DE3851232T2 - Substituierte chinoline. - Google Patents

Substituierte chinoline.

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DE3851232T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bisher nicht beschriebene Verbindungen, welche in der Human- und Veterinärtherapie anwendbar sind, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, bioreversible Derivate davon, Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, pharmazeutische Mittel, welche die neuen Verbindungen enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen.
  • Kürzlich wurde gefunden, daß Leukotriene, welche über den 5-Lipoxygenase-Pfad des Arachidonsäure-Metabolismus gebildet werden, an verschiedenen pathophysiologischen Funktionen beteiligt sind, wie z. B. Bronchokonstriktion, Plasmaexudation, Koronararterien-Spasmen, Leukozytenchemotaxis und Neutrophilen-Degranulation (P.J. Piper und M.N. Samhoun, Br. Med. Bull. 43 (1987) 297). Es besteht daher beträchtliches Interesse an der Entwicklung von Verbindungen, welche 5-Lipoxygenase und damit die Produktion von Leukotrienen inhibieren oder die Effekte von Leukotrienen antagonisieren.
  • Die deutsche Patentanmeldung DE 3607382 (welche der britischen Patentanmeldung Nr. 8604183 entspricht) beschreibt eine Serie von Pyridylmethoxy oder -methyl-thio-substituierten N-substituierten Anilin-Derivaten, welche Aktivität als Lipoxygenase-Inhibitoren und/oder Leukotrienantagonisten besitzen. Der N- Substituent dieser Verbindungen kann substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder Aralkyl sein.
  • Die EP-A-206751 offenbart Verbindungen der Formel:
  • In dieser FormeI steht Y unter anderem für CH&sub2;O, X steht für O, S, SO, SO&sub2; oder NR&sub2; und R³ steht unter anderem für eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe, die mit einer Carboxylgruppe substituiert sein kann. Es wird beschrieben, daß diese Verbindungen die Wirkungen von Leukotrienen antagonisieren und Leukotriene inhibieren. Somit sind diese Verbindungen von Nutzen bei der Prävention und der Behandlung von Krankheitszuständen, für welche Leukotriene der auslösende Faktor sind.
  • Die EP-A-190722 offenbart Verbindungen der Formel:
  • worin X unter anderem für CH&sub2;O steht, Z für eine Alkylenkette mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette steht, welche an die Phenylgruppe über ein Sauerstoffatom gebunden sein kann und R für OR&sub6; stehen kann, worin R&sub6; für H, Niedrigalkyl oder Phenyl steht. Diese Verbindungen sind Lipoxygenase-Inhibitoren, weiche anti-inflammatorische und anti-allergische Aktivität besitzen.
  • Die EP-A-232954 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin X unter anderem für ein Stickstoffatom stehen kann und W für ein Kohlenstoffatom stehen kann, Y für CH&sub2;O stehen kann, R&sub2; für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen kann und R&sub3; für Niedrigalkyl, Perfluoro-Niedrigalkyl oder Perfluorophenyl stehen kann. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Leukotrien-vermittelten naso-bronchialen obstruktiven Zuständen des Luftwegs, wie allergische Rhinitis, allergisches Bronchialasthma und der gleichen, sowie zur anti-thrombotischen Therapie.
  • Die EP-A-233763 offenbart Verbindungen der Formel:
  • worin unter anderem Y für CH&sub2;O steht, X² und X³ unabhängig von einander für O, S, SO oder SO&sub2; stehen und R&sup6; für H oder C&sub1;C&sub4;-Alkyl steht. Die an X² und X³ angelagerten Reste können gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen sein, die unter anderem mit einer Carboxylgruppe substituiert sein können. Diese Verbindungen sind Leukotrien-Antagonisten oder -Inhibitoren und eignen sich zur Behandlung von Kranheitszuständen, für die Leukotriene auslösender Faktor sind.
  • Eine ähnliche Offenbarung besitzt EP-A-271287.
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Einführung einer oder mehrerer sauerer Gruppen in derartige N-Substituenten zu Verbindungen führt, welche einen noch deutlicheren Effekt aufweisen.
  • Außerdem wurde festgestellt, daß in Gegenwart solcher sauerer Gruppen auch solche Verbindungen, welche keine Aniline sind, bei denen jedoch das Stockstoffatom von der Phenylgruppe über eine Kohlenstoffkette getrennt ist, ebenfalls wirksame Verbindungen darstellen.
  • Darüber hinaus handelt es sich bei diesen Verbindungen um spezifischere Wirkstoffe, da deren Leukotrien-antagonistische Aktivität stärker ausgeprägt ist als deren Lipoxygenase-inhibierende Aktivität.
  • Außerdem werden die vorliegenden Verbindungen nach enteraler Verabreichung gut absorbiert.
  • Die vorliegenden Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
  • worin
  • R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht, wobei ar für eine unsubstituierte oder halo-substituierte Phenylgruppe steht; n und m gleich oder verschieden sind und für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß n nicht für Null steht, wenn A für eine Carboxygruppe steht und X und Q jeweils für eine Bindung stehen;
  • X für eine Bindung oder O steht; Q für eine Bindung oder für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe steht; A für Carboxy, 1H-Tetrazolyl, oder für eine Hydroxamsäuregruppe steht. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und die in vivo hydrolisierbaren Ester dieser Verbindungen.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen Verbindungen der Formel 1, worin -X-Q-A für eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe oder für eine 1H-Tetrazolylgruppe steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • 3-(2-Chinolylmethoxy)-N-(3''-carboxymethoxybenzyl)anilin;
  • 3-(2-Chinolylmethoxy)-N-(2''-carboxymethoxybenzyl)anilin;
  • 3-(2-Chinolylmethoxy)-N-(4''-carboxymethoxybenzyl)anilin;
  • 3-(2-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1-carboxyethoxy)benzyl)-anilin;
  • 3-(2-Chinolylmethoxy)-N-(2''-carboxy-(3-propyloxy)benzyl)-anilin;
  • 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1H-tetrazolyl)benzyl)anilin;
  • 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''(1H-tetrazolyl)benzyl)anilin;
  • 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1H-tetrazolyl) (3-propyloxy)-benzyl)anilin;
  • 3-(2''-Chinolylmethoxy)-N-(3''-fluorbenzyl)-N-(4''-hydroxaminocarbonylbenzyl)anilin.
