WO2004030674A1 - プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途 - Google Patents

プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途 Download PDF

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prostaglandin
formula
antagonist
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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Masaaki Yoshikawa
Kuniko Takagi
Kousaku Ohinata
Akio Inui
Akihiro Asakawa
Shinji Kakudo
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel use of PGD 2 (prostaglandin D 2 ) -related substances.
  • PGD 2 prostaglandin D 2
  • it relates to the use of P light GD 2 and PGD 2 agonists for promoting eating, and to the use of PGD 2 antagonists for suppressing eating.
  • PGD 2 is the most prostanoid produced in mast cells, and cyclooxygenase activated by immunological or non-immunological stimuli
  • PGD 2 is nasal congestion induction action, vasodilating action, since it has a variety of physiological actions such as eosinophil migration effects, allergic rhinitis, conjunctivitis, etc. It is believed that a variety of allergic diseases onset of causative agent. Since PGD 2 is also produced in large quantities from macrophages, it is thought that PGD 2 may play a role in the development of an inflammatory response that does not depend on the allergic reaction.
  • PGD 2 is most abundant in the central nervous system (CNS) of mammals, including humans, and is known to be involved in a variety of central effects, including inducing sleep, lowering body temperature, and modulating pain responses.
  • CNS central nervous system
  • PGD 2 antagonists help improve symptoms caused by overproduction of PGD 2 It is known that for example, remedies for diseases involving mast cell dysfunction such as systemic mastocytosis and systemic mast cell activation disorder, anti-tracheal constrictors, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, prurigo, ischemia It is known to be useful as a therapeutic agent for reperfusion injury, an anti-inflammatory agent, and a therapeutic agent for atopic dermatitis. And then the force is not known about the effect of PGD 2 antagonist to eating disorders. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a novel use of PGD 2 related substances in food intake regulation.
  • the present invention is based on the discovery that PGD 2 has a feeding-promoting action, and that PGD 2 antagonist has a feeding-suppressing action.
  • a pharmaceutical composition for the food intake regulator comprising an effective amount of P GD 2 related substances
  • a pharmaceutical composition for promoting food intake comprising an effective amount of 2 agonist
  • a pharmaceutical composition for antifeedant containing an effective amount of PGD 2 antagonist
  • the PGD 2 antagoest has the formula (I):
  • R represents hydrogen, alkyl, anoreoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or arylsulfonyloxy which may be substituted
  • X represents hydrogen or alkyl
  • the double bond of the ⁇ chain has the E configuration or (Represents Z arrangement)
  • the PGD 2 antagoest has the formula (I ⁇ ):
  • PGD 2 Antagonist is the formula (IA-a):
  • the antagonist has the following formula (IA—a1):
  • PGD 2 antagomir- - effective amount of a strike including administering to a mammal, including humans, inhibit To ⁇ of mammals, including humans method;
  • R represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or arylsulfoeroxy which may be substituted
  • X represents hydrogen or alkyl
  • the double bond of the ⁇ chain has a ⁇ configuration or (Represents the arrangement)
  • the PGD 2 antagoest has the formula (I ⁇ ):
  • PGD 2 antagonist has the formula (IA- a):
  • PGD 2 antagonists the following formula (I A- a 1):
  • R represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or arylsulfonyloxy which may be substituted
  • X represents hydrogen or alkyl
  • the double bond of the ⁇ chain has the E configuration or (Represents Z arrangement)
  • PGD 2 antagonists has the formula (IB)
  • the antagonist has the formula (IA—a):
  • the PGD P antagonist has the following formula (IA-1)
  • Figure 1 is a graph showing a change in food intake of mice after PGD 2 intracerebroventricular administration.
  • the vertical axis indicates cumulative food intake (g), and the horizontal axis indicates elapsed time (minutes) after sample administration.
  • the vehicle (artificial cerebrospinal fluid (ACSF)) administration group was used as a control. Food consumption is shown as the average standard error of the soil of 12 to 16 animals in each group. ** P * 0.01, * P * 0.05 (Bon Hue Roni t-test: vehicle administration group).
  • FIG. 2 is a graph comparing the amount of food consumed by mice 2 hours after administration of ventricle ⁇ between the group administered PGD 2 alone and the group administered PGD 2 / PGD 2 antagonist in combination.
  • the vertical axis indicates the cumulative food consumption (g).
  • the vehicle (ACSF) administration group was used as a control. Food consumption is shown as the average standard error of the soil of 6 to 7 animals in each group. * P ⁇ 0.05 (Bonferroni t-test: vs. each group).
  • Figure 3 is a graph showing the food intake of Heni spoon of mice after PGD 2 antagonist intracerebroventricular administration.
  • the vertical axis shows the cumulative food intake (g), and the horizontal axis shows the elapsed time after the sample administration.
  • the vehicle (ACSF) administration group was used as a control.
  • prostaglandin D 2 related substances in the present invention, prostaglandin 0 2 (PGD 2), PGD 2 ⁇ GORE - strike Contact Yopi PGD 2 antagomir- - strike, involved in the biosynthesis of PGD 2 as well Any substance, such as a substance, that can affect the effects of PGD 2 as a result.
