JPS63253072A - 置換ヒダントイン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒダン　　ン　涜１Ｌ 本発ＢＡは、療法剤としての使用に適し、プロステノイ
ドレセプタープローブとして有用な新規１筺換ヒダント
イン籾導体に関する。本明細誉に記載の化合物が、天然
プロスタグランジンのそれと関連する化学的、薬埋字的
特性を有することは、各珈生物学的製剤中のプロスタグ
ランジンＤ２（ＰＧＤ２）の生理学的効果にこれらが拮
抗しうる能力があることで実証されている。

英国特ＩＦＦ第１５９５６９４号、英国特許第１５９５
６９５号、英国特許第１６０５４０７号および欧州特Ｉ
？４Ｆ第０１２６８４９号明細誉に、天然プロスタグラ
ンジンのそれと関連する楽理字的特注をもつある橿のヒ
ダントイン誘導体が記載されている。しかし、こｎら特
許明細書に記載されたヒダントイン誘導体のうち、他の
プロスタノイドレセプター型と比較して特別な一群のプ
ロスタティクリンレセプターに対する特異的選択性を有
するものは皆無である。

本発明者等は、下記式（１）に示した新規一群のヒダン
トイン紡導体をここに発見したが、これら誘導体はＰＧ
Ｄ２ＤＰ−レセプター（１，Ｋｅｎｎｅｄｙ等、Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　２４　、６６７　（１９８
２）の命名法〕の選択的拮抗物質で、ＰＧＤ２のＤＰ−
レセプター媒介効果の遮断が示される病気および病的状
態の治療に役立つ医学的予防訃よび治療性を有し、また
診断上の応用に使えるＰＧＤ２レセプターに特異的なグ
ロスタノイドレセプタープローデを提供するといつため
る種の非医学的用途ももつ。

従って、本発明の第一の方向は、式（Ｄ〔式中、 ２は０５〜１２直＠または分校アルキル、Ｃ３〜コ２２
アルケニルまたはアルキニル、Ｃ６またはＣｏｏアリー
ル、Ｃ６またはＣＩＯアリール−Ｃコル１２アルキル（
いずれの場合もこのアリール基はフェニル、Ｃ）−４ア
ルキル、Ｃ）〜４アルコキシ、ニトロ、およびハロから
独立して選ばれる１個以上の基によシ任意に置換される
）、またはＣ４〜Ｂシクロアルキル−Ｃ□−２２アルキ
ルであシ、 ｚｌは式−ＣＨ２−Ｘ−ＸニーＸ２（式中、Ｘ　ｔｒｉ
　−（ＣＨ２）２−　オよびシスおよびトランス−ＣＨ
−（：’Ｈ−から選ばれＸＩは共有結合、または１から
６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン鎖である
が、そのメチレン基の一つをオキサ（−０−）またはチ
ア（−８−）によｐ任意に置き換えることがあシ、そし
てこれにオキサまたはチア基がカルボキシルまたは−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−基と隣接しないようにこれらの基の間に少な
くとも１個の炭素原子が存在することを条件とし、Ｘに
はカルボキシル基、Ｃ１−４アルキルエステル、または
アミド基である）を有する基でりシ、ｚｌ　Ｕ　−ＮＨ
−ＣＨ２−Ｒ＞　！び−Ｎ−ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは−Ｃ
ｏ−Ｙおよび−ＣＨ（Ｙｌ）−Ｙ　（ｙはＣ３〜Ｂアル
キル、Ｃ３〜８アルケニル、フェニル−０１〜４アルキ
ルおよびフェニル（このフェニル基は両方の場合とも、
自〜、フルキル、ｃｌ−４アルコキシ、ニトロ、ハロお
よびトリハロメチルから独立して選ばれる１個以上の基
によシ任意に置換される）、０４〜Ｆ３シクロアルキル
、および面素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも
１個のへテロ原子を含む１貝または六員複素環基から選
ばれる基であシ　ｙＬは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ア
ルコキシおよび０２〜５アシルオキシから選ばれる基で
ある）から選ばれる基である）から選ばれる基である〕
で表わされる化合物ならびにその塩類および溶媒和物を
提供することである。

更に本発明は、本発明化合物の生体前駆物質あるいは「
ブロードラッグ」、即ち生体内で式（１）の化合物、ま
たはその塩またＦｉ溶媒和物に変換される化合物全包含
する。

特に断らない限シ、以後式（Ｉ）の化合物に関する引用
は、式（１）の化合物そのもの、ならびにその塩類およ
び溶媒和物を指すものとする。このような塩および溶媒
和物をヒトまたは動物の身体に投与しようとする場合（
後で詳く述べる）、これらは製薬上容認されるものであ
る。更にまた、式（１）中および本明細誓全体を通じて
、アルキル基またはアルキル含有基、例えばアシルのア
ルキル部分は、特に断らない限シ、なるべく直鎖または
分枝鎖で、１から４炭素原子を含むのがよい。

「ハロ」は特にクロロ、ブロモまたはヨードを意味する
。Ｙが前述した冗員または六員複素環基である場合、こ
の基の猿は飽和または不飽和、例えばピリジル、チェニ
ル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフリル
のいずれでもよい。Ｙかアルアルキル基である場合、こ
れはフェナルキル基、例えばベンシルでよい。上記塩類
はＸｌがカルボキシル基である式（１）の化合物から形
成される。医薬品用として特に貴重な塩類は生理学上容
認し９る陽イオン、例えばアンモニウム、あるいはアル
カリ雀属、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ
土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム、また
は有機塩基、特にトリ（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンまたはエタノールアミンといったアミンの陽イオンを
有する塩である。生理学上容認できない陽イオンを有す
る塩類も、対応する式（Ｉ）の化合物あるいはその生理
学上容認しうる塩または溶媒和物を単離または精製する
ために有用な中間体として本発明の範囲内に包含される
。特に断らない限シ、本明細書中の式（１）および他の
式はそこに表わされたあらゆる立体異性体を包含する。

特に、これらの式は−Ｎ−ＣＨ−基のところでｓｙｎお
よびａｎｔｉ立体配置をもつ幾何異性体、ならびにシア
ステレオ異性体および何個の鏡像異性体およびこれら形
のラセミ混合物を包含する。

式（１）の特に適当な化合物には、これらの有利な薬理
性その他の特性によって、下記化合物：２がフェニルま
たはフェニル−Ｃ１〜３アルキル（このフェニル基ハフ
ェニル、アルキル、およびアルコキシから独立して遍は
れる１個以上の基によシ任急に置換される）であシ、 ｚｌが−ＣＨ２−Ｘ−Ｘｌ−Ｘ”　［式中、Ｘ　ｕ　−
（Ｃ’Ｈ２）２−　、Ｘｌは２から４炭素原子のアルキ
レン鎖、Ｘｌはカルボキシル基またはｃｌ−４アルキル
エステルでアル］であル、 ｚｌが−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｊ？よび−ｗ−ｃＨ−Ｒ（式
中、Ｒは式−ＣＨ（Ｙｌ）−Ｙ　Ｃ式中、ｙｌはヒドロ
キシ、Ｙは７エ二ル、Ｃ３〜８アルキルまたは０４−８
シクロアルキル、とシわけシクロヘキシルである）を有
する基である〕から選ばれる基である 化合物ならびにその塩類および溶媒和物が包含される。