  • Die vorliegenden Salze der Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, wie z. B. der Chlorwasserstoffe, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, der Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure.
  • Die vorliegenden Salze der Verbindungen der Formel I können auch mit pharmazeutisch akzeptablen, anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden. Als Beispiele für Salze, welche mit pharmazeutisch akzeptablen, nicht toxischen Basen gebildet werden, sind zu nennen: Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-Salze, sowie Salze mit Ammoniak und geeigneten nichttoxischen Aminen, wie z. B. C&sub1;-C&sub6;-Alkylamine, wie z. B. Triethylamin, C&sub1;-C&sub6;-Alkanolamine, wie z. B. Diethanolamin oder Triethanolamin, Procain, Cykloalkylamine, wie z. B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, wie z. B. N-Methylbenzylamin, N-Ethylbenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin oder Dibenzylamin, und heterozyklische Amine, wie z. B. Morpholin, N- Ethylpiperidin und dergleichen.
  • Selbst wenn die vorliegenden Verbindungen nach enteraler Verabreichung gut absorbiert werden, so kann es doch in einzelnen Fällen von Vorteil sein, geeignete bioreversible Derivate von erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, d. h. sogenannte Prodrugs herzustellen, vorzugsweise Derivate, deren physikochemischen Eigenschaften zur verbesserten Löslichkeiten bei physiologischen pH-Wert und/oder Absorption der fraglichen Verbindung führen.
  • Derartige Derivate sind beispielsweise Ester von N-Hydroxymethyl-Derivaten von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie z. B. Verbindungen, welche hergestellt werden durch Reaktion einer sekundären Aminfunktion von erfindungsgemäßen Verbindungen mit Formaldehyd (R.G. Kallen und W.P. Jencks, J. Biol. Chem. 241 (1966) 5864; C.J. Martin und M.A. Marini, J. Biol. Chem. 242 (1967) 5736; M. Levy und D.E. Silberman, J. Biol. Chem. 118 1937) 723; S. Lewin und D.A. Humphany, J. Chem. Soc. 3 (1966) 210) gefolgt von einer Reaktion mit einer geeigneten saueren Verbindung oder aktivierten Derivaten solcher Verbindungen, wie z. B. mit Bisulfid (B.C. Jain, B.H. Iyer, und P.C. Guha, Science and Culture 11 (1946) 568), N,N-D.imethylglycin, N,N-Diethyl-βalanin oder Phosphorsäure (S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan und V.J. Stella, J. Pharm. Sci., 73 (1985) 1068 und folgende Seiten); andere geeignete Säuren, welche bioreversible Derivate mit den gewünschten physikochemischen Eigenschaften bilden, können ebenfalls verwendet werden.
  • Weitere Beispiele umfassen Ester, welche mit der Säurefunktion in dem Molekül gebildet werden, wie z. B. Acyloxyalkyl-, Alkoxycarbonyloxyalkyl- oder Aminoacyloxyalkyl-Ester, welche in vivo oder in vitro leicht hydrolisiert werden.
  • Von den oben erwähnten Estern sind folgende bevorzugt: Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Alkanoyl-oxyethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und α-Aminoalkanoyloxymethyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Andere bevorzugte Ester sind Lactonylester, wie z. B. 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- oder γ-Butyrolacton-4-yl-Ester.
  • Unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen auch Methoxy-methyl-, Cyanomethyl- oder Mono- oder Dialkyl-substituierte Aminoalkylester, wie z. B. 3-Dimethylaminoethyl-, 2- Diethylaminoethyl- oder 3-Dimethylaminopropyl-Ester.
  • Insbesondere sind solche Ester bevorzugt, weiche nach enteraler Verabreichung gut absorbiert werden und während oder nach der Absorption zu Verbindungen der Formel I hydrolisiert werden.
  • Andere geeignete Methoden zur Verbesserung der physikochemischen Eigenschaften und Löslichkeit der betreffenden Verbindungen können ebenfalls angewendet werden.
  • Metabolite der Arachidonsäure umfassen Prostaglandine und Leukotriene. Beide dieser Gruppen von Metaboliten spielen eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie von inflammatorischen und allergischen Reaktionen. Viele Inhibitoren der Prostaglandinsynthese sind als Wirkstoffe bekannt (R.J. Flower, S. Moncada und J.R. Vane, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics (1980), Hrsg. A.G. Gilman, L.S. Goodman und A. Gilman), (Macmillan, New York), S. 682), jedoch sind relativ wenige Leukotrien-Inhibitoren gegenwärtig bekannt und diese sind im allgemeinen nicht klinisch akzeptabel. Der erste Schritt der biochemischen Synthese aller Leukotriene ist die Peroxidation des Kohlenstoffatoms in Position 5 von Arachidonsäure. Diese Reaktion wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase katalysiert, weiches überwiegend in Leukozyten zu finden ist. Leukotrien B&sub4; ist einer der wirksamsten Chemoattraktanden für polymorphonukleare Leukozyten und bewirkt gleichzeitig die Aggregation und Degranulation dieser inflammatorischen Zellen. Es ist somit ein wirksames pro-inflammatorisches Hormon. Leukotrien C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; bilden zusammen das bisher als "langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie" (SRS-A) bekannte Mittel, das um drei Größenordnungen wirksamer ist als Histamin bei der Verursachung von Bronchokonstriktion. Außerdem reguliert es Kontraktilität und Permeabilität der weichen mikrovaskulären Muskulatur. Es ist somit ein Mediator asthmatischer, allergischer und inflammatorischer Reaktionen.
