JPH02501737A

JPH02501737A - アリール置換ナフタリン，ベンゾオキセピン，ベンズアゼピン，ベンゾシクロヘプテン誘導体

Info

Publication number: JPH02501737A
Application number: JP63504187A
Authority: JP
Inventors: シー，ネン‐ヤン; マンジャラシナ，ピエトロ; グリーン，マイケル・ジェイ; ガングリー，アシト・クマー
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1987-05-15
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1990-06-14
Also published as: NZ224622A; FI895248A0; EP0291327A3; EP0291327A2; AU617672B2; WO1988008836A2; PT87487A; EP0368866A1; AU1720988A; ZA883446B; IL86389A0; PT87487B; WO1988008836A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アリール置換ナフタリン、ベンゾオキセピン、ベンズアゼピン、ベンゾシクロヘプテン誘導休日　の　プ本発明は特定のアリール置換ナフタリン、ベンゾオキセピン、ベンズアゼピンおよびベンゾシクロヘプテン誘導体に関する。

Ｈの　・本発明は構造式１の化合物 ■ （式中、ＦはＩａ　Ｉｂを表わし、これらにおいて、点線（・−・−・・・）は二重結合を表わしてもよく、点線が二重結合を表わす場合、弐１ａにはＴは存在せず、ＩｃにＲ７およびＲＩＯは存在′せず；Ａはアリールまたは芳香族複素環式残基を表わし；Ｍ　バーＣＲ’Ｒｓ、−０− または−ＮＲ９を表わし；ＮはＨまたはＡを表わし：ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれ、Ｈ，アルキル、アルケニル、Ｑ、　−ＯＲ’、−５−７７ｔ４ル、−３１１１、−ＣＨ，［］、−０（ＣＨ２）、Ｑ　、ハｏ、−Ｃ（０）Ｒ’　、−Ｃ）！！ＯＲ’　、−０（ＣＨり、Ｃ０ＯＲ”または−Ｃ（０）ＯＲ”を表わし；ＤはＨ，アルキル、−５ＲＳ、−Ｃ（０）Ｒ５を表わし；Ｌｌ、　ＶおよびＺは同一か、または異なり、それぞれＨ，アルキル、−ＯＲ’、　−５Ｒ’、　−０（ＣＨ２）、ＩＱ　、　−Ｃ（０）Ｒ’　、−Ｃ）ＩｔＯＲ’　。

−Ｏ（Ｃｌ　ｚ）　−ＣＯＯＲ’またはハロから選ばれる基を表わし；Ｑはフェニルまたは置換フェニルを表わし；ｎは１〜８であり；Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、これらアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はＱ　、−ＯＲ”、−５Ｒ’、ハロまたは−Ｎ（Ｒｈ）ｉにより置換されていてもよく、ただしＯＨまたはＮＨｚは炭素−炭素二重結合または三重結合の炭素原子に直接に結合しておらず、かつ式１ａおよびＩｂの化合物においてＲ１およびＲ２が双方ともＨであることはなく；Ｒ４はＨ、ＯＲ，Ｎ（Ｒ’）ｚ、−ＮＲ’（ＣＯＲ’）または−５Ｑを表わし；さらにＲ１とＲ２はそれらが結合している環ｔの炭素原子と一緒に炭素原子３〜６個を含むスピロ炭素環を表わしてもよく；さらにＲ３とＲ４は一緒にカルボニル酸素原子、・Ｓ、＝Ｎ−ＯＲＳ、−Ｎ−Ｎ（Ｒｈ）ｚ　１．Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｒ’　、　、Ｎ−Ｎ）ｌ（Ｓｏ□）Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＣ（０）ＮＨｚ、す場合、Ｒ１およびＲ２はＨを表わさず；各Ｈ％は互いに無関係にＨ、アルキル、アルカノイル（そのアルキル部分はハロ、−ＯＲ’、−５Ｒｂまたは基Ｑにより置換されていてもよい”）　−Ｃ（０）−Ｑ　、−Ｃ（０）−Ｎ（Ｒｈ）！または−Ｃ（０）−０Ｒｈを表わし；各１１１＆は互いに無関係にＨ，アルキルまたはＱを表わし；Ｒ７およびＲ１１は同一か、または異なり、それぞれＨも・シフはアルキル、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ’、　Ｑ　、　−５−アルキル、−５Ｑ　、　−ＣＨｚＱ　、−ＣＯＯＲ’または−Ｃ（０）Ｒ’を表わし；Ｒ９はＨ、アルキルまたは−Ｃ（０）　Ｒ”を表わし；Ｒ１１１およびＲ１＋　は同一か、または異なり、それぞれＨ２アルキルまたはアルケニルを表わし；さらにＲ１１１とＲ１＋　は−緒にカルボニル、・Ｓ、　＝Ｎ−ＯＲ’。

・Ｎ−Ｎ（Ｒ６）！　、＝Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｒ”　、＝Ｎ−ＮＨ（Ｓ（ｈ）Ｒｈ　または・Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｎ）ｌｘ　を表わしてもよい）またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類もしくは溶媒和物に関する。

好ましい形態において化合物は式１ａのものである。

Ｗは好ましくはＨ，ＯＲ’またはアルキルである。Ｒ１およびＲ２は好ましくは互いに無関係にＨまたはアルキルである。Ｕ、■およびＺは好ましくは互いに無関係にＨまたはＯＲＳである。Ａは好ましくは了り−ル、たとえばフェニル、またはＨ、アルキルもしくはＯｌ’ｌ’から互いに無関係に選ばれる置換基１個もしくは２個により置換されたフェニルである。Ｒ２およびＲ５は一緒に好ましくはカルボニル酸素原子、＝Ｎ−ＯＲ’、・Ｎ−０（ＣＯ）　Ｉ？　’、−Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）　Ｒ’、−Ｎ−Ｎ　（Ｒ’）　ｔ　、；Ｎ−ＮＨ（ＳＯ２）　Ｒ”、または＝Ｎ−Ｎ）Ｉ（ＣＯ）Ｎ）ｌ！を表わす。

好ましい一群の化合物は構造式１ｇ（式中、１１７１およびＲ２は同一か、または異なり、それぞれＨまたはアルキルから選ばれ、Ｒ３はＨもしくはアルキルであり、Ｒ４はＨもしくは０）１であるか、またはＲ３とＲ′は一緒にカルボニル酸素原子または＝Ｎ−ＯＲｔｈを表わし、ここで）７６はＨ，アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；Ｅ、Ｇ、に、ＬおよびＰは同一か、または異なり、それぞれヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはジアルキル力ニバモイルオキシから選ばれ；ＪはＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまた、はジアルキルカルバモイルオキシを表わす）またはこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩類により表わされる。

他の好ましい一群の化合物は構造式１ｈ（式中、ｉｌｌおよびＲ２はアルキルであり：Ｒ５はＨまたはアルカノイルであり；Ｅ、Ｇ、Ｕ、■およびＺは同一か、または異なり、それぞれＨ，Ｏ）ｌ、またはアルコキシであり；ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれＨ２アルキルまたはアルケニルである）により表わされる。

第３の好ましい一群の化合物は、ＡがＨ，フェニル、置換フェニルであり；Ｍが−ＣＨ２−、−ＯＨまたは−ＮＨ −であり；Ｕ、Ｖ、Ｚが同一か、または異なり、それぞれＨｌＯＨ，アルコキシであり；Ｒ１およびＲＺが同一か、または異なり、それぞれＨまたはアルキルであり；ＲＩＯおよびＲ１１はＨｌ−ＯＢ　、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＮＲｈ（ＣＯＲｂ）を表わすか、または）７１０と１１７１１　は−緒にカルボニル酸素原子、・Ｎ− ０）１もしくは−Ｎ−０−アルキルを表わし；そしてＮ、ＴおよびＷは先に定めたものである式１ｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物である。

本発明の化合物は薬剤学的に受容できるキャリヤーと配合して薬剤組成物となすことができる。これらの化合物は過剰は増殖性皮膚疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　５ｋｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ）　（たとえば乾せん）、アレルギー性反応および／または炎症を伴う哺乳動物を、これらの目的に有効な量を哺乳動物に投与することによりで処置するために使用できる　Ｒ３とＲ４が一緒に＝Ｎ−ＯＲ６または・Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’を表わす式Ｉの化合物は血小板活性化因子（ＰＡＦ）をも抑制し、従ってＰＡＰにより媒介される疾患、たとえばアレルギー、炎症などの処置に特に有用である。

日の９　なｉ゛木ここで用いる下記の用語は特に指示しない限り下記の範囲を含む。

ハロ□フルオロ、クロロまたはブロモを表わす；アルキル（アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシまたはシクロアルキルアルキルのアルキル部分を含む）−直鎖および分校状炭素鎖を表わし、特に指示しない限り１〜１０個の炭素原子を含む；カルボニル酸素原子−基＝０を表わす；アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝鎖状炭素鎖を表わし、特に指示しない限り、３〜６個の炭素原子を含む；アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝鎖状炭素原子を表わし、特に指示しない限り３〜６個の炭素原子を含む；シクロアルキル−（シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分を含む）炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環、たとえばシクロヘキシルを表わす；スピロ炭素環−炭素原子３〜７個を含み、その炭素原子１個が式１ａまたはＩｂにおける環ｔと共通である飽和シクロアルキル環を表わす；アリール−炭素原子６〜１５個を含み、かつ少なくとも１個のベンゼン環を含む炭素環残基を表わし、その置換可能な炭素原子はすべて結合可能位置とする。より詳細には、アリールはフェニルまたは置換フェニルである；置換フェニル−前記の３個までの置換基Ｕ、Ｖおよび／またはＺにより、あるいはフェニル環の隣接炭素原子を介して−０（ＣＯ）−０−または−０ＣＨ２０− から選ばれる基により置換されたフェニルを表わす、好ましくは置換基は互いに無関係にヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはジアルキルカルバモイルオキシから選ばれる；ならびに芳香族複素環−環構造中に少なくとも１個の０、Ｓおよび／またはＮを含み、芳香族性を与えるのに十分な数の非局在パイ電子を含む環状残基を表わし、芳香族複素環残基は好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む、たとえば２−１３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４− または５−チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−１５−または６−　［１，２，４−トリアジニル］、２−２３−１４−１５−１６−または７ −ベンゾフラニル、２−１３−１４−２５−１６−または７−インドリル、３− １４−または５−ピラゾリル、２−１４−または５−オキサシリルなど。それらの置換可能な炭素原子はすべて結合可能位置とする。

また、前記式Ｉａ、　ＩｂおよびＩｃの場合のように環内へ引かれた線は置換基がこれらの環上のいずれの位置にあってもよいことを示すものとする。

式１ａおよびＩｂＯ本発明の化合物は、溶媒和されない形および溶媒和された形 −水和された形、たとえば２水化物を含む−で存在しうる。一般に、薬剤学的に受容できる溶剤、たとえば水、エタノールなどで溶媒和された形のものは本発明の目的にとって溶媒和されていない形のものと均等である。

本発明の特定の化合物は異性体の形で存在する可能性がある。

本発明は純粋な形および混合物−ラセミ混合物を含む−とじてのこの種の異性体をすべて包含する。

本発明の特定の化合物、たとえば塩基性窒素原子を含む化合物は、有機および無機の酸と薬剤学的に受容できる塩類を形成する。塩類形成に通した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩類は常法により塩類を製造するのに十分な量の目的酸と遊離塩基を接触させることにより調製される。

遊離塩基型のものは、その塩を通切な希塩基本溶液、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの若水溶液で処理することにより再生しうる。遊離塩基形のものはある種の物理的特性、たとえば極性溶剤中における溶解性においてそれらの各塩形のものと若干異なるが、他の点では塩類は本発明の目的にとってそれらの各遊離塩基形のものと均等である。

本発明の特定の化合物、たとえばＵ、ＶまたはＺがＯＨである化合物は産生であろう。これらの化合物は薬剤学的に受容できる塩類を形成しろる。この種の塩類の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩である。薬剤学的に受容できるアミン、たとえばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどにより形成された塩類も包含される。

式１ａおよびＩｂの化合物は下記の方法Ａ−Ｈにより製造することができる。これらの方法において置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＺおよびＷは特に指示しない限り先に定めたものである。

Ａ、　Ｒ″とＲ４が一緒にカルボニル酸素原子を表わし、Ｗがハロゲンを除いて先に定められたものである式Ｉの化合物を製造するためには、式■の化合物を塩基、たとえば水性ＮａＯＨなどと反応させることができる：この反応は塩基に応じていずれかの適切な温度で行うことができ（たとえばＮａＯＨについては約５０〜約７０°Ｃの高められた温度を採用しうる）、不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行うことができる。

■の化合物はたとえば下記に示す各種方法により、弐Ｉの他の化合物に変換することができる（たとえば後記の式■、ＩＶａ、Ｖａ、Ｖｌ、■、■、ＸおよびＸＩの化合物）。たとえば弐■の化合物を水素化として■の化合物を製造することができる：■ この反応はオレフィン性二重結合の水素化のための通常の条件したで、たとえば触媒としての活性炭担持パラジウムを用いる水素化により行うことができる。

弐■のＷがＨである場合基−１およびＷ２は下記に従って導入することができる。たとえば式ＴＶａの化合物を弐ＷＩＬ１の化合物および塩基と反応させて式Ｖａの化合物を製造することができる：式中、Ｌｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードであり、讐１はアルキル、ハロ、−（ＣＯ）Ｒ”　、　ＣＨ２Ｏ，（ＣＯ）ＯＲ−または−ＣＨ２０Ｒ’を表わす、この反応は塩基、たとえばＴＨＦ中のＮａ）Ｉまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いて行うことができる。

式ＩＶａの化合物を四酢酸鉛と反応させて式■の化合物となし、次いでこれをＲｅＬｉまたはＱＣＨ２Ｌ”またはＲ”０ＯＣ（ＣＨｚ）−Ｌ”　と反応させることもできる： ■ ■ 式中、−２はＯＲ’　ｓ　０（ＣＨ２）ＲＱ　、０（ＣＨｚ）ｎｃＯＯＲ”　マたは０　（ＣＯ）　Ｒ”を表わし、Ｒ２は脱離基、たとえばブロモまたはヨードを表わす。

式■の本発明化合物を製造するためには、弐■の化合物を塩基の存在下で化合物ＴＬ’と反応させる：式中、Ｒ３は脱離基、たとえばブロモまたはヨードである。

式■の化合物を水素添加して弐Ｘの本発明化合物を製造することができる：式■の化合物を式Ｒ’Ｈの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を製造することもできる：ＸＩ式中、Ｍは金属または金属塩、たとえばＬｉ、　ＭｇＢｒ、　ＴｉＣＺｓ（Ｒ３ −ＣＨ，の場合）　、ＮａＢ）１４（Ｒ’＝Ｈの場合）などを表わす。

弐■の化合物は既知の物質から製造できる。たとえば弐Ｘ■の化合物をハロゲン化剤、たとえば５ＯＣＺｚまたは（ＣＯＣＺ）、と反応させて対応する式Ｘ■の酸ハロゲン化物を形成し、次いでこれを化合物Ａ、−Ｍ’″（Ｐは銅、カドミウムなどを表わす）またはルイス酸の存在下で化合物“ＡＨ”　、たとえばＡｔ　Ｃ１ｚと反応させて、式χ■の化合物を製造することができる：ＸＩＩ　Ｘ■ ＸＩＶあるいは弐ＸＩＶの化合物は式ｘｘｘｘの化合物と式ＸＸＸ　１の化合物を塩基、たとえばＮａＨの存在下に、有機極性溶剤、たとえばＤＭＦ中で反応させることにより製造することができる。

化合物ｘｘｘｘは文献法に従って製造することができる。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３１．１２１９　（１９７５）を参照されたい。

Ｒ１および／またはＲ２がアルキル、−ＣＨｌ−アルケニルまたは−ＣＨｔ−アルキニル基を表わすものを目的とする場合、これらは式ＸＩＶの化合物中へ塩基、たとえばＮａＨまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下に弐Ｒ１−Ｌ４およびＲ２−Ｌ４の化合物と順次反応させることにより導入できる：ＶＶＩａ式中、Ｌ４は脱離基、たとえばブロモまたはヨードを表わし、Ｒ１１１およびＲｚａは互いに無関係にアルキル、−ＣＨ２−アルケニルまたは−Ｃ）１２−アルキニル基を表わす、Ｒ２Ｍ１７およびＲ２−Ｌ３との反応の順序は逆転させてもよい。

上記−ＣＨｚ−アルケニル基は鉄カルボニル、たとえばＦｅ　（Ｃｏ）　ｓで処理することにより、これらの基が結合している炭素原子に対しアルファの炭素− 炭素二重結合をもつアルケニル（Ｒ１またはＲ２）基に変換することができる。

式ＸＶＩの化合物と式Ｌ’（Ｃｏ）ＣＨｚ−の化合物をルイス酸の存在下で反応させて、式■の化合物を製造することができる：ＶＩ式中、Ｌ４は脱離基、たとえばクロロである。

ＷがＯＲ’または０ＣＨ２Ｑを表わす弐■の化合物を製造するだめの別法として、式ＩＶａの化合物をエタノールおよびＨＣｌ中のイソアミルニトリルと反応させて、式Ｘ■の化合物を製造することができる：Ｘ■ のを目的とする場合、式Ｘ■の化合物と式Ｒ４Ｌ６の化合物を塩基、たとえばＮａＨの存在下で反応させる。ここでＲ４はＲ５ａまたはＣＨｚＱを表わし、Ｌ６は脱離基、たとえばブロモまたはヨードを表わす。

Ｘ■ Ｂ０式ＸＩＸの化合物を強酸、たとえばポリリン酸と反応させて、式ＩＶａの化合物を製造することができる。

ＸＩＸ　ｒＶａ式中、Ｒ１はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルを表わす。

次いで式ＩＶａの化合物を上記と同様に処理して、式Ｉの範囲内の他の化合物を製造することができる。

化合物ＩＶａは適宜な酸化剤、たとえば２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ− １，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することにより化合物ｍａに変換することができる。