特に適尚な化合物は、その塩および溶媒和物を含めて、
３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−
（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）
ヒダントインおよび３−（ｐ−ビフェニル）−５−（６
−カルボキシヘキシル）ｉ−（２−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダントインおよびこれら
のエチリデンアミノ類縁体、６−ベンゾルー５−（６−
カルボキシヘキシル）−１−（２−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシエチリデンアミノ）ヒダントインおよび６
−（ｐ−ビフェニル）−５−（６−カルざキシヘキシル
）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリ
デンアミツノヒダントインである。これらのうち、６−
ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−（２
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダ
ントインはその粟埋宇的性寅が著しく勝れているのでと
シわけ好ましい。

前述したように、式（ｉ）の化合物は天然プロスタグラ
ンジンのそれと関連した化学的および薬理学的特性をも
つ。更に詳しく言えば、本発明化合物￥’ｉ　ＰＧＤ２
の生理学的効果の若干に拮抗するので、ＰＧＤ２が生産
過多となる病気または病的状態の治療または予防ｌ／ｃ
特に有用である。例えば、マスト細胞機能不全が関与す
る疾患あるいは病的状態をもつ個人の示す症候群の若干
は、マスト細胞の脱顆粒によｐ遊離することが知られた
化合物、ＰＧＤ２の生産過多と一致する。従って、本発
明化合物が特に役立つ疾患または病的状態には、マスト
細胞機能不全が関与するもの、例えば全身性マスト細胞
症および全身性マスト細胞活性化障害、じんま疹および
アレルギー性鼻炎が含まれる。

全身性マスト細胞症は、組織マスト細胞の異常増殖およ
びＰＧＤ２およびその代謝産物の血漿中および尿中礎度
が極端に高い病気である。患者は顔面紅潮、ひどい頭痛
、失神、頻拍、そして時には正常人にＰＧＤ２注入した
ときの効果を思い起こさせるような生命をおびやかす低
血圧症状に一時的におそわれる。

熱および寒冷によＱ誘発されるしんま疹は皮ノイマスト
細胞説順粒と関連し、痒み、紅斑、および浮腫を伴なう
。直接作用か他の媒介物置の効果を強化するかのいずれ
かによりマスト細胞脱顆粒によって媒介される皮膚反応
にＰＧＤ２が関与することがおる。アレルギー性鼻炎を
もつ患者も抗原による挑戦後にヒスタミ／とＰＧＤ２を
鼻分泌物中に放出する。この状態と関連する鼻詰まシは
ＰＧＤ。

媒介血管緊張低下の結果である。

従って、本発明の第二の方向は、ヒトまたは動物の片体
の治療法または予防、とシわけＰＧＤ　２のＤＰ−レセ
プター媒介幼釆の遮断が指示される疾患りるいは病的状
態、例えばＰＯＤ　２の生産過多が関係する症状、例え
ば全身性マスト細胞症、および全身性マスト細胞活性化
障害、じんま疹、およびアレルぞ一性鼻炎の治療または
予防に使用される式（、Ｉ）の化合物を提供することで
ある。

また、武（１）の化合’ｌｋｔは、他のプロスタノイド
レセプター型以上にＰＧＤ２レセプターに対して特異的
なプロスタノイドレセプタープローデヲ提供することも
本明細省中に示しである。本発明化合物がＰＧＤ２レセ
プター金選択的に速断するこの能力により、診断の目的
に使用する薬理学的検定に特別な４り用件が見出されて
いる。例えば、本発明化合物はＰＧＤ２レセプターの特
異的遮断が要求されるＰＧＤ２以外のプロスタグランジ
ン擬似体についての研究に有利に使用できる。

従って、本発明の第三の方向は、ＰＧＤ２レセプターに
対して脣異的ｌプロスメノイドレセプタープローデとし
て使用できる式（Ｉ）の化合物を提供することである。

望む治療効果ｔ−達成するために必要とさｎる式（１）
の化合物の量は幾つかの因子、例えば選ばれた特定の化
合物、意図する疾患または病状、投与法、および被治療
者によシ左右されることは当然である。一般に、１日量
は体重１キログラム当シ０．０１　ｌｌ１９から５００
雫の範囲内にあると期待できる。例えは、静脈内投与量
は０．０１号から１００ｒｎ９／ｋｇの範囲内にあシ、
そしてこれは７１．０μｇから１００μｇ　／　ｋｇ　
／分の注入として投与するのが便利である。この目的に
適した注射液は、例えば１．０μｇから１．０雫／ｄを
含み９る。

単位投与製剤は、投与法により１０μｇから５００ｍｆ
Ｉの活性化合物を含むことができ、１日当シー回以上に
分割して投与してもよいし、あるいは多重投与してもよ
い。このよりに、注射用アンプルは、例えばｏ、１ｚｎ
９から１０１ｖの活性化合物を含むことができ、経口投
与できる製剤、例えば錠剤またμカシェ剤、は例えば１
■から５００１１１９、典型的には１００１から１００
雫を含み、吸入用被ｔよ、例えば−吸入当シ１０μｇか
ら５００μｇを含みうる。

ＰＯＤ２レセ７″メーを特異的に遮断するために、診断
上の応用に必要とされる式（１）の化合物の量は、言う
までもなく特定の応用面および用した特定の化合物の注
實に左右される。典型的には、１ｎｕから１μＭの濃度
をもつ化合物の水溶液が用いられる。

上記の用坩は式（１）の化合物そのものに基づいている
ので、塩や溶媒和物を使用する場合には、その用普は対
応する陰イオンまたは非溶媒和化合物を指すものと解釈
すべきである。

本発明の第四の方向は、活性成分として少なくとも１極
の式（１）の化合物および（または）その薬理学上容認
しりる塩または溶媒和物を、少なくとも１櫨の装薬担体
または賦形剤と共に含有してなる医薬品製剤を提供する
ことである。これらの医薬品製剤は、ＰＧＤ、のＤＰ−
レセノター媒介効果の遮断が指示される前記挾思あるい
は病状のいずれかの治療または予防に使用できる。担体
は製剤中の他の成分と融和するという意味で「容認しう
る」ものでなければならず、また被治療者に対して有害
であってはならないことは言うまでもない。

担体は固体でも液体でもよく、そしてなるべくは式（Ｉ
）の化合物を用いて単位投与製剤、例えば錠剤として処
方するのがよく、この錠剤ｆ１０．０５％から９５重量
チの活性成分を含みつる。本発明製剤中に、他の薬理活
性物質、例えばヒスタミン拮抗物賞、例えばアクリバス
チプまたはトリゾロリジンも存在しうる。式＜Ｘ＞の化
合物は本発明製剤中に、化合物そのものとして、あるい
はその製薬上容認しうる塩または溶媒和物として添加で
きる。

製剤をＭ＊するＫは、本質的には製剤成分の混合という
技術からなる公知の製薬技術のいずれかによる。

本発明製剤は、経口、口内（例えば舌下）、非経口（例
えば、皮下、筋肉内、または静脈内）、めるいは直腸経
路によ）、局所適用によシ、あるいは４／口吸入によシ
、投与に適した製剤を包含する。ある特定の場合に、最
適の投与法は治療する症状の性質と軽重、また用いた活
性化合物の性質によシ左右される。