  • Eine Inhibition der 5-Lipoxygenase führt somit zu einer Abnahme der Bildung aller dieser inflammatorischen und allergischen Mediatoren. Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da spezifische 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und Leukotrien-Antagonisten von potentiellem Interesse bei der Therapie von Asthma, Allergie, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose, proliferativen und inflammatorischen Hauterkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis, chronischer inflammatorischer Darmerkrankung und anderen inflammatorischen Zuständen, Vasospasmen, welche mit Angina pectoris assoziiert sind, Pulmonarhypertension, zystischer Fibrose, aduiterr-Respiratory-distress-Syndrom, ischämischen und Reperfusions-Verletzungen und dergleichen (E.J. Goetzl, D.G. Payan und D.W. Goldman, J. Clin. Immunol. 4 (1984) 79). Die Identifizierung spezifischer 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und Leukotrien-Antagonisten ist somit ein neuartiger Ansatz mit weitreichender Bedeutung für die Behandlung einer Vielzahl klinischer Erkrankungen.
  • Folgendes Verfahren wurde zur Bestimmung der 5-Lipoxygenase-Aktivität in vitro verwendet: Peritonealzellen der Ratte erntet man durch i.p.-Injektion von 10 ml Hank's Balanced Salt Solution (GIBCO, Kat.Nr. 4025, U.S.A.) enthaltend 12,5 U/ml Natriumheparin (Leo, Dänemark) in anästhetisierte Ratten. Die resultierende Zellsuspension, die überwiegend Makrophagen enthält, wird in ein Teströhrchen überführt und zweimal durch Zentrifugation (200 xg, 10 min.) gewaschen und resuspendiert in Hank's Balanced Salt Solution, enthaltend 0,5% Rinderserumalbumin (BSA) (Sigma Chem. Co., U.S.A.). Die Zellen von 9 Ratten werden schließlich in Hank's Balanced Salt Solution (mit BSA) enthaltend 5uCi [1-¹&sup4;C]Arachidonsäure (The Radio-chemical Centre, Amersham, U.K.) resuspendiert und 90 Minuten bei 37ºC inkubiert. Dies bewirkt eine Markierung der Zellmembran-Phospholipide, da radioaktive Arachidonsäure in der 2-Position des Glycerinrestes eingebaut wird. Überschüssige Arachidonsäure entfernt man anschließend dadurch, daß man die Zellen zweimal wie oben beschrieben wäscht. Schließlich werden die Zellen in der gleichen Lösung (ohne BSA) in einer Konzentration von 107 Zellen pro ml resuspendiert. 475 ul der Zellsuspension werden 5 Minuten bei 37ºC entweder in 5 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) (Kontrollröhrchen) oder in 5 ul der Wirkstofflösung in DMSO vorinkubiert. Anschließend gibt man 20 ul eines Gemischs aus gleichen Volumina Kalziumionophor A23187, 10&supmin;&sup4;M in Ethanol (Calbiochem, U.S.A.) und 0,5 M CaCl&sub2; in Wasser hinzu. Die Endkonzentration von A23187 beträgt hierbei 2·10&supmin;&sup6;M und von Ca&spplus;&spplus; 8 mM. Nach 5-minütiger Inkubation werden die Röhrchen in ein Eisbad überführt und 10 Minuten bei 3000 g (4ºC) zentrifugiert. Ein Teil des Überstandes wird durch Flüssig-Scintillations- Spektrometrie ausgezählt, um die Gesamtfreisetzung an Radioaktivität zu berechnen, welche durch A23187 in Gegenwart von Wirkstoffen bewirkt wird. Eine Abnahme der Freisetzung von Radioaktivität gilt als Hinweis für eine Inhibition der Phospholipase A&sub2;. Den Überstand extrahiert man anschließend mit Ethylacetat (2 ml), stellt auf pH 3 mit 1N HCl ein und extrahiert nochmals mit 2 ml Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol auf und trägt diesen mit Hilfe eines Desaga Autospotter TM auf eine Silicagel-beschichtete Dünnschichtplatte auf, die eine polare Konzentrationszone enthält. (Merck Art. 11798, Darmstadt, BRD.). Die Platten werden in der organischen Schicht des Lösungsmittelgemischs Ethylacetat/Essigsäure/Iso-octan/Wasser (55 : 10 : 25 : 50) entwickelt. Radioaktive Bereiche detektiert man durch Autoradiographie (AG FA- GEVAERT, Osray-RPI Röntgenfilm, Belgien) und Veränderungen, die durch Wirkstoffe im Metaboliten-Muster der Arachidonsäure induziert werden, quantifiziert man mit Hilfe eines Laser-Densitometers (LKB, Ultroscan TM2202, Bromma, Schweden) in Kombination fit einem Integrationscomputer (SP 4100, Spectra-Physics, San Jose, Ca., U.S.A.).
  • Diese Zellen produzierten meßbare Mengen an radioaktivem 6-Keto-prostaglandin Fla, Thromboxan B&sub2;, Prostaglandin D&sub2;, Hydroxyheptadecatriensäure (HHT) (allesamt Cyclooxygenase-Produkte), 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien 34 (beide 5-Lipoxygenause-Produkte).
  • Wird eine gemäß einem der Beispiele 2, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21 oder 22 hergestellte Verbindung in einer Endkonzentration von 10&supmin;&sup6;M dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch zugegeben, so ist eine signifikante und spezifische Abnahme der Produktion von Leukotrien B&sub4; und 5-HETE zu beobachten. Gleichzeitig ist eine Abnahme der Synthese der Cyclooxygenase-Produkte HHT, Prostaglandin D&sub2;, Thromboxan B&sub2; und 6-Keto-prostaglandin F1αnicht zu beobachten. Dieses Muster der Wirkstoffaktivität gilt als Hinweis auf eine wirklich spezifische 5-Lipoxygenase-Inhibition.
  • Leukotrien-Antagonisten kann man dadurch identifizieren, daß man die Kontraktionen beobachtet, die in einer Präparation von Ileum-Streifen aus Meerschweinchen, die in physiologischem Puffer suspendiert sind, durch Zugabe von reinem Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) (I. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein und C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117) hervorgerufen werden. Die Ileum-Streifen sind mit einem isotonischen Transducer verbunden und die Kontraktionen werden kontinuierlich auf einen Mehrkanal-Recorder aufgezeichnet. Vor Zugabe von LTD&sub4; gibt man Atropin und Indomethacin zum Puffer hinzu, um jegliche cholinerge oder prostaglandin-vermittelte kontraktile Effekte zu blockieren. Die auf Leukotrien-Antagonismus zu untersuchenden Testverbindungen löst man in DMSO und gibt sie in das Organbad 2 Minuten vor Zugabe von LTD&sub4; in einer Konzentration von 10&supmin;&sup9;M (Endkonzentration), wobei die Endkonzentration von DMSO 0,1% beträgt. Diese Konzentration beeinflußt nicht die Ileum-Reaktion auf LTD&sub4;. Die Testverbindungen können in unterschiedlichen Konzentrationen, häufig beginnend bei 10&supmin;&sup6;M und unter anschließender Verringerung der Konzentration im Falle von Antagonismus, zugegeben werden.