ＩＶａ　ｍａこの反応はほぼ室温で、適宜な溶剤、たとえばＣＨｚＣＺ２またはＴＨＦを用いて行うことができる。

とえば重クロム酸ピリジウムと反応させることにより還元して、対応するアルデヒドとなす：ＸＸ　ＸＸａえばＮａＨの存在下で反応させて式ＸＸＩの化合物を形成し、次いでこれと式ＡＬｉの化合物をＣｕｌおよびＢＰ、の存在下で反応させて、式Ｘ■の化合物を形成する：この最後の反応は低温、たとえば約−７８〜約Ｏ′Ｃで、不活性溶剤、たとえばＴＨＦ中において行うことができる。

あるいは式ＸＸａのアルデヒドは、式ＸＸ■のアルコールを化合物ＨＬ’　、たとえばＨＢｒ　、　ＨＣＩなどと反応させて弐ＸＸ■の化合物を形成し、次いでこれをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でＬｉと反応させることにより製造できる：ｘｘｎ　ｘｘｍ式中、Ｒｅｍはアルキルであり、１６は脱離基、たとえばクロロ、ブロモなどである。

あるいは式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸ■の化合物を弐ＸＸＩＶの化合物およびＬｉ　（ＴＨＦに分散）と反応させることにより製造できる：式中、Ｌ６は先に定めたものである。

Ｃ６式ＸＸｖの化合物を強酸、たとえばトリフルオロ酢酸と反応させ、式ＸＸＶＩの化合物を製造することができる：式中、Ｒ２ｂは基Ｒ２の前駆体を表わす。

弐ＸＸ■の化合物をたとえばクロム酸無水物またはＤＤＱとの反応により酸化して対応する式ＩＶａのケト化合物となすことがＶａ式Ｖｉａのケト化合物は前記に従ってＷ、Ｔおよび他のＲ３およびＲ４基で置換することができる。

式ＸＸｖの化合物は、式ＸＸ■の化合物と化合物Ｈ−（ＣＯ）　−Ａを塩基の存在下で反応させて式ＸＸ■の化合物を形成し、次いでこれと化合物ＸＸＩＸ　（ＭはたとえばＬｉまたはＭｇＢｒを表わす）をハロゲン化銅またはシアン化銅の存在下に反応させて式ＸＸ■の化合物となし、これをたとえば塩基の存在下に高められた温度、たとえば約１３０−１７０’Ｃでヒドラジンと反応させて、式ＸＸＶの化合物（・ＣＨ−Ｒ”が・Ｒｈを表わす）を生成させることにより製造できる。

Ｄ８式ｍａの化合物は式ＸＸＸの化合物を強酸と反応させることにより製造できる：ＸＸＸ　ｍ　ａ式ｍａの化合物を次いで水素添加して式ＩＶａの化合物を製造し、次いでこれを前記に従って反応させ、適宜な他のＷ、Ｔ、Ｒ’およびＲ４置換基を付与することでかできる。

式ＸＸＸの化合物は前記式ＸＶＩの化合物をＢｒＭｇ−ＣミＣ０Ｃ２）１ｓと反応させることにより製造できる。

Ｘ■　＋　ＢｒＭｇ−ＣＥＣ０ＣＪｓ　ＸＸＥ９式ｒＶａの化合物は式ＸＸＸＩの化合物とＡ、−ＭをＮｉ　（ａｃａｃ）　２（ａｃａｃはアセチルアセトネートである）き存在下に反応させることにより製造できる。

ＸＸＸ　Ｉ　ＩＶａ式ｘｘｘｒの化合物は、前記式ＸＸａの化合物をＢｒＭｇＣ＝Ｃ−ｏｃｚｎｓと反応させて式ｘｘｘｎの化合物を製造し、次いで強酸。

たとえばトリフルオロ酢酸と反応させてＸＸＸ　Ｉとなすことにより製造できる。

Ｆ、弐１ｂの化合物を製造するためには、式ｘｘｘｍの化合物を塩基および式Ｌ ’Ａの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＶの化合物となす。塩基はヒンダード強酸基、たとえばリチウムシクロヘキシイソプロピルアミドであり、Ｌ７は脱離基、たとえばブロモまたはヨードである。弐Ｔｂの化合物は式ｘｘｘｍの化合物から塩基とよびＬ’Ａを用いて、Ｎｉ　（ＣＯＤ）　ｚ　（ＣＯＤはシクロオクタジエンである）の存在下に製造することもできる。

ｘｘｘｍ　ｘｘｘｒｖ式ｘｘｘｍの化合物は前記式ＸＸＸＴの化合物をＤ−Ｍと反応させることにより製造できる。

ＸＸＸ　Ｉ　ＸＸＸＩＩ［ＭはＺｎ、　ＬｉまたはＮｉである。

Ｇ、あるいは式ＸＸＸＩＶの化合物は式ｘｘｘｖの化合物を、Ｄがアルキルである場合はＮｉ　（ａｃａｃ）　ｚの存在下にり、−Ｍと、またはＤが（ＣＯ）　Ｒ’である場合は開と反応させることにより製造できる：ｘｘｘｖ　ｘｘｘｒｖ式中、ＭはそれぞれＺｎおよびＮｉである。

式ｘｘｘｖの化合物を製造するためには、前記式ＸＸａの化合物をＸＸＸ■の化合物と反応させてＸ　Ｘ　Ｘ　Ｘｉを製造し、これを塩基性条件下で式ｘｘｘｖの化合物に変換することができる。

ＸＸＸ■ 式中、Ｌａは脱離基、たとえばクロロである。

あるいは式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＸＴＶａの化合物をたとえば酸化剤としてＤＤＱ　（ジクロロジシアノキノン）を用いて酸化することにより製造できる：Ｘ　Ｘ　Ｘ　ＩＶａ　Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ式ＸＸＸＩＶａの化合物はＸＸＸＩｆｆａから文献法により製造できる（ＪＡＣ３，Ｊ９　３６５８　（１９７１））、Ｘ　Ｘ　ｍａはｘｘｘｒから簡単な水素添加により製造できる：ＸＸＸ　Ｉ　ＸＸＸＩ［Ｉａ　ＸＸＸＩＶａ式中、Ｌは脱離基、たとえばブロモまたはヨードである。

Ｈ，Ｒ’とＲ４が一緒に＝Ｎ−ＯＲ”、・Ｎ−Ｎ（Ｒ６）！　、−Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’　。

＝Ｎ−ＮＨ（Ｓ（ｈ）Ｒ’または＝Ｎ−ＮＨ（Ｃｏ）Ｎｌ２を表わす式ＸＸＸ■ の化合物を製造するためには、式■の化合物と弐ＮＨ！−ＭＭ　Ｃ式中財はＯＲ６、−Ｎ（Ｒ’）ｚ　、−ＮＯ（Ｃｏ）Ｒ’　、−ＮＨ（ＳＯｚ）Ｒ”または− ＮＨ（Ｃｏ）−ＮＨｔである）の適宜な化合物を常法により、たとえばエタノールまたは１−ブタノール中での還流により反応させる。

ＩＸ　ＸＸＸ■ あるいはＭＭ　＝　ＯＨである式ＸＸＸ■ａの化合物は式ＸＸＸ■の化合物と強塩基およびＴＬとの反応により製造できる。強塩基はたとえばｎ−ブチルリチウムである。Ｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである。

式ＸＸＸ■の化合物は式ｘｘｘｎの化合物を強塩基および−Ｌと反応させることにより製造できる：ＸＸＸＸＩＩ　ＸＸＸ■ 式中、Ｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである。

Ｒ３とＲ４が一緒に＝Ｎ−０（ＣＯ）Ｉ’１６を表わす化合物ｘｘｘｘｎを製造するためには、式ＸＸＸ■ａとＲ６（ＣＯ）　Ｌを塩基の存在下で反応させることができる：式中、Ｌは脱離基、たとえばクロロである。

Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＮＨ（ＣＯ）Ｒ’である化合物ＸＸＸＸＶＩを製造するためには、式ｘｘｘｘｎの化合物とＲ６（ＣＯ）Ｃ７を塩基の存在下で反応させることができる。化合物ＸＸＸＸＴＶはｘｘｘｘｖからルイス酸、たとえばＴｉＣＺ４の存在下でのＮａＢ）Ｉａ還元により製造できる。

Ｒ３およびＲ４がカルボニル以外の置換基を表わす弐ｌｂの化合物は弐ＸＸＸＴＶの化合物から前記Ａ章に式Ｔａの化合物に関して述べたと同じ方法で製造できる。

式１ｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物は下記の方法により製造できる。

これらの方法においてＩｌｌ’＋Ｒ”＋Ｒ’＋Ｒ’、＋？’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’ °、Ｒ”、Ａ、Ｍ、Ｎ。

Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｚおよび−は特に指示しない限り先に定めたものである。

Ｍが酸素原子であり、ＲＩＧとＲ目が一緒にカルボニル酸素原子を表わす式Ｉｃの化合物を製造するためには、式ＩＶａの化合物を酸化剤、たとえばメタ−クロロ過安息香酸または過酸化水素と酢酸中で反応させることができる。

この反応は一１０°Ｃから室温までの適切な温度で実施することができ、不活性溶剤、たとえば塩化メチレン中で行うことができる。

式りの化合物は下記に示す種々の方法によりＩｃの他の化合物に変換することができる。たとえば式りの化合物を式札の化合物と反応させて、下記式の化合物を製造することができる：式中、Ｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｗはアルキル、ハロ、−（ＣＯ）Ｒ”　マたは−ＣＨ２ＯＲ’を表わす。

この反応は塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いて適宜な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で実施できる。

式ＬＩＩの本発明化合物を製造するためには、式Ｌｌの化合物と化合物ＴＬを塩基、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応させる：ＩＩ式中、Ｌは脱離基、たとえばりコロ、ブロモまたはヨードである０式ＬＩ［Ｉの化合物を製造するためには、式りの化合物をシクロペンタジェニルチタンと反応させる：この反応はいずれかの適切な温度、たとえばＯ″Ｃから室温までの温度で、有機溶剤、たとえば塩化メチレンまたはＴ）ＩＰ中において行うことができる（ＪＡＣ５，１０２，３２７０（１９８０）を参照されたい）：ＩＶ式ＬＶのイオウ化合物は式ＬｒＶの化合物を三硫化リンと反応させることにより製造できる：Ｖこの反応は有機溶剤、たとえばトルエン中で、溶剤の沸点において実施できる。

Ｍが酸素原子であり、ＲＩＧおよび１１７１１が双方ともＨである式ｌｃの化合物を製造するためには、式りの化合物を還元剤、たとえば水素アルミニウムリチウムと反応させて式ＬＶＩの化合物とＶＩこの化合物はアブジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを適宜な溶剤、Ｔ）ＩＦ中で室温において反応させることにより環化する：Ｌ■ Ｍが−ＮＨ−であり、１７１０と）７１１が一緒にカルボニル酸素原子を表わす式１ｃの化合物を製造するためには、式Ｌ■の化合物とメタンスルホニルクロリドをピリジン中で反応させてＬＩＸの化合物を形成する：Ｘこの式の化合物を次いで酸性条件下での処理、たとえば有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）中、の水性塩酸により、またはこの式の化合物をシリカゲルに導通することにより、式ＬＸの化合物に転位させることができる。

式ＬＸＩのイオウ化合物は式ＬＸの化合物を三硫化リンと反応させることにより製造できる：Ｍが−ＣＨ２であり、Ｒ１０とＲ１１が一緒にカルボニル酸素原子を表わす式１ｃの化合物を製造するためには、式ＩＶａの化合物とトリメチルシリルジアゾメタンを三フフ化ホウ素の存在下で反応させて、下記のものとなすことができる：ＬＸｎ　ＬＸＤＩこの反応は適切な温度、たとえば−７８〜０°Ｃで実施でき、不活性溶剤、たとえば塩化メチレン中で行うことができる。式ＬＸｎおよびＬＸＩ［ｒの化合物は常法により、たとえばクロマトグラフィーにより単離できる。

ＭがＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ１６とＲ１１が一緒にカルボニル酸素原子を表わす化合物を製造するためには、式ＬＸＩ［ｌの化合物を化合物Ｒ’Ｌおよび塩基たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドと反応させる：式中、Ｌは脱離基、たとえばブロモまたはヨードである。

式ＬＸＩＶの化合物と化合物Ｒ”Ｌを前記の塩基の存在下で反応させると、式ＬＸＶの化合物が得られる：Ｍが−ＮＨ−であり、Ｒｒｅおよび１７＋１が双方とも水素原子である式Ｔｃの化合物を製造するためには、式ＬＩＸの化合物と還元剤、たとえば水素化ジイソプロピルアルミニウムおよび水素化アルミニウムリチウムを不活性溶剤、たとえばトルエン中で反応させることができる：ＬＩＸ　ＬＸ■ Ｍが−Ｎ）１−であり、１ｌｉｌＯがアルキルである式１ｃの化合物を製造するためには、式ＬＩＸの化合物を（ＲＩりｘＡ／および水素化合物ジイソブチルアルミニウムと反応させることができる：ＬＸ■ この反応は不活性有機溶剤、たとえばトルエンまたは塩化メチレン中で実施できる。

式ＬＸＶＩＸの化合物を製造するためには、式ＬＸ■の化合物と酸塩化物をピリジン中で約０°Ｃから室温までの温度において反応させることができる：Ｍが−ＮＨ−であり、Ｒ１３およびＲ１４がアルキル、アリルである式１ｃの化合物を製造するためには、式ＬＸＶＩの化合物を（Ｒ１０）＋ＡＺおよびＲ”ＭｇＢｒと反応させる：ＸＸメトキシマーの環の拡大に関する参考文献はＰｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ。

Ｃｈｅｗ、　、νｏ１．５５．　Ｎｏ、１１．１８５３　（１９８３）およびＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ。

Ｅｄ、Ｅｎｇ、２４，６６８　（１９８５）である。

式ＬＸＸＩの化合物を製造するためには、式ＬＸＶＩの化合物とトリメチルシリルジアゾメタンを三フン化ホウ素の存在下に反応させる：ＬＸＶＩ　ＬＸＸＩこの反応は塩化メチレン中で低温、たとえば−７８°Ｃにおいて実施できる。

式ＬＸＸＩの化合物を式ＷＬの化合物および塩基、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムと反応させて、式ＬＸＸｎの化合物を製造することができる。

式中、Ｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである。

式ＬＸＸＩＩの化合物をさらに塩基の存在下で化合物ＴＬと反応させて、式ＬＸＸＴＶの化合物を製造することができる：ＬＸＸＩＩＩ式中、Ｌは前記の脱離基である。

化合物ＬＸＸＩＩを適宜な酸化剤、たとえば２，３−ジクロロ−５，６−ジチアツー１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することにより、化合物ＬＸＸＩＶに変換することができる：Ｒ１°とＲ１１が−緒に、Ｎ−０Ｒ６、＝Ｎ−Ｎ　（Ｒｈ）　２　、＝Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）　Ｒ”、＝Ｎ−Ｎ）１（５０２）Ｒｈまたは＝Ｎ−Ｎ）ｌ（ＣＯ）Ｎｌ２テある式ＬＸＸｖの化合物を製造するためには、式ＬＸＸＩ［［の化合物と弐Ｎ）Ｉ２−ＭＭ　（？１ＭはＯＲ”、−Ｎ（Ｒ’）ｚ　、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｈ、　−ＮＨ（ＳＯ”）Ｒｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨｚである）の適宜な化合物を常法により、たとえばエタノールまたは１−ブタノール中での還流により反応させる：ＸＸＶ式ＬＸＸ■の化合物を製造するためには、式ＬＸＸＶＩの化合物とトリメチルシリルクロリドを塩基、たとえば水素化カリウムの存在下で反応させる：ＬＸＸＶＩ　ＬＸＸＶＩこの式ＬＸＸ■の化合物と酢酸パラジウムおよび１，４−ベンゾキノンをア七ト二トリル中で反応させると、式ＬＸＸ■の化合物が得られる：ＬＸＸ■ 式ＬＸＸＩＸの化合物は式ＬＸＸ■の化合物と化合物Ａ−Ｎｅｔ（ＭｅｔはＬｉまたはＭｇＢｒである）をＣｕＣＮまたはＣｕｌの存在下で反応させることにより製造される：Ｒ１（ｌ　とＲ目が一緒に＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ−Ｎ（Ｒ”）ｔ　、・Ｎ−ＮＨ（Ｃｏ）Ｒ”　。

、Ｎ−Ｎ）ｌ　（ｓｏｗ）　Ｒ’または、Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）Ｎ）１ｍを表わす式１ｃまたはＩｄＯ本発明化合物を製造するためには、Ｒ１＋１と１１７１１が一緒にカルボニル酸素原子を表わす化合物と弐ＮＨ２−間（式中、間はＯＲ”、− ＮＣＲ’）、、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｈ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨｚである）の適宜な化合物を常法により、たとえばエタノールまたは１−ブタノール中での還流により反応させる：点線が二重結合を表わす本発明化合物Ｉｃを製造するためには、式ＬＸＩ［の化合物とＲ”ＭｅｔをＣｅＣ／３の存在下で反応させて、式ＬＸＸＸＩＩの化合物となす。式中、Ｒ８はアルキル、アルケニル、Ｑまたは−Ｃ）１２Ｑであり、ＭｅｔはＬｉまたはｌ’１ｇＢｒである。

ＸＸＸＩＩ式ＬＸＸＸＩ［の化合物とピリジンおよびＰＯＣＩｓを有機溶剤、たとえばベンゼン中で０℃から室温までの温度において反応させて、化合物ＬＸＸＸＩＩ［を得ることができる：ＬＸＸＸＩＩ［上記の各方法においては特定の基、たとえば次表の第１欄の基を反応から保護することが多くの場合望ましく、および／または必要である。通常の保護基が有効である。好ましい保護基を次表の第２欄に示す。