経口投与に適する製剤は、個々の単位として、例えばカ
プセル、カシェ剤、トローチ、ま九は錠剤として、各々
が予定量の活性化合物を含むように提供することができ
、散剤または顆粒として、水性または非水性液体中の血
液また＃：を懸濁液として、水中油型乳濁系として、ま
たは油中水型乳濁系として提供できる。このような製剤
は調剤法のいずれかによ）調製できるが、これらのどの
方法も活性成分ｔ−１１ｉ１以上の適当な成分からなる
担体と一緒にする工程を含んでいる。一般に、製剤は活
性成分子ｔ液体または微粉砕固体担体、またはその両方
と−＠に均密に混合し、次に必要に応じ、この生成物を
投薬の希望に沿って形づくることによシ製造できる。例
えば、錠剤をつくるなら、活性成分の粉末または顆粒を
任意に１櫨以上の付構成分と共に圧縮または成形する。

圧縮錠剤は、自由流動形、例え酸粉末または顆粒の状態
にある活性成分を、結合剤、＠滑剤、不活性希釈剤、ま
たは界面活性／分散剤（類）と任意に混合し、適当な機
械で圧縮することによシつくられる。成形錠剤は不活性
液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分を適当な機械で成
形する仁とに：、１つくられる。

口内（例えば、舌下）投与に適した製剤の例として、フ
レーバ添加ベース、例えばショ糖およびアラビアガムま
たはトラガカントガム中に活性成分を含めたトローチ剤
、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシ：ｉｍお
よびアラビアガムのような不活性ベース中に活性成分を
含むトローチが挙げられる。

非経口投与に適した製剤は、活性成分の無菌水性製剤か
らなるのが便利であシ、そしてこの製剤は意図する受薬
者の血液と等張であるのがよい。

これら製剤は静脈内投与するのがよいが、皮下注射また
は筋肉内注射による投与も可能である。このよりな製剤
は活性成分を水と混合し、その生成物を減面しそして血
液と等張にすることにより便利にｉ、１４製できる。

直腸投与に適した製剤は単位用′Ｉｋ座剤層剤て提供す
るのがよい。これらは層剤ペースを形成する１攬以上の
通常の固体担体、例えばカカオ脂、と活性成分を混合し
、得られた混合物を成形することくよシ調展できる。

皮膚への局所適用に適当な製剤は軟賞、クリーム、ロー
ション、ペースト、ｒル、スプレー、アエロゾル、また
は油の形式をとるのがよい。このような製剤に使用でき
る担体の例として、ペトロラタム、２ノリン、ポリエチ
レングリコール、アルコール類、ｐよびこれらの組合わ
せが挙げられる。活性成分は一般に組成物の０．１チか
ら１５％ｗ／ｗ　、例えば０．５％から２％の濃度で存
在する。

鼻／口吸入に適した製剤には患者の肺の中に送り込むこ
とのできる活性成分含有粒子からなる組成物が包含され
る。このような組成物は、粉末吸入装置あるいは自動推
進粉末分与容器から投与される乾燥粉末、例えば密封容
器に入れた自動推進アエロゾル組成物の形をとるのが都
合よい。なるべく、粉末は、少なくとも９８ム量チが０
゜５μｍよシ大きい直径をもち、そして数で少なくとも
９５チが７μｍ：Ｊｉｃ滴の直径をもつ粒子からなるの
がよい。粒子の少なくとも９５重量％が１μｍよｐ大き
い直径をもち、そして粒子数で少なくとも９０％が６μ
ｍ未満の直径をもつことが最も望ましい。乾燥粉末の形
にある組成物は固体微粉希釈剤、例えば糖、を含有する
のがよく、そして例えばゼラチンの突き破れるカプセル
に入れて提供するのが便利である。

本発明に係る自動推進組成物は粉末を分与する組成物ま
たは懸濁系の小滴の形で活性成分を分与する組成物のい
ずれの場合もあ夛うる。自動推進型の粉末分与組成物は
典型的には、大気圧で１８℃以下の沸点をもつ液体推進
剤を含む。一般に、この推進剤は組成物の５０％から９
９．９％ｗ／ｗを占めるが、一方活注成分は組成物の０
．１％から２０％η情、例えば約２饅ｗ／’ｖを構成し
うる。

このような組成物に２ける担体は、他の構成成分、とり
わけ液体非イオンまたは固体陰イオン界面活性剤、るる
いは固体布釈剤（なるべくは、活性成分を含む粒子と同
程度の粒径をもつのがよい）または両方を含有しうる。

界面活性剤は組成物の０．０１チから２０％η〜までｔ
−構成レクるが、なるべくは１％ψ以下が好ましい。

活性成分が溶液中にある自動推進組成物は、活性成分、
推進剤お↓び共溶媒、および好ましくは酸化防止剤安定
剤からなる。共溶媒は組成物の５優から４０チＷ／Ｗを
占めるが、なるべくは２０％η夕未満がよい。

本発明組成物はまたネプライデーまたは噴霧器で使用す
るための、活性成分の水性アルコール溶液または希アル
コール溶液の形をとることができ、そしてこれらを任意
に滅菌することができるが、′この場合Ｍ液の小さい液
滴からなる微細な霧をつくるため加速空気流が使用され
る。このような製剤は通常フレーバ剤、例えばサッカリ
ンナトリウム、および揮発注油を含有する。このような
製剤中に緩衝剤および界面活性剤もヒドロキシ安息否酸
メチルといった防腐剤と共に含めることができる。

鼻内投与に適した他の製剤の例として、２０μｍから５
００μｍｃ／）Ｈ，径をもつ粗粒が挙げられ、このもの
は鼻で吸り仕方で、即ち鼻の近くに保持した粉末容器か
ら鼻道を経て迅速に吸入することによ勺投与される。

上記成分に加えて、本発８Ａ製剤は１種以上の追加成分
、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバ付与剤、結合剤、界
面活性剤、シックナー、剃滑剤、防腐剤（酸化防止剤を
含めて）、乳化剤などを含むことができる。他の治療成
分として１棟以上の下記成分、即ち抗生物′Ｘ（例えば
、抗菌剤）、抗真菌、抗ウィルス剤、および抗ヒスタミ
ン剤（とシわけ末梢作用性抗ヒスタミン剤）がある。し
かし、このような他の薬剤（類）も存在する場合、式（
１）の化合物またはその生理学上容認し９る塩または溶
媒和物および他の薬剤（類）は、前述したような医薬品
製剤として必ずしも存在する必要はなく単に組合わせと
しであるいは均密な混合物であシさえす八ばよい、即ち
Ｈ薬上容認しうる担体は存在する必要がない。

従って、本発明の第五の方向は、ＰＧＤ２のＤＰ　−レ
セプター媒介幼果の遮断が指示される疾患または病状の
治療または予防に使用される薬剤の製造に式（，１）の
化合物を用いることである。