  • Werden die erfindungsgemäßen Testverbindungen zu der Ileum-Präparation vor Zugabe von LTD&sub4; zugesetzt, so ist eine signifikante Inhibition der spezifischen LTD&sub4;-induzierten Kontraktion zu beobachten. In mehreren Fällen ist diese Inhibition bei Konzentrationen im sub-mikromolaren Bereich, d. h. bei einer Verbindung gemäß einem der Beispiele 1 bis 6 oder 8 bis 19 oder 21 und 22 (sämtliche Beispiele außer i und 20), zu beobachten. Andererseits werden Kontraktionen, die mit 10&supmin;&sup7;M Histamin induziert wurden, durch diese Verbindungen auch im mikromolaren Konzentrationsbereich nicht inhibiert.
  • Leukotrien-Antagonisten können außerdem dadurch charakterisiert werden, daß man Trachea-Streifen von Meerschweinchen anstelle von Ileum-Streifen (I. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein und C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117) verwendet. Bei diesem für menschliche Luftwege relevanten in vitro- Modell (R.M. Muccitelli, S.S. Tucker, D.W.P. Hay, T.J. Torphy und M.A. Wasserman, J. Pharmacol. Exp. Ther. 243 (1987) 467) werden Trachea-Streifen in einem physiologischen Puffer suspendiert, der Indomethacin enthält. Eine Konzentrations-Ansprechkurve wird für LTD&sub4; in Gegenwart oder Abwesenheit des Leukotrien-Antagonisten erstellt. Aus diesen Kurven kann die Potenz eines Leukotrien-Antagonisten über den PKB-Wert, dem nemativen Logarithmus der Antagonisten-Dissoziationskonstante, ausgedrückt werden. Der pKB-Wert wird berechnet als - log([Antagonist)]/(Dosisverhältnis -1)), wobei das Dosisverhältnis definiert ist als EC&sub5;&sub0; (in Gegenwart des Antagonisten)/EC&sub5;&sub0; (in Abwesenheit des Antagonisten) und wobei EC&sub5;&sub0; die Konzentration von LTD&sub4; angibt, welche 50% der Maximalantwort von LTD&sub4; bewirkt (R.F. Furchgott, in: Handbook of Experimental Pharmacology, Band 33 (1972), Hrsg. O. Eichler, A. Farah, H. Herken und A.D. Welch (Springer Verlag, New York) S. 283). Dies ist der allgemein anerkannte Weg, um die Leukotrien-antagonistische Potenz unabhängig von der LTD&sub4;-Konzentration auszudrükken. Die pK&sub3;-Werte für Verbindungen gemäß den Beispielen I, 9 und 10 betragen 8,3; 9,5 bzw. 8,4.
  • Es ist wichtig, die Rezeptorbindungseigenschaften der Leukotrienantagonisten in Relation zu deren pK&sub3;-Werten zu untersuchen (S. Mong, H.-L. Wu, M.O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clark, B.M. Weichman, C.M. Kinzig, J.G. Gleason und S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316), d. h. die antagonistische Kezeptorblockierung mit der Inhibition der Kontraktion der weichen Muskulatur zu korrelieren. Rezeptorbindungsstudien können durchgeführt werden mit Lungenmembranen aus Meerschweinchen in einem direkten kompetitiven Test zwischen einem Leukotrien-Antagonisten und [³H]LTD&sub4; um die Bindung an den LTD&sub4;-Rezeptor (T. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein und C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 177; S. Mong, H.-L. Wu, M.O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clark, B.M. Weichman, C.M. Kinzig, J.G. Gleason und S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316). Ein pIC&sub5;&sub0;-Wert ist als der negative Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten definiert, welche die [³H]LTD&sub4;-Bindung um 50% inhibiert. Die pIC&sub5;&sub0;-Werte für Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 9 und 10 betragen 7, 3; 8,1 bzw.
  • 7,5. Diese pIC&sub5;&sub0;-Werte korrelieren mit den pKB-Werten für den Antagonisten, mit der Maßgabe, daß die Inhibition der Kontraktion der weichen Muskulatur durch vorliegende Verbindungen tatsächlich in einem mechanistischen Zusammenhang mit der Bindung an den LTD&sub4;-Rezeptor steht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen.
  • Gemäß einer Ausführungsform wird ein Amin der Formel II
  • worin R&sub1; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
  • umgesetzt, worin X, Q, A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine "gute Abgangsgruppe" bilden kann, wobei Y somit beispielsweise für ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen kann, oder für eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe stehen kann, wobei aber auch andere Abgangsgruppen ebenfalls verwendet werden können, wie z. B. eine Alkylsulfat-Gruppe, eine Chlorsulfonyloxy-Gruppe, eine Alkylsulfit- Gruppe, eine Mono- oder Dialkylphosphat-Gruppe oder eine Nitrat-Gruppe, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt, wobei jedoch auch andere Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden können. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder darüber durchgeführt. In einigen Fällen kann es jedoch von Vorteil sein, das Reaktionsgemisch unter Zimmertemperatur zu kühlen, und zwar in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verwendeten Verbindung der Formel III. Die Reaktion wird außerdem vorteilhafterweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin, Natriummethanolat oder Natriumethanolat, der in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat, durchgeführt. Andere Basen können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die ungereinigten Reaktionsprodukte der Formel I werden, falls angebracht, nach Verdünnung, z. B. mit Wasser, abfiltriert oder aus dem Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Die Produkte reinigt man beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Chromatographie, falls angebracht nach Umwandlung zu Salzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gemäß obiger Definition.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird ein Amin der Formel II, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, umgesetzt durch reduktive Alkylierung, z. B. durch Reaktion mit einer Carbonyl-Verbindung der Formel IV
  • worin X, Q, A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von einer Hydrogenierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, oder durch Reduktion, beispielsweise mit einem Alkalimetallborhydrid. Hydrogenierung oder Reduktion können, falls angebracht, simultan zur Reaktion mit der Carbonyl-Verbindung durchgeführt werden, d. h. ohne Isolierung des Zwischenproduktes, der Schiff'schen Base.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten organischen Lögungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Andere Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. In einzelnen Fällen ist es jedoch angebracht, das Reaktionsgemisch unter Raumtemperatur abzukühlen, oder das Reaktionsgemisch über Raumtemperatur hinaus bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu erhitzen. Dies geschieht in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verwendeten Reaktanden der Formeln II und IV. Isolierung und Reinigung der Produkte kann wie oben beschrieben erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel V
  • worin R&sub1;, X, Q, A, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzend mit einer Verbindung der Formel VI
  • umgesetzt, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird.
  • Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen entsprechen zweckmäßigerweise obigen Angaben für die Alkylierung von Aminen der Formel II. Es können jedoch andere Lösungsmittel und/oder Reaktionsbedingungen ebenfalls in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der umgesetzten Verbindungen der Formeln V und VI verwendet werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel VII
  • worin R&sub1;, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für O steht , fit einer Verbindung der Formel VIII
  • Y-Q-A (VIII)
  • umgesetzt, worin A, Q und Y die obigen Bedeutungen besitzen, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.
  • Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen entsprechen hierbei vorzugsweise obigen Angaben für die Alkylierung von Aminen der Formel II. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel und/oder Reaktionsbedingungen je nach Beschaffenheit der umgesetzten Verbindung der Formeln VII und VIII verwendet werden.
  • Zusätzlich können die saueren Funktionen A nach folgenden allgemeinen Reaktionsschemen hergestellt werden:
  • worin Rg für Methyl oder Ethyl steht.
  • Die vorliegenden Erfindungen sind für eine Verwendung in pharmazeutischen Mitteln bestimmt, welche zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen brauchbar sind.
  • Die erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) (im folgenden bezeichnet als aktiver Bestandteil) zur Erzielung eines therapeutischen Effekts ist selbstverständlich abhängig von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem behandelten Säugetier. Eine geeignete Dosis für eine Verbindung der Formel (l) für ein Säugetier, das beispielsweise an einem der oben definierten inflammatorischen Zustände leidet, beträgt 0,5 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, wobei die am meisten bevorzugte Dosierung im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers liegt, wie z. B. 5 bis 25 mg/kg; verabreicht einmal oder mehrmals täglich.
  • Bei Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen des Luftwegs beträgt eine geeignete antiasthmatische Dosis einer Verbindung der Formel (I) 1 ug bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht, wobei die am meisten bevorzugte Dosis 1 ug bis 10 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers, wie z. B. 1 ug bis 5 mg/kg beträgt.
  • Es besteht zwar die Möglichkeit, einen aktiven Bestandteil allein in Form der rohen Chemikalie zu verabreichen. Bevorzugt ist jedoch, diesen in Form einer pharmazeutischen Formulierung darzureichen. Zweckmäßigerweise umfaßt der aktive Bestandteil 0,1 bis 100 Gew.-% der Formulierung. Zweckmäßigerweise enthält die Dosierungseinheit einer Formulierung 0,1 mg bis 1 g des aktiven Bestandteils. Bei topischer Verabreichung umfaßt der aktive Bestandteil vorzugsweise 1% bis 2%, bezogen auf das Gedicht der Formulierung, der aktive Bestandteil kann jedoch auch bis zu 10% w/w umfassen. Formulierungen, welche zur nasalen oder buccalen Verabreichung (wie die im folgenden beschriebenen selbstreibenden, Pulver abgebenden Formulierungen) können 0,1 bis 20% w/w, wie z. B. 2% w/w, des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Der Ausdruck "Dosierungseinheit" bezeichnet eine Einheits-, d. h. Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die in einfacher Weise gehandhabt und verpackt werden kann und eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis darstellt, welche entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen für eine veterinär-medizinische oder human-medizinische Verwendung umfassen einen aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile. Der Träger muß "akzeptabel" im Sinne einer Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Formulierung sein und darf den Aufbewahrungsbehälter nicht angreifen.
  • Die Formulierungen umfassen solche, die zur oralen, ophthalmischen, rektalen, parenteralen (einschließlich subcutanen, intermuskulären und intravenösen), intraartikularen, topschen, nasalen oder buccalen Verabreichung geeignet sind.
  • Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Dosiseinheitsform vorliegen und können nach jedem aus dem Bereich der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Sämtliche Verfahren umfassen dabei einen Schritt, bei dem der aktive Bestandteil mit dem Träger in Assoziation gebracht wird, der einen oder mehrere Hilfsstoffe umfaßt. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den aktiven Bestandteil mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder mit beiden in gleichmäßige und innige Assoziation bringt und anschließend gegebenenfalls das Produkt zur gewünschten Formulierung verarbeitet.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form von diskreter Einheiten, wie z. B. als Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, wobei jede davon eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält. Sie können auch in Form von Pulver oder als Granulate vorliegen; in Form einer Lösung oder als Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil in einer geeigneten Vorrichtung in einer frei fließenden Form, wie z. B. als Pulver oder Granulat, welches gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel vermischt ist, komprimiert. Geformte Tabletten kann man herstellen, indem man ein Gemisch aus dem pulverförmigen aktiven Bestandteil und einem geeigneten Träger, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine formt.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, das den aktiven Bestandteil und einen Träger, wie z. B. Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Klistiers hergestellt werden.
  • Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen vorteilhafterweise eine sterile, ölige oder wäßrige Präparation des aktiven Bestandteils, welche vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist.