  • regulation of food intake means an action that affects feeding in mammals including humans, and includes both an action of promoting eating and an action of suppressing eating.
  • the PGD 2 Agonisuto means a substance that can exhibit the physiological effects of PGD 2 receptor which specifically binds to and P GD 2 receptor.
  • PGD 2 antagonist of the present invention means a substance capable of inhibiting the physiological action of PGD 2 receptor which specifically binds to and P GD 2 receptor.
  • PGD 2 antagonists for example, International Publication WOO 1/6
  • PGD 2 antagonists of the present invention has a high PGD 2 antagonistic activity, preferably having high selectivity.
  • PGD 2 binding inhibitory activity IC 5. Value 1000 ⁇ M or less, more preferably the following IOOOeM, especially ⁇ the following are preferred.
  • PGD 2 antagonist activity ⁇ raw can be tested according to conventional methods described in International Publication WO 98/25919 and the like.
  • the preferred PGD 2 antagonist in the present invention is represented by the following formula:
  • R represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or arylsulfonyloxy which may be substituted
  • X represents hydrogen or alkyl
  • the double bond of the ⁇ chain has an E or Z configuration.
  • R and X have the same meanings as described above, and the double bond of the heavy chain represents the ⁇ configuration or ⁇ configuration) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • R and X have the same meanings as described above, and the double bond of the ⁇ chain represents the E or Z configuration), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is.
  • P GD 2 antagonists of the present invention has the formula (IA- al):
  • salts of the above compounds include alkali metal salts (eg, lithium salt, sodium salt or potassium salt), alkaline earth metal salts, (eg, calcium salt, etc.), organic bases ( For example, tromethamine, trimethylamine, triethynoleamine, 2-aminobutane, t-butylamine, diisopropinolethiamine, n-butylmethylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N-isopropylcyclohexylamine, Furfurylamine, Benzylamine, Methylpendinoleamine, Dipendinoleamine, N, N-Dimethinobenz / reamin, 2_Chlorobenzinoleamine, 4-Methoxybenzinoleamine, 1-Naphthyzolemethinoleamine, Dipheninolepentinoleamine Amine, Trif-enin
  • the double bond in the chain may be in the E configuration or the Z configuration, and the bond bonding to the bicyclic ring may be in the R configuration or the S configuration.
  • the compounds of (I) include their individual stereoisomers (diastereomers, epimers, enantiomers, etc.), their racemates or mixtures thereof.
  • the PGD 2 or PGD 2 agonist of the present invention has a feeding-promoting action and is useful for treatment of anorexia nervosa, loss of appetite in the case of vicious pollutants, and the like.
  • PGD 2 antagonists of the present invention has a food intake suppressing action, bulimia, useful for the treatment of obesity and the like.
  • PGD 2 related substances of the present invention for use in therapy may be formulated as an ordinary oral or preparations for parenteral dosing.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is orally and ⁇ Can take any dosage form for parenteral administration. That is, oral administration preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, or solutions or suspensions for injections such as intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or transdermal preparations such as ointments, ointments, patches, and cataplasms, and parenteral preparations such as transdermal absorbents.
  • preparations can be manufactured using suitable carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • suitable carriers excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, ratatose, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, sodium starch glycolate) or Lubricants (eg, magnesium stearate) are used. Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents eg, methylcellulose
  • emulsifiers eg, lecithin
  • preservatives and the like are used.
  • preparations for injection they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • suspensions or oily or aqueous emulsions which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • aqueous bases water, lower alcohols, polyols
  • oil bases higher fatty acid esters (isopropyl milliliters) State
  • lipophilic alcohol for transdermal preparations such as ointments, patches, and cataplasms
  • aqueous bases water, lower alcohols, polyols
  • oil bases higher fatty acid esters (isopropyl milliliters) State
  • P GD 2 related dose substances dosage form the patient's symptoms, age, body weight, Depends on drugs (if any) to be sex or in combination, but is eventually Nera Committee on the judgment of the practitioner and oral for administration, per body weight l kg, 1 day 0 0 1 ⁇ 1 0 O mg, favored properly is 0. 1 ⁇ :.. LO mg, more preferably 0 l ⁇ lm g, for parenteral administration, body weight From 0.001 to 10 Omg per day, preferably from 0.001 to 1 mg, more preferably from 0.001 to 0.1 mg per kg per day. It may be administered in 1 to 4 divided doses.
  • a solution of the above components is usually administered to a patient at a rate of 1 ml per minute.
  • mice Male, 7 weeks old, 3pcs. SLC Co., Ltd.
  • Gastroenterology 120, 337-345 (2001)). That is, non-fasted mice were anesthetized with sodium pentobarbital (80-85 mgZkg, intraperitoneal administration), fixed in a stereotaxic apparatus, and then guided with a third intraventricular infusion (24 gauge, Safelet- Cas , The test compound was administered 73 days later. Administration was performed by injecting 4 ⁇ L of the test compound solution into the third ventricle, and mice of the control group were administered only the vehicle (ACSF).