もちろん、当技術分野で周知の他の保護基も使用できる。１または２以上の反応ののち、当技術分野で周知の標準法により保護基を除去することができる。

式１ａおよびＩｂの化合物を当技術分野における常法により他の本発明の化合物に変換することもできる。たとえば、あるじ、■および／またはＺ置換基を本発明の範囲内の他のＵ、■および／またはｚ２換に変えることができる。この種の一方法においては、ＯＨ基であるＵ、■またはＺを塩基の存在下に化合物Ｌ’− （ＣＨｚ）　、Ｑ　（Ｌ’は脱離基、たとえばブロモまたはヨードである）で処理することにより、−０（ＣＨ，）、Ｑ基に変換することができる。

またＷおよびＤがＯＨである式１ａまたはＩｂの化合物を無粋酢酸で処理することによりアセチルオキシ基に変換することができる。

本発明の化合物はアレルギーの処置に用いることができ、好ましい用途はアレルギー性慢性閉塞性肺疾愚の治療である。ここで用いる慢性閉塞性肺疾患とは、たとえば喘息、気管支炎などの場合のように肺への空気の出入りが閉塞されているか、または減少している疾病状態を意味する。

本発明の抗アレルギー法は、化合物について感作モルモットにおけるロイコトリエン放出の抑制を測定する試験によって確証される。感作モルモットを頭部への強打により層殺し、肺を摘出し、肉眼で見える結合組織、気管および太い血管を除去する。各動物から肺をマンキルウニイン（Ｍｃｌｌｗａｉｎ）組織チョッパーにより約１＝の厚さの断片にスライスし、次いで酸素化したタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝液で洗浄する。秤量したアリコート（湿潤重量約４００■）の肺を、新鮮なタイロード液（１０ｍＭのシスティンを含む）２ｍを入れたバイアルに移し、被験化合物の存在下または不存在下に３７°Ｃで１２分間インキュベートする。次いで組織を卵アルブミン２０ｘ／ａｄ（最終濃度）で攻撃し、１５分間インキュベートする。ロイコトリエンの放出を測定するために、上澄液のアリコートを４容量の１００χエタノールで抽出する。

沈殿した蛋白質を除去したのち、透明な液体をＮ２ガス下で乾燥させる。　［Ｈ］ＬＴＣ，および抗血清にューイングランド・ニュークリアーより入手）を用いるラジオイムノアッセイ法によりロイコトリエン含量を測定する。　ＬＴＤ、に対する抗血清の交差反応性５５％である。各節につき、被験化合物の存在における放出を被験化合物の不在下における放出と比較することにより、ロイコトリエン放出の抑制率パーセントを算出する。下記の第１表に示されるように、この試験法において組織の５０μＮの相対量で、本発明の代表的化合物がロイコトリエンの放出を抑制することが認められた。

本発明の抗アレルギー法は、抗原誘発性５Ｒ５−Ａ媒介気管支狭窄を伴う感作モルモットにおける、化合物のアナフィラキシ−気管支痙彎抑制を測定する試験により確証された。アレルギー性気管支痙彎は高度に感作されたモルモットにおいて、コンツェットおよびロスラーの方法［Ｋｏｎｚｅｔｔ　ａｎｄ　Ｒｏｓｓｌｅｒ、Ａｒｃｈ、Ｅｘｐｔｌ。

Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍａｋｏｌ　、　、　１９４．Ｔ３ｐ、　７１−７４　（１９４０）　］　の変法により測定された。雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットを１日目に食塩液ｌｄ中５■の卵アルブミン（腹腔内注射）および５ｍｇ（皮下注射）ならびに４日目に５■の卵アルブミン（腹腔内注射）により感作した。感作した動物を３〜４週間後に用いた。アナフィラキシ−気管支痙彎を測定するために、感作したモルモットを一夜絶食させ、翌朝ジアルルエタン（ｄｉａｌｕｒｅｔｈａｎｅ）０．９ｄ／ｋｇ（ｌｌ！腔内）により麻酔した。気管および頚静脈にカニユーレを挿入し、動物をバーバードげっ歯頚人工呼吸器により換気した。気管支カニユーレに対するサイドアームをバーバード圧力ドランスデューサーへ接続し、気管内圧を連続的に測定した。気管支内圧の上昇を気管支狭窄の尺度とした。各モルモットに１■／ｋｇのプロプラノロール、５■／ｋｇのインドメタシンおよび２■／ｋｇのメピラミンを合わせて１■／ｋｇの容量で静脈内注射した。１５分後に動物をデビルビス６５型超音波噴霧器から発生したエーロゾルとして、気管支カニユーレを通して３０秒間、抗原（０，５χ卵アルブミン）を付与した。気管支狭窄は抗原攻撃後１５分以内に起こる気管支内圧のピーク上昇として測定された０本発明の代表的化合物が５０■／ｋｇの用量で、第２表に示すようにこの試験法においてアナフィラキシ−気管支痙彎を抑制することが見出された。

上記の試験法および結果によれば、これらの化合物は有効な非アドレナリン作用性、非抗コリン作用性、抗アナフィラキシー薬である。これらの化合物はアレルギー反応の治療のためのいずれかの投与方式により、その方式に有効な量の式■ の化合物を用いて投与することができる。たとえば経口投与する場合、適量は薬１〜１００　ｇ／ｋｇ　（体重）であり；非経口投与、たとえば静脈内投与する場合、これらの化合物は約０．１〜１０■／ｋｇ（体重）の用量で投与でき；吸入（エアゾール剤または噴霧器）により投与する場合、これらの化合物は−吹き当たり約０．１〜２０■の量で投与され、４時間毎に１〜４吹きを行うことができる。

本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼ活性を抑制し、この抑制活性に抗炎症活性が付随する。従って本発明の化合物は炎症、関節炎、滑液包炎、鍵周囲炎（ｔｅｎｄｏｎｉ　ｔｉｓ）、痛風その他の炎症性状態の処置に有用である。本発明化合物の５−リポキシゲナーゼ抑制活性は下記の方法により証明できる。

５１ポキシ゛　−ゼ　アーセイ゛ＩＬ−３−依存性ネズミ肥慢細胞クローン、ＭＣ−９を用いて、リポキシゲナーゼ活性に対する本発明の代表的化合物の効果を調べた。ＭＣ−９細胞系を、１０％のウシ胎仔血清（ハイクローン）および２〜５％のコンカナバリン−Ａｔｌ！整上澄みを含むｌ’ＩＰ？１１１６４０培地（ジブコ）中での懸濁培養により増殖させた（細胞０．４〜１．２Ｘ１０ｂ個／戚）（ムラシュら、Ｍｕｓｃｈ　ｅｔ、ａｌ、＋　（１９８５）カ透亙いヱ五国力猛−２９，４０５−４３０７）。

細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、Ｃａ”不含の）ＩＥＰＥｓ緩衝液（２５ｍＭ　・ＨＥＰＥＳ、　１２５ｍＭ　・ＮａＣｆ　、２．５ｍＭ　−ＫＣｌｚ、　０．７ｍＭ　・’ＭｇＣ１ｚ、　０．５ｍＭ　−ＥＧＴＡおよび１０ＩＩＩＭグルコース、ｐＨ７，４）に再懸濁した。

ＭＣ−９細胞（７，５Ｘ　１０’個／ｄのもの０．３９ｄりを、被験化合物（１ｐｌ　）を含むか、または含まないジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクルと共に４分間ブレインキュベートし、次いで最終濃度９μｈの［”Ｃｌアラキドン酸（エーメルシャム、５９Ｃｉ１モル）と共に５分間インキュベートし、最終濃度１μｈのＡ２３１８７　（カルビオヘム）を水：エタノール（９：１）１０ μｌ中において添加した。メタノール（０，４ｍｊりの添加により反応を停止し、細胞破片を遠心分離により除去した。ウォーターズＣ１８，１０ｕ８ｘｌｏＯｍｍｕ−ボンダバックラジアル圧縮カラムおよびＣ１８゛ガード・パック２を備えたウォーターズ２ポンプ型ＨＰＬＣシステムにインキュベーション物のアリコー）　（２５０，ｕＺ）を導通した。水酸化アンモニウムでｐＨ６，０に調整したＩＩＩＩＭ・ＥＤＴＡを含む水：メタノール：酢酸（６７：　３３　：　０．０８）によりカラムをまず３−７分で溶離した（ポンプＡ）、４分の時点で直線勾配が得られ、９分の時点で１００χメタノールに達した（ポンプＢ）、１３〜１４分の間にメタノールを最初の溶離剤に交換し、１９分までにカラムを次の試料のために再平衡化した。放射性物質定量用のヒユーレット・パラカード・ラボ・オートメーション・システムでインターフェイスされた連続式放射能モニター（ロモナーＤ型）により溶出液を分析した。これらは主として、６分の時点で溶出したロイコトリエンＣ，（ＬＴＣ，）および１１分の時点で溶出した５−ヒドロキシエイコサテトラエンＭ　（５−１（ＥＴＥ）であった（ムラシュら、前掲）。下記第３表に示すように、本発明の代表的化合物につき被験化合物を含む結果および含まない結果を用いて、ＬＴＣ４および５−ＨＥＴＥ産生の抑制率パーセントを算出した。

ヒト　いる５−１ボキシ゛　−ゼア・セイ゛普通の健康な有志者から静脈穿刺によりヒト多形核球（好中球）を採取し、集めて抗凝血薬ヘパリンを添加した。好中球は文献に従ってデキストラン／ファイコル沈降法により単離された（ピラーら、Ｂ１１１ａｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６０．６８９９− ６９０６（１９８５）。要約すると、血液３０ｍ１をデキストラン（シグマ）液５ｄと混合し、３７°Ｃに３０分間保った。上部の細胞に冨む白色層を取出し、１０Ｉｄをファイコルーペイク（Ｆｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ）液（ファルマシア）９ｍに積層し、２８０ｘｇで１０分間、５℃において遠心分離した。上澄液を除去し、好中球ベレットを、２５ｍＭ・Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ ’−２−エタンスルホン１ｆｉＨＥＰＥＳ。

１２５ｍＭ　・ＮａＣ１，２，５ｎ＋Ｍ　・ＭＣＩ、０．７ｍＭ　・ＭｇＣ１ｔ　、０．５ｍＭおよび１０ｄグルコース、ｐＨ７，４を含むＨＥＰＥＳ緩衝液に再懸濁した。懸濁液中の赤血球を低浸透圧ショックにより溶解した。好中球をＨＥＰＥＳ緩衝液中での遠心分離により２回洗浄し、最後に１ｍＭ・ＣａＣ１ｚの存在下に２０Ｘ１０６個／−の濃度に再懸濁した。

好中球（懸濁液０．２ｄ）を、被験化合物（１μりを含むか、または含まないジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクルと共に４分間ブレインキュベートし、次いで最終濃度９μＨの［１４Ｃ］アラキドン酸（エーメルシャム、５９Ｃ４１モル）および最終濃度１μ門のカルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７　（カルビオヘム）と共に５分間インキュベートした。これらの興奮薬は水：エタノール（９：　１　）　１０ｔｔｌ中において添加された。メタノール（０，４ｍ）の添加により反応を停止し、遠心分離により細胞破片を除去した。

デュポン、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　ＯＤＳ、５ｕ、４Ｘ８０ｃｍリライアンス・カートリッジカラムおよびＣ１８″ガード・バック”を備えたウォーターズ２ポンプ型ＨＰＬＣシステムに、インキュベーション物のアリコート（１００μりを導通した。水酸化アンモニウムでｐＨ６，０に調整した１ｍＭ・ＥＤＴＡを含む水：メタノール：酢酸（４６：　５４　：　０．０８）　８０％（ポンプＡ）およびメタノール２０％（ポンプＢ）の混合物でますカラムを溶離した。

１０分の時点で直線勾配が得られ、２７分の時点で１００χメタノールに達した（ポンプＢ）。２７〜２８分の間でメタノールを最初の溶離剤に交換し、３５分までにカラムを次の試料のために再平衡化した。放射性物質定量のためのヒユーレット・パラカード・ラボ・オートメーション・システムでインターフェースされた連続式放射能モニター（ロモナーＤ型）により溶出液を分析した。これらは主として、７分の時点で溶出したロイコトリエンＢ、　（ＬＴＢ、）、および２０分の時点で溶出した５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）であった、下記第４表に示すように、本発明の代表的化合物につき被験化合物を含む結果および含まない結果を用いて、しＴＢ、および５−）ＩＥＴＥ産生の抑制率パーセントを算出した。

炎症の処置に際しては、本発明の有効化合物を通常の単位剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、乳剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤または懸濁剤、全開、機械的デリバリ−用品、たとえば経皮剤などの形で投与できる。本発明化合物は０．５〜約５０、好ましくは約１〜約２０■／ｋｇ・体重７日の用量で投与することができる。好ましくは全量を１日２〜４回の分割用量で投与する。

式１ａまたはｌｂの化合物は哺乳動物、たとえばヒトにおける過剰増殖性皮膚疾患、たとえば乾せんの処置に有用であり、これは前記のようにそれらの５−リポキシゲナーゼ抑制活性により、または下記のアラキドン酸マウス耳試験により証明できる。

ヱ立土上ｌ盈二車ス亙拭豆材料層よＵ方法チャールズ・リバー、雌、ＣＤ、　（ＳＤ）ＢＲマウス、６週令、を８匹／群でケージに入れ、使用前１〜３週間、気候順応させる。

アラキドン酸（ＡＡ）を試薬用アセトン（２■／、０１ｄ）に溶解し、使用前最高１週間、−２０″Ｃに保存する。ＡＡｌｏｍを一方の耳の両面に施すことにより（合計４ｇ）、炎症反応を誘発する。

被験薬物を試薬用アセトンまたは水性エタノール（アセトンに不溶性の場合のみ）に、オーパス（Ｏｐａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ。

弧、抄録２９８３．　ｐ、１９２７（１９８４）　）およびヤングら（Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、８　、　ｐｐ、３６７−３７０１９８４））が選定した用量で溶解する。これらの用量は最大反応を保証するために、また水性エタノールビヒクル中において施されるいかなる薬物についても起こる可能性のある局所吸収の差を克服するために採用される。被験薬物はＡＡによる攻撃の３０分前に施される。

炎症の程度を耳の重量増加の関数として測定する。静攻撃の１時間後に６ＩｎＩＱのパンチバイオプシーを採取し、０．１■に及ぶまで秤量する。平均上標準偏差および可能なすべての比較をダンカンの多重領域統計法（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｒａｎｇｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｃ）により行う。

化合物３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−２，６，８−）ジヒドロキシ −４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３゜４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシ −６−メドキシー４，４−ジメチル−１−（４Ｈ）−ナフタレノン；および３− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル −１（４Ｈ）−ナフタレノンおよび３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン・三ナトリウム塩が上記試験法において１■／耳でそれぞれ６８％、５０％５６５％、６０％および９０％の抑制率を与えた。

式ＩａまたはＩｂの化合物の投与の結果、大部分の場合乾せん患者の症状の寛解が期待できる。たとえば乾せんを伴う者は、りんせつ（鱗屑）剥離、紅斑、斑の大きさ、かゆみ症、および乾せんに伴う他の症状の軽減を期待しうる。それぞれの乾せん愚者を効果的に処置するのに必要な薬剤の用量および期間は異な従って治療経路を調整することができるであろう。

過剰増殖性皮膚疾患の処置のために投与する場合、本化合物を局所、経口、直腸内または非経口的に投与することができる。

局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき皮膚の量、およびＮ患領域に施される有効成分の濃度に応じて広範に変動する。経口投与する場合、式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚疾患に約０．１〜約１００■の用量で有効であり、これは分割用量で投与することができる。直腸投与する場合、式Ｉの化合物を約０．１〜約１０００■の用量で投与することができる。非経口投与する場合、式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚疾患に約０．１〜約１０■／ｋｇ（体重）の用量で有効であり、これは分割用量で投与することができる。

本発明の範囲には皮膚に局所投与するための製剤が含まれ、これにより式Ｉの構造を有する化合物は高速の細胞増殖および／または異常な細胞増殖を特色とする皮膚疾患、たとえば乾せんの治療および制御に有効である。

過剰増殖性皮膚疾患の好ましい治療法においては、式１ａまたはｒｂの化合物（通常、約０．１〜約１０％、好ましくは約１〜約５％の濃度）および無毒性の、薬剤学的に受容できる局所キャリヤーからなる薬剤配合物を、状態が改善されるまで１日数回投回施す。次いで幾つかの疾病状態の再発を防ぐためにより少ない頻度で（たとえば１日１回）局所投与を続け、有糸分裂を制櫛する。

本発明により記述される化合物から薬剤組成物を調製するための不活性な薬剤学的に受容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい、固体、製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および全開が含まれる。固体キャリヤーは希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる物質１種または２種以上であってもよく：これはカプセル形成物質であってもよい。散剤の場合、キャリヤーは微粉固体であり、これが微粉状有効化合物と混合される０錠剤の場合、必要な結合性を備えたキャリヤーと有効化合物を適宜な割合で混合し、目的とする形状および寸法に圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは有効成分５〜約７０％を含有する。適切な固体キャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ＝＝＄Ｉ！、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。“製剤”という語には、有効成分が（他のキャリヤーを含めて、または含まずに）キャリヤーによって囲まれ、従ってこれと一緒になっているカプセル剤を与えるキャリヤーとしてのカプセル形成剤を含む有効成分の配合物を包含するものとする。同様にカシェ剤も包含される。

錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体剤形として使用できる。

全開の調製に際しては、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合をまず溶融し、これに有効成分を攪拌により均一に分散させる０次いで溶融した均質な混合物を適宜な寸法の型に注入し、放冷し、これにより固化させる。

液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。−例としては、非経口注射用の水、または水−プロピレングリコール溶。

液が挙げられる。液状製剤はポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール中の溶液として配合することもでき、これらは水を含有してもよい。

経口用として適した水性液剤は有効成分を水に添加し、所望により適宜な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味量、可溶化剤および増粘剤を添加する。経口用として適した水性懸濁剤は微粉状の有効成分を粘稠材料、たとえば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他の周知の沈殿防止剤と共に水に分散させることにより調製できる。