  • Formulierungen, die zur intra-artikularen Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wäßrigen Präparation des aktiven Bestandteils vorliegen, der in mikrokristalliner Form, wie z. B. in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension vorliegen kann. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den aktiven Bestandteil zur intra-artikularen und ophthalmologischen Verabreichung vorzubereiten.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige oder halbflüssige Präparationen, wie z. B. Linimente, Lotionen, Applikationen; Öl-in-Wasser- oder Wasser- in- Öl-Emulsionen, wie z. B. Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie z. B. Tropfen. Beispielsweise kann der aktive Bestandteil zur ophthalmologischen Verabreichung in Form wäßriger Augentropfen, wie z. B. in Form einer 0,1-1,0%igen Lösung vorliegen.
  • Formulierungen, die zur nasalen oder buccalen Verabreichung geeignet sind, umfassen Pulver, selbsttreibende und Spray-Formulierungen, wie z. B. Aerosole und Zerstäuber. Die Formulierungen besitzen nach Abgabe vorzugsweise eine Partikelgröße im Bereich von 10 bis 100 u.
  • Derartige Formulierungen liegen am bevorzugtesten in Form eines fein vermahlenen Pulvers zur pulmonaren Verabreichung aus einem Pulverinhalationsgerät oder als selbsttreibende, Pulver abgebende Formulierungen vor, wobei der aktive Bestandteil als ein vermahlenes Pulver bis zu 99,9 Gew.-% der Formulierung umfassen kann. Im Falle einer selbsttreibenden Lösung und einer Sprayformulierung kann man diesen Effekt durch die geeignete Wahl eines Ventils erzielen, welches die gewünschten Sprav-Eigenschaften besitzt (d. h. welches zur Erzeugung eines Sprays mit der gewünschten Partikelgröße befähigt ist) oder durch Aufnahme des aktiven Bestandteils als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Partikelgröße. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder Pulver abgebende Formulierungen sein, oder Formulierungen, welche den aktiven Bestandteil in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension abgeben.
  • Selbsttreibende, Pulver abgebende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Partikel der festen aktiven Bestandteile und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb von 18ºC bei atmosphärischem Druck. Das flüssige Treibmittel kann ein beliebiges Treibmittel sein, welches bekanntlich zur medizinischen Verabreichung geeignet ist und kann ein oder mehrere C&sub1;-c&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen. Chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen beträgt der Anteil des Treibmittels 50-99,9% w/w der Formulierung, während der aktive Bestandteil 0,1 bis 20% w/w, wie z. B. 2% w/w der Formulierung ausmacht.
  • Der pharmazeutisch verträgliche Träger in solchen selbsttreibenden Formulierungen kann andere Bestandteile zusätzlich zum Treibmittel beinhalten, wie z. B. ein oberflächenaktives Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel oder beides. Oberflächenaktive Mittel sind wünschenswert, da sie eine Zusammenlagerung der Partikel des aktiven Bestandteils verhindern und den aktiven Bestandteil in Suspension halten. Besonders geeignet sind flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel und feste anionische oberflächenaktive Mittel oder Gemische davon. Geeignete flüssige nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Ester und Teilester von Fettsäuren mit aliphatischen Polyalkoholen, wie z. B. Sorbitanmonooleat und Sorbitantrioleat, welche im Handel als "Span 80" (Handelsbezeichnung) bzw. "Span 85" (Handelsbezeichnung) bekannt sind. Das flüssige nicht-ionische oberflächenaktive Mittel bildet einen Anteil von 0,01 bis 20% w/w der Formulierung, vorzugsweise jedoch weniger als 1% w/w der Formulierung. Geeignete feste anionische oberflächenaktive Mittel umfassen Alkalimetall-, Ammonium- und Amin-Salze von Dialkylsulfosuccinat (wobei die Alkyl-Gruppen 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen). Die festen anionischen oberflächenaktiven Mittel können 0,01 bis 20% w/w der Formulierung bilden, jedoch sind vorzugsweise weniger als 1% w/w als feste Verdünnungsmittel vorteilhafterweise in derartigen selbsttreibenden Formulierungen enthalten, wenn die Dichte des aktiven Bestandteils wesentlich von der Dichte des Treibmittels abweicht. Diese dienen auch dazu, den aktiven Bestandteil in Suspension zu halten. Das feste Verdünnungsmittel liegt in Form eines feinen Pulvers vor, welches vorzugsweise eine Partikelgröße in der gleichen Größenordnung wie die Partikel des aktiven Bestandteils aufweist.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen können auch in Form einer selbsttreibenden Formulierung vorliegen, wobei der aktive Bestandteil als solcher in Suspension oder Lösung vorliegt. Derartige selbsttreibende Formulierungen können den aktiven Bestandteil, das Treibmittel und ein zusätzliches Lösungsmittel und vorteilhafterweise ein stabilisierendes Antioxidans enthalten. Als Treibmittel wird eines oder mehrere der bereits genannten Treibmittel verwendet. Die zusätzlichen Lösungsmittel werden nach ihrer Löslichkeit im Treibmittel, ihrer Fähigkeit, den aktiven Bestandteil zu lösen und aufgrund der Konsistenz ihres niedrigsten Siedepunktes mit den oben erwähnten Eigenschaften ausgewählt. Geeignete zusätzliche Lösungsmittel sind C&sub1;-C&sub6;-Alkylalkohole und Ether und Gemische davon. Die zusätzlichen Lösungsmittel können 5-40% w/w der Formulierung betragen, ist jedoch vorzugsweise in einem Anteil von weniger als 20% w/w in der Formulierung enthalten. Stabilisierende Antioxidantien können in solchen Lösungs-Formulierungen enthalten sein, um die Zerstörung des aktiven Bestandteils zu inhibieren. Vorteilhafterweise werden Alkalimetallascorbate oder Bisulfite verwendet. Sie liegen vorzugsweise in einer Menge von bis zu 0,25% w/w in der Formulierung vor.
