JPH0670014B2 - オキシム、そのオキシド型、金属塩或いは立体化学的異性体型 - Google Patents
オキシム、そのオキシド型、金属塩或いは立体化学的異性体型Info
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- JPH0670014B2 JPH0670014B2 JP2187317A JP18731790A JPH0670014B2 JP H0670014 B2 JPH0670014 B2 JP H0670014B2 JP 2187317 A JP2187317 A JP 2187317A JP 18731790 A JP18731790 A JP 18731790A JP H0670014 B2 JPH0670014 B2 JP H0670014B2
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Description
【発明の詳細な説明】 多くの［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ誘導体が中間体として、または植物生長抑制及びビタ
ミンＫ活性を有する化合物としてジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクショ
ンズ（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.）Ｉ、（３）、984〜
987（1981）及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）７（６）、824〜826（196
4）に記載されている。
シ誘導体が中間体として、または植物生長抑制及びビタ
ミンＫ活性を有する化合物としてジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクショ
ンズ（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.）Ｉ、（３）、984〜
987（1981）及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）７（６）、824〜826（196
4）に記載されている。
スイス国特許第616,406号において、脂質降下剤及び植
物保護剤として有用な多くの［［（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ誘導体が記載されている。
物保護剤として有用な多くの［［（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ誘導体が記載されている。
米国特許第4,518,602号において、トロンボキサンA2シ
ンセターゼ（thromboxane A2 synthetase）阻害特性を
有する多くのビニルカルボン酸誘導体が記載されてい
る。
ンセターゼ（thromboxane A2 synthetase）阻害特性を
有する多くのビニルカルボン酸誘導体が記載されてい
る。
ヨーロッパ特許出願第0,175,304号において、［［（メ
チレン）アミノ］オキシ］プロピオン酸が記載されてい
る。
チレン）アミノ］オキシ］プロピオン酸が記載されてい
る。
本発明の化合物は、トロンボキサンA2の酵素的合成を特
異的に阻害するその能力及び［（メチレン）アミノ］オ
キシ基に結合した置換基の性質によって、上に引用した
従来の化合物とは異なる。
異的に阻害するその能力及び［（メチレン）アミノ］オ
キシ基に結合した置換基の性質によって、上に引用した
従来の化合物とは異なる。
本発明は構造式 式中、Ｒは水素、C1〜C10アルキル、トリフルオロメチ
ル、Ar（C1〜C10アルキル）であり；但し、Arはフェニ
ル、ナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニ
ルまたはチエニルであり、該フエニル及びナフタレニル
は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、モノ−及びジ（C1〜C6アルキルオキシ）メチル、ア
ミノ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ
ル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルである３個までの置換基で随時置換されて
いてもよく； R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；そして AlkはC2〜C10アルカンジイル基であり；条件として、
［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ基及
び-COOR1基は同一炭素原子に結合せぬものとする、 によって表すことができる新規な［［［（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］アルカン酸及びエステ
ル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容し得る酸付加
塩、金属塩またはアミン置換塩並びにその可能な立体化
学的異性体型を製造することが可能な新規なオキシムに
関する。
ル、Ar（C1〜C10アルキル）であり；但し、Arはフェニ
ル、ナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニ
ルまたはチエニルであり、該フエニル及びナフタレニル
は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、モノ−及びジ（C1〜C6アルキルオキシ）メチル、ア
ミノ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ
ル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルである３個までの置換基で随時置換されて
いてもよく； R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；そして AlkはC2〜C10アルカンジイル基であり；条件として、
［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ基及
び-COOR1基は同一炭素原子に結合せぬものとする、 によって表すことができる新規な［［［（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］アルカン酸及びエステ
ル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容し得る酸付加
塩、金属塩またはアミン置換塩並びにその可能な立体化
学的異性体型を製造することが可能な新規なオキシムに
関する。
すなわち、本発明は式、 式中Ｒは、フエニルまたはナフタレニルであり、該フエ
ニル及びナフタレニルは、各々独立してC1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキ
シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチル
である２個までの置換基で随時置換されていてもよい、
但しＲは2,5−ジメチルフエニルまたはフエニル以外の
ものとする、 の化合物、そのＮ−オキシド型、金属塩或いは立体化学
的異性体型に関する。
ニル及びナフタレニルは、各々独立してC1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキ
シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチル
である２個までの置換基で随時置換されていてもよい、
但しＲは2,5−ジメチルフエニルまたはフエニル以外の
ものとする、 の化合物、そのＮ−オキシド型、金属塩或いは立体化学
的異性体型に関する。
上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「C1〜C6アルキル」
は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和
炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチ
ル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味し；「C1〜C10ア
ルキル」は炭素原子１〜10個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基が含まれることを意味し；そして
「C2〜C10アルカンジイル」は炭素原子２〜10個を有す
る２価の直鎖状または分枝鎖状アルカンジイル基が含ま
れることを意味する。
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「C1〜C6アルキル」
は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和
炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチ
ル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味し；「C1〜C10ア
ルキル」は炭素原子１〜10個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基が含まれることを意味し；そして
「C2〜C10アルカンジイル」は炭素原子２〜10個を有す
る２価の直鎖状または分枝鎖状アルカンジイル基が含ま
れることを意味する。
該式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、１個またはそれ
以上の窒素原子、好ましくはピリジン窒素原子がいわゆ
るＮ−オキシド型に酸化される式（Ｉ）の化合物からな
ることを意味する。
以上の窒素原子、好ましくはピリジン窒素原子がいわゆ
るＮ−オキシド型に酸化される式（Ｉ）の化合物からな
ることを意味する。
前記式（Ｉ）の好ましい化合物は該［［（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ基及び-COOR1基が少なく
とも３個、そして多くとも６個の炭素原子によって分離
される化合物である。
ル）メチレン］アミノ］オキシ基及び-COOR1基が少なく
とも３個、そして多くとも６個の炭素原子によって分離
される化合物である。
殊に好ましい化合物は、ＲがArまたはAr（C1〜C4アルキ
ル）である上記の好ましい化合物である。
ル）である上記の好ましい化合物である。
更に殊に好ましい化合物は、R1が水素であり、そしてＲ
がフェニルまたはナフタレニルであり、該フエニル及び
ナフタレニルが、各々独立して、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキシ）メチ
ル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチルである２
個までの置換基で随時置換されていてもよい上記の殊に
好ましい化合物である。
がフェニルまたはナフタレニルであり、該フエニル及び
ナフタレニルが、各々独立して、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキシ）メチ
ル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチルである２
個までの置換基で随時置換されていてもよい上記の殊に
好ましい化合物である。
特に好ましい化合物は、オキシム部分におけるピリジン
環及び-O-Alk-COOR1置換基がトランス立体配置である上
記の更に殊に好ましい化合物である。
環及び-O-Alk-COOR1置換基がトランス立体配置である上
記の更に殊に好ましい化合物である。
最も好ましい化合物は（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジ
ニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸及び（Ｅ）−５−
［［［（３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メチ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、その製薬学的に許
容し得る塩及びＮ−オキシド型からなる群より選ばれ
る。
ニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸及び（Ｅ）−５−
［［［（３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メチ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、その製薬学的に許
容し得る塩及びＮ−オキシド型からなる群より選ばれ
る。
一方本発明のオキシムは、前記式（II）で表わされ、そ
れは（Ｅ＋Ｚ）−型、（Ｅ）−型、（Ｚ）−型のいずれ
でよく、また金属塩の形であつてもよい。好ましい（I
I）のオキシムは下記の化合物である。
れは（Ｅ＋Ｚ）−型、（Ｅ）−型、（Ｚ）−型のいずれ
でよく、また金属塩の形であつてもよい。好ましい（I
I）のオキシムは下記の化合物である。
（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［３−（トリフルオロ
メチル）フエニル］メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フエ
ニル］（３−ピリジニル）メタン、オキシムまたは（Ｅ
＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（３−メチルフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（４−メチ
ルフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（3,4−ジ
メトキシフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキ
シム； （Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキシメチル）フエニル］
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（４−フルオロフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（４−クロ
ロフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（１−ナフタレニル）（３−ピリジニル）
メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（２−ナフタレ
ニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； 一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のＯ
−アルキル化法に従って、本発明の式（II）のオキシム
またはそのＮ−オキシドと式（III）の中間体との反応
によって製造することができる。
メチル）フエニル］メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フエ
ニル］（３−ピリジニル）メタン、オキシムまたは（Ｅ
＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（３−メチルフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（４−メチ
ルフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（3,4−ジ
メトキシフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキ
シム； （Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキシメチル）フエニル］
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（４−フルオロフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（４−クロ
ロフエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； （Ｅ＋Ｚ）−（１−ナフタレニル）（３−ピリジニル）
メタノン、オキシムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（２−ナフタレ
ニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシム； 一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のＯ
−アルキル化法に従って、本発明の式（II）のオキシム
またはそのＮ−オキシドと式（III）の中間体との反応
によって製造することができる。
式（III）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基（lea
ving group）、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもし
くはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシもしくは４−メチルスルホニルオキシ
を表す。
ving group）、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもし
くはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシもしくは４−メチルスルホニルオキシ
を表す。
Ｏ−アルキル化反応は適当な反応に不活性な溶媒または
かかる溶媒の混合物中で有利に行なわれる。適当な反応
に不活性な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；低級アルカ
ノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノー
ル等；アセトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−
２−ペンタノン等；エーテル、例えば1,4−ジオキサ
ン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン
等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド（DM
A）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPT）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）、ニトロベンゼン、１−メチル
−２−ピロリジノン、等であることができる。反応中に
遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミ
ンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミ
ンの添加を利用することができる。やや昇温して反応速
度を高めることができる。
かかる溶媒の混合物中で有利に行なわれる。適当な反応
に不活性な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；低級アルカ
ノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノー
ル等；アセトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−
２−ペンタノン等；エーテル、例えば1,4−ジオキサ
ン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン
等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド（DM
A）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPT）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）、ニトロベンゼン、１−メチル
−２−ピロリジノン、等であることができる。反応中に
遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミ
ンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミ
ンの添加を利用することができる。やや昇温して反応速
度を高めることができる。
本発明の式（II）のオキシムを、出発オキシムを例えば
アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム等、或
いはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等と反応させて、まず金属塩型、好まし
くはアルカリ金属塩型に転化し、その後、該金属塩型を
式（III）の化合物との反応に用いることが有利であ
る。
アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム等、或
いはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等と反応させて、まず金属塩型、好まし
くはアルカリ金属塩型に転化し、その後、該金属塩型を
式（III）の化合物との反応に用いることが有利であ
る。
また式（Ｉ）の化合物は式（IV）のアルデヒドまたはケ
トン或いはそのＮ−オキシドを式（Ｖ）の（アミノ）オ
キシ酸またはエステル、或いは好ましくはその酸付加塩
型と反応させて製造することができるか；或いはR1が水
素である場合には、式（Ｖ）のアルカリ金属塩型を最も
有利に用いることができる。
トン或いはそのＮ−オキシドを式（Ｖ）の（アミノ）オ
キシ酸またはエステル、或いは好ましくはその酸付加塩
型と反応させて製造することができるか；或いはR1が水
素である場合には、式（Ｖ）のアルカリ金属塩型を最も
有利に用いることができる。
式（IV）と（Ｖ）との反応を適当な反応に不活性な溶