式（１）の化合物は通常の仕方で製造でき、本発明によ
れば、例えば後述する方法によシ製造できる。

従って、本発明の第六の方向は、本発明者等により提供
される弐（Ｉ）の化合物の製造法であシ、本性は （イ）　ｚｌが−Ｎ−ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは前に定義し
た通りである）であるヒダントインの製造に対しては、
式（…）の化合物を式（夏）の化合物 （１［） （式中、Ｚ、ＺＬおよびＲは前に定義した通シである）
と、例えば塩基および適当なｇ媒、例えばメタノールの
存在下に反応させ、 （ロ）　ｚｌが−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは前に定義し
た通シである）であるヒダントインを製造するには、式
（ＩＩ） （式中、ｚｌは前に定義した通シであシ、Ｇはカルボキ
シまたはその誘導体、例えばアミド誘導体、例えばカル
バモイルまたはそのエステル、と）わけそのｃ、−４ア
ルキルエステルであり、またＧはシアノ基のこともあり
、Ｍは脱離基、例えばハロ、なるべくはブロモである）
で表わされる化合物を式（Ｖ） ＺＨＮＣＯＮＨＮ−ＣＨＲ（Ｖ） （式中、Ｒおよび２は上で定義した通シである）の化合
物と極性溶媒、例えばエタノール中で塩基存在下に反応
させ、 （ハ）　ｚｌが−Ｎ−ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義し
た通シである）であるヒダントインを製造するには、式
（Ｖｌ） （式中、ＧＳ　Ｚ、ｚｌおよびｚｌは上で定義した通シ
である）を有する化合物を酸またに塩基の存在下に、あ
るいは不活性溶媒中で加熱することによシ壊化し、 に）　ｚｌが−Ｎ−ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義した
通シである）であるヒダントインを製造するには、式（
■） （式中、Ｒは上で定義した通シである）の化合物をメチ
ルマグネシウムカーボネートで処理し、続いて塩基存在
下、式（ＶＩ） Ｍ−Ｚｌ　　　　　　　　（■） （式中、Ｍおよびｚｌは上で定義した通シである）の化
合物と非プロトン性醇媒、例えばＴＨＦ　’！たけエー
テル中で反応させ、 （ホ）式ａＸ）の化合物を式（Ｘ） （ＩＸ） （ｚｌおよびｚｌは上で定義した通シであシ、Ｌは適当
な脱離基、例えば）・口（例えば、臭素）またはヒドロ
キシであ［、ｚ３は上で２に対して定義した通シであ夛
（Ｃ６またはｅ１ａアリール以外）あるいは別のイミノ
保護基、例えばベンジリデンアミノ（−ｗ−〇Ｈ−ｐｈ
　）である〕の化合物と、塩基存在下に反応させ、そし
てＬがヒドロキシのとき、トリフェニルホスフィンおよ
びジエチルアゾジカルボキシレート（Ｍｉｔｓｕｎｏｂ
ｕ、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　（、１
９７２）　１２７９　）の存在下に反応させ、その後続
いて、必要に応じ次の任意の変換：１）式（１）のヒダ
ントインをつくシそしてそれがエステルである場合、前
記エステルを対応する酸またはその塩または溶媒和物ア
ミドに変換し、Ｉ）式（１）のヒダントインをつく）そ
れが峡である場合、前記酸を対応するエステルまたはそ
の塩または溶媒和物に変換し、 ＩＩＩ）　　Ｚが水素である式（１）のヒダントインを
つくる場合、前記ヒダントインを２がアルキルである対
応するヒダントインに変換し、 Ｉｖ）　　Ｒが−ＣＨ（Ｙｌ）Ｙ　（式中ｙｌはアシル
オキシ基であシ、Ｙは前に定義した通シである）である
式（Ｉ）のヒダントインをつくる場合、前記ヒダントイ
ンをＹｌがヒトｎキシ基である式（１）の対応するヒダ
ントインにｆｌｉｌＬ、 ｖ）Ｒが−Ｇｏ−Ｙである式（Ｉ）のヒダントインをつ
くる場合、前記ヒダントインをＲが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ
である対応ヒダントインに変換し、あるいはｖｌ）　　
Ｚ”が−Ｎ−ＣＨ−Ｒである式（１）のヒダントインを
つくる場合、前記ヒダントインをｚ２が−ＮＨ−ＣＨ２
−Ｒ（式中、Ｒｉ上で定義した通シである）である対応
ヒダントインに変換する、を行なう。

方法Ｕ）の反応は適当な溶媒、例えばメタノール中で行
なうのが便利である。

方法Ｃ口）の反応は適当な塩基、例えばアルカリ金属ア
ルコキシド、例えばナトリウムエトキシドの存在下で、
また任意にエタノールのような適当な溶媒の存在下に加
熱することによシ行なうのが便利である。

方法Ｃ→において、カルボキレル酵導体は、例えばアミ
ドまたはエステル、特にアルキルエステルである。環化
は酸性条件下で行なうか、または加熱するだけで行なう
ことができる。この反応は溶媒無しで行なうことも、ま
たは不活性溶媒を用いることも可能でろシ、後者の例と
してガソリンのような炭化水軍が挙げられる。別法とし
て、Ｇがフルコキシカルポニルでるる場合、環化は適当
な塩基、例えばナトリウムエトキシドといったアルコキ
シドの存在下に行な５ことができる。

方法に）においては、式（ｖｌ）の化合物を、ジメチル
ホルムアミドのよつな適当な溶媒中で用いることができ
る。

方法（ホ）に訃いて、Ｌをハロから選ぶ場合、式（ＩＸ
）の化合物は、例えば不活性溶媒、例えばジメチルスル
ホキシド中で式（ＩＸ）の化合物と水素化ナトリウムと
の反応によシ金属化するのがよい。Ｌがとドロキシ基で
ある場合、従って式（［）の化合物がアルコールである
場合、方法（ロ）はこのような置換反応に対する公知の
条件、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルア
ゾジカルボキシレートのような他の試薬の存在する条件
を用いることができる。

もし上記の一般法において、適当な化合物が混合異性体
形で存在する場合に式（１）の化合物のジアステレオ異
性体のいずれか一方または両方を態別に単離したいなら
ば、異性体の分離は通常の方法で、ｆｌｌ、！ｔば烏性
能液体クロマトグラフィーによるか分別結晶化によって
行なりのが便利である。

式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩ）　： （式中、２およびｚｌは前に定義した通シであシ、ｐｈ
はフェニルを表わす）の化合物を適当な条件下で水素化
することによりつくられる。このような水素化はパラジ
ウム／炭触媒の存在下高圧で行なうのが便利である。必
要に応じ、反応を加熱しなから実施できる。

式（ＩＩ）の化合？Ｉは式（Ｘｌｌ） （式中、Ｇは前に足載した通りである）の化合物とイン
シアネート化合物Ｚ−１’Ｊｃｏ　（式中、２は前に定
義した過少である）との反応によってもつ〈少うる。こ
の反応は浴媒焦しでも進行しうるが、不活性溶媒を用い
る方が望ましい。溶媒は、なるべく極性のあるもの、例
えば水または水とアセトンとの混合物、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、またｒｉ低級アルカノ
ール、例えばエタノール、または炭化水素溶媒、エーテ
ル、またはハｌ１１２デン化炭化水素溶媒、例えばクロ
ロホルムである。例えばもし溶媒を用いないならば、必
要に応じ反応体を加熱することによって反応を促進させ
ることができる。

インシアネートを使用する代シに、式（Ｘ）の化合物を
適当な尿素誘導体と反応させることができる。溶媒は絶
対に必要ではないが、必要に応じ不活性溶媒、例えば上
ｄｄ谷媒の一つを使用できる。

この反応はなるべく高屈、例えば１０００か６１２５℃
で行なうのがよいが、１５０’Ｏまでの温度は使用でき
る。

式（Ｊ）の化合物は前〈定義し丸穴（ＩＹ）の化合物と
式（虐） ｚａｓｃｏＮｎＮ−ｃＨｐｈ　　　　　（ＸＩ）（式中
、２は前に定義した通）であシ、ｐｈはフェニルヲ戎わ
す）の化合物との反応によりっくられる。

式（Ｖ）　ｊ？よび式（ＸＩ）の化合物は、例えば適当
なアルデヒドとセミカルバジドとを、必要に応じ穏やか
に酸性の条件下で反応させることにょシっくシうる。

式（１ｖ）の化合物ばＳｃｈｗａｎｋおよびＰａｐａ　
ニよりＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１
９４８）　７０　、６６２６に記述された方法と同様に
して便利につくることができる。