  • Derartige selbsttreibende Formulierungen können mit Hilfe beliebiger bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann der aktive Bestandteil (entweder in Form von oben definierten Partikeln als solchen oder als Suspension in einer geeigneten Flüssigkeit oder in einer bis zu 20%igen (w/v-Lösung in einem geeigneten weiteren Lösungsmittel, je nach dem was angebracht ist) mit beliebigen anderen Bestandteilen eines pharmazeutisch verträglichen Trägers gemischt werden. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt und in einen geeigneten gekühlten Behälter überführt. Hierzu gibt man Treibmittel in flüssiger Form und verschließt den Behälter. Solche selbsttreibenden Formulierungen können aber auch dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil entweder in Form der oben definierten Partikel oder in Form einer 2-20%igen w/v alkoholischen oder wäßrigen Lösung zusammen mit den verbleibenden Bestandteilen eines vom Treibmittel verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Trägers mischt, das resultierende Gemisch gegebenenfalls mit etwas Treibmittel in einen geeigneten Behälter einfüllt und das Treibmittel unter Druck in dem Behälter bei Umgebungstemperatur über ein Ventil injiziert, welches Teil des Behälters ist und zur Kontrolle der Freigabe der Formulierung aus dem Behälter dient. Wünschenswerterweise wird der Behälter dadurch gereinigt, daß man in einer zweckmäßigen Herstellungsstufe der selbsttreibenden Formulierung daraus Luft entfernt.
  • Ein geeigneter Behälter für eine selbsttreibende Formulierung Ist mit einem manuell betätigbaren Ventil ausgerüstet und besteht aus Aluminium, Edelstahl oder verstärktem Glas. Das Ventil sollte natürlich die hierin angegebenen gewünschten Sprüheigenschaften in bezug auf die Partikelgröße besitzen. Vorteilhafterweise gibt das Ventil bei jeder Ventilbetätigung eine bestimmte Menge der Formulierung ab, wie z. B. 50-100 ul der Formulierung je Abgabe.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch in Form einer wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, ggf. als sterile Lösung des aktiven Bestandteils zur Verwendung in einem Sprüher oder Zerstäuber vorliegen, wenn ein schneller Luftstrom zur Erzeugung eines feinen Nebels bestehend aus kleinen Tropfen der Lösung eingesetzt wird. Ein Puffer und ein oberflächenaktives Mittel können in einer derartigen Formulierung enthalten sein, weiche außerdem ein Konservierungsmittel wie Methylhydroxybenzoat enthalten sollte.
  • Andere Formulierungen, welche zur nasalen Verabreichung geeignet sind, umfassen feine Pulver mit einer Partikelgröße im Bereich von 10 bis 100 um, welche in gleicher Weise wie Schnupftaback verabreicht werden, d. h. durch schnelle Inhalation durch den Nasengang aus einem Pulverbehälter, der nahe an die Nase gehalten wird.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdikkungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel wie z. B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgiermittel und dergleichen.
  • Die Zusammensetzungen können außerdem andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, welche üblicherweise bei der Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände appliziert werden, wie z. B. Glucocorticoide, Anti-Histamine, Antagonisten des Platelet Activating Factor (PAF), anticholinerge Mittel, Methylxanthine, β-adrenerge Mittel, Salicylate, Indomehacin, Flufenamat, Naproxen, Trimegadin, Goldsalze, Penicillamin, Serumcholesterin reduzierende Mittel, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin)
  • Erfindungsgemäß werden die vorliegenden Verbindungen dem Patienten, der an einem der oben erwähnten pathologischen Zustände leidet, in einer täglichen Dosis (für Erwachsene) von 0,1 mg bis 7000 mg, vorzugsweise von 35-3500 mg und in der tiermedizinischen Praxis in täglichen Dosen von 0,5 bis 100 mg/kg Körperewicht verabreicht.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht limitierenden Beispiele weiter veranschaulicht:
    • Beispiel 1 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-carboxymethoxybenzyl)anilin
  • Zu einer Lösung von 3-(2'-Chinolylmethoxy)anilin (2,5 g, 10 mmol) in Methanol (100 ml), gibt man 3-Formylphenoxy-Essigsäure (2,0 g) hinzu und rührt das Gemisch eine Stunde bei Umgebungstemperatur. Das ausgefällte 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-carboxymethoxybenzyliden)anilin wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol und mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird anschließend in Ethanol (200 ml) suspendiert und während einer Stunde portionsweise mit Natriumborhydrid (1,5 g) versetzt, während man bei Umgebungstemperatur rührt. Das resultierende Gemisch wird abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und neutralisiert die resultierende Lösung auf pH 7,0 unter Verwendung von verdünnter Essigsäure. Anschließend extrahiert man zweimal mit Ethylacetat (etwa 150 ml) und trennt die organische Phase ab, trocknet (MgSO&sub4;) und dampft im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung erhält, welche nach Umkristallisieren in Ethanol einen Schmelzpunkt von 122-124ºC (Zersetzung)
    • Beispiele 2-16
  • Durch Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien erhält man die Verbindungen gemäß Tabelle I Tabelle 1 Beispiel Nr. Position der Verbindung im Ring B Ring C Anmerkungen Bindung Hydrat Natriumsalz, Dihydrat Sauerstoff Hemihydrat Trihydrat Hydrat Dihydrochlorid
    • Beispiel 17 3-(2''-Chinolylmethoxy)-N-(4'-(1H-tetrazolyl)benzyl)anilin
  • Ein Gemisch aus 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-cyanobenzyl)anilin (0,75 g, 2 mmol), Natriumazid (0,5 g), Ammoniumchlorid (0,2 g) und Dimethylformamid (15 ml) rührt man fünf Stunden bei 120ºC. Das resultierende Gemisch wird nach Abkühlen vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, woraufhin überschüssige verdünnte Essigsäure hinzugegeben wird, um die Titelverbindung auszufällen. Diese wird abfiltriert und in einer äquimolaren Menge verdünntem Kaliumhydroxid gelöst. Nach Eindampfen im Vakuum und mehrmaligem Verdampfen mit Ethanol verreibt man den Rückstand mit Isopropanol, wobei man das Kaliumsalz der Titelverbindung in Form des Dihydrats mit einem Schmelzpunkt von mehr als 250ºC erhält.
    • Beispiel 18 3-(2'Chinolylmethoxy)-N-(3''-(IR-tetrazolyl)benzyl)anilin
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 17, wobei man jedoch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-cyanobenzyl)anilin durch 3- (2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-cyanobenzyl)anilin ersetzt, erhält man die Titelverbindung in Form des Hydrats mit einem Schmelzpunkt von 116-118ºC.