局所投与用配合物、たとえば過剰増殖性皮膚疾患の処理に用いるものには、上記の液状剤形、クリーム、エアゾール、スプレー、散粉側、散剤、ローションおよび軟こうが含まれ、これらは本発明による有効成分を局所用の乾燥、液状、クリーム状およびエーロゾル状配合物に慣用される通常の製剤用希釈剤およびキャリヤーと組合わせることにより調製される。たとえば軟こうおよびクリームは、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を用いて配合できる。この種の基剤にはたとえば水および／または油、たとえば流動パラフィンもしくは植物油、たとえばビーナツツ油もしくはヒマシ油が含まれる。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤には軟こう、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、密ろうなどが含まれる。

ローションは水性または油性の基剤を含む配合物であり、一般に下記のもの１種または２種以上、すなわち安定剤、乳化剤、分散剤、沈殿防止剤、増結剤、着色剤、香料などなも含有する。

散剤はいずれかの適切な粉末基側、たとえばタルク、乳糖、デンプンなばを用いて調製できる。溶剤は１種または２種以上の分散剤、沈殿防止剤、可溶化剤などをも含む水性または非水性基剤を用で配合できる。

本発明による局所用薬剤組成物は１種または２種以上の防腐薬または静菌薬、たとえばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなども含有しうる。

本発明による局所用薬剤組成物は他の有効成分、たとえば抗微生物薬、特に抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬および止よう（痒）薬をも含有しうるや使用直前に経口または非経口投与用の液状剤形に変えることを意図した固体製剤も含まれる。この種の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの固体製剤は単位剤形として供給するのがきわめて好都合であり、この形で１回分の液状用量単位を得るのに用いられる。あるいは液状剤形に変えたのち、たとえば注射器、茶さじその他の計量容器を用いてあらかじめ定められた容量の液状製剤を計量することにより、多数回分の液状製剤を得るのに十分な固体を供給することもできる。

こうして多数回分の液状製剤を調製する場合は、分解の可能性を遅延させるために未使用部分の液状製剤を低温（すわち冷蔵下）に保持することが好ましい。液状剤形に変えることを意図した固体製剤は、有効物質のほかに芳香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味量、分散剤、増結剤、可溶化剤などを含有しうる。液状製剤の調製に用いられる溶剤は、水、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、およびそれらの混合物である。もちろん、用いに溶剤は投与経路を考慮して選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状製剤は非経口用としては不適当である。

好ましくは製剤は単位剤形である。この形態の場合、製剤は適宜な量の有効成分を含有する単位剤形に小分割されている。

単位剤形がパッケージ製剤であって、パッケージが別個の量の製剤、たとえばバイアルまたはアンプルにバケットされた錠剤、カプセル剤および散剤を含むものであってもよい。単位剤形はカプセル剤、カシェ剤または錠剤自体であってもよく、これらが適宜な数量で包装された形のものであってもよい。

用量は患者の要件、処置される状態の程度、および用いる個々の化合物に応じて異なるであろう。個々の状況に適した用量の判定は当業者が容易になしうる範囲のものである。一般に処置はその化合物の最適用量より少ない量から開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、用量を少量ずつ漸増させる。

所望により全１日量を分割して、少量ずつその日に投与することができる。

以下の例は本発明を説明するためのものであって、限定するものではない。

実１１１１Ａ、ゴム隔壁、Ｎｔ導入コンデンサおよび滴下ろう斗を備えたフラスコにシリンジにより３．ＯＮ臭化マグネシウム１０９−を導入した。無水エーテル８０７！中３．５−ジメトキシ安息香酸メチル３０ｇの溶液を室温で窒素雰囲気下４０分かけて滴下ろう斗を介して攪拌グリニヤール溶液に加えた。添加の間に反応混合物をゆっくりと還流し始めた。添加後、反応混合物をもう１時間攪拌した。

次に一１０°Ｃに冷却し、ＮＨ，Ｃ１飽和水溶液の添加によりゆっくりとめた。

有機層を分離し、水層をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無ＭｇＳＯ４上で乾燥濃縮し、放置しておくと結晶化する油状物３０．５０ｇを得た。生成物を５ｉ（１２カラムクロマトグラフイで精製し、（溶離溶媒２　：　Ｉ　ＣＨｔＣ１２／ヘキサン、次にＣＨ，Ｃ１２、そして次に１５％までの勾配のＣＨ，Ｃ１ｔ中エーテル）、純粋な上記ＩＡの生成物２８．８ｇを得た（収率９６％）。

ｍ、ｐ、５２．５−５４°ＣＢＢ、窒素導入口、ゴム製隔壁、および乾燥管つきのフラスコに。

無水ＣＨｚＣ／ｚ１５０ｍ１中上記の生成物Ａ３０ｇの溶液を導入し、無水Ｍｇ５Ｏ＊　１９．６　ｇを添加した。攪拌混合物を氷水浴中で冷却し、次に乾燥ＨＢｒガスを０°Ｃで５５分間泡立てた（ＨＢｒが乾燥管から放出されるまで）。

反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、−７８°Ｃで固化する油状物、上記式ＩＢの化合物を得た。生成物ＩＢは熱に不安定で、湿潤性であり、窒素下および低温で保持ＣＣ０窒素導入口、添加用ろう斗、ゴム製隔壁つきのフラスコにＬｉ分散物１．２２ｇと無水ヘキサン５Ｉｄを加えた。混合物を数分間攪拌し、次いで全てのＬｉが溶液の頂部に浮遊するまで放置した。

底部の澄明なヘキサンをピペットで除去し、次に乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　５−を加えた。次に混合物を一２０°Ｃに冷却し、乾燥ＴＨＦ中２０ｍ　３．４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１．８３ｇと上記の生成物ＩＢ３．４２ｇの溶液を３０分かけて添加用ろう斗から滴加した。得られる反応混合物をさらに２０分間攪拌し、−７８°Ｃに冷却し、飽和ＮＨ，ＣＺ水溶液３０ｄの添加によってゆっくりとめた０反応混合物を、澄明な黄色溶液になるまで攪拌しながら室温にまで暖めた。底部の水層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をプラインで洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥濃縮し、分取ＴＬＣ（Ｃ８Ｚ　ＣＩ　Ｚ中５％エーテル」で分離し粗生成物を得た。

油状物として上記式ＩＣの所望の生成物２．３ｇを得た。これを下記工程りに記載のように使用した。

■ＤＤ、０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（Ｄ？ＩＦ）０．５ｄ中、上記の異性物ＩＣ４９■の溶液にピリジウムジクロメート（ＰＤＣ）４等量（２１３ｇ）を窒素下で加えた。次に混合物を０°Ｃで６時間攪拌し、水５００ｄを加え、得られる混合物をエチルエーテルで抽出した（３Ｘ５ｄ）。エーテル抽出物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離再：ＣＨｚＣＺｚ）で精製し、上記式ＩＤの所望の化合物３７■を得た。　ＩＩＩＪｌ、　９９−１００°ＣＣＪｓＭｇＢｒ＋ＨＣ＝Ｃ−ＯＣｚＨｓ　−＋　ＭｇＢｒＣＥＥ−Ｃ−ＯＣＪ５ＥＥ、無水ＴＨＰ４４５ｄに臭化エチルマグネシウムの２．８Ｎエチルエーテル溶液１０３．７ｄを窒素下（シリンジで）加えた。次に攪拌溶液に、エチルエチレン溶液４７ｄを２時間かけて一滴ずつ加えた。

得られた溶液を室温でもう１時間攪拌し、次に無水Ｔ）ｌＦ１６０−中上記生成物Ｉ　Ｄ５５．５０ｇの溶液を暖めながら３０分かけて加え、生成物ＩＤを溶解した。添加後、得られた反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を氷水１０００ｄに注ぎ、混合物をエチルエーテルで抽出し、暗色溶液をセライトでろ過し、澄明な２層のる液を得た。水性層をエチル−チルで抽出した０合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ，の存在下無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮した。残留物をＳｊＯ□の短いカラム（Ｃ）ｌｚｃｆｚ／エーテル２：１を使用）を通過させた。濃縮後、混合物は上記ＩＥの粗生成物６６．８２ｇを与えた。この生成物をさらに精製することなく次の工程（下記Ｆ）に直接使用した。

ＦＦ、無水塩化メチレン（１，３ｆ）を窒素下機械的攪拌器つきフラスコに導入した。上記ＩＥの粗生成物（６６，８２ｇ　）の無水Ｃ）１２ｃＺ２溶液（２００ｄ）　（予め無水トルエン上で共沸乾燥）を加えた。次に無水Ｍｇ５Ｏａ　（２９，１４ｇ）を加え、攪拌混合物を一７８°Ｃに冷却した。

無水塩化メチレン２００ｍにトリフルオロ酢酸４９．７ｍの溶液を、１０分かけて滴下ろう斗から加えた。−７８°Ｃで更に１５分間攪拌後、冷却浴をはずし、そして混合物を蒸留水１．９５４２中無水にＩＣ（ｈ１７８．５ｇの溶液の１八でとめた。３０秒攪拌後、Ｋ、ＣＯ，溶液の１八を加え、３０秒攪拌し、次にに、Ｃ（ｈ溶液の最後の１八を加えた。混合物を内部温度を約０°Ｃに上昇するまで室温で攪拌した。２層を分離し、そして水性層を酢酸エチル５００ｄで抽出した。酢酸エチル抽出物とＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ遇し濃縮した。

粗生成物ＩＦをＳｉＯ□を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを初めにＣＬＣＺ２で非極性副生成物が収集されるまで溶出し、次にＣＨ２Ｃ１Ｚ中３０％までの勾配のエーテル（エーテル成分含有率が増加）で溶出した。所望の生成物ＩＦ４１．０ｇ　（５９％収率）を得た。ｍ、ｐ、　１７１ −１７２°Ｃ１旌孤ＩＣＮＡＡ、還流冷却器と添加用ろう斗つき２０丸底フラスコに、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１゜６６ｇ）のＣＨ，ＯＨ（１５ｍｌ）溶液を水５ｄ中ジエチルアミン塩酸塩（１，３１５ｇ）とＮａＣＮ（０，５８８ｇ）の溶液に２時間かけ室温で滴下した。添加後、溶液を４０°Ｃで２０時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（１，！！りを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。

合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ２）。減圧下で溶媒を留去し、式２Ａの生成物２．１８ｇ　（８８％）を得た。

Ｂ、３．５−ジメトキシベンジルアルコール（１６，８ｇ；０．１モル）とトリフェニルホスフィン（２８ｇ　；０．１２モル）を窒素上乾燥ｃｃｌ。

１００雌中で還流した。３時間後、さらに（Ｃ６Ｈ５）　ｆｆＰ（３，０ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。室温で冷却後、混合物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉ０２）　（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、上記式２Ｂの生成物１７．６ｇ　（９４％）を製造した。

ＣＣ０装置は２個の乾燥添加用ろう斗を備えた３つ口丸底フラスコから成る。Ｎａ）］（２２，５０ｇ　（６０％油中分散物）を３つロフラスコ中ヘキサンで窒素下３回洗浄した。次にＮａＨを乾燥ＤＭＦ　２０城中に懸濁した。添加用ろう斗の１つに乾燥ＤＭＦ　３Ｍに溶解した式％式％）を装填した。

別の添加用ろう斗に乾燥ＤＭＦ　４０ｄに溶解した式２Ａのα−シアノ−Ｎ、Ｎ −ジエチル−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミン（９，５ｇ；３８．３ミリモル）を装填した。これを１時間かけＮａ）ｌ懸濁液に室温で滴加した。添加後、混合物を３ｚ時間攪拌し、次いで３，５−ジメトキシベンジルクロリドの溶液を滴加した。混合物を窒素下で一晩攪拌した。反応をＣＨ３０Ｈ２５ｍ１ｌを注意深く加えることによってとめた。浴温度６５°Ｃで高真空で溶媒を除去した。得られたペーストをその温度で６時間保った。このペーストを６ＮＨＣＩ水’４　液（２００ｒｄ　）で砕き、次に混合物を浴温度１２５°Ｃで３ｚ時間加熱した。

混合物を室温に冷却し、水（２００ｄ）で希釈し、ＣＨｚＣｌｚで抽出した。合わせた抽出物を水げ洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｓ＋ｏ、）　（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式２Ｃの生成物９．３０ｇ　（７６％）を製造した。

ＤＤ、乾燥ＴＨＦ（４５戚）に溶解した上記式２Ｃの化合物３．２ｇ　（１０ミリモル）を、窒素雰囲気下、乾燥した器具内で１時間かけ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＩＭ）の予め冷却しておいた（乾燥氷−アセトン浴）１？ＩＴ）ＩＦ溶液に滴加した。

添加後、得られた黄色溶液を窒素雰囲気下−７８゛Ｃで２時間攪拌し、次いでヨウ化メタン０．９．Ｍ！　（１５ミリモル）を一度に加えた。次に溶液を暖め、室温で２０時間攪拌した。溶液を一７８°Ｃで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＩＭ　ＴＨＦ溶液１７ｄ　（１７ミリモル）を５分間かけて滴加した。添加後、溶液をＯ″〜５°Ｃ（氷浴）で３時間攪拌した。次にＣＨ３１２，５ｍを一度に加えた。次に溶液を暖め、室温で一晩攪拌した０次に溶液を酢酸エチル（総量３０Ｍ）で希釈し、ｌＮＨＣｌ水溶液、次にブライン、次に水で洗浄し、そして無水ＮａｔＳＯａで乾燥した。粗反応混合物をＳｔｏｗ　（ＣＨｚＣｊ　ｚ）でろ過し、式２の表題化合Ｔｈ３．２２ｇを得た。

Ｅ、実施例１の工程ＥとＦと同一方法により、上記式２Ｄの化合物を初めに式２Ｅの化合物に転換し、次に続いて上記式２Ｆの化合物に転換した。

実施例２のＡ−Ｅと同じ方法により、表４の以下の化合物を製造した。

盗−ｍ−± ９マススペクトロメトリー、　ｍ／ｅ（Ｍ＋ｌ）実Ｊｄ津１３Ａ上記実施例１の生成物ＩＦ１５０ｇを７５ｇずつ２分割した。それぞれを初期水素圧６０ｐｓｉ　％ベンゼン１４００ｄ中室温で１０％Ｐｄ／Ｃ７ｇの存在下で水素添加した。６時間後、反応混合物をセライト［Ｆ］パッドを通過させてろ過し、ろ液を濃縮した。残留物（７５ｇずつの各部を合わせたもの）をＳｉＯ□のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを初めに４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。極性の小さい化合物を回収し、カラムを酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルで再結晶した所望の生成物３Ａ１３７ｇ（収率９１％）を得た。請、ｐ、　１７６−１７７°Ｃ上記水素添加法により、表５に示す以下の化合物を製造した。

濠−５ ’ｈｓ：マススベクトロメトリー亥ｍＡ６乾燥ＴＨＦｌｄ中（予めヘキサンで洗浄した）　ＩＪチウム分散物０．１１１ｇの懸濁液に、乾＠ＴＨＦｌｄ中式ＩＢの２−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）ブロノ々ン０．２５９ｇと３，４〜ジメトキシケイ皮酸メチルＱ、４４４ｇの溶液を窒素雰囲気下−２０℃で１５分間かけて加えた。得られた混合物をさらに５０分間し）きおし）よく攪拌した。それをエチルエーテルで希釈し、次し）で飽和塩化アンモニウム溶液でとめた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨｚＣｒｚ中５％エーテル）で精製し、上記式４Ａの所望の生成Ｔｈ０．２４０ｇ　（収率６０％）。質量スペクトル、ｍ／ｅ　４０２　（Ｍ’）ＢＢ、　ＴＨＦ　１．３８＋＋ｄ！中上記式４Ａの化合物０．１３８６ｇの？容液、ＩＮ　Ｌｉｏｎｌ、３８ｍおよびメタノールＩ−を、窒素雰囲気下室温で一晩（１５時間）攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を水２ｄ中に熔解し、次いでそれをエチルエーテルで抽出した。次に氷水浴中で水性溶液を抽出し、２ＮＨＣ１でｐＨ２〜３に酸性化した。

得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮し、白色固体として上記化合物４Ｂ、０．１０６ｇを得た（収率７９％）、ｆ量スペクトル：　ｍ／ｅ　３８８　（Ｍ”）Ｃ０乾燥塩化メチレン１．６ｄ中上記式４Ｂの化合物８３■の溶液に、オキサリルクロリド２１ｐｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３ｐｌを窒素雰囲気下室温で加えた。得られた溶液を１０分間攪拌し、次に０°Ｃに冷却し、無水塩化アルミニウムを加えた。得られた混合物をＯ′Ｃで２０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でとめた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、そして濃縮した。

上記式３Ａの粗生成物、０，７５■（収率９５％）を酢酸エチルから再結晶し、純粋な生成物３Ａを得た。　ｍ、ｐ、　１７５−１７６℃２−クロロ−２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）プロパンから出発し、同じ方法によって、３ −（３，４−ジメトキシ−フェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，７，８−）リフトキシ−４，４−ジメチル−１（２ＦＩ）−ナフタレノンを製造した。質量スペクトルｍ／ｅ　４０１　（Ｍ＋１）夫施阻ｉ５ＡＡ、３．５−ジメトキシフェニル酢酸１１．０ｇを、乾燥フラスコ中テＣＨＣＺｓ（５５！ｌｉ）　ニ溶解した。オキサリルクロリドｌｏ、Ｏｄを加え、ＨＣＩの蒸発が止むまで溶液を還流した。溶媒と過剰のオキサリルクロリドを初め真空で、次に高真空で除去した。

得られた混合物をベラトロール（２５戚）に溶解し、機械的スターラーと乾燥管つき乾燥還流冷却器を備えた３つロモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコに入れ水浴で冷却した。

ＡｌＣ１ｚ　８．２ｇを１ｚ時間かけて数回にわけて加えた。添加後、反応混合物を、水浴中で３時間攪拌した０反応を氷水を注意深く添加することによってとめた。混合物をエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥した。