  • ACSF intraventricular infusion
  • the feed weight was measured before and after intraventricular administration, and the amount of food consumed was calculated.
  • PGD 2 manufactured by Sigma-Aldorich: dose of 0.2 to 20 / g / mouse
  • the results are shown in Figure 1.
  • Food intake of PGD 2 0. 2 / zg dose group and 2 mu g administered group significantly elevated compared to the control group in the 6 0 min and 120 min after the administration, the PGD 2 promotes eating It has been shown.
  • feeding amount of food immediately after PGD 2 dose is summer temporarily low, the recovered then food intake.
  • mice showed a decrease in locomotion, a so-called sedative effect, and the locomotion gradually recovered thereafter.
  • Test Example 2 Involvement of P GD 2 receptors in orexigenic And PGD 2 alone administration group, the PGD 2 ZPGD 2 antagonists preparative combined administration group, were tested in the same manner as in Test Example 1 to examine the PGD 2 Antagomirs two strike impact on orexigenic action of PGD 2.
  • test compound-administered group exhibited an effect of suppressing the amount of food consumed.
  • test compound was administered intraperitoneally (30 mg / kg) to another group of SD rats, Changes were compared with the intraperitoneal administration group of vehicle (5% DMSO in saline). Table 2 shows the results.
  • PGD 2 related substances have been shown to have a food intake regulation effect. That is, PGD 2 showed a feeding-promoting action, and PGD 2 antagonist showed a feeding-suppressing action. In addition, PGD 2 antagonists also showed a suppressive effect on weight gain. Therefore, the PGD 2 or PGD 2 agonist of the present invention is useful for treatment of anorexia nervosa, loss of appetite in the case of aggravation, etc., and is useful in the manufacture of pharmaceuticals and compositions for promoting eating. Further, PGD 2 Antagoesu bets invention bulimia, be useful for treating obesity, etc., it is useful in the preparation of a pharmaceutical composition for the anorexigenic.

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Abstract

　本発明は、ＰＧＤ２、ＰＧＤ２アゴニストおよびＰＧＤ２アンタゴニストの新規用途を提供する。具体的には、ＰＧＤ２およびＰＧＤ２アゴニストの摂食促進剤としての使用、ならびにＰＧＤ２アンタゴニストの摂食抑制剤としての使用を提供する。

Description

プロスタグランジン D2、 プロスタグランジン D 2ァゴ-ストおよびプロスタグ ランジン D 2アンタゴニストの新規用途 技術分野
本発明は、 PGD2 (プロスタグランジン D2) 関連物質の新規用途に関する。 詳細には、 摂食促進のための P明GD2および PGD2ァゴニストの使用、 ならび に摂食抑制のための PGD2アンタゴニストの使用に関する。 書
背景技術
PGD2は肥満細胞において産生される最も主要なプロスタノィドであり、 免 疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロォキシゲナーゼ
(cyclooxygenase) により、 ァラキドン酸 (arachidonic acid) 力 ら PGG2、 PGHnを経て産生される （例えば、 Urade Y, Kitaharaa K, Ohishi H et al.
Proc Natl Acad Sci USA. 90, 9070-9074 (1993)； Beuckraann CT, Lazarus M, Gerashchenko D et al. J Corap Neurol 428, 62-78 (2000) ) 。 PGD2は鼻閉 誘導作用、 血管拡張作用、 好酸球遊走作用など多彩な生理作用を有することから、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎など、 種々のアレルギー性疾患発症の原因物質と考え られる。 また、 PGD2はマクロファージからも大量に産生されることから、 了 レルギ一反応に依存しない炎症反応の発現にも一役を担っている可能性があると 考えられている。 さらに、 PGD2は、 ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系 （CN S) に最も豊富に存在し、 睡眠の誘発、 体温の低下、 疼痛反応の調節など、 様々 な中枢作用に関与することが知られている （例えば、 Hayaishi 0. FASEB J 5, 2575-2581 (1991) N Hayaishi 0. J Appl Physiol 92， 863 - 868 (2002)、 Urade Y and Hayaishi 0. Biochim Biophys Acta 1436, 606-615 (1999)、 Eguchi N， Minami T, Shirafuji N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 96， 726-730