    • Beispiel 19 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1H-tetrazolyl) (3-propyloxy)-benzyl)anilin
  • Unter Befolgung des Verfahrens gemäß Beispiel 17, wobei man jedoch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-4''-cyanobenzyl)anilin durch 3- (2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-cyano(3-propyloxy)benzyl)-anilin ersetzt, erhält man die Titelverbindung in Form des Dihydrats des Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 115-117ºC.
    • Beispiel 20 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-fluorbenzyl)-N-(4'''-hydroxaminocarbonylbenzyl)anilin
  • Ein Gemisch aus 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-fluorbenzyl)-N- (4'''-carbomethoxybenzyl)anilin (2,4 g, 4,7 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,4 g, 20 mmol), 6,2 N Kaliumhydroxid (5 ml) und Methanol (25 ml) rührt man 48 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die resultierende Lösung wird anschließend unter Verwendung von 4N Essigsäure angesäuert, wobei die Titelverbindung ausfällt, die man in Form des Hemihydrats mit einem Schmelzpunkt von 157-160ºC erhält.
    • Beispiel 21 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(2''-hydroxaminocarbonylphenyl)-anilin
  • Unter Befolgung des Verfahrens gemäß Beispiel 20, wobei man jedoch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-fluorbenzyl)-N- (4'''carbomethoxybenzyl)anilin durch 3- (2'-Chinolylmethoxy)-N- (2''-carbethoxyphenyl)anilin ersetzt, erhält man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 184-187ºC.
    • Beispiel 22 4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(2''-carboxymethoxybenzyl)-anilin
  • Unter Befolgung des Verfahrens gemäß Beispiel wobei man jedoch 3-(2'-Chinolylmethoxy)anilin durch 4-(2'-Chinolylmethoxy)anilin und 3-Formylphenoxy-Essigsäure durch 2- Formylphenoxy-Essigsäure ersetzt, erhält man die Titelverbindung in Form eines Dihydrochlorid-Pentahydrats mit einem Schmelzpunkt von 215-217ºC.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel I
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder Ar-C&sub1;-C&sub4;-alkyl steht, wobei Ar für nicht-substituiertes oder mit Halogen substituiertes Phenyl steht; n und m gleich oder verschieden sein können und für 0 oder 1 stehen; mit der Maßgabe, daß n nicht für 0 stehen kann, wenn A für Carboxy und X und Q beide für eine Bindung stehen; X für eine Bindung oder für O steht; Q für eine Bindung oder für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen steht; A für Carboxy, 1H-Tetrazolyl oder eine Hydroxamsäuregruppe steht, und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon.
2. Verbindung gemäß Formel 1 des Anspruchs 1, worin -X-Q-A für eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alko)cy- oder eine 1H-Tetrazolyl-Gruppe steht.
3. Salz gemäß Anspruch 1, wobei das Salz ausgewählt ist unter Salzen, die gebildet sind mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, und Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, wie Lithium Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, sowie Salzen mit Ammoniak und geeigneten nicht-toxischen Aminen, wie C&sub1;-C&sub6;- Alkylamine, z. B. Triethylamin, C&sub1;-C&sub6;-Alkanolamine, z. B. Diethanolamin oder Triethanolamin, Procain, Cycloalkylamine, z. B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, z. B. N-Methylbenzylamin, N- Ethylbenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'- Dibenzylethylendiamin oder Dibenzylamin und heterocyclische Amine, z. B. Morpholin und N-Ethylpiperidin.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus folgender Gruppe:
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-carboxymethoxybenzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(2''-carboxyinethoxybenzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-carboxymethoxybenzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1-carbo)cyethoxy)benzyl)anilin;
3-(2'-chinolylmethoxy)-N-(2''-carboxy-(3-propyloxy)benzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1H-tetrazolyl)benzyl)anilin;
3-(2'-chinolylmethoxy)-N-(3''-(1H-tetrazolyl)benzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(4''-(1H-tetrazolyl) (3-propyloxy)benzyl)anilin;
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(3''-fluorobenzyl)-N-(4'''-hydroxaminocarbonylbenzyl)anilin.
5. pharmazeutisches Präparat, enthaltend, einzeln oder zusammen mit notwendigen Hilfsstoffen, eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-4.
6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-4, falls notwendig zusammen oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch aktiven Verbindung(en), zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei man
a) ein Amin der Formel II
worin R&sub1; und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, reagieren läßt mit einer Verbindung der Formel III,
worin X, Q, A und m die oben in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, und Y in der Lage ist, eine "gute Abgangsgruppe" zu bilden, wie Chlor, Brom oder Jod, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfatgruppe, eine Chlorsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfitgruppe, eine Mono- oder Dialkylphosphatgruppe oder eine Nitratgruppe, wodurch eine Verbindung der Formel I gebildet wird; oder
b) ein Amin der Formel II, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, durch reduktive Alkylierung in eine Verbindung der Formel 1 überführt, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, z. B. durch Reaktion mit einer Carbonylverbindung der Formel IV
worin X, Q, A und m die obigen Bedeutungen besitzen, woran sich eine Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder eine Reduktion, z. B. mit einem Alkalimetall-Borhydrid, anschließt, wobei die Hydrierung oder Reduktion, falls zweckmäßig, gleichzeitig mit der Reaktion der Carbonylverbindung durchgeführt wird, d. h. ohne Isolierung des Zwischenproduktes, einer sogenannten Schiff'schen Base, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird; oder
c) eine Verbindung der Formel V
worin R&sub1;f X, Q, A, n und m die obigen Bedeutungen besitzen, reagieren läßt mit einer Verbindung der Formel VI
worin Y die obigen Bedeutungen besitzt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird; oder
d) eine Verbindung der Formel VII
worin R&sub1;, n und m die obigen Bedeutungen besitzen und X für O steht, reagieren läßt mit einer Verbindung der Formel VIII
Y-Q-A (VIII)
worin A, Q und Y die obigen Bedeutungen besitzen, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird; und wobei die 1H-Tetrazolyl- und Hydroxamsäuregruppe gegebenenfalls gemäß den folgenden, allgemeinen Reaktionsschemata hergestellt werden:
worin R&sub9; für Methyl oder Ethyl steht.
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