反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｏ２）　（５０％ヘキサン／ＣＨＣ１ｚ）によって精製し、上記式５Ａの化合物１０．５ｇ　（６４％）を製造した。これをＣＨｆｆＯＨから再結晶し、純粋な化合物５Ａを得た。麟、ｐ、＝７０−７１°ＣＢ、　ＮａＨ（５０％油中分散物）１５．０ｇを、１．２−ジメトキシエタン６０雌中に溶解した上記式５Ａの化合物１５．０　ｇを含む乾燥した添加用ろう斗と乾燥還流冷却器を備えた乾燥３つロモートンフラスコ内でアルゴンガス雰囲気下ヘキサンで３回洗浄した。還流冷却器を、末端バルブに接続した針つきのゴム隔壁につなげた。

洗浄後、ＮａＨを１．２−ジメトキシエタン（Ｄ？ＩＥ）　８５−中に懸濁し、水浴中で冷却した。出発物質を１ｚ２時間かけて滴加した。添加後、Ｈ２の蒸発がやむまでペーストを水浴中で攪拌した。　ＤＭＥ　３Ｏｄ中ＣＨ１■３０Ｉｌｄｌをゆっくりと滴加し、次にペーストを水浴中で１時間攪拌し、次に６５〜７０°Ｃで一晩加熱した。室温に冷却後、さらなるｃｕｓｌｌｏｄを加え、混合物を再び６５〜７０″Ｃで２４時間加熱した。水浴中で冷却後、反応混合物への水（１００ｄ）の注意深い添加によりとめた。水性層を分離し、エーテルで抽出した０合わせた有機層を水で洗浄し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥した０反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）（５０％ヘキサン／ＣＨＣＺ、）で精製し、以下の次工程Ｃに用いた。

上記生成物ＩＤの分析用試料を、ＣＨ３０Ｈからの再結晶により得た。＋ｉ、ｐ、・９９−１００°Ｃ ■　Ｄ工程Ｂの変法乾燥ＴＨＦ（４５ｍ）中に溶解した上記式５Ａｆ７１化合物３．２ｇ（１０ミリモル）を、（乾燥氷−アセトン浴で）予め冷却した攪拌リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３ｄ）のＩＭ　ＴＨＦ溶液を、乾燥した装置内で１時間かけ窒素雰囲気下滴加した。

添加後、得られた黄色溶液を一７８°Ｃで２時間窒素雰囲気下で攪拌し、次にヨードメタン０．９３ｄ　（１５ミリモル）を一度に加えた０次に溶液を暖め、室温で２０時間攪拌した。溶液を一７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＩＭ　ＴＨＦ溶液を５分間かけて滴加した。添加後、溶液を０〜５°Ｃ（水浴）で３時間攪拌した０次にＣＨ３１２，５ｍｌを一度に加えた。溶液を暖め、室温で撹拌した。次に溶液を酢酸エチルで希釈しく総量３００　ｍ）　、ＩＮ　ＭＣＩ水溶液、次にブライン、次に水で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥した。粗反応混合物をＳｉ（ｈ（ＣＨｚＣ７ｇ）でろ過し、式ＩＤの表題化合物３．２２ｇを製造した。

Ｃ０塩化アセチル８．５−を、乾燥管つき乾燥還流冷却器および機械的スターラ一つきの乾燥３つロモートンフラスコ内で、ニトロベンゼン（１６０＋＋Ｒ）に溶解した上記式ＩＤの化合物１６．３ｇを一度に加えた。暗色溶液を水浴中で冷却し、ＡｌＣｌ５１５．Ｑｇを２時間かけて数回にわけて加えた。添加後、黒色溶液をさらに１′７４時間水浴中で撹拌し、次に反応を水の注意深い添加によりとめた。有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した０合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ｓｏａ）。

反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ）　（Ｃ）ＩＣｆｓ）で部分的に精製した。２次分を単離した。極性の小さい成分を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ（ｈ）　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製し、上記式５Ｃの化合物３．６ｇ　（２０％）を製造した。

これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。　ｍ、ｐ、１２８−１２９°Ｃ極性の高い成分（上記式５Ｂの化合物、　ｍ、ｐ、１０４−１０６°Ｃ）（９，５ｇ）　（５２％）を下記の工程Ｅの反応に用いた。

Ｅ、上記式５Ｂの化合物（５，０ｇ）をＴ）ＩＦ　５（ｌｄとＩＮ　ＮａＯＨ２５ｒｎｌ中で２日間還流した。室温にまで冷却し、溶液を水で希釈し、水性を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、ＮａｚＳＯ，上で乾燥した。有機溶液をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ（ｈ）　（１０％酢酸エチル／ＣＨＣＺ３）により精製し、上記式ＩＦの生成物１．９ｇ　（３９％）を製造した。これを酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶した。ｍ、ｐ、　１７１−１７２°Ｃ裏施阻旦上記式ＩＦの化合物４．０．０ｇをベンゼン（１２５−）中で１０％Ｐｄ／Ｃ９，３５ｇを用い、５５ｐｓ　ｉで水素添加した。６時間後、反応混合物をセライト［Ｆ］でろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）で精製した。カラムを、極性の低い方の成分が回収されるまで初めに４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、次に極性の高い方の成分が回収されるまで１００％酢酸エチルで溶出した。

極性の高い方の成分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、式３Ａの化合物の２個の塊（３４，２ｇと３．０ｇ）を得た。鋤、Ｐ、１７５−１７６°Ｃ９極性の低い成分を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶し、式５Ｄの化合物０．８６　ｇを得た。ｍ、ｐ、１６１−１６２°Ｃ。

皇ｌ侃ユＡ、５０％ＮａＯＨ油中分散物７．０ｇを、乾燥装置内で窒素雰囲気上攪拌しながら（水浴で）予め冷却したトリエチルフォスフォノアセテ−１−（６０ＩＩｌ）に一度に添加した。

Ｈ２発生が止むまで混合物を水浴中で攪拌した。上記式７Ａの化合物５．０ｇを一度に加え、次に溶液を１２０〜１２５℃で１２時間加熱した。高温の溶液を水に注ぎ、ｃＨ２ｃｔ、ｃｌｏｏｉｎｌｌ）で抽出した。

合わせた混合物を水で洗浄し、ＮａｚＳＯｎで乾燥した。溶媒の留去後、高真空下で過剰の試薬を蒸留した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）で精製した。カラムを初めに１０％酢酸エチル／ヘキサン（２ガロン）、次に１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、上記式７Ｂの生成物５．０ｇ　（８２％）を製造した。これを下記工程Ｂで使用した。

ＣＢ、工程Ａで得られた式７Ｂの生成物を、圧力５０ｐｓｉ、室温で一晩、ベンゼン（１５０！ｄ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２，０ｇ）Ｔ：、水素添加シタ。次に触媒をセライトでろ通し、酢酸エチルで洗浄した。ろ過を蒸留し、油状物として式７ｃの化合物４．６９ｇ　（９５％）を得た。

ＤＣ０上記工程Ｂで製造した式７ｃの化合物４．１ｇとポリリン酸５０ｇを８５〜９０°Ｃで２時間混合した０次に赤色粘稠油に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した０合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ＊水溶液、次いで水で洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥した。反応混合物（３，１５ｇ）をフランシュクロマトグラフィー（Ｓｉｆｔ）で精製した。カラムを初めに１５％酢酸エチル／ヘキサン（２１）、次に酢酸エチル溶出した。生成物２．９ｇ　（８０％）を酢酸エチルから再結晶し、上記式７Ｄの化合物を製造した。　ｌ＋＋、ｐ、１３４−１３５℃実ｍＡ、乾燥Ｔ）ＩＦ　ｌ〆中（予めヘキサンで洗浄した）リチウム分散物９２．５ ■の懸濁液に、−２０°Ｃで１７分間かけて、乾燥Ｔ）ＩＦ　１−中乾燥Ｄ？’ ｌＦ　６４．５μ！と上記式ＩＢの化合物０．２５９ｇの溶液を添加した。

得られた混合物を一１５°Ｃでさらに１時間撹拌し、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でとめた。反応溶液をエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、？ＩｇＳＯ，上で乾燥、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨｚＣ／ｚ）で精製し、油状物として上記式８Ａの生成物０．１４２ｇ　（収率８２％）を得た。

ＣＪｓＭｇＢｒ　十ＨＣミＣ−０Ｃ２）！５ＢＢ、エトキシアセチレン（７７，４μｌ）を、室温で乾燥ＴＨＦ２ＩＲＩｌ中臭化エチルマグネシウム（３Ｍ）０．３−の溶液に加えた。得られた溶液を１時間１５分攪拌し、上記式８Ａの化合物０．１２３ｇをシリンジで加えた。室温で１時間攪拌後、得られた混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨｚＣＺｚ中５％エーテル）で精製し、上記式８Ｂの生成物０．１３　ｇを得、これを下記工程Ｃにおいて使用した。

ＣＣ０無水塩化メチレン３．５ｄ中中上式８Ｂの化合物０．１０５ｇの溶液に、無水硫酸マグネシウム６８ｇを加えた。得られた混合物を一７８°Ｃに冷却し、乾燥塩化メチレン０．２ｄ中トリフルオロ酢酸１１６　ｄの溶液をシリンジで加えた。−７８°Ｃで２０分攪拌後、冷却浴をはずし、得られた混合物を水４　、５　ａｎ中炭酸カリウム４１７■の溶液で反応をとめた。水性層をエーテルで抽出し、合わせたエーテルと塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｃｎＺｃｚｚ中１０％エ中子０％エーテル、上記式８Ｃの所望の生成物１９．Ｏｔｘｇ（収率９ｏ％）を得た。質量スペクトル、　ｍ／ｅ　２３２（Ｍ”）！施皿ユＡ窒素雰囲気下０℃で、無水エーテル７ｄ中リチウム線３１ｍｇ、臭化亜鉛０．２５２ｇおよび臭化ベンゼン０．２４ｍの混合物を１時間５５分超音波処理した（超音波処理浴の温度は０°Ｃから３３°Ｃに上昇した）。黒色混合物を０°Ｃに冷却し、乾燥エーテル３ｄ中Ｎ１（ａｃａｃ）ｚ　３，４ｍｇと化合物８　Ｃ０，１３ｇき溶液を、５分間かけてカニユーレで加えた０反応混合物を、０°Ｃで２０分間、室温で２５分間攪拌し、次に塩化アンモニウム水溶液で反応をとめた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルを用いる分取ＴＬＣ（ＣＨｚＣＺｚ中１０％エ中子０％エーテル、式９Ａの所望の生成物０．１６ｇ　（収率５２％）を得た、質量スペクトル、ｔａｌｅ　３１０　（Ｍ”）　。

裏施■刊上記式３Ａの化合物（０，８ｇ）を無水ＣＪｓＯＨ７０−と濃ＨＣｌ４ｄ中に懸濁し、１０分間攪拌した。イソアミルニトレー）　４．０ｄを室温で１０分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、次に水（４００Ｉｉ）に注いだ、水性混合物ＣＨ（Ｊ３で抽出した（総量６００ｄ）。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ＊水溶液、次に水で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，で２４時間乾燥した。

ろ過および溶媒の留去後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル、グレード６０）　（２５％ヘキサン／ＣＨＣＺ、）で精製した。

はぼ純粋な物質（０，５９ｇ　）を抽出のための溶離剤として４０％エチルエーテル／ＣＨＣｌ５　と酢酸エチル：　ＣＨｚＯＨ：　ＣＨＣｆｉ（１：　１　：　１　）を用いる分取ＴＬＣで精製した。精製物質（０，３６ｇ）　（４３％）をＣＨＣ／ｓ／ヘキサンから再結晶し、上記式１０Ａの化合物を得た、詞、ｐ、、１６１−１６２°Ｃ０皇族［１に上記式３Ａの化合物を、乾燥還流冷却器つき乾燥フラスコ内で、乾燥ベンゼン１０ｍに溶解した。　Ｐｂ（ＯＡｃ）、０．７２ｇ　（１，６２ミリモル）を３回（各インターバルは３時間）に分けて加えた。それぞれの添加後、混合物を窒素雰囲気下で還流した。最後の添加後、混合物を一晩還流し、次いでさらにＰｂ（ＯＡｃ）ｎ　０．３ｇを添加、さらに４時間還流した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次に飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、次に再び水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した０反応混合物（０，３５ｇ）をフラッシュクロマトグーｙ−ｙイー（Ｓｉｎｇ）　（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記式１１Ａの化合物０．１３ｇ　（３７％）を得た。これを酢酸エチルから再結晶した、ｍ、ｐ、２０２−２０４℃。

１崖土井２Ａ氷水浴中で冷却した１、６Ｍメチルリチウム１．２７ｄの溶液に、無水１，４− ジオキサン４ｄ中に上記式３Ａの化合物０．５ｇの溶液を１０分間かけて加えた。得られた薄い黄色溶液を０℃で１．５時間攪拌し、次に水で反応をとめた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲルをトリエチルアミンで脱活性化；溶離溶液ｌ：ｘｃｎ、ｃｚｚ／ヘキサン）で精製し、弐１２Ａの所望の生成物０．１５０ｇ（収率２０％）を得た、質量スペクトル、ｔａｌｅ　３８６（Ｍ”）。

１蓋ｉｌ１３Ａ無水Ｃ２）１５０）！２０−と乾燥Ｔ）ＩＦ　３０−中上記式３Ａの化合物２．１ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）　０．４ｇを加えた。室温で２０時間激しく撹拌しながら混合物を水素添加し、次いでセライトバッドを通過させろ過し、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶媒；２：ＩＣＨｚＣＺｚ／ヘキサン、４　：　ＩＣＨ＊Ｃｆｚ／ヘキサン）で精製し、上記式１３Ａの所望の生成物１．８２５ｇを得た、質量スペクトル。

ｔｔ＋／ｅ　３５６　（Ｍ”）スミ殊Ｈ４Ａ乾燥ＣＨ２Ｃｌ、２ｄ！中上記式１３Ａの化合物０．８ｇの攪拌溶液に、ＣＨｚＣ１ｔ中ＩＮ　ＢＢｒｓ溶液１８ｄを窒素雰囲気下−７８°Ｃで１０分間かけて加えた。得られた溶液を一７８°Ｃでさらに１ｏ分間攪拌し、次いで冷却浴をはずし、混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残留物を氷水浴中で冷却し、溶液のｐＨが９〜１０になるまで氷冷３Ｎ　ＮａＯＨ溶液をゆっくり加えた。得られた均一な溶液を冷ＩＮＨＣＺの添加によりｐ）１４に酸性化した。酢酸エチルを加えてた。反応混合物を振盪し、分離した。有機溶媒を回収し、プラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗生成物をＳｉｎｇを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２：　ｘｃＨｚｃｔｚ／酢酸エチル）で精製し、精製生成物０．５７０ｇ　（収率８５％）を得た。これをアセトンから再結晶し、上記式１４Ａの化合物を得た、ｍ／ｅ　３００（Ｍ”）。

上記１３Ａ化合物の代わりに、表３の第１＠に列記した化合物を出発物質として用い、実施例１４に記載した方法と基本的に同じ方法で、表６の第２欄に列記した化合物を製造した。

、表−一］− 表−」−口ＬＬＬ実ＪＬｆ吐匝上記式１４Ｂの化合物（０，７ｇ）を、ピリジン５ｄと無水酢酸２−とともに室温で攪拌した。２日後、高真空を用し１、溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｔ（ｈ）　（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として上言己式１５Ａの化合物０．７ｇ　（６５％）を得た、質量スペクトル、ｌ１ｌｅ　４８２　（Ｍ”）　。

基本的に同一方法で、３−（３，４−ジアセチルオキシフエニＪし）−６，８− ジアセチルオキシ−４，４−ジメチル−１（４）１）−ナフタレノンを製造した。

尖旅五用Ｐｂ（ＯＡｃ）　、　（０，７ｇ）と上記式１５Ａ　（０，６ｇ）の混合物を乾燥装置内で乾燥ベンゼン（６戚）中窒素雰囲気下で還流した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）ａ　０．７ｇを加え、混合物を再び２４時間還流した。１２時間間隔でＰｂ　（ＯＡｃ）　ａをさらに３回添カロした。

室温に冷却後、水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ（ｈ、　３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記１６Ａの化合物（２α、３ｄ化合物）のラセミ混合物（ｍ、ｐ、　２０２−２０４”Ｃ）および上記式１６Ｂの化合物（２β。

３ｄ化合物）のラセミ混合物（ｍ、ｐ、　９２−９５°Ｃ〕製造した。

裏施拠Ｈ乾燥装置内で塩化ジメチルカルバモイル（０，８１ｄ、８．８　ミリモル）を、上記式１４Ｃの化合物（０，５ｇ、１．６　ミリモル）のピリジン溶液（１，１ｄ、１４ミリモル）に加えた。粘稠溶液を窒素雰囲気下で４０〜４２°Ｃで加熱した。室温に冷却後、粘稠混合物を氷とＩＮＨＣ７水溶液１８ｄの入っているビーカーに移した。形成された沈殿を酢酸エチル（１８０ｄ　）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ）（酢酸エチル）で精製し、式１７Ａの化合物０．４８ｇ　（５７％）を製造した、質量スペクトル、　ｍ／ｅ　５２６　（Ｍ÷１）夫施勇」１８Ａ１．８−ジアザトリシクロ［５，４，０３ウンデク−７−エン（０，１５戚）を室温で上記式１７Ａの化合物（０，３２２ｇ、０．１６ミリモル）と塩化ジメチルカルバモイル０．０８５ｍ　（０，９２ミリモル）に加えた。窒素雰囲気上室温で一晩攪拌後、粘稠ペーストを冷ＩＮＨＣＺ水溶液で処理した。形成された沈殿を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、ＮａｚＳＯｉ上で乾燥したフランシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）（酢酸エチル）で精製し、上記式１８Ａの化合物０．２５１ｇ　（６８％）を製造した、質量スペクトル、ｖａｌｅ　５９７　（Ｍ＋１）。