(1999)) 。 し力 し、 摂食調節における PGD2の作用については知られていない。
PGD2アンタゴニストは、 PGD 2の生産過多に起因する症状の改善に有用 であることが知られている。 例えば、 全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性 化障害など肥満細胞機能不全が関与する疾患の治療薬、 抗気管収縮剤、 並びに喘 息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 尊麻疹、 虚血再灌流傷害等の治療 薬、 抗炎症剤、 ァトピー性皮膚炎の治療薬として有用であることが知られている。 し力 し、 摂食障害に対する PGD2アンタゴニストの効果については知られてい ない。 発明の開示
本発明は、 摂食調節における PGD 2関連物質の新規用途を提供する。 本発明 は、 P G D 2が摂食促進作用を有し、 さらに P G D 2アンタゴ-ストが摂食抑制 作用を有するという発見を基礎としている。
即ち、 本発明は、
( 1 ) P GD 2関連物質の有効量を含有する摂食調節のための医薬組成物；
(2) 002または？002ァゴニストの有効量を含有する摂食促進のための 医薬組成物；
(3) PGD2アンタゴニストの有効量を含有する摂食抑制のための医薬組成 物；
(4) PGD2アンタゴニストが、 次式
Figure imgf000004_0001
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である, 上記 (3) の医薬組成物；
(5) PGD2アンタゴェストが、 式 (I) ：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(A) (B)
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 ァノレコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 上記 (3) の医薬,組成物；
(6) PGD2アンタゴェストが、 式 （I Β) ：
Figure imgf000005_0003
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 （5) の医薬糸且成物；
(7) PGD2アンタゴ-ストが式 （ I A— a) ：
）
Figure imgf000005_0004
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (5) の医薬組成物；
(8) PGD。アンタゴニストが次式 （I A— a 1) ：
Figure imgf000006_0001
(I A— a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (7) の医薬組成物；
(9) PGD2関連物質の有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、 ヒ トを含む哺乳類の摂食を調節する方法；
(10) PGD2または PGD2ァゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与 することを含む、 ヒトを含む哺乳類の摂食を促進する方法；
(1 1) PGD2アンタゴ-ストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを 含む、 ヒトを含む哺乳類の摂贪を抑制する方法；
(12) PGD。アンタゴュストが、 次式
Figure imgf000006_0002
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (11) の方法；
(13) PGD2アンタゴニストが、 式 （I) ：
0)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホエルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は Ε配置または Ζ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ の溶媒和物であ る、 上記 （11) の方法；
(14) PGD2アンタゴェストが、 式 （ I Β) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (13) の方法；
(15) PGD2アンタゴニストが式 （I A— a) ：
Figure imgf000007_0003
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 （13) の方法； '
(16) PGD2アンタゴニストが次式 ( I A- a 1) ：
Figure imgf000007_0004
(I A— a 1) で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 （15) の方法；
(17) 摂食調節用の医薬を製造するための PGD2関連物質の使用；
(18) 摂食促進用の医薬を製造するための PGD2または PGD2ァゴニスト の使用； '
(19) 摂食抑制用の医薬を製造するための PGD2アンタゴュストの使用； (20) PGD2アンタゴニストが、 次式
Figure imgf000008_0001
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (19) の使用；
(21) PGD2アンタゴニストが、 式 （I) ：
Figure imgf000008_0002
(A) (B)
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 上記 (19) の使用； (22) PGD2アンタゴニストが、 式 （I B)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 （21) の使用；
(23) PGD。アンタゴニストが式 （I A— a) ：
