínio, ou na) se fazer reagir um composto de fórmula (LXVII):
    -172- com um cloreto de ácido em piridina, ou oa) se fazer reagir um composto de fórmula (LIX):
    com (R1O)3A1 e R11 MgBr, ou pa) se fazer reagir um composto de fórmula (LXVI):
    com trimetilsilil-diazometano na presença de trifluoreto de boro , ou qa) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXI):
    -173-
    L\*l com WL e uma base, em que L é um grupo separável, ou ra) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXII):
    L-xvn com TL na presença de uma base, vel,ou sa) se tratar um composto com a um agente de oxidação adequado, em que L é um grupo separa fórmula LXXII anterior com ou ta) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXIII):
    W
    LXXIH
    6 6 com um composto de fórmula NE^-MM, onde MM é OR , -N(R )^,
    -NH(CO)R6, -NH(SO2)R6 ou -NH (CO)NH2, ou ua) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXVI):
    -174-
    LYXVl com cloreto de trimetilsililo na presença de uma base,seguida de reacção com acetato de paládio e 1,4-benzoquinona em aceto nitrilo, ou va) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXVIII):
    LXXVIII com A-Met em que Met é Li ou MgBr na presença de CuCN ou Cul, ou wa) se fazer reagir um composto de fórmula (LXII):
    175- ou fórmula (LXIII):
    6 6 com um composto de fórmula em que MM é OR , -N(R
    -NH(CO)R6 ou -NH(CO)NH2, ou xa) se fazer reagir um composto de fórmula LXII anterior com
    8 8 z
    R Met na presença de CeCl^, em que R e alquilo, Q ou -Cf^Q Met é Li ou MgBr, ou ya) se fazer reagir um composto de fórmula (LXXXII)
    U XXX 11 com piridina e POCl^, ou za) se converter um composto de acordo com o invento, em outro composto de acordo com o invento e/ou se removerem os gru pos de protecção usados em qualquer das reacções atrás referidas .
    2ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que tem a fórmula estrutural Ia.
    3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto que tem a fórmula estrutural Ib.
    -176-
    41. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em
    12 1 z 2 z que R e R representam, cada um, alquilo ou R é H e R é alquilo.
    51. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em c 6 6 que W é H, OR , alquilo, alcenilo, -C^Q, -COR , -COOR , -S-alquil ou -SQ.
    61. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que ϋ, V e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um deles 5 representa H ou OR .
    71. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto em que A representa arilo.
    81. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que A representa fenilo ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes .
    91. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto em 3 que R representa H ou alquilo.
    101. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto em que R^ representa OH, -N(R5)2, -N(COR5)R5 ou -SQ.
    lli. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto em que R^ e R^ em conjunto representam um oxigénio carbonílico.
    -17712 â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto em que RJ e R^ em conjunto se apresentam =N-OR , =N-N(R =N-NH(CO)R6, =N-NH(SO)R6 ou =N-NH(CO)NH^.
    I3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto que tem a fórmula estrutural
    12 1 , 2 em que R e R são alquilo ou R é hidrogénio e R é alquilo;
    R3 é H ou alquilo e R4 é H, OH,-N(R6) -NR6(COR6)ou -SQ ou
    3 4 2 z z
    R e R em conjunto representam um oxigénio carbomlico ou
    6 6 =N-OR , em que R é H, alquilo, fenilo ou fenilo substituído; E, G, I, K, L e P são iguais ou diferentes e cada um deles é seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi e dialquilcarbamoiloxi; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
    14ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto que tem o nome:
    3-(3,4-dimetoxifenil)-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona,
    3-(3,4-di-hidroxifenil)-8-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona,
    -1783-(3,4-dimetoxifenil)-2-hidroxi-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(4H)
    -naftalenona,
    3-(3,4-di-hidroxifenil)-2,6,8-tri-hidroxi-4,4-dimetil-l(4H)~ -naftalenona;
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l -(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona,
    3_(3 ,4-di-hidroxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-di-hidroxi-4,4-dime ti1-1(2H)-naftalenona,
    2 0C-acetiloxi-3p-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimeto xi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    6.8- bis(acetiloxi)-3-/~3,4-bis(acetiloxi)-fenil7-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    2p,6,8-tris(acetiloxi)-3^-/-3,4-bis(acetiloxi)fenil7-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    2oí,6,8-tris (acetiloxi )-3^-/ 3,4-bis (acetiloxi )fenil7-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona ,