裏蓋ｉｌｌ無水エタノールまたはｎ−ブタノール２〇−中無水酢酸ナトリウム０．７３２ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．５６４ｇおよび上記３Ａの化合物２．０ｇの混合物を約２４時間還流した。冷却後、反応混合混合物をろ過し、沈殿エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、上記式１９Ａの化合物２ｇ（９８％）を得た、質量スペクトル、ｖａｌｅ　３８６　（Ｍ＋１）　− 以下の表７の化合物を、実施例１９に記載されたのと基本的に同じ方法を用、ＮＴｏＯＨをＮＨ，Ｒに１き変え、または、上記式３Ａの化合物を別の出発物質に置き換えることによって製造した。

亥ＪＬｆんｍ無水ピリジン０．５．ｄ中上記式１９Ａの化合物０．１９．３ｇの混合物に、０ ℃で無水酢酸７１μ！を添加した。数分撹拌後、冷却浴をとり除き、反応混合物を一晩（１８時間）室温で攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、次に冷ｌＮＨＣｌ溶液で抽出した。有機層を分離し、次に水、ブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮し、上記式２０Ａの生成物０．１５６ｇ　（収率７３％）を得た。質量スペクトル、ｍ／ｅ　４２８　（Ｍつ０Ｂ無水酢酸を塩化トリメチルアセチルに置き換え、化合物１９Ａから２０Ａへの変換と同じ操作により、上記式２０Ｂの化合物を製造した。

尖施伍■ １Ａｎ　−ＢｕＬｉ　１．５ｄの＋Ａ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、乾燥ＴＨＦ３．０−中上記載１９Ａの化合物（０，５ｇ；　１．３ミリモル）の予冷（−７８ ”Ｃ）懸濁液に窒素雰囲気下でゆっくり滴加した。添加後、乾燥氷−アセトン浴を水浴と取り換え、混合物をｏ′ｃに暖めた。ｎ−ＢｕＬｉの残りのＡもまた滴加した。添加後、溶液を一７８°Ｃに冷却し直し、臭化アリルＯ，１５ｄを滴加した。冷却浴をはずし、溶液を暖め、室温で１時間攪拌した。水を添加後、溶液をＣＨ，ＣＩ、で希釈し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａｚｓｏａ）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ）　Ｃ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式２１Ａの生成物３７０■（６７％）を製造した、質量スペクトル、ｖａｌｅ　４２６　（Ｍ＋１）１隻±互乾燥ＴＨＦ：Ｃ）Ｉｚ（Ｊｚ　（１：　１　）　（６０＋＋Ｒ）に溶解した式３Ａの化合物（３，７ｇ）を、予冷した（−７８°Ｃ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｄ）の１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液に窒素雰囲気下でゅっくりと滴加した。塩７１’ｌｌ伎、９ｕ芳同七のょよにし、伶αて一１ＯＬ。

で２時間攪拌し、次いでＣＨ３１２，０ｄを一度に加えた。溶液を暖め、室温で一晩攪拌した。水浴中で冷却後、反応を注意深（水を添加することによってとめた。有機層を分離した。水性層をＣ）ＩｚＣＺｚで数回抽出した０合わせたＣＨ２（４ｇ溶液を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯｚ）　（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物をＥ　ｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、式２２Ａの化合物２．０ｇ　（５２％）を製造した。

２Ｄ同じ方法により、式３Ａの同じ出発物質をギ酸エチル、クロロギ酸エチルおよび臭化アリルと反応させ、それぞれ式２２Ｂ（収率５０％）　、２２Ｃ（収率８０％）および２２Ｄ　（５８％）の生成物を得た。質量スペクトル、２２Ｂ　ｖａｌｅ　３９８（Ｍ”）：　２２Ｃ＋ｓ／ｅ　４４２（Ｍつ；　２２Ｃｔｒ＝／ｅ　４１０（Ｍつ。

スＪＬ［比は２３Ａ式２２Ａの化合物（２，０ｇ　；　５．２ミリモル）を、乾燥装置内で乾燥ベンゼン（４００ｄ）に４５”Ｃ”ｉ？溶解した。溶液を室温に冷却し、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）　（１，６ｇ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下で２４時間８５〜９０°Ｃで加熱した。室温に冷却後、固体を“セライト”を通過させてろ過した。“セライト”をＣＨｚＣＺｚで洗浄した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）　（ＳｉＯ□）で部分的に精製した。さらにフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式２３Ａの生成を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した（１．８ｇ）　（９４％）　ｍ、ｐ、　’ １８３−１８６°ｃ。

実施五且Ａ、　ＮａＢＨａＣｏ、４ｇ　；　１０．６ミリモル）を、無水ＥｔＯＨ５０ｄと乾燥ＴＨＦ５ｄ中、式３Ａの化合物（１，４ｇ　；　３．８ミリモル）の懸濁液に一度に注いだ。次に混合物を窒素雰囲気下で６０°Ｃで５時間加熱した０次に溶液を水に注いだ、得られた白色固体をＥｔＯＡｃで抽出した０合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ、５０４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ（ｈ）　（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。式５Ｄの生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した（１．１２ｇ）　（８０％）。

Ｂ、Ｎ−（４−クロロフェニルチオ）スクシンイミド（０，５８２ｇ）を、窒素雰囲気下ｎ−Ｂｕ４Ｐの溶液に一度に加えた。１０分間室温で攪拌後、式５Ｄの化合物（０，４ｇ）を加えた。溶液を室温で２日間攪拌し、次いで水を加えた。

有機層をＥ　ｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄、乾燥した（ＮａｚＳＯｎ）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＣｈ）　（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製し、弐２４Ａの生成物０．１４８．　（２８％）を製造した。質量スペクトル。

ｔａｌｅ　４９９　（Ｍ”）　− 皇族皿旺５Ａ乾燥ベンゼン（１，３Ｊｄ）中、オルトギ酸トリメチル（０，５３ｄ）、式３Ａの化合物（０，３７４ｇ　；　１．０ミリモル）、エチレングリコール（０，２６ｄ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５■）の混合物をリービッヒ（Ｌｉｅｂｉｇ）冷却器つき２つロフラスコから成る乾燥装置内で浴温度３５〜４０℃で加熱した。加熱中は１４ｔｒｍ　Ｈｇに減圧した。９０分後、浴温度を８０〜８５ °Ｃに上げた。

その温度を２時間保った後、得られた固体を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を初めに飽和ＮａＨＣＯｓ、次に水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯｎ）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）（５％、３０％、５０％勾配ＣＨ２Ｃｌ、／ヘキサン）で精製した。

生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、式２５Ａの化合物０．２７ｇ（６５％）を製造した、ｏ＋、ｐ、１７３−１７４°Ｃ０実差■筺６Ａ乾燥塩化メチレン２．２ｄに式３Ａの化合物（０，２ｇ）の溶液に１．２−エタンジチオール６８μ！とボロントリフルオリドエーテレー）３０ｐＺを加えた。

黄色溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−エタンジチオール３４ｐ！とボロントリフルオリドエーテレート１５ｐｌの溶液を加えた。２時間攪拌後、反応混合物を５％ＮａＯＨ溶液２ｄで反応をとめた。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物をＣＨｚＣ１ｚ／ヘキサンから結晶化し、式２６Ａの生成物（０，２ｇ　；　８３％）を得た、ｆ量スペクトル、ｔａｌｅ　４６６　（Ｍ’）　。

実施且［７ＡＡ、　ｉ水Ｔ）ＩＦ　１８ｄ中Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミン２．１４ｍき溶液に、２．５Ｎｎ−ブチルリチウム５．１６ｄを一７８゛Ｃで加えた。得られた溶液を一２５°Ｃで２時間攪拌し、次いで一７８℃に再冷却した。

無水ＴＨＦ　１２ｍ中式２７の化合物（実施例１３の方法により弐８Ｃの化合物の水素添加によって製造）　０．７０２ｇの溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を一７８°Ｃで１時間攪拌し、反応温度が一２５°Ｃに上がるまで放置した。無水ＴＨＦＳｊｔ中ブロモベンゼン０．８５３　ｄの溶液を５分間かけて加え、反応混合物を周囲温度（−２５°Ｃ〜室温）で２４時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ，ＣＺ水溶液で反応をとめた。酢酸エチルで抽出後、有機抽出物を冷１０％Ｈ（Ｊ溶液、次にプラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（Ｃ）］　２Ｃ１ｍ）で精製し、式２７Ａの生成物０．５８ｇ　（６２％）を得た、質量スペクトル、ｔａｌｅ　３１１　（Ｍ＋１）　。

２７Ｂ８．２：１ジメトキシ工タン／ジイソプロピルアミン９ｄ中式２７Ａの化合物０．３８ｇの溶液に、窒素雰囲気上室温でナトリウムアミド０．２４ｇを加えた。

混合物を、２５°Ｃで２０分間、８０°Ｃで２時間攪拌した。０°Ｃに冷却後、反応混合物を氷水で反応をとめ、水冷２８　ＨＣＩで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮した。残留物をＣ）１．（Ｊ、／ヘキサンから再結晶し、式２７Ｂの生成物０．３２　ｇ　（８５％）を得た、質量スペクトル、ｍ／ｅ　３１０　（Ｍ”）。

実施■刹８ＡＡ、無水ＤＭＦＳｄ中ホウ水素化ナトリウム０．１９９ｇの混合物にＩＭＴｉＣ１ｍ溶液２．６Ｍを０°Ｃ１窒素雰囲気下で加えた。１０分間攪拌後、無水ＤＭＥＳｄ中式１９Ｇのメトオキシム０．５ｇの溶液を滴加し、得られた混合物を０ °Ｃで２５分間、および室温で３時間攪拌した。

氷水を加え反応をとめ、エチルエーテルによって抽出し、非極性物質を除去した。酸性水溶液を冷却し、０°ＣでＩＮ　ＮａＯＨ溶液でｐｎｘｏに塩基性化し、次にＥｔＯＡＣ／ＣＨ２ＣＬｔで抽出した。会わせた有機層を無水に、Ｃｏ、上で乾燥し、蒸留した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２ＣＺ、中５％エーテル；トリエチルアミンで奪活した５ｉＯｚ）で精製し、式２８Ａの生成物０．３３５ｇ　（７２％）を得た、質量スペクトル、閘／ｅ　３７２　け＋１）。

Ｂ、乾燥ピリジン０．７ｄ中化合物２８Ａの０．２３５ｇの溶液に、無水酢酸７１μｌをＯ′Ｃで加えた。２時間攪拌後、冷却浴をはずし、反応混合物を室温で４時間攪拌し、トリエチルアミン１００ｐ／を加え、そしてさらに２時間攪拌し続けた。混合物をＣＩＩＣＺＺで希釈し、冷ＩＮ　ＨＣｆ溶液で３回抽出した。

有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥！！した。残留物を５ｉｆｔによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣ）ｌｚＣｌｚ　；　ＣＨｚＣ／ｚ中１０％エーテルまで極性を徐々に上昇させた）で精製し、式２８Ｂの生成物０．１５ｇ（５７％）を得た。これをＣＨ２ＣＩＪヘキサンから再結晶した、質量スペクトル、ｔａｌｅ　４１３　（Ｍ’）　。

実施■毅式３Ａの化合物（１，０ｇ　；　２．７ミリモル）を、３０％Ｈ，０□水溶液１．５ｄ　（１３，０ミリモル）と氷酢酸８．０−中、室温で攪拌した。２０時間後、溶液を水中に注ぎ、形成された固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ｓｏ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物２９ＡをＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶した。収率：０．６４ｇ　（６１％）　（−、ｐ、・１６８−１６９°Ｃ）同じ方法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　 −６，８−ジメトキシ−２，４，４−）リメチルージヒドロ１　（４１１）−ナフトレノンから４−（３，４−ジメトキシフェニル）　−４，５−ジヒドロ−７，９−ジメトキシ−３，５，５−）ジメチル−１−ペンゾキセビン−２（３１４）　−オンを得た（＋ｏ、ｐ−＝１６３−１６５℃）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

実施■皿０Ａ式２９Ａの化合物（１，５ｇ　；　３．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌり溶液を、乾燥ＴＨＦ　（３，Ｏｄ）中ＬｉＡＺＨ４（２２２ｍｇ　；　５．８ミリモル）の予め冷却した（水浴）スラリーに窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を水浴中で２時間攪拌し、次いで反応を飽和ＮＨ４ＣＺ水溶液を注意深く添加することによってとめた。有機層をろ過した。

スラリーをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせた洗液を水で洗い、乾燥した（ＮａｚＳＯ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、式の生成物１．３５ｇ　（８９％）を得た。

０ＢＢ、ジエチルアゾジカルボキシレー）　（０，３６ａｄ　、２．２９ミリモル）を、窒素雰囲気下４５分間かけて式３０Ａの化合物（０，７２ｇ　；　１．８４ミリモル）と（ＣＪｓ）ｓＰ（０，５８ｇ　；　２．２１？リモル）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｄ）溶液に少量ずつ加えた。添加後、溶液を１時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を留去した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフ４−（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）　（Ｓｉ（ｈ）で精製し、式３０Ｂの生成物０．５７ｇ　（８３％）を製造した。

実施■■ ＴＭＳＣＨＮ！３１　Ａ　３１　ＢＢＦ３・Ｅｔ、０　（６，７２戚）を添加用ろう斗により、式３Ａの化合物（１３，５ｇ）の予め冷却した（−７８°Ｃ）乾燥ＣＨｚＣ１ｔ　（７０ｄ）に窒素雰囲気下３０分かけて添加した。添加後、溶液を一７８°Ｃで１時間攪拌し、次いで（ＣＨｘ）　５ＳｉＣＨＮｚのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％−八）５０ｄを１ ′Ａ時間かけて滴加した。溶液をその温度で２Ａ時間ｆ！ｉｔ拌し、冷却浴をはずし、反応を水をゆっくり添加してとめた。混合物を１Ａ時間室温で攪拌し、次に水性層を分離した。有機層をＣＨ２ＣＩＺＣ４００ｍｌ＞　”ｉ’希釈し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）　＊反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ２）　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。５ｉＯｚ　ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘー＋す７）　上の極性の小さい方の生成物を式３１Ｂの化合物として単離した（１．５ｇ、　１０．７％）。

極性の大きい方の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンがら再結晶し、式３式％）同じ方法により；（ｉ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンから８−（３，５−ジメトキシフェニル）　−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５ｆｌ−ベンゾシクロへブテン−５−オン（４４％）および８− （３，５−ジメトキシフェニル）　−５，７゜８．９−テトラヒドロ−２，４− ジメトキシ−９，９−ジメチル−６１−ベンゾシクロへブテン−６−オンを製造し；（ｉｉ）３．４−ジヒドロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−４，４−ジメチル−８−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから８−（３，４−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｆｌ−ベンゾ−シクロへブテン−５−オン（４５％）および８−（３，４−ジメトキシフェニル）　−９，９−ジメチル−４−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６且−ベンゾシクロへブテン−６−オン（１４％）を製造し；（ｉｊ）弐２７の化合物（実施例２７）から６．７．８．９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５１−ベンゾシクロへブテン−５ −オン（３１Ｃ）を製造した。

２Ａ３２Ａの化合物を、実施例１４に記載された方法により弐３１Ａの化合物から製造した、収率２８％。質量スペクトル、ｒｅ／ｅ　３２９　（Ｍ＋１）。

３Ａ式３１Ａの化合物の乾燥ＴＨＦ　（１，８ｍ）溶液をシリンジを用いて［（ＣＨ３）５ｓｉｚ］ＮＬｉ（２，４ｉＩｔ１；２．４ミリモル）の予め冷却した（− ７８’Ｃ）　ＩＭ　ＴＨＦ溶液に窒素雰囲気下で加えた。添加後、溶液を−７８ ”Ｃテ３時間撹拌し、次ニＣｂＨｓＳＳＣｂＨｓ　（２５０ｍｇ　；　１．１５　ミ’）　モ）Ｌｔ　）　（Ｄ乾燥ＴＩＦ　（１，０ｍ）に室温でカニユーレを用いて移した。室温で２０時間撹拌後、Ｃ６Ｈ５５ＳＣ６Ｈ５の０．２ｇずつの２アリコートを４時間おきに加えた。２番めのアリコートを加えた後、溶液を２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、初めにＩＮＨＣ／水溶液で、次に水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で製造した。式３３Ａき生成物（０，４ｇ　；　８１％）をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した（ｍ、ｐ、１９４−１９６°Ｃ）。

皇族旦旦式３４Ａと３４Ｂの両化合物を、実施例２２に詳細に記載したのと同じ試薬と方法により、式３１Ａの化合物から製造した。式３４Ａ（７６％）のトリメチル化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した（ｍ、ｐ、・１４６−１４７°Ｃ）。

式３４Ｂのテトラメチル生成物を同じ反応において収率８％で得た。質量スペクトル、ｍ／ｅ　４１３　（Ｍ＋１）演五〇」詞５Ａ弐３５Ａの化合物を、実施例１９に詳細に記載した試薬および反応と同じ試薬および反応を用い、式３１Ａの化合物から、ＥおよびＺオキシムの分離可能な混合物として得た（収率５４％）、質量スペクトルｔａｌｅ　４００　（Ｍ”）。

式３１Ｂの化合物（８００ｍｇ）　、Ｎ）１２０ＨＨＣ／（３６０ｍｇ）およびＡｃ０Ｎａ（６００■）の混合物をｎ−ＢｕＯＨ３，０−中、室温で２時間攪拌した。

溶媒を高真空で除去した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２５０４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□）（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式３６Ｂの主オキシム（３３０■）（３９％）　（ｍ／ｅ＝４００）（Ｍ＋１）”および副生成物オキシムを得た。後者のオキシムを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ□）（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、式３６Ａのオキシム５０■（６％）を得た、質量スペクトル、ｍ／ｅ　４００　（Ｍ＋１）。