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 a鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 （21) の使用；および
(24) PGDPアンタゴニストが、 次式 （IA-
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
(IA-a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である , 上記 （23) の使用
を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 PGD2脳室内投与後のマウスの摂食量の変化を示すグラフである。 縦軸は積算摂食量 （g) を、 横軸はサンプル投与後の経過時間 （分） を示す。 対 照としてビークル （人工脳脊髄液 (ACSF) ) 投与群を用いた。 摂食量は、 各 群 12〜16匹の平均土標準誤差で示す。 ** Pく 0.01、 * Pく 0.05 (ボンフエ ローニ t—検定：対ビークル投与群） 。
図 2は、 脳室內投与後 2時間でのマウスの摂食量について、 PGD2単独投与 群と PGD2/PGD2アンタゴニスト併用投与群とを比較したグラフである。 縦軸は積算摂食量 （g) を示す。 対照としてビークル （ACSF) 投与群を用い た。 摂食量は、 各群 6〜 7匹の平均土標準誤差で示す。 * Pく 0.05 (ボンフエ ローニ t一検定：対各群） 。
図 3は、 PGD2アンタゴニスト脳室内投与後のマウスの摂食量の変ィ匕を示し たグラフである。 縦軸は積算摂食量 （g) を、 横軸はサンプル投与後の経過時間 を示す。 対照としてビークル （ACSF) 投与群を用いた。 発明を実施するための最良の形態
本発明における 「プロスタグランジン D 2関連物質」 とは、 プロスタグランジ ン02 (PGD2) 、 PGD2ァゴ-ストおょぴ PGD2アンタゴ-スト、 ならび に PGD 2の生合成に関与する物質等、 結果として PGD2が有している作用に 影響を与え得るあらゆる物質を意味する。
本発明における 「摂食調節」 とは、 ヒトを含む哺乳類における摂食に影響を与 える作用を意味じ、 摂食促進作用および摂食抑制作用の両者を包含する。
本発明に係る PGD2ァゴニストとは、 PGD2受容体と特異的に結合し且つ P GD2受容体の生理作用を発揮させることができる物質を意味する。
PGD2ァゴエストの例示としては、 国際公開公報 WOO lZl 9 790に記 載のプロスタダランジン誘導体、 国際公開公報 WO 0 1/1 2596に記載のプ ロスタグランジン誘導体等が挙げられるが、 これらの化合物に限定されない。 本発明に係る PGD2アンタゴニストとは、 PGD2受容体と特異的に結合し 且つ P GD 2受容体の生理作用を阻害することが可能な物質を意味する。
PGD2アンタゴニストの例示としては、 例えば、 国際公開公報 WOO 1/6
65 20に記載のィンドーノレ誘導体、 国際公開公報 WO 0 1/79 1 69に記載 の力/レバゾール誘導体、 国際公開公報 WOO 2/3658 3に記載のビシクロ誘 導体、 国際公開公報 WOO 1/94309に記載のビシクロ誘導体、 国際公開公 報 WO 00/5 3 573に記載のビシク口誘導体、 国際公開公報 WO 9 7/85 3に記載のビシク口誘導体、 欧州特許出願公開第 284202号公報に記載のヒ ダントイン誘導体、 国際公開公報 WO 98/25919号公報記載のベンゾチォ フェン誘導体等が挙げられるが、 これら化合物には限定されない。
本発明に係る PGD2アンタゴニストは、 PGD2拮抗活性が高く、 選択性の 高いものが好ましい。 例えば、 PGD2結合阻害活性 （IC5。値） が 1000〃 M以下、 さらには ΙΟΟΟηΜ以下のものが好ましく、 特に ΙΟηΜ以下のものが好ましい。 PGD 2アンタゴニストの活†生は、 国際公開公報 WO 98/25919等に記載されて いる慣用的な方法にしたがって試験することができる。
本発明における好ましい PGD2アンタゴニス トとしては、 次式
Figure imgf000011_0001
で示される、 (土) 一 3一べンジルー 5一 ( 6一力ノレボキシへキシノレ) 一 1一
(2—シクロへキシノレ一 2—ヒドロキシェチルァミノ) ヒダントインが挙げられ る。 この化合物は、 欧州特許出願公開第 284202号公報に記載されている製 造方法によって製造することができ、 商業的に入手することもできる （例えば、 Sigma- Aldorichより入手可能 （製品番号： BW A868C) ) 。 また、 該化合 物の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も本発明の P G D 2アンタゴニ ストとして用いることができる。
さらに、 国際公開公報 WO 98/25919に記載の以下の式で示される化合 物も本発明に係る PGD2アンタゴ-ストとして好ましい。 具体的には、 式
(I) ：
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリールスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；さ らに具体的には、
式 （I Β ) ：
Figure imgf000012_0002
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 ひ鎖の二重結合は Ε配置または Ζ配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物；および
式 （I A—a ) ：
Figure imgf000012_0003
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、 である。
より好ましくは、 本発明の P GD 2アンタゴニストは、 次式 （I A— a l ) ：
Figure imgf000012_0004
( I A— a 1 )
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である。 上記化合物の製薬上許容される塩としては、 アルカリ金属塩 （例えば、 リチウ ム塩、 ナトリゥム塩もしくは力リゥム塩等） 、 アル力リ土類金属塩、 （例えば、 カルシウム塩等） 、 有機塩基 （例えば、 トロメタミン、 トリメチルァミン、 トリ ェチノレアミン、 2—アミノブタン、 tーブチズレアミン、 ジイソプロピノレエチ^/ァ ミン、 n—プチルメチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 N—ィソプロピルシク口へキシルァミン、 フルフリルァミン、 ベンジルァミ ン、 メチルペンジノレアミン、 ジペンジノレアミン、 N， N—ジメチノレべンジ/レアミ ン、 2 _クロ口べンジノレアミン、 4—メ トキシべンジノレアミン、 1—ナフチゾレメ チノレアミン、 ジフエ二ノレペンジノレアミン、 トリフエニノレアミン、 1 _ナフチノレア ミン、 1 _アントラミン、 2—アントラミン、 デヒ ドロアビエチルァミン、 N— メチルモルホリンもしくはピリジン） との塩、 またはアミノ酸塩 （例えば、 リジ ン塩もしくはアルギニン塩等） を挙げることができる。 これらの塩は通常行われ る方法で形成させることができる。 水和物は、 上記式で示されるィ匕合物 1分子に 対し、 任意の数の水分子が配位していてもよい。