式（ＸＩＩ）の化合物は以前に定義した式（ＩＶ）の化
合物を過剰の抱水ヒｒラジンと適当な条件下、エタノー
ルのよりな適当な溶媒中で反応させることにより間装で
きる。

式（１）の化合物は、例えばＴｉ　ｆｆａｎｙ等、Ｊ、
Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９５７）じ、１６８２にょ
シ、あるいｆｌ　Ｒｏｙａｌｓ　ＤよびＲｏｂｉｎｓｏ
ｎ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、（１９５６）７８．４１６１にょシ記述さ扛た
方法と同僚にして調製できる０ 式（Ｖｌ）の化合物は式（ＸＩＶ） （式中、０％　Ｚｌ＞よびｚ２は前に定義した通シであ
る）の化合物とインシアネート化合物Ｚ−ＮＣＯ（式中
、２は前に定義し走通）である）との反応によυっくら
ｎる。この反応は式（■）の化合物から式（ＩＩ）の化
合物への変換に対して前述したものと同様の方法と条件
下で行なうことができる。合成の際、式（’ＩＩ）の化
合物は反応混合物から単離する必要はなく、記載の条件
下で式＜１）の化合物Ｖこ直接変換できる。

式（Ｘｆｆ）の化合物は、前に定義した式（Ｘｆｆ）の
化合物を前に定義した式（１）の化合物と、方法Ｇ（）
に対して記述したそれと同様の反応条件下で反応させる
ことによりつくるのが便利である。

式（畢の化合物は式（ＸＶ） の化合物を前に定義した式（１）の化合物と常法によシ
反応させると得られる。

式＜ＸＶ）　（Ｄ化合物ｒａＤ、　Ｊａｃｋ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、（１９５９）１
０８Ｔにょシ記述された方法例従い、そして必要に応じ
、常法にょシ壊の６−位ヲアルキル化することにょシっ
くる。

式（ＶＭ）または（Ｘ）の化合物は、例えばり、ｇ、Ａ
ｍｅｓ等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ｓＯｃ、（１９５０）、
１７４頁に記載の方法と同様にしてつくることができる
。式（ＪＸ）の化合物は欧ガイ特許第ＣＪ１２６８４９
号明細簀記載の方法によシっくられる。

上記任意の変換（１）における反応は、例えば塩基性条
件下、例えば水酸化ナトリウム存在下の加水分解によシ
行なりのが有利でおる。同様な加水分解は任意変換（＋
ｉｉ）でも使用でき、この場合にはＹ１７シルオキシ基
がｙ！ヒドロキシ基に変換される。

任意の変！　（ＩＩ）　において、反応は硫酸のような
適当な酸の存在下、適当なアルコール、例えばエタノー
ルでの処理によシ有利に行なわれる。

（１）または（１）のいずれかの変換の後、その酸を水
のような適当な解媒中適当な無機または有機塩基で処理
し、続いてメタノール沈殿、蒸発、または凍結乾燥とい
った単離を行なうことに↓勺適尚なカルボキシレート塩
をつくることができる。

変換（ｌｉｉ）において、反応は適当な塩基、例えば水
酸化ナトリウムの存在下、適当なアルキル化剤、例えば
ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキルを用いる処
理によシ行なうのが有利である。

変換（ＩＶ）において、脱アシルは常法によシ、例えば
水酸化ナトリウムでの処理によシ実行できる。

変換（Ｖ）は塩基性条件下で水素化ホウ素ナトリウムと
いった試薬を用いる通常の還元によシ行ないうる。

任意の変換（ｖＤにおいて、反応は適当な還元剤、例え
ばアルカリ金ｈ４（例えば、ナトリウムまたはリチウム
）のポロハイドライドまたはシアノボロハイドライドを
用いて行なうことができる。この反応は適当な条件下で
進行するが、この条件はシアノボロハイドライドの場合
、酸、例えば酢酸の存在を必要とすることがある。

一般に、上記反応および変換は、同体な化合物の製造に
対して公知の技術を用いて常法によシ行ないうる。

式（ＩＩ）　、（Ｖ）　、（ＶＩ）　、（Ｖｌｌ）　、
（Ｘ）　、（ＸＤ　、（ＸＩ）　オよび（ＸＶ）の中間
化合物は本発明の方向を更に広げるものである。

上記化学手段のすべてにおいて、反応体の選択＃′ｉ基
買に存在する官能基によシある程度決まるであろうし、
また必要に応じ、作用が適消に選択的である反応体を用
いねばならないことは、轟然のことながら明白であろう
。

下記の例によｐ本発明を説明する。これらの例には、代
表的製造相互関係と構造をチャートＩに示した各種化合
物を引用することにする。

例　　１ Ｄ） Ａ） ナトリウム（４−６１）　ｆｊ：エタノール（１０Ｑｍ
／）に溶かすことによジナトリウムエトキシドの浴液を
調製した。このナトリウムエトキシ「溶液（５０ｍｌ）
とエタノール（２０Ｒ／）の中にベンズアルデヒドセミ
カルバゾン（ｔ６．３ｇ）を懸濁以この懸濁液を１５分
還流した。ジエチル２−ブロモノナンジオエート（１６
ｇ）を加え、混合物を６０分間還流した。ナトリウムエ
トキシド耐液（２５プ）を加え、混合物を５分間還流し
た後、ブロモジエステル（８ｇ）を添加し、６０分間還
流した。次に、残シのナトリウムエトキシド層液（２５
ｒｎｌ）およびブロモジエステル（８ｇ）を加え、混合
物を１時間！１５ｍした。エタノールの大部分ｔ−真空
で蒸発させ、残留物を希塩酸およびエーテルと振った。

未変化のベンズアルデヒドセミカルバゾン（５，４ｇ）
を濾別し、エーテル溶液を水洗し、乾燥しくＭｇ５０４
）、蒸発させた。半固体の残留物を多電のエーテルで処
理して１−ペンゾリデンアミノ−５−（６−ニトキシカ
ルポニルヘキシル）ヒダントイン（１３，０１）を得、
これをシクロヘキサンから結晶化させて無色針状晶、融
点９２〜９４℃を得た。

上記ベンジリデンアミノ化合物（５，８９）をエタノー
ル（１００Ｈｔ）溶液とし、これ′に１０チパラジウム
／炭触媒の存在下１０気圧５０℃で１時間水素化した。

触媒を濾別し、溶媒を蒸発させるとアミノ化合物（４，
５１）が残った。この化合物を酢酸エチル／石油エーテ
ル（Ｓ点６０〜８０℃）から結晶化させ無色針状晶、融
点８０〜８２℃を得た。