７ＡＣｈＨｓＳｅＣ！　（０，３１ｇ　；　１．６ミリモル）を、弐３１Ａ　（０− ３５ｇ　；０．９１ミリモル）の化合物のＥｔＯＡｃ　（９，ＯＩ！ｉ）　（３人分子篩で予め乾燥）溶液に、窒素雰囲気下９０分間かけて少しずつ加えた。溶液が黄色になったら、水（３Ｘ２．５ｄ）で洗浄し、次に丁ＨＦ１．４ｄおよび３０％ａｇｏ□を順番に加えた０次いで溶液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａｚＣＯｓ水溶液、次に水で洗浄し、乾燥した（ＮａｚＳＯＪ　ＩＩ反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離した０式３７Ａの所望の生成物を含む分画をさらに分取ＴＬＣによって精製した（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回溶出）、収量７５■（２１％）、ｘ量スペクトル、ｌ１ｌｅ　３８３　（Ｍ＋１）　。

実施」剥８ＡＡ、ＣｅＣｆ　ＨｚＯ（４８０＋＋＋ｐ）を２つ口丸底フラスコに入れ高真空下 −晩１４５℃で乾燥した。固体を室温に冷却し、フラスコにゴム栓をした。乾燥ＴＩＰ　（４，０ｄ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下２時間攪拌し、次いで一７８℃に冷却した。フェニルリチウム（１，２ｄ）　（２，０Ｍ）を滴加し、混合物を３０分間攪拌した。式３１Ａ（７）化合物（０，３８４ｇ　；　１．０　ミリーＥル）　（７）ＴＨＦ　（４，０ｍ）溶液を１ｏ分間かけて滴加した。添加後、−７８℃で４時間攪拌し、次いで一７８°Ｃで飽和ＮＨ，（Ｊ水溶液を添加してとめた。冷却浴をはずし、混合物を室温にまで暖めた。固体は“セライト”を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液をＮａ２Ｓｏ４上で乾燥した０反応混合物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）　（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式３８Ａの生成物０．２ｇ　（４３％）を得た。質量スペクトルｍ／ｅ　４４５　（Ｍ−Ｈ，Ｏ＋１）８Ｂ３８Ａの化合物（０，１１ｇ　）の予め冷却した（水浴）乾燥ベンゼン（３，ｈ＋ｆｆ１）溶液に添加した。得られた混合物を水浴中で２時間攪拌し、次に反応を水でとめた。混合物をＣＨｚＣｌｚで抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、乾燥した（Ｎａ２Ｓｏ４）。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式３８Ｂの生成物８６ｍｇ　（７８％）を得た。質量スペクトルｔａｌｅ　４４５　（Ｍ＋１）皇族孤皿９ＡＡ、乾燥ＴＨＦ３Ｉｎｆ！中水素化カリウム０．５５ｇの混合物に、乾燥ＴＨＦ４ｄ中式３１Ｃの化合物０．９９２ｇの溶液を加えた。得られた混合物を窒素上室温で１時間激しく撹拌した。−７８°Ｃに冷却した後、乾燥トリエチルアミン０．８３６ｍを加え、塩化トリメチルシリル０．７１ｍを加えた。１５分攪拌後、冷却浴をのぞき、反応を氷冷した０、１Ｎ　ＨＣＩ溶液および塩化メチレン１２ｄでとめた。混合物を振盪し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶液を濃縮し、式３９Ａの生成物１．１６４ｇ収率９１％）を得た。これを直接次の工程に使用した。

Ｂ、無水アセトニトリル１ｌａｄ中１，４−ベンゾキノン０．２１６ｇと酢酸パラジウム０．４４９ｇの混合物に、５分かけて乾燥ＴＨＦＳａｄ中式３９Ａの化合物１．１６４ｇの溶液を室温で添加した。得られた溶液を４．５時間撹拌し、次いで酢酸パラジウム０．４４９ｇを添加した。１．５時間攪拌後、反応混合物を水で反応をとめ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥、濃縮した。残留物を５ｉｎ２によるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨｚＣｌｚ）で精製し、式３９Ｂの生成物０．６ｇ　（６１％）を得た。

９ＣＣ９乾燥エーテル３１ｄ中ヨウ化銅（１）　０．２２９ｇの混合物に１．７Ｎフェニルリチウム１．４−を加えた。得られた混合物を一３０℃で’Ａ　時間Ｆｌｉ　拌シ、次イテー７８°Ｃニ冷却Ｌり、ＴＭＳ（Ｊ（０，１５２１Ｒｆｌ）　ヲ添加し、次に２：１エーテル／ＴＨＦ　ａ　ｍ中式３９Ｂの化合物０．２４６ｇの溶液を１０分かけて加えた０反応混合物を一７８℃で２０分間、−２５−３０℃で４０分間攪拌した。次いで冷却浴を除き、混合物を１５分間攪拌し、次に反応を飽和ＮＨ，ＣＩ溶液でとめた。混合物を水性層が深青色になるまで攪拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層・′Ｂ濃縮し、残留物をＴＨＦ２ｄとｌＮＨＣｌ溶液０．５ｄ中に溶解した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでＮａ）Ｉｃｅｓ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨｚＣＺｚ）で精製し、式３９Ｃの生成物０．２１ｇ　（６５％）を得た、質量スペクトル　ｔａｌｅ　３２４　（Ｍつ。

９ＤＤ、硫化エチル０．１９１ｍと乾燥エーテル３−中ヨウ化銅（Ｉ）０．２４８ｇの混合物に、２−ピリジルリチウム（乾燥エーテル２．５ｉ中２−ブロモピリジン０．２４８−の溶液に一７８°Ｃで２．５Ｎブチルリチウム１．０４−を添加して調製）を加えた。０°Ｃで２０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦｌｄ中式３９Ｂの化合物０．２４６ｇの溶液を滴加した。

反応混合物を２時間攪拌し、ＮＨ，Ｏ）ｌ／飽和ＮＨ，ＣＺの溶液を攪拌した、有機層を分離し、水性層をＣＨｔＣｌｚで３回抽出した。合わせた有機層をプラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮した。

残留物を分取ＴＬＣ（Ｃ）ｌｚｃｒｚ中３３％中子３％エチルエーテルし、弐３９Ｄの生成物０．１４５ｇを得た、質量スペクトルｍ／ｅ　３２６　（Ｍ”）。

１旌五穀Ａ、乾燥ＣｈＣ１ｚ６０ｒｄ中ｐ−メトキシベンジルアルコール２ｄの溶液に、トリエチルアミン３．４５ｄと塩化メタンスホニル１．７３ｄを一２５℃で加えた。２時間攪拌後、混合物をろ過し、高真空下でろ液を濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ　５０ｒｐＲに溶解し、次に一１０°ＣでＬｉｌ　２．１４ｇを加えた。

冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。　ＣＨｚＣｌｔで希釈後、混合物を水で４回、次にプラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥、濃縮し、ヨウ化ｐ−メトキシベンジル３．７７ｇ　（９５％）を得た。これを次の工程に直接使０ＡＢ、乾燥Ｔ）ｌＦｌｄ中水素化カリウム０．１４ｇの混合物にＴｌｌＦ１ｍ中式３１Ｃ化合物０．２４８ｇ溶液を室温で加えた。１．５時間攪拌後、ヨウ化ｐ− メトキシベンジル０．３７ｄと＋ｎ＋ｐａｔＩＩｉ（ヘキサメチルホスホルルアミド）を加えた１反応混合物を室温で２時間、８５°Ｃで３．５時間攪拌し、次いで室温で一晩（１４時間）攪拌した。

０°Ｃに冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で反応をとめた。

混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（Ｃ）１２ｃ／２中５％エーテル）で精製し、弐４０Ａの生成物０．１３０ｇ　（５３％）を得た。質量スペクトル　ｍ／ｅ　３６８　（Ｍ’）。

実施■虹１Ａトルエン中ＩＮ水素化ジイソプロピルアルミニウム２．５ｄ中式１９Ｇの化合物０．１ｇ？Ｓ液にＯ″Ｃで水素化リチウムアルミニウム９．５■を加えた。得られた混合物を０°Ｃで７時間撹拌し、その後冷却浴をはずし、混合物を２時間周囲温度で攪拌した。０°Ｃに冷却後、水０．２ｍを反応混合物に添加した。２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ　１０ｍを加え、混合物をセライト［Ｆ］パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、式４１Ａの生成物８７■（９４％）を得た、質量スペクトルｔａｌｅ　３７１　（Ｍ’）　、上記反応をＬ＋ＡｌＨ４の存在下（室温、２５時間）で実施した場合、２種の生成物が単離される（ＣＨ，ＣＺ２中４％エーテル）。それらは４１Ａと４１Ｂであり、それぞれの収率は３５％と３６％である。

４１Ａ　４１Ｂ実ｌ１４戊２Ａ無水ピリジン１５ｄ中式１９Ａの化合物１．５７５ｇの混合物に、０°Ｃで塩化メタンスルホニル０．４１５ｄを加えた。反応混合物を０゛Ｃで３５分間、室温で４５分間攪拌し、次にＣ）Ｉ２（Ｊｄ５ｍで希釈した。

得られた溶液を冷ＩＮＨＣｆ溶液で４回、次にプラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥、濃縮した。残留物を５ｉ０２を用し）てフラ・ンシュクロマトグラフイー（ＣＬ（Ｊｚ；ＣＬ（Ｊ２中５％エーテル、ＣＨ２Ｃ１ｚ中１０％エーテル、最後にＣ’ＡｚＣ１ｔ中２０％エーテル）で精製し、式４２Ａの生成物０．５５ｇ　（３５％）を得た。質量スペクトルａｌｅ　３８６　（Ｍ＋１）　。

尖隻医Ｕ４３Ａ　４３Ｂ予め冷却した（−７８°Ｃ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１，５ｄ；１．５ミリモル）のＩＭ　ＴＨＦに、式３１Ａの化合物（３８４■；１．θ ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５，ＯＩ！ｉ）溶液を窒素雰囲気下で滴加した。添加後、溶液を一７８°Ｃで２時間攪拌し、臭化フリル（０，３５ｄ）を加え、後に冷却浴をはずした。さらに３時間攪拌後、溶液をＥｔＯＡＣで希釈し、０．１Ｎ　ＨＣＩ、次に水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯｚ）　（１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、式４３Ｂの化合物８３■（１８％）〔質量スペクトル、ｔｌｌｌｅ　４６５（Ｍ＋１）　）と式４３Ａの化合物２３０ｍｇ　（５４％）〔質量スペクトルｅｌｌ／ｅ　４２５（Ｍ＋１）　）を得た。

４４Ａ　４４Ｂ式３１Ａの化合物（７６８■；２．０ミリモル）の乾燥丁）ＩＰ（１０瀬）溶液を、予め冷却した（−７８°Ｃ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３，２ｄ；３．２ミリモル）のＥ　ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下で滴加した。添加後、溶液を一７８°Ｃで２時間攪拌し、次にヨウ化パラメトキシベンジル０．１０ｍＡを滴加した。添加後、溶液を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ　ＨＣｌ次に水で洗。

浄Ｌ、乾燥シタ（ＮａｚＳＯ４）−反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□；２５％−ｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、式４４Ａの化合物３４０ｍｇ　（３３％）〔質量スペクトルｌ１ｌｅ　５０５　（Ｍ＋１））と式４４Ｂの化合物〔質量スペクトルｍ／ｅ　）を得た。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　元年１１月７７″日咽特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＵＳ８８１０１５２４２、発明の名称アリール置換ナフタリン、ベンゾオキセピン、ベンズアビピン。

ベンゾシクロヘプテン誘導体３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルヮース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シェリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区６、添付書類の目録（１）　補正書の翻訳文　１通英文明細書第１頁（翻訳文明細書第１頁第１行から第１頁第１？行迄）明　細　書の　１　、本発明は特定のアリール置換ナフタリン、ベンゾオキセピン、ベンズアゼピンおよびベンゾシクロヘプテン誘導体に関する。

の　を本発明は構造式Ｉの化合物（式中、Ｆは英文明細書第５頁（翻訳文明細書第１頁第１行から第を頁第１行迄）他の好ましい一群の化合物は構造式Ｉｈ（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルであり；Ｒ５はＨまたはアルカノイルであり；Ｅ、Ｇ、Ｕ、ＶおよびＺは同一か、または異なり、それぞれＨｌＯＨｌまたはアルコキシであり；ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれＨ１アルキルまたはアルケニルである）により表わされる。

第３の好ましい一群の化合物は、ＡがＨ、フェニル、置換フェニルであり；Ｍが−ＣＨ，−、−０−または−Ｎ）Ｉ−であり；Ｕ、Ｖ、Ｚが同一か、または異なり、それぞれＨ，ＯＨ，アルコキシであり；Ｒ１およびＲ２が同一か、または異なり、それぞれＨまたはアルキルであり；ＲｌＯおよびＲ１１はＨｌ−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｈ）ｚ　、−ＮＲｔｈ（ＣＯＲ６）を表わすか、または１２ＩＯとＲ１１は一緒にカルボニル酸素原子、・Ｎ−０）１もしくは−Ｎ−０−アルキルを表わし：そしてＮ、ＴおよびＷは先に定めたものである式１ｃ、　Ｉｄまたはｒｅの化合物である。

本発明の化合物は薬剤学的に受容できるキャリヤーと配合して薬剤組成物となすことができる。これらの化合物は過剰は増殖性皮膚疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　５ｋｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ）　（たとえば乾せん）、アレルギー性反応および／または炎症を伴う哺乳動物を、これらの目的に有効な量を哺乳動物に投与することによって処置するために使尾できる。Ｒ３とＲ４が一緒に・Ｎ−０Ｒ６または・Ｎ−Ｎ）ｌ　（ＣＯ）　Ｒ”を表わす式Ｉの化合物は血小板活性化因子（ＰＡＦ）をも抑制し、従ってＰＡＦにより媒介される疾患、たとえばアレルギー、炎症などの処置に特に有用である。

請求の範囲１、（補正後）構造式Ｉの化合物 ■ Ｉａ　Ｉｂを表わし、これらにおいて、点線（−・−・−・−）は二重結合を表わしてもよく、点線が二重結合を表わす場合、式１ａにはＴは存在せず、ＩｃにＲ７およびＲ＋。

は存在せず；Ａはアリールまたは芳香族複素環式残基を表わし；Ｍは−ＣＲ’Ｒ”、−０−または−ＮＲ”を表わし；ＮはＨまたはＡを表わし：ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれ、Ｈ，アルキル、アルケニル、Ｑ、　−ＯＲ’、−Ｓ−アルキル、−ＳＱ　、−ＣＨ２Ｏ、−０（ＣＦ１２）、ＩＱ　、ハロ、−Ｃ（０）Ｒ’　、−ＣＨ，ＯＲ’　、−０（ＣＨｚ）ゎＣ０ＯＲ ’または−Ｃ（０）ＯＲ＆を表わし；ＤはＨ１アルキル、−ＳＲ’、−Ｃ（０）Ｒ’を表わし：Ｕ、ＶおよびＺは同一か、または異なり、それぞれＨ１アルキル、−ＯＲ’、　−ＳＲ’、　−０（ＣＨｚ）−Ｑ　、　−Ｃ（０）Ｒ’　、−ＣＨｚＯＲ’　。

−０（ＣＨｚ）、１ＣＯＯＲ”またはハロから選ばれる基を表わし；Ｑはフェニルまたは置換フェニルを表わし；ｎは１〜８であり；Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は同一か、または異なり、それぞれＨ１アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、これらアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はＱ　、−ＯＲ’、−５Ｒ”、ハロまたは−ＮＣＲ ’）２により置換されていてもよく、ただしＯＨまたはＮＨ２は炭素−炭素二重結合または三重結合の炭素原子に直接に結合しておらず、かつ式１ａおよびＴｂの化合物においてＲ１および）７２が双方ともＨであることはなく；Ｒ４はＨ，０）１．　Ｎ（Ｒ’）ｚ、−ＮＲ”　（ＣＯＲ’）または−ＳＱを表わし；さらにＲ１とＲ２はそれらが結合している環ｔの炭素原子と一緒に炭素原子３〜６個を含むスピロ炭素環を表わしてもよく；さらにＲ３とＲ４は一緒にカルボニル酸素原子、＝Ｓ１．．Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｂ）ｚ　、　＝Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｒ’　、＝Ｎ−ＮＨ（ＳＯ□）Ｒｈ、　＝Ｎ−Ｎ）ＩＣ（０）ＮＨ，、す場合、Ｒ１およびＲ２はＨを表わさず；各Ｒ５は互いに無関係にＨ１アルキル、アルカノイル（そのアルキル部分はハロ、−ＯＲ”、−ＳＲ’または基Ｑにより置換されていてもよい）　ＬＣ（０）−Ｑ　、−Ｃ（０）−ＮＣＲ”）！または−Ｃ（０）−ＯＲ’を表わし；各Ｒ＆は互いに無関係にＨ、アルキルまたはＱを表わし；Ｒ７およびＲ１は同一か、または異なり、それぞれＨもしくはアルキル、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ’、　Ｑ　、　−５−アルキル、−ＳＱ　、−ＣＨｚ口、−ＣＯＯＲ’または−Ｃ（０）Ｒ’を表わし；Ｒ９はＨ、アルキルまたは −Ｃ（ωＲ６を表わし；Ｈ，ＩＯおよびＲ１１は同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキルまたはアルケニルを表わし；さラニＲ１０トＲ”　バー緒ニカルボニル、＝Ｓ１．Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ−Ｎ（Ｒ ’）ｚ　、＝Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｒ’　、　＝Ｎ−ＮＨ（ＳＯ□）Ｒｈ　または・Ｎ−ＮＨＣ（０）Ｎ）１Ｋ　を表わしてもよい）またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、もしくは溶媒和物。

２、構造式１ａを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。

３、構造式ｌｂを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。

４、Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルを表わすか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２がアルキルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。

５、Ｖｌ＜Ｈ１ＯＲｓ１アルキル、７）Ｌｉ）ｙ−；ル、ＣＨ２Ｏ，−ＣＯＲｂ。

−ＣＯＯＲ’、Ｓ−アルキルまたは−ＳΩである、請求の範囲第４項に記載の化合物。

６、　Ｕ、■、およびＺが同一か、または異なり、それぞれＨまたはＯＲ’を表わす、請求の範囲第４項に記載の化合物。

７、Ａがアリールを表わす、請求の範囲第６項に記載の化合物。

８（補正後）、Ａがフェニル、または互いに無関係にＨ、アルキルおよびＯＲ’ から選ばれる置換基１個もしくは２個で置換されたフェニルを表わす、請求の範囲第７項に記載の化合物。