上記式 ( I ) で示される化合物において、 ひ鎖中の二重結合は E配置または Z 配置であってよく、 ビシク口環に結合する結合手は R配置または S配置であって よく、 従って式 （I ) の化合物には、 その個々の立体異性体（ジァステレオマー、 ェピマー、 ェナンチォマーなど）、 それらのラセミ体又はそれらの混合物が含ま れる。
上記式に示した化合物はいずれも、 国際公開公報 WO 9 8 / 2 5 9 1 9に記載 されている製造方法にしたがって製造することができる。
本発明の P GD 2または P G D 2ァゴニストは、 摂食促進作用を有し、 拒食症、 悪疫質の際の食欲減退等の処置に有用である。
本発明の P G D 2アンタゴニストは、 摂食抑制作用を有し、 過食症、 肥満等の 処置に有用である。
本発明の P G D 2関連物質は、 治療に用いるために、 通常の経口又は非経口投 与用の製剤として製剤化することができる。 本発明に係る医薬組成物は、 経口及 ぴ非経口投与のための任意の剤形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などの経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、 吸入薬、 点眼薬、 点鼻薬、 坐剤、 もしく は軟膏剤、 貼布剤、 パップ剤などの経皮投与用製剤、 経皮吸収剤などの非経口製 剤とすることができる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造 することができる。 例えば、 錠剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。 補助成分としては、 製薬的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 （例、 トウモロコシでん粉) 、 充填剤 （例、 ラタトース、 微結晶性セルロース） 、 崩壌 剤 （例、 でん粉グリコーノレ酸ナトリウム） 又は滑沢剤 （例、 ステアリン酸マグネ シゥム） などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コーティングしてもよい。 シロップ 剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸濁化剤 （例、 メチルセル口 ース） 、 乳化剤 （例、 レシチン） 、 保存剤などを用いる。 注射用製剤の場合、 溶 液、 懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、 これらは懸濁 安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。 軟膏剤、 貼布剤、 パップ剤などの 経皮投与用製剤、 経皮吸収剤の場合は、 水性基剤 （水、 低級アルコール、 ポリオ ール） または油性基剤 （高級脂肪酸エステル類 （イソプロピルミリステート） 、 親油性アルコール） を用いて製剤化する。
P GD 2関連物質の用量は投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別あるいは 併用される薬物 （あるとすれば） などにより異なり、 最終的には医師の判断に委 ねられるが、 経口投与の場合、 体重 l kgあたり、 1日 0 . 0 1〜1 0 O mg、 好ま しくは 0. 1〜： L O mg、 より好ましくは 0 . l ~ l mg、 非経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1日 0. 0 0 1〜 1 0 Omg、 好ましくは 0. 0 0 1〜 1 mg、 より好まし くは 0. 0 0 1〜0 . l mgを投与する。 これを 1〜4回に分割して投与すればよ い。
なお、 本発明において、 P GD 2の摂食促進作用はその鎮静作用よりも低濃度 で起こることが判明した。 よって、 本発明において、 本発明の P GD 2関連物質 を使用する場合は、 これまで種々の目的で用いられていた用量よりも低濃度で使 用することが好ましい。 製剤例 1 錠剤
活性成分 4 0. Omg
ヒ ドロキシプロピノレセ 口ース 3. 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 4m g
トゥモロコシデンプン 1 8. Omg
乳糖 5 8. Omg
合計 12 0. Omg 製剤例 2 軟膏
活性成分 0. 1 g
流動パラフィン 1. 5 g
白色ワセリン 1 8. 4 g
合計 2 0. 0 g 製剤例 3 注射剤
活性成分 100 m g
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液を、 通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に投与する。 実施例
以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。 本発明の P GD 2関連物質 の摂食調節作用を以下に示す方法にしたがつて試験した。
(試験化合物の調製および投与）
d dYマウス （雄、 7週齢、 3本エスエルシー株式会社） を一定の条件下 （2
2°C、 明暗サイクル 12時間） に維持したケージ内で個別に飼育し、 飼料と水を 自由摂取させた。 試験化合物の溶液を、 人工脳脊髄液 (ACSF； 138.9 raM NaCl, 3.4 raM KCI, 1.3 mM CaCl2， 4.0 mM NaHC03， 0.6 raM NaH2P045.6 mM グル コース， H 7.4) に溶解することにより調製した。 試験化合物の溶液を、 文献記 載の方法に従って脳室内注入により投与した （Ohinata K， Inui A, Asakawa A et al. FEBS Lett 473, 207-211 (2000) ； Ohinata K， Inui A, Asakawa A et al. Peptides 22, 589—595 (2001) ； Asakawa A, Inui A, Kaga T et al.