    2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-l,1-dimetil-naftalenona,
    6.8- bis/-/-(dimetilamino)carbonilfexi7-3-/-3,4-bis/-/-(dimetil^ amino)carbonil7oxi7fenil7-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona,
    6.8- bis(acetiloxi)-3-/ 3 ,4-bis(acetiloxi )-fenil/-4,4-dimetil-1-(4H)-naftalenona,
    3-(3, 4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-l ,4,4-trimetil-l-naftalenol,
    2- (3,4-di-hidroxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-l ,1-dimetil-naftaleno,
    3- (3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l-naftalenol, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-1(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-l,4,4-trimetil-l-naftalenol,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l-naftalenol,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,7,8-trimetoxi-4 ,4-dimetil-1(2H)-naftalenona,
    3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-3-fenil-1(2H)naftalenona, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-1(2H-naftalenona,
    O-metiloxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona, hidrazida do ácido /~2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-l,l-dimetil-4-naftalenilideno7acético,
    2 —/—2—(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-1,l-dimetil-4-naftalenilideno7-hidrazinocarboxamida, hidrazida do ácido /”2-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-l,l-dimetil-4-naftalenilideno-benzoico, hidrazida do ácido 2-hidroxi-/_2-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3 ,4-tetra-hidro-5,7-dimetoxi-l,l-dimetil-4-naftalenilideno7benzoico , hidrazona da 3-(3 ,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi fenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-2,4,4rfrimetil-l (2H)-naftalenona ,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-2-(2-propenil)-l-(2H)-naftalenona, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(4HJ -naftalenona,
    O-acetiloxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l-(2H)naftalenona,
    O-(2,2-dimetil-l-oxopropil)oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-4,4dimetil-l-oxo-2-naftalenocarboxaldeido, éster etilico do ácido 3-(3,4-dimetiloxifenil)-l,2,3 ,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l-oxo-2-naftalenocarboxílico,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-l-naftalenamina ,
    -181Ν-/ 3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6 ,8-dimetoxi-4 ,4-dimetil-l-naftalenil-acetamida,
    3.4- di-hidro-6,8-dimetoxi-2-/“(4-metoxifenil)metil7-4,4-dime til-1(2H)naftalenona,
    3.4- di-hidro-6,8-dimetoxi-2,2-bis/-(4-metoxifenil) metil7-4,4-dimetil-l(2H)naftalenona,
    3- (3,4-dimetoxifenil)-6,8-dimetoxi-2,4,4-trimetil-l(4H)naftalenona,
  4. 4- /~(4-clorofenil)tio7-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-
  5. 5,7-dimetoxi-l, 1-dimetil-naftaleno ,
    31_(3,4-dimetoxifenil)-3' ,41-di-hidro-61 ,8'-dimetoxi-4,41 -dimetil-espiro/-!,3-dioxolano-2,1'(21H)-naftaleno7,
    31 -(3,4-dimetoxifenil)-31 ,41-di-hidro-61,8'-dimetoxi-4,4-dimetil-espiro/-!,3-ditionano-2,11(2H)-naftaleno7,
    3-(3,5-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6,7,8-trimetoxi-4,4-dimetil-1(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-8-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-1 (2H)-naftalenona, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)3,4-di-hidro-8-hidroxi-6-metoxi -4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6-metoxi-4,4-dimetil-l(2H) -naftalenona, oxima da 3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6-metoxi-8-etoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    -1822- fenil-3,4-di-hidro-6, 8-dimetoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona, oxima da 3-(3,5-di-hidroxifenil)-3,4-di-hidro-6,8-di-hidroxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    3- (3 ,5-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6, 8-dimetoxi-4,4-dimetil-1(2£)-naftalenona,
    3- (3,4-di-hidroxifenil)-3,4-di-hidro-6, 8-di-hidroxi-4,4-dim£ til-1(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3, 4-di-hidro-6,8-dimetoxi-4,4-dimetil-2-(2-propenil)-1(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-6-metoxi-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxi-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona ,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-di-hidro-8-metoxi-4,4-dimetoxi-l(2H) -naftalenona,
    3-(3,4-dimetoxifenil)-8-metoxi-4,4-dimetil-l(4H)-naftalenona,
    3-(3,5-di-hidroxifenil)-3,4-di-hidro-6-metoxi-8-hidroxi-4,4-dimetil-1(2H)-naftalenona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um composto atrás referido.