（ハ）　１−（２−アセトキシ−２−シクロヘキシル１
−アミノ−５−（６−エトキシカルボニルヘキシル）ヒ
ダントイン（３，Ｏｇ）＄−よび２−アセトキシ−２−
シクロヘキシルアセトアルデヒド（Ｒｏｓｓ等、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９７９）２２゜４１２　）　（２
，２４ｇ）のメタノール（２０ｍ）中の溶液を１時間還
流した。メタノールを蒸発させ、残留物をエーテルに溶
かし、エーテル溶液を１Ｎ塩酸、次に水で洗浄し、乾燥
した。エーテル蒸発後に残る油を、ｍ離削としてクロロ
ホルムとメタノールの混合物（４０：１）を用いるシリ
カカラム上のクロマトグラフィーによシ精製し無色の油
（４，９ｇ）を得た。この油はｔ、ｉｃ、（シリカ：ジ
クロロメタン−メタノール−酢酸（９５：４：１）上で
二つのスポット、ＲｒＯ，４６とＲｒ　Ｏ，５０を示し
た。ｈ、ｐ、ｌｃ、（シリカ：ジクロロメタン−メタノ
ール−酢酸（９８，５：　１．０　：　０．５　）　”
ｌによシ一部（１，’５ｇ）を分離し、１−（２−アセ
トキシ−２−シクロヘキシル−エチリデンアミノ）−５
−（６−エトキシカルボニルヘキシル）ヒダントインの
個々のシアステレオマ−を無色粘稠な油、Ｒｆｏ、５０
（６２５ｒｊ１９）とＲｆＯ，４６（８５０ｍ９）とし
て得た。

（化合物Ｄ） ５−（６−ニトキシカルポニルヘキシル）−１−（２−
７セトキシー２−シクロヘキシルエチリデンアミノ）ヒ
ダントイン（８６８１１９）、ベンシルアルコール（１
６０ｍ９）おヨヒトリフェニルホスフイン（５６０■）
のテトラヒドロフラン中の溶液を、窒素雰囲気下１５°
Ｃでジエチルアゾゾカルポキシレート（０，３４ｍ）で
処理した。２０時間かきまぜた後、溶媒を真空で除き、
混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゾル）によ
シ精製した。クロロホルムで溶離し、６−ベンジル−５
−（６−：ｒ−トキシカルポニルヘキシル）−ｉ−（２
−アセトキシ−２−シクロヘキシルエチリデンアミノ）
ヒダントイン（８００■）を得た。

”Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｊ３　／δ）：６−ベンジル−５
−（Ｓ−エトキシカルボニルヘキシル）−１−（２−７
セトキシー２−シクロヘキシルエチリデンアミノ）ヒダ
ントイン８−２　（Ｉ　Ｈ，Ｎ−ｃｍ　）、　７−３　
（５Ｈ。

ｐｈ）ｐｓ・１（１Ｈ・　ＣＨ（ＯＡｃ　））、４．７
（２Ｈ。

Ｃｆ（２Ｐｈ　）、２−０５　（３Ｈ，ＣＯＣＨ３）。

例　　２ 酢酸（１プ）を含むエタノール（５１４）中６−ベンジ
ル−５−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−１−（
２−アセトキシ−２−シクロヘキシルエチリデンアミノ
）ヒダントイン（４９０１１Ｗ）の溶液を水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（７２１ｎ９）で１５℃で処理した。

２０時間後、溶媒を真空で除去し、水（２Ｑｍ）を加え
、生成物をクロロホルム（２０ｍ）中に抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。

カラムクロマトグラフィー（シリカｒル：ゾエチルエー
テル／石油エーテル１：１）によＪ３−ベンジル−５−
（＜５−エトキシカルボニルヘキシル）−１１２−７セ
トキシー６−シクロヘキシルエテルアミノ）ヒダントイ
ン（４４０Ｗ）を得た。ＬＨｎｍｒ（ＣＤＣｚ３／δ）
：　７．３　（５Ｈ，ｐｈ　）、４．８（ｌ　Ｈ，ＣＨ
（ＯＡす）　、４−６　（２Ｈ−ＣＨ２Ｐｂ　）　、４
５（ｉ　Ｈ，ＮＨ）　、４−１　（２Ｈ，Ｃ０２Ｅｔ）
　、３．４〜２．９（２Ｈ，ｗ−ｃＨ２）。

３−ベンジル−５−（６−エトキシカルボニルヘキシル
）−１−（２−アセトキシ−２−シクロヘキシルエチル
アミノ）ヒダントイン（４４０”＆）ノエタノール（２
０１Ｍ）中の溶液を水酸化ナトリウム（０−２Ｎ、５ｍ
ｊ）の滴加によシ処理した。

１０℃で２０時間かきまぜ後、溶液を真空で嬢縮し、水
（２０ｄ）を加え、混合物を塩酸（０，２Ｎ）で酸性に
した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍ）中に抽出し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空でＳ縮
すると、６−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル
）−１−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチル
アミノ）ヒダントイン（４５０ダ）が得られた。

”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｊ３／δ）ニア、３　（５Ｈ，ｐｈ
　）、４．６　（２Ｈ。

ＣＨ２Ｐｈ）、４．０　（Ｉ　Ｈ，ＣＨＮ　）、５．４
　（Ｉ　Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））　、３．０と２．８（各１
Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）。

例　　４ 例１、例２および例６の合併した手順と同様にして、上
記化合物をつくった。

ｌＨｎｍｒ（ＣＤＣｚ３　／δ）　：　７．５　（９Ｈ
，ｍ、　　Ｐｈ−Ｐｈ　）、４−７　（２Ｈ，ｓ　、　
　ＣＨ２Ｐｈ　）、４．０　（Ｉ　Ｈ，ｔ　、　ＣＨｔ
Ｊ）。

例　　５ ３−（シクロヘキシルメチル）−５−（６−カルボキシ
ヘキシル）ｌ−（２−ヒドロキシ−２−例１、ｆ１２お
よび例６の合わせた手順と同様にして、上記化＆物を・
りぐった。

１Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｊ３／δ）：４．０（Ｉ　Ｈ，ｔ
＠　　ＣＨＮ）、５．５　（２Ｈ，ｍ、　　ｃｙ２Ｍ　
）。

例　　６ ローペンチルー５−（６−カルボキシヘキシル）チルア
ミノ）ヒダントイン 例１、例２および例３の合わせた手順と同様にして、上
記化合物をつくつ九。

ｌＨｎｍｒ　（ＣＤＣｊ３／δ）　：　６−０　（３Ｈ
，ｂｒｓ、交換性Ｈ）、４．０　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　　Ｃ
ＨＮ）　、５４　（３Ｈ−ｍ−ＣＨ２Ｎ、（１／２）Ｃ
旦２ＮＨ）、０−９　（３Ｈ，ｔ　、　　ＣＨ３）。

例　　７ 例１、例２訃よび例６の合わせた手ノ屓と同様にして、
上記化合物をつくった。

”Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｔ３／δ）　：　６−０〜５．０
　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ。

””’Ｕ）　、４１　’（５Ｈ＋　Ｉｎ　ｅ　　ＣＨ２
ＮとＣＨＮ）、３．３（ＩＨｅ　ｍ、　　ＯＣ’Ｈ）、
２．９　（２Ｈｅ　ｍ、　　ＣＨ２ＮＨ）、２．３（２
Ｈ，ｔ、　　ｃ月２ｃｏ２）。

例　　８ 例１、例２および例５の合わせた手順と同様にして、Ｊ
：配化合物をつくった。

”Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣ７３／　δ　；）　二　４．５　
　（２Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ２Ｎ）、４．０（Ｉ　Ｈ，ｔ
、　　ＣＨＮ）。

生物学的活性 例６から例６までの化合物によるＰＧＤ２および５−（
６−カル・ボキシヘキシル）−１−（３−シクロヘキシ
ル−６−ヒトロキシゾロビル）ヒダントイン（公知のＰ
ＯＤ、類縁体、以後は「化合物Ａ」と呼ぶ）の効果の拮
抗作用をヒトの洗浄血小板ンよび家兎９Ｊ１＃脈で調べ
た。