９、Ｒ３がＨまたはアルキルを表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。

１０、　Ｒ’がＯＢ、−Ｎ（Ｒ６）Ｚ　、−ＮＣＣＯＲ”）Ｒ”または−５Ｑを表わす、請求の範囲第９項に記載の化合物。

１１、　Ｒ”とＲ４が一緒にカルボニル酸素原子を表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。

１２、　Ｒ３とＲ４が一緒に＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）ｚ　、＝Ｎ−ＮＨ（Ｃｏ）Ｒ’、＝Ｎ−Ｎ）Ｉ　（ＳＯ）　Ｒ’または＝Ｎ−Ｎ）Ｉ（ＣＯ）Ｎ）＋２を表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。

１３、下記構造式を有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＨもしくはアルキルであり、Ｒ４はＨｌＯＨｌ−Ｎ（Ｒ’ ）ｚ　、−ＮＲ６（ＣＯＲ’）もしぐは−３Ｑであるか、またはＨ’ｌとＲ１は一緒にカルボニル酸素原子もしくは・Ｎ−０Ｒｂを表わし、ここでＲ＆はＨ，アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；Ｅ。

Ｇ％Ｊ、に、ＬおよびＰは同一か、または異なり、それぞれヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはジアルキルカルバモイルオキシから選ばれる）またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、もしくは溶媒和物。

１４（補正後）、下記名称を有する請求の範囲第１項に記載の化合物：３−　（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メドキシー４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−１（４）１）−ナフタレノン、・３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−２，６，８−トリヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ− ６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メドキシー４．４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２α−アセチルオキシ−３β−（３，４−ジメトキシフェニル）＝３．４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−（２Ｈ）−ナフタレノン、６．８−ビス（アセチルオキシ）−３−（３，４−ビス（アセチルオキシ）−フェニル）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２β、６．８−トリス（アセチルオキシ）−３β−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２α、６．８−　）リス（アセチルオキシ）−３β−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル）−３，４°−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１．１−ジメチル−ナフタレノン、６．８−ビス〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル酸素原子〕−３−（３，４−ビス〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕フェニル）−４，４〜ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、６．８−ビス（アセチルオキシ）−３−（３，４−ビス（アセチルオキシ） −フェニル）　−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、６．８−ジメトキシ−１，４，４−）リメチル＝１−ナフタレト≠、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル’）−Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１．１−ジメチル−ナフタレトン、３〜（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル− １−ナフタレノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２）Ｊ）−ナフタレノン、オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ＝６．８−ジメトキシ−１，４，４−トリメチル−１−ナフタレノール、３− （３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８− ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３．４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３−フェニル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、オキシム、３−（３，４− ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、０−メチルオキシム、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１．１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕酢酸、ヒドラジド、２−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１．１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕−ヒドラジンカルボキシアミド、［２−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１．１−ジメチル−４−ナフタレニリデン安息香酸、ヒドラジド、２−ヒドロキシ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２゜３．４− テトラヒドロ−５，７−シメトキシー１，１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕安息香酸、ヒドラジド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ −６，８−ジメトキシー２，４．４−　）ジメチル−１（２Ｈ）ナフタレノン、オキシム、３＝（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−２−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル −１（４Ｈ）−ナフタレノン、オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）− ナフタレノン、０−アセチルオキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、Ｏ（２，２−ジメチル−１− オキソ−プロピル）オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ＝６．８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソ −２−ナフタレノンカルボキシアルデヒド、３−（３，４−ジメチルオキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ− ６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレ≠ンカルボサイクリック酸エチルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレンアミン、Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４ −テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレニルアセトアミド、３．４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）　−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３．４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−２，２−ビス〔（４−メトキシフェニル）メチル）−４，４ −ジメチル−１（，２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−２，４，４−トリメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、４−（（４−クロロフェニル）チオ）−２ −（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７− シメトキシー１．１−ジメチル−ナフタレン、３’　−（３，４−ジメトキシフェニル）−３’、４’−ジヒドロ−６′。

８′−ジメトキシ−４，４′−ジメチル−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，１’　（２’Ｈ）−ナフタレン、３’−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３ ’、　４’−ジヒドロ−６′。

８′−ジメトキシ−４，４−ジメチル−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２、１ ’　（２Ｈ）−ナフタレン〕、３−（３，５−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，７，８−）ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６−メドキシー４，４−ジメチル−１（２Ｈ）、ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６ −メドキシー４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン・オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー８−エトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン・オキシム、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジｑ」ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレン・オキシム、３−（３，５−ジメトキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル −１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）　−３，４ −ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−２−（２−プロペニル） −１（２Ｂ）−ナフタレノン、３−、（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メドキシー４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）　−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー８−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、上記化合物いずれかの薬剤学的に受容できる塩または溶媒和物。

１５（補正後）、下記名称を有する請求の範囲第１項に記載の化合物：４−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−１−ベンゾオキセピン、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−４，５−ジヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−１−ベンゾオキセピン−２（３Ｈ）−オン、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−４，５−ジヒドロ−７，９−ジメトキシ−３，５，５−）ジメチル−１−ベンゾオキセピン−２（３Ｈ）−オン、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−１，３，４，５−テトラヒドロ −７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、８−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−５，７，８，９−テトラヒドロ− ２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オン、オキシム、８−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−５，７，８，９−テトラヒドロ− ２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オン、８−［（３，４−ジメトキシフェニル）　）−６，７，８，９−テトラヒドロ− ２，４−ジメトキシ−６，９，９−１−リフチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン −５−オン、８−［（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−６，７，８，９−テトラヒドロ −２，４−ジメトキシ−６，６，９，９−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、８−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニル）　〕−〕８．９−ジヒドロー２．４−ジメトキシ９．９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、６□７．８．９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−７− （２−ピリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、８−［（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−６，７，８，９−テトラヒドロ −２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６−（フェニルチオ）−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、６．７，８．９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル）　−９，９−ジメチル−５Ｈ〜ベンゾシクロへブテン−５−オン、６−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）−６，７−シヒドロー１，３−ジメトキシ−５，５−ジメチル−９−フェニル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、４−［（３，４−ジメトキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５，５−ジメチル−ＩＨ−ベンゾアゼピン、６．７．８．９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−７＝フェニル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、８−（（３，５−ジメトキシフェニル）　）　− ６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ −ベンゾシクロへブテン−５−オン、８−［（３，４−ジメトキシフェニル）　）−６，７，８，９−テトラヒドロ− ２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン、８−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）　）　−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジヒドロキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン− ５−オン、８−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−６，７，８，９−テトラヒドロ −２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５− オン、オキシム、８−（（３，４−ジメトキシフェニル）　）　−５，７，８，９−テトラヒドロ −４−メトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オン、または上記化合物いずれかの薬剤学的に受容できる塩または溶媒和物。

１６、請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、　Ｉｂ、　Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組成物。

１７、過剰増殖性皮膚疾患を患う哺乳動物の治療法であって、該動物に有効量の、請求の範囲第１項に記載の式１ａ、　Ｉｂ、　Ｔｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物を投与することよりなる方法。

１８、式１ａ、　Ｉｂ、Ｉｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物が局所投与される、請求の範囲第１７項に記載の方法。

１９、抗炎症薬として有効な量の、請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、　Ｉｂ、　Ｉｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物における炎症の治療法。

２０、抗アレルギー薬として有効な量の、請求の範囲第１項に記載の式１ａ、　Ｉｂ、　Ｉｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物におけるアレルギー反応の治療法。

２１（補正後）、ＡがＨ、フェニル、置換フェニルであり、Ｍが−ＣＨｚ−、− ０−または−Ｎ）ｌ−であり；Ｕ、Ｖ、Ｚが同一か、または異なり、それぞれＨ，ＯＨ，アルコキシであり；Ｒ１およびＲ２が同一か、または異なり、それぞれＨまたはアルキルであり、Ｒｌｏおよび１ｉＪ１１　は）！　、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ”（ＣＯＲ”）を表わすか、またはＲＬＯとＲ１１は−緒にカルボニル酸素原子、＝Ｎ− ＯＲもしくは−Ｎ−〇−アルキルを表わし；そしてＮ、ＴおよびＷは請求の範囲第１項に定めたものである、構造式Ｔｃ、　ＩｄまたはＩｅの化合物。

２２、構造式１ｈの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルであり；Ｒ５はＨまたはアルカノイルであり；Ｅ、Ｇ、ＩＪ、■およびＺは同一か、または異なり、それぞれＨｌＯＨｌまたはアルコキシであり；ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキルまたはアルケニルである）。

国際調査報告国際調査報告国際調査報告 υＳε８０１５２４ＳＡ　２２２６５

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｆは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）を表わし、これらにおいて、点線（………）は二重結合を表わしてもよく、点線が二重結合を表わす場合、式ＩａにはＴは存在せず、ＩｃにＲ７およびＲ１０は存在せず；Ａはアリールまたは芳香族複素環式残基を表わし；Ｍは−ＣＲ７Ｒ８，−Ｏ−または−ＮＲ９を表わし；ＮはＨまたはＡを表わし：ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、Ｑ、−ＯＲ５、−Ｓ−アルキル、−ＳＱ、−ＣＨ２Ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６を表わし；ＤはＨ、アルキル、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５を表わし；Ｕ、ＶおよびＺは同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６またはハロから選ばれる基を表わし；Ｑはフェニルまたは置換フェニルを表わし；ｎは１〜８であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、これらアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はＱ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロまたは−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていてもよく、ただしＯＨまたはＮＨ２は炭素−炭素二重結合または三重結合の炭素原子に直接に結合しておらず、かつ式ＩａおよびＩｂの化合物においてＲ１およびＲ２が双方ともＨであることはなく；Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６（ＣＯＲ６）または−ＳＱを表わし；さらにＲ１とＲ２はそれらが結合している環ｔの炭素原子と一緒に炭素原子３〜６個を含むスピロ炭素環を表わしてもよく；さらにＲ３とＲ４は一緒にカルボニル酸素原子、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ただし点線が二重結合を表わす場合、Ｒ１およびＲ２はＨを表わさず；各Ｒ５は互いに無関係にＨ、アルキル、アルカノイル（そのアルキル部分はハロ、−ＯＲ６、−ＳＲ６または基Ｑにより置換されていてもよい）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６を表わし；各Ｒ６は互いに無関係にＨ、アルキルまたはＱを表わし；Ｒ７およびＲ８は同一か、または異なり、それぞれＨもしくはアルキル、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、Ｑ、−Ｓ−アルキル、−ＳＱ、−ＣＨ２Ｑ、−ＣＯＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表わし；Ｒ９はＨ、アルキルまたは −Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキルまたはアルケニルを表わし；さらにＲ１０とＲ１１は一緒にカルボニル、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ６または＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２を表わしてもよい｝またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、もしくは溶媒和物。
２．構造式Ｉａを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．構造式Ｉｂを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルを表わすか、またはＲ１かＨであり、Ｒ２がアルキルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
５．ＷがＨ、ＯＲ５、アルキル、アルケニル、ＣＨ２Ｑ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、Ｓ−アルキルまたは−ＳＱである、請求の範囲第４項に記載の化合物。
６．Ｕ、Ｖ、およびＺが同一か、または異なり、それぞれＨまたはＯＲ５を表わす、請求の範囲第４項に記載の化合物。
７．Ａがアリールを表わす、請求の範囲第６項に記載の化合物。
８．Ａがフェニル、または１個もしくは２個で置換されたフェニルを表わす、請求の範囲第７項に記載の化合物。
９．Ｒ３がＨまたはアルキルを表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。
１０．Ｒ４がＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（ＣＯＲ６）Ｒ６または−ＳＱを表わす、請求の範囲第９項に記載の化合物。
１１．Ｒ３とＲ４が一緒にカルボニル酸素原子を表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。
１２．Ｒ３とＲ４が一緒に＝Ｎ−ＯＲ６、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、＝Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨ（ＳＯ）Ｒ６または＝Ｎ−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２を表わす、請求の範囲第８項に記載の化合物。
１３．下記構造式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであり；Ｒ３はＨもしくはアルキルであり、Ｒ４はＨ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６（ＣＯＲ６）もしくは−ＳＱであるか、またはＲ３とＲ４は一緒にカルボニル酸素原子もしくは＝Ｎ−ＯＲ６を表わし、ここでＲ６はＨ、アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、しおよびＰは同一か、または異なり、それぞれヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはジアルキルカルバモイルオキシから選ばれる）またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、もしくは溶媒和物。
１４．下記名称を有する化合物：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル −１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ− ４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，６，８−トリヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８− ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２α−アセチルオキシ−３β−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−（２Ｈ）−ナフタレノン、６，８−ビス（アセチルオキシ）−３−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２β，６，８−トリス（アセチルオキシ）−３β−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２α，６，８−トリス（アセチルオキシ）−３β−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７ −ジメトキシ−１，１−ジメチル−ナフタレノン、６，８−ビス〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕−３−〔３，４−ビス〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、６，８−ビス（アセチルオキシ）−３−〔３，４−ビス（アセチルオキシ）− フェニル〕−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８ −ジメトキシ−１，４，４−トリメチル−１−ナフタレノール、２−（３，４− ジヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメトキシ −１，１−ジメチル−ナフタレン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８ −ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、オキシム、３− （３，４−ジメトキシフェニル）−１．２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−１，４，４−トリメチル−１−ナフタレノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）− ナフタレノン、３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３ −フェニル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、Ｏ−メチルオキシム、〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメトキシ−１，１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕酢酸、ヒドラジド、２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ５，７−ジメトキシ−１，１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕−ヒドラジンカルボキシアミド、〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメトキシ−１，１−ジメチル−４−ナフタレニリデン安息香酸、ヒドラジド、２−ヒドロキシ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメトキシ−１，１−ジメチル−４−ナフタレニリデン〕安息香酸、ヒドラジド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ− ４、４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、ヒドラゾン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−２，４，４−トリメチル−１（２Ｈ）ナフタレノン、オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−２−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル −１（４Ｈ）−ナフタレノン、オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル） −３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、Ｏ−アセチルオキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、Ｏ（２，２−ジメチル−１− オキソ−プロピル）オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６．８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソ− ２−ナフタレノンカルボキシアルデヒド、３−（３，４−ジメチルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレンカルボサイクリック酸エチルエステル、３−（３．４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレンアミン、Ｎ−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１−ナフタレニルアセトアミド、３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナラタレノン、３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−２，２−ビス〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４，４− ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−２，４，４−トリメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、４−〔（４−クロロフェニル）チオ〕−２ −（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７− ジメトキシ−１，１−ジメチル−ナフタレン、３′−（３，４−ジメトキシフェニル〕−３′，４′−ジヒドロ−６′，８′− ジメトキシ−４，４′−ジメチル−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，１′（２′Ｈ）−ナフタレン、３′−（３，４−ジメトキシフェニル）−３′，４′−ジヒドロ−６′，８′− ジメトキシ−４，４−ジメチル−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，１′（２Ｈ）−ナフタレン〕、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，４− ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６ −メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン・オキシム、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−８−エトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン・オキシム、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン・オキシム、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ −４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−２−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−４，４−ジメチル−１（４Ｈ）−ナフタレノン、３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−８ −ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン、上記化合物いずれかの薬剤学的に受容できる塩または溶媒和物。
１５．下記名称を有する化合物：４−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−１−ベンゾオキセピン、４−〔（３，４ −ジメトキシフェニル）〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン、４−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−４，５−ジヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−１−ベンゾオキセピン−２（３Ｈ）−オン、４−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−４，５−ジヒドロ−７，９−ジメトキシ−３，５，５−トリメチル−１−ベンゾオキセピン−２（３Ｈ）−オン、４−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメトキシ−５，５−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−５，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、オキシム、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−５，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−６，９，９−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５ −オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−６，６，９，９−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル〕〕−８，９−ジヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−７− （２−ピリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−６−（フェニルチオ）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ −６−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−６，７−ジヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５−ジメチル−９−フェニル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、４−〔（３，４−ジメトキシフェニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− メトキシ−５，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−７−フェニル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、８−〔（３，５−ジメトキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル））−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、８−〔（３，４−ジヒドロキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ− ２，４−ジヒドロキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５− オン、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，４−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン、オキシム、８−〔（３，４−ジメトキシフェニル）〕−５，７．８，９−テトラヒドロ−４ −メトキシ−９，９−ジメチル−６Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、または上記化合物いずれかの薬剤学的に受容できる塩または溶媒和物。
１６．請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組成物。
１７．過剰増殖性皮膚疾患を患う哺乳動物の治療法であって、該動物に有効量の、請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を投与することよりなる方法。
１８．式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物が局所投与される、請求の範囲第１７項に記載の方法。
１９．抗炎症薬として有効な量の、請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物における炎症の治療法。
２０．抗アレルギー薬として有効な量の、請求の範囲第１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物におけるアレルギー反応の治療法。
２１．ＡがＨ、フェニル、置換フェニルであり、Ｍが−ＣＨ２−、−ＯＨまたは −ＮＨ−であり；Ｕ、Ｖ、Ｚが同一か、または異なり、それぞれＨ、ＯＨ、アルコキシであり；Ｒ１およびＲ２が同一か、または異なり、それぞれＨまたはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６（ＣＯＲ６）を表わすか、またはＲ１０とＲ１１は一緒にカルボニル酸素原子、＝Ｎ−ＯＨもしくは＝Ｎ−Ｏ−アルキルを表わし；そしてＮ、ＴおよびＷは請求の範囲第１項に定めたものである、構造式Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物。
２２．構造式Ｉｈの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルであり；Ｒ５はＨまたはアルカノイルであり；Ｅ、Ｇ、Ｕ、ＶおよびＺは同一か、または異なり、それぞれＨ、ＯＨ、またはアルコキシであり；ＴおよびＷは同一か、または異なり、それぞれＨ、アルキルまたはアルケニルである）。