Gastroenterology 120, 337-345 (2001)) 。 即ち、 非絶食マウスをペントバルビ タールナトリウム （80〜85mgZk g、 腹腔内投与） で麻酔し、 脳定位固定 装置に固定した後、 第三脳室内注入用のガイド力ニューレ（24ゲージ、 Safelet - Cas、 二プロ）を装着し、 73間後に試験化合物を投与した。 投与は、 第三脳室内 に試験化合物溶液 4 μ Lを注入することにより行い、 対照群のマウスにはビーク ル (ACSF)のみを投与した。
(摂食量の測定）
脳室内投与前および投与後に飼料重量を測定し、 摂食量を算出した。
(統計学的解析）
結果を平均土標準誤差で示した。 ボンフェロー二 t一検定による分散分析 (ANOVA) を用いて各群の間の差を調べた （0.05未満の P値を有意とし た） 。 試験例 1 ： PGD2の摂食促進効果
上記の試験方法にしたがつて、 マウスに PGD2 (Sigma-Aldorich社製：用量 0.2〜20/ g/マウス） を脳室内投与し、 摂食量の変化を調べた。 結果を図 1に示す。 PGD20. 2/z g投与群および 2 μ g投与群の摂食量は、 投与後 6 0分および 120分後において対照群と比較して有意に上昇し、 PGD2が摂食 を促進することが示された。 なお、 20 §投与群では、 PGD2投与直後の摂 食量が一時的に低くなつているが、 その後摂食量は回復した。 この群では PGD 2投与直後、 マウスに行動量の低下、 いわゆる鎮静作用が認められ、 行動量はそ の後徐々に回復した。 したがって、 この一時的な摂食量の減少は鎮静作用に伴う 二次的なものと考えられる。 このことはまた、 PGD2による摂贪促進効果が鎮 静作用よりも低濃度でみられることを示している。 試験例 2：摂食促進における P GD 2受容体の関与 PGD2単独投与群と、 PGD2ZPGD2アンタゴニス ト併用投与群を、 試験 例 1と同様の方法で試験し、 PGD2の摂食促進作用に対する PGD2アンタゴ 二ストの影響を調べた。 PGD2アンタゴニストとして、 （土） 3—ペンジノレー 5— （6—カルボキシへキシル） 一 1一 （2—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ） ヒダントイン （BW A8 6 8 C、 Sigma - Aldorich) を用いた。 図 2に示されるように、 PGDsZPGDsアンタゴニスト併用投与群では、 PGD 2単独投与群と比較して、 摂食量がビークル投与群とほぼ同じレベルにま でに減少し、 P G D 2の投与によつて誘発された摂食促進効果が P G D 2アンタ ゴ-ストによってほぼ完全に阻害されていることが示された。 BW A8 6 8 C は、 。02受容体に特異的なアンタゴェストであることから、 この結果は、 摂 食促進作用に P GD 2受容体が関与していることを示している。 試験例 3 : PGD2アンタゴェストの摂食抑制効果
(1) (土） 3—ペンジノレー 5— （6—カルボキシへキシノレ） 一 1一 （2—シ ク口へキシルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ヒダントインの摂食抑制効果 試験例 2で用いた （士） 3—ベンジルー 5— (6—カルボキシへキシル） 一 1一 （2—シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ヒダントイン （BW A8 6 8 C、 Sigma- Aldorich) を P GD 2アンタゴュストとして用い、 マウスに おける摂食抑制効果について試験した。 この化合物 (0. 72および 7. 2 μ g/ マウス） を試験例 1と同様の方法で脳室内投与し、 摂食量の変化をビークル （A C S F) 投与群と比較した。
図 3に示されるように、 ビークル投与群と比較して、 試験化合物投与群では、 摂食量の抑制効果が認められた。
(2) (Z) - 7- [ (1 R, 2 R, 3 S, 5 S) ] 一 2— （5—ヒ ドロキシベン ゾ [b] チォフェン一 3—ィノレカルボ-ルァミノ） 一 1 0—ノルピナン一 3—ィ ノレ] ヘプタンー 5—ェン酸 （式 I A— a 1 ) の摂食抑制効果
PGD2アンタゴニストとして、 （Z) — 7— [ (1 R, 2 R, 3 S, 5 S) ] — 2— （5—ヒ ドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルカルボニルァミノ） 一 10—ノルピナン一 3—ィル] ヘプタン一 5—ェン酸 （式 I A— a 1の化合 物） を用いて、 ラットにおける摂会抑制効果を試験した。 SDラットを 24時間 絶食させた後、 この化合物のナトリゥム塩を上記試験例と同様の方法で脳室内投 与 （投与量： 0. 1、 1、 10、 100/1 g/ラット） し、 摂食量の変ィヒをビーク ル （食塩水中 5% DMSO) 投与群と比較した。 結果を表 1に示す。 表 1 ：化合物 （ I A— a 1 ) (脳室内投与)
積算摂食量 （g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 （5%DMSO) 17 7·01±0.31 8.31±0.40 10.11±0.58 32.54±1.13 化合物 OA— al)Na塩
100 jU g . 19 5.18±0.47* 6.15±0.50** 6.86±0.49** 25.71 ±1.30** 体重変化 （g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 （596DMSO) 17 10.85±0.74 13.00±0.91 13.54+1.45 23.18±2·73 化合物 (IA— al)Na塩
10 Oj g 19 0.89±0.79** 2.89±1.28** 1.07±1.47** 7.20±2.60** さらに、 別の群の S Dラットにこの試験化合物を腹腔内投与 （ 30 mg/kg) し、 摂食量の変化をビークル （食塩水中 5% DMSO) 腹腔内投与群と比較し た。 結果を表 2に示す。 表 2 ：化合物 （ I A— a 1 ) (腹腔内投与)
積算摂食量 （g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 （5%DMSO) 8 5.86+0.32 6.91±0.63 8.64±0.95 35.11±0.60 化合物 OA— al)Na塩
30 mg/ kg 8 2.38±0.41** 4.30±0.67* 7.85 ±0.66 32.05±1.09 表 1およぴ表 2に示されるように、 ビークル投与群と比較して、 試験化合物投 与群では、 脳室内投与と腹腔内投与の両方で摂食量の抑制効果が認められた。 さ らに、 脳室内投与では、 ラットの体重增加に対する抑制効果も認められた （表 1 下段参照） 。 産業上の利用の可能性
本発明によって、 P G D 2関連物質が摂食調節作用を有することが示された。 即ち、 PGD2は摂食促進作用を示し、 PGD2アンタゴ-ス トは摂食抑制作用 を示した。 さらに、 PGD2アンタゴュス トは体重増加に対する抑制効果も示し た。 従って、 本発明の PGD2または PGD2ァゴニストは拒食症、 悪疫質の際 の食欲減退等の処置に有用であり、 摂食促進のための医薬,袓成物の製造において 有用である。 さらに、 本発明の PGD2アンタゴェス トは過食症、 肥満等の処置 に有用であり、 摂食抑制のための医薬組成物の製造において有用である。

Claims

求 の 範
1. プロスタグランジン D 2関連物質の有効量を含有する摂食調節のための医 薬組成物。
2. プロスタグランジン D2またはプロスタグランジン D2ァゴニストの有効 量を含有する摂食促進のための医薬組成物。
3. プロスタグランジン D2アンタゴニストの有効量を含有する摂食抑制のた めの医薬組成物。
4. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが、 次式
Figure imgf000020_0001
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 3記載の医薬組成物。
5. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが、 式 （I) ：
Figure imgf000020_0002
(式中、
Figure imgf000020_0003
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 3記載の医薬組成物。
ンタゴニストが、 式 （I B)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 5記載の医薬組成物。
7 . 前記プロスタグランジン D 2アンタゴ-ストが式 ( I A- a )
Figure imgf000021_0002
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 5記載の医薬組成物。
8 . 前記プロスタグランジン D。アンタゴ-ストが次式 （I Α— a 1 ) ：
Figure imgf000021_0003
( I A— a 1 )
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7記載の医薬組成物。
9 . プロスタグランジン D 2関連物質の有効量をヒトを含む哺乳類に投与する ことを含む、 ヒトを含む哺乳類の摂食を調節する方法。
1 0 . プロスタグランジン D 2またはプロスタグランジン D 2ァゴニストの有 効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、 ヒトを含む哺乳類の摂食を促進 する方法。
11. プロスタグランジン D2アンタゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に 投与することを含む、 ヒトを含む哺乳類の摂食を抑制する方法。
12. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが、 次式
Figure imgf000022_0001
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 11記載の方法。
13. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが、 式 （I) ：
Figure imgf000022_0002
(式中、
Figure imgf000022_0003
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 ァノレコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 11記載の方法。
14. 前記プロスタグランジン D。アンタゴニストが、 式 （I B) ：
Figure imgf000023_0001
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 13記載の方法。
15. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが式 （I A— a) ：
Figure imgf000023_0002
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 3記載の方法。
16. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが次式 （I A— a 1) ：
Figure imgf000023_0003
(IA-a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 15記載の方法。
17. 摂食調節用の医薬を製造するためのプロスタグランジン D2関連物質の 使用。
18. 摂食促進用の医薬を製造するためのプロスタグランジン D2またはプロ スタグランジン D 2ァゴニストの使用。
19. 摂食抑制用の医薬を製造するためのプロスタグランジン D2アンタゴニ ストの使用。
20. 前記プロスタグランジン D2アンタゴ-ストが、 次式
Figure imgf000024_0001
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 9記載の使用。
2 1 . 前記プロスタグランジン D 2アンタゴニストが、 式 （I ) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、
Figure imgf000024_0003
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 1 9記載の使用。
2 2 . 前記プロスタグランジン D 2アンタゴニストが、 式 （I Β ) ：
Figure imgf000024_0004
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 21記載の使用。
23. 前記プロスタグランジン D 2アンタゴニストが式 （IA— a)
OA-a)
Figure imgf000025_0001
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z酉己 置を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 21記載の使用。
24. 前記プロスタグランジン D2アンタゴニストが、 次式 （IA— a 1) ：
Figure imgf000025_0002
(I A-a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である, 請求項 23記載の使用。
PCT/JP2003/007837 2002-09-30 2003-06-20 プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途 WO2004030674A1 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0284202B1 (en) * 1987-02-23 1993-03-10 The Wellcome Foundation Limited Substituted hydantoin compounds
WO1998025919A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4292742B2 (ja) * 2000-03-09 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体、その製造方法および用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0284202B1 (en) * 1987-02-23 1993-03-10 The Wellcome Foundation Limited Substituted hydantoin compounds
WO1998025919A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIRA TERAO ET AL.: "Interleukin-1 induces slow-wave sleep at the prostaglandin D2-sensitive sleep-promoting zone in the rat brain", THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 18, no. 16, 1998, pages 6599 - 6607, XP002964729 *
HELLERSTEIN MARC K. ET AL.: "Interleukin-1-induced anorexia in the rat influence of prostaglandins", J. CLIN. INVEST., vol. 84, 1989, pages 228 - 235, XP002964728 *

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