１、　洗浄したヒト血小板 Ｖａｒｇｉｘｓ等［：　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　（ｉ　９８２　）　２３　ｍ９２９〕の方法の変法に
よシ洗渉血小板浮遊液を調装した。次に、この浮遊液を
４℃で２時間貯蔵し、使用前にＣａ　＋＋Ｓ１μＭ１イ
ンドメタシン５　ｍｃｇ／ｌ、オヨびフィブリノｐｙ’
ン４００　ｍｃｇ／ｍｌを添加した。浮遊液０．５一部
分を３　Ｑ　Ｑ　ＢＤ−８Ｐａｙｔｏｎ二重チャンネル
Ｍｍ計中で６７℃に保ち金属棒で９０ＣＩ（ｇ１転／分
でかきまぜながら凝集反応を測定し、ｏｏｕｘａ　ｓｓ
　２７２ペン記録計で記録した。

ＰＧＤ２および化合物Ａによる血小板凝集の抑制は次の
ようにして調べた。プロスタグランジンレセプター作動
物質を、ＡＤＰ　（５ｋ　１０″″５　ｙ　）添加に先
立ち、血小板浮遊液中で６分間インキュベーションした
。ＡＤＰ　特発凝集反応の再現性をこの実験中ずつと時
々チェックした。作動薬の２分前に拮抗物質を加えた。

反応は標準ＡＤＰ誘発凝集の抑制パーセントとして表示
した。

ＰＧＤ２および化合物人に応答した血管平滑筋弛緩をア
イソメトリックスの力の変化として測定した。家兎頚静
脈の単版壌ＭをＫｒ　ｅ　ｂｓ緩備液中につるし、０２
９５％／ｃｏ２５％で通気し、６７℃に保ちつつ、イン
ドメタシン１μｇ／ゴおよび安定トロンボキサンレセプ
ター拮Ｋｍ買Ｂ　Ｍ　１３１７７（Ｐａｔｓｅｈｅｋｅ
等、Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｂｉｏｅｈｅｍ、　Ａｃｔａ　（
ｉ９８４）４３．５３２１）３０μＭで処理した。実験
は対曲巌デデインに従った。

最初、頚靜脈墳節に０．７５　、！ｉ’の力をかけ、次
に６０分間安定化させ、この時間中に標品を６回洗浄し
た。その後ヒスタミン（１０’−’Ｍ）を加えて正常な
緊張状態をつくシ出した。安定した収縮の成立後、プロ
スタグランジンレセプター作働物質を用いて弛緩／一度
効果曲線を得た。応答はヒスタミン誘発力の弛緩パーセ
ントとして表示した。

次に、標品をよく洗浄し、再び安定化させた。次に、拮
抗動員をヒスタミン（１０−’Ｍ）による収縮に先立ち
６０分間インキユベートシ、プロスタグランジン作動物
質濃度効果曲線の第二の測定を行なった。

データ解析 拮抗物質親和性（１）ＫＢ）の測定は５ｃｈｉｌｄ分析
により行なった。

結果 表１に示した結果は例６から例６までの化合物がすべて
ヒト血小板上のＰＯＤ、レセプターにおいて拮抗物置と
してふる！：うことを実証している。

特に、本発明に係る特に適当な化合物、例６の化合物は
、ヒトの洗浄血小板検定においてＰＧＤ２および化合物
Ａの簡単な競争的拮抗物質としてふるまう。ＰＧＤ２　
′Ｊ？よび化合物Ａに対する抗凝集Ａ度効果ｆＩｌｉＩ
庫のシフトは単位５ｃｈｅｄプ寵ツトスロープｐよびｐ
ｕＢ９．２６と一致する。ＰＧＤ、および化合物人によ
る血小板凝集抑制および家兎頚静脈におけるＰＧＤ２と
化合物Ａの弛緩効果の抑制は同様な効力で拮抗された。