    15ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto que tem o nome:
    -1834-/- (3,4-dimetoxifenil)7-2,3,4,5-tetra-hidro-7,9-dimetoxi-5,5 -dimetil-l-benzoxepina,
    4_/“(3,4-dimetoxifenil)7-2,3,4,5-tetra-hidro-7,9-dimetoxi-5,5-dimetil-lH-l-benzazepina,
    4_/-(3,4-dimetoxifenil)7-4,5-di-hidro-7,9-dimetoxi-5,5-dimetil -l-benzoxepin-2-(3H)-ona,
    4-/~(3,4-dimetoxifenil/7-4,5-di-hidro-7,9-dimetoxi-3,5,5-trimetil-l-benzoxepin-2(3H)-ona,
    4—/—(3,4-dimetoxifenil)7-l,3,4,5-tetra-hidro-7,9-dimetoxi-5,5-dimetil-2H-l-benzazepin-2-ona, oxima da 8-/ (3,4-dimetoxifenil27-5,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9, 9-dimetil-6H-benzociclo-hepten-6-ona,
    8-/~(3,4-dimetoxifenil)7-5,7,8, 9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-6H-benzociclo-hepten-6-ona,
    8-/-(3,4-dimetoxifenil)7-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-6,9,97trimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    8-/ (3,4-dimetoxifenil)7-6,7,8, 9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-6,6,9,9-tetrametil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    8-/-(3,4-dimetoxifenil27-8,9-di-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dime til-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
  6. 6,
  7. 7,8, 9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-7-(2-piridinil)-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
  8. 8-/-(3,4-dimetoxifenil)7-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-6-(feniltio)-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    -1846.7.8.9- tetra-hidro-2,4-dimetoxi-6-/ (4-metoxifenil)metil7-9,9-dimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    6_/“(3,4-dimetoxifenil)7-6,7-di-hidro-l,3-dimetoxi-5,5-dimetil -9-fenil-5H-benzociclo-hepteno,
    4_/“(3,4-dimetoxifenil27-2,3,4,5-tetra-hidro-7-metoxi-5,5-dimetil-lH-benzazepina,
    6.7.8.9- tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-7-fenil-5H-benzo ciclo-hepten-5-ona,
    8-/“(3,5-dimetoxifenil27-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9 -dimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    8-/ (3,4-dimetoxifenil)7-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    8-/_(3,4-di-hidroxifenil27-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-di-hidroxi-9,9-dimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona, oxima da 8-/-(3,4-dimetoxifenil27-6,7,8,9-tetra-hidro-2,4-dimetoxi-9,9-dimetil-5H-benzociclo-hepten-5-ona,
    8-/-(3,4-dimetoxifenil)7-5,7,8,9-tetra-hidro-4-metoxi-9,9-dimetil-6H-benzociclo-hepten-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um dos compostos atrás referidos.
    16â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um composto de fórmula Ia, Ib, Ic,
    Id, e Ie como definido na reivindicação 1, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    -18517§. - Método para o tratamento de um mamífero sofrendo de doença da pele hiperproliferativa caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Ia, Ib, Ic, Id e Ie, como definido na reivindicação 1, ao referido mamífero, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0 ,001 mg a 100 mg por kg de peso corporal.
    18§. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o referido composto de fórmula Ia, Ib, Ic, Id ou Ie ser administrado topicamente.
    19ã. - Método para o tratamento de inflamações num mamífero caracterizado por compreender a administração de uma quantidade anti-inflamatório eficaz de um composto de fórmula Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, como definido na reivindicação 1, ao referido mamífero, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,5 a 50 mg por kg de peso corporal por dia.
    20 a. - Método para o tratamento de reacções alérgicas, num mamífero caracterizado por compreender a administração de uma quantidade anti-alérgica eficaz de um composto de fórmula Ia, Ib, Ic, Id ou Ie como definido na reivindicação 1, ao referido mamífero, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dia.
    21ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula estrutural Ic, Id ou Ie, em que A é H, fenilo, fenilo substituído ou M é -CH^-, OH ou -NH-;
    U, V e Z são iguais ou diferentes e cada um deles é H, OH, alcoxi;
    -18612
    R e R são iguais ou diferentes e cada um deles é H ou alquilo; R10 e R11 representa H, -OH, -N(R6)2, -NR6(COR6) ou rIO e R·*! em conjunto representam um oxigénio carbonilico =N-OH ou =N-O-alquil; e N, T e W são como definidos na reivindicação 1.
    22ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula estrutural Ih
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