例６の化合物はそれ故にＤＰ−レセプター拮抗物質とし
て分類できる。

ＤＰ以外のプロスタグランシンレセプターにおける化合
物の作用は、ＤＰレセプメー親和力に対して要求される
濃度よｊＤｌｏｏｏＸまで大きい濃度で観魁されなかっ
た。

３　　　　　　９．２６ ４　　　　　１０．０ ５８．５ ６８．５

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ＺはＣ＿５＿〜＿１＿２直鎖または分枝アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿１＿２アルケニルまたはアルキニル、Ｃ＿６ま
   たはＣ＿１＿０アリール、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリ
   ール−Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル（いずれの場合もア
   リール基は、フエニル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシ、ニトロ、およびハロから独立し
   て選ばれる１個以上の基により任意に置換される）、ま
   たはＣ＿４＿〜＿８シクロアルキル−Ｃ＿１＿〜＿１＿
   ２アルキルであり、 Ｚ＾１は式−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｘ＾１−Ｘ＾２（式中、Ｘ
   は−（ＣＨ＿２）＿２−およびシスおよびトランス−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−から選ばれ、Ｘ＾１は共有結合、または１か
   ら６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン鎖であ
   るが、そのメチレン基の一つを任意にオキサ（−Ｏ−）
   またはチア（−Ｓ−）により置き換えることがあり、そ
   してこれはオキサまたはチア基がカルボキシルまたは−
   ＣＨ＝ＣＨ−基と隣接しないようにこれら基の間に少な
   くとも１個の炭素原子が存在することを条件とし、Ｘ＾
   ２はカルボキシル基、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルエステル
   、またはアミド基である）を有する基であり、Ｚ＾２は
   −ＮＨ−ＣＨ＿２および−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは−
   ＣＯ−Ｙおよび−ＣＨ（Ｙ＾１）−Ｙ（ＹはＣ＿３＿〜
   ＿８アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８アルケニル、フエニル−
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキルおよびフエニル（このフエニル
   基は両方の場合とも、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルコキシ、ニトロ、ハロおよびトリハロメチ
   ルから独立して選ばれる１個以上の基により任意に置換
   される）、Ｃ＿４＿〜＿８シクロアルキル、および酸素
   、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも１個のヘテロ
   原子を含む五員または六員複素環基から選ばれる基であ
   り、Ｙ＾１は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコ
   キシおよびＣ＿２＿〜＿５アシルオキシから選ばれる基
   である）から選ばれる基である）から選ばれる基である
   〕で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物。
2. （２）Ｚはフエニルまたはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３ア
   ルキル（このフエニル基はフエニル、アルキルおよびア
   ルコキシから独立して選ばれる１個以上の基により任意
   に置換される）であり、 Ｚ＾１は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｘ＾１−Ｘ＾２〔Ｘは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−であり、Ｘ＾１は２から４炭素原子のア
   ルキレン鎖であり、Ｘ＾２はカルボキシル基またはＣ＿
   １＿〜＿４アルキルエステルである〕であり、 Ｚ＾２は−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｒおよび−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ〔
   式中、Ｒは式−ＣＨ（Ｙ＾１）−Ｙ（式中、Ｙ＾１はヒ
   ドロキシであり）Ｙはフエニル、Ｃ＿３＿〜＿８アルキ
   ル、またはＣ＿４＿〜＿８シクロアルキル、特にシクロ
   ヘキシルである）の基である〕から選ばれる基である、
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされる化
   合物ならびにその塩および溶媒和物。
3. （３）化合物は ３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−
   （２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）
   ヒダントイン、 ３−（ｐ−ビフエニル）−５−（６−カルボキシヘキシ
   ル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチ
   ルアミノ）ヒダントイン、 ３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−
   （２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミ
   ノ）ヒダントイン、および ３−（ｐ−ビフエニル）−５−（６−カルボキシヘキシ
   ル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチ
   リデンアミノ）ヒダントイン から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物。
4. （４）ヒトの医療に使用するための、特許請求の範囲１
   項から第６項のいずれか１項に記載の式（ I ）で表わ
   される化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または溶
   媒和物。
5. （５）ＰＧＤ＿２のＤＰレセプター媒介効果の遮断が示
   される臨床的症状の予防または治療に使用するための、
   特許請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項に記載
   の式（ I ）の化合物またはその製薬上容認しうる塩ま
   たは溶媒和物。
6. （６）ＰＱＤ＿２の生産過多と関連した臨床的症状の予
   防または治療に使用するための、特許請求の範囲第１項
   から第３項のいずれか１項に記載の式（ I ）で表わさ
   れる化合物またはその製薬上容認しうる塩または溶媒和
   物。
7. （７）マスト細胞機能不全を含む臨床的症状の予防また
   は治療に使用するための、特許請求の範囲第１項から第
   ３項のいずれか１項に記載の式（ I ）で表わされる化
   合物あるいはその製薬上容認しうる塩または溶媒和物。
8. （８）臨床的症状は、全身性マスト細胞症または全身性
   マスト細胞活性化不調、じんま疹、またはアレルギー性
   鼻炎である、特許請求の範囲第５項から第７項のいずれ
   か１項に記載の式（ I ）で表わされる化合物。
9. （９）ＰＧＤ＿２レセプターに特異的なプロスタノイド
   レセプタープローブとして使用するための、特許請求の
   範囲第１項から第６項のいずれか１項に記載の式（ I
   ）で表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩
   または溶媒和物。
10. （１０）ＰＧＤ＿２のＤＰ−レセプター媒介効果の遮断
    が示される臨床的症状の予防または治療のための療法剤
    の製造における、特許請求の範囲第１項から第３項のい
    ずれか１項に記載の式（ I ）で表わされる化合物ある
    いはその製薬上容認しうる塩または溶媒和物の使用法。
11. （１１）ＰＧＤ＿２の生産過多と関連した臨床的症状の
    予防または治療のための療法剤の製造における、特許請
    求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の式（
    I ）で表わされる化合物あるいはその製薬上容認しう
    る塩または溶媒和物の使用法。
12. （１２）マスト細胞機能不全を含む臨床的症状の予防ま
    たは治療のための療法剤の製造における、特許請求の範
    囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の式（ I ）
    で表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩ま
    たは溶媒和物の使用法。
13. （１３）臨床的症状は全身性マスト細胞症または全身性
    マスト細胞活性化不調、じんま疹、またはアレルギー性
    鼻炎である、特許請求の範囲第１０項から第１２項のい
    ずれか１項に記載の式（ I ）で表わされる化合物の使
    用法。
14. （１４）ＰＧＤ＿２レセプターに特異的なプロスタノイ
    ドレセプタープローブとして適する試薬の製造における
    、特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記
    載の式（ I ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる
    塩または溶媒和物の使用法。
15. （１５）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１
    項に記載の式（ I ）で表わされる化合物あるいはその
    製薬上容認しうる塩または溶媒和物、１種以上の製薬上
    容認しうる担体および（または）賦形剤、および任意に
    １種以上の他の治療用成分からなる医薬品製剤。
16. （１６）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１
    項に記載の式（ I ）で表わされる化合物、あるいはそ
    の製薬上容認しうる塩または溶媒和物の製造法において
    、 （イ）Ｚ＾２が−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義し
    た通りである）であるヒダントインを製造するには、式
    （II）の化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）Ｒ−ＨＣＯ（
    III） （式中、Ｚ、Ｚ＾１およびＲは上で定義した通りである
    ）の化合物と、例えば塩基およびメタノールのような適
    当な溶媒の存在下に反応させ、 （ロ）Ｚ＾２が−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義し
    た通りである）であるヒダントインを製造するには、式
    （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚ＾１は上で定義した通りであり、Ｇはカルボ
    キシまたはその誘導体、例えばアミド誘導体、例えばカ
    ルバモイル、またはそのエステル、とりわけそのＣ＿１
    ＿〜＿４アルキルエステル、であり、あるいはＧはシア
    ノであり、Ｍは脱離基、例えばハロ、なるべくはブロモ
    である）を有する化合物を、式（Ｖ）ＺＨＮＣＯＮＨＮ
    ＝ＣＨＲ（Ｖ） （式中、ＲおよびＺは上で定義した通りである）を有す
    る化合物と、塩基存在下、エタノールのような極性溶媒
    中で反応させ、 （ハ）Ｚ＾２が−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義し
    た通りである）であるヒダントインを製造するには、式
    （VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｇ、Ｚ、Ｚ＾１およびＺ＾２は上で定義した通
    りである）を有する化合物を、例えば酸または塩基の存
    在下に、あるいは不活性溶媒中で加熱することにより環
    化し、 （ニ）Ｚ＾２が−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義し
    た通りである）であるヒダントインを製造するには、式
    （VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒは上で定義した通りである）を有する化合物
    を、炭酸メチルマグネシウムで処理し、続いて塩基存在
    下に式（VIII） Ｍ−Ｚ＾１（VIII） （式中、ＭおよびＺ＾１は上で定義した通りである）を
    有する化合物と非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたは
    エーテル中で反応させ、 （ホ）式（IX）の化合物を式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） Ｚ＾３−Ｌ（Ｘ） 〔式中、Ｚ＾１およびＺ＾２は上で定義した通りであり
    、Ｌは適当な脱離基、例えばハロ（例えば、臭素）また
    はヒドロキシであり、Ｚ＾３は上でＺに対して定義した
    通りであり（Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリール以外）、
    あるいはイミノ保護基、例えばベンジリデンアミノ（−
    Ｎ＝ＣＨ−Ｐｈ）である〕の化合物と塩基存在下、そし
    てＬがヒドロキシであるときは、トリフエニルホスフイ
    ンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反
    応させ、その後、必要に応じ、下記の任意変換の一つ以
    上を望む順序で行なう： ｉ）エステルである式（Ｉ）のヒダントインをつくる場
    合に、前記エステルを対応する酸または塩またはその溶
    媒和物に変換し、 ｉｉ）酸である式（ I ）のヒダントインをつくる場合
    に、前記酸を対応するエステルまたは塩またはその溶媒
    和物に変換し、 ｉｉｉ）Ｚが水素である式（ I ）のヒダントインをつ
    くる場合に、前記ヒダントインをＺがアルキルである対
    応ヒダントインに変換し、 ｉｖ）Ｒが−ＣＨ（Ｙ＾１）Ｙ（式中、Ｙ＾１はアシル
    オキシ基であり、Ｙは上で定義した通りである）である
    式（ I ）のヒダントインをつくる場合に、前記ヒダン
    トインをＹ＾１がヒドロキシ基である式（ I ）の対応
    ヒダントインに変換し、 ｖ）Ｒが−ＣＯ−Ｙである式（ I ）のヒダントインを
    つくる場合に、前記ヒダントインをＲが−ＣＨ（ＯＨ）
    −Ｙである対応ヒダントインに変換し、または ｖｉ）Ｚ＾２が−Ｎ＝ＣＨ−Ｒである式（ I ）のヒダ
    ントインをつくる場合に、前記ヒダントインをＺ＾２が
    −ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｒ（式中、Ｒは上で定義した通りで
    ある）である対応ヒダントインに変換する、 ことからなる上記方法。