媒、例えば水；低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；エーテル、例えば1,4
−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒド
ロフラン等、または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；及びかかる溶媒
の混合物中で行うことができる。適当な塩基、例えばア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩或いは有
機塩基、例えば第三アミン、例えばN,N−ジエチルエタ
ンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンア
ミン等、またはピリジンの添加が好ましい。
媒、例えば水；低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；エーテル、例えば1,4
−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒド
ロフラン等、または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；及びかかる溶媒
の混合物中で行うことができる。適当な塩基、例えばア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩或いは有
機塩基、例えば第三アミン、例えばN,N−ジエチルエタ
ンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンア
ミン等、またはピリジンの添加が好ましい。
また式（Ｉ）の化合物は式（IV）のアルデヒドまたはケ
トン或いはそのＮ−オキシド型及び式（VI）のオキシム
のオキシム転移によって製造することもできる。該オキ
シム転移反応は酸性溶媒中にて反応体を共に攪拌し、そ
して必要に応じて加熱することによって有利に行うこと
ができる。式（VII）の副生成物のアルデヒドまたはケ
トンを、好ましくは当該分野において公知の方法、例え
ば分留等によつて、反応混合物から除去する。
トン或いはそのＮ−オキシド型及び式（VI）のオキシム
のオキシム転移によって製造することもできる。該オキ
シム転移反応は酸性溶媒中にて反応体を共に攪拌し、そ
して必要に応じて加熱することによって有利に行うこと
ができる。式（VII）の副生成物のアルデヒドまたはケ
トンを、好ましくは当該分野において公知の方法、例え
ば分留等によつて、反応混合物から除去する。
式（VI）及び（VII）における該R2及びR3は各々独立し
て水素またはC1〜C6アルキルである。
て水素またはC1〜C6アルキルである。
また式（Ｉ）の化合物は式（VIII）のアルケンを適当な
溶媒中で触媒量の適当な塩基の存在下において式（II）
のオキシムまたはそのＮ−オキシドと反応させて製造す
ることもできる。
溶媒中で触媒量の適当な塩基の存在下において式（II）
のオキシムまたはそのＮ−オキシドと反応させて製造す
ることもできる。
R1OOC-C2 10アルケンジイル−Ｈ（VIII）＋（II）→
（Ｉ） また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することもできる。その或る
例を以下に示す。
（Ｉ） また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することもできる。その或る
例を以下に示す。
エステル基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野において
公知のケン化法に従って、例えば該出発化合物をアルカ
リ性または酸性水溶液で処理して対応するカルボン酸に
転化することができる。
公知のケン化法に従って、例えば該出発化合物をアルカ
リ性または酸性水溶液で処理して対応するカルボン酸に
転化することができる。
逆に、カルボン酸基を当該分野において公知のエステル
化法に従って対応するエステル基に転化することができ
る。例えばカルボン酸を対応する反応性誘導体に転化
し、次にこのものを対応するアルカノールHOR1と反応さ
せることができるか；或いはカルボン酸及びアルカノー
ルHOR1を、エステルを生成する適当な試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムアイオダイド等と反応させることによる。
化法に従って対応するエステル基に転化することができ
る。例えばカルボン酸を対応する反応性誘導体に転化
し、次にこのものを対応するアルカノールHOR1と反応さ
せることができるか；或いはカルボン酸及びアルカノー
ルHOR1を、エステルを生成する適当な試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムアイオダイド等と反応させることによる。
ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物を当該分野にお
いて公知のニトロのアミンへの還元法によつて、例えば
ハイドロサルファイトナトリウムの存在下において攪拌
することによって対応するアミンに転化することができ
る。
いて公知のニトロのアミンへの還元法によつて、例えば
ハイドロサルファイトナトリウムの存在下において攪拌
することによって対応するアミンに転化することができ
る。
必要に応じて、更にアミノ置換基を、該アミンを適当な
アシル化剤、例えばアシルハライドまたは酸無水物と反
応させて、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ置換基を有
する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
アシル化剤、例えばアシルハライドまたは酸無水物と反
応させて、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ置換基を有
する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
ジ（C1〜C6アルコキシ）メチル置換基を有する式（Ｉ）
の化合物を脱アセタール化し、対応するホルミル基を生
成させることができる。該脱アセタール化は当該分野に
おいて広く知られた方法に従って、例えば酸性水性媒質
中で出発物質を反応させることによって行うことができ
る。
の化合物を脱アセタール化し、対応するホルミル基を生
成させることができる。該脱アセタール化は当該分野に
おいて広く知られた方法に従って、例えば酸性水性媒質
中で出発物質を反応させることによって行うことができ
る。
該ホルミル基を更に適当な酸化剤、例えば過マンガン酸
カリウム、酸化水銀（Ｉ）等によって対応するカルボキ
シル基に酸化することができる。
カリウム、酸化水銀（Ｉ）等によって対応するカルボキ
シル基に酸化することができる。
式（Ｉ）の化合物を、当該分野において公知のピリジニ
ル窒素のそのＮ−オキシド型への転化法に従つて、対応
するＮ−オキシド型に転化することができる。かかるＮ
−オキシド化反応は一般に出発化合物を適当な有機また
は無機過酸化物と反応させることによって行うことがで
きる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリウム等である
ことができる；適当な有機過酸化物はペル酸、例えばベ
ンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカル
ボペルオキソ酸等、ペルオキソアルカン酸、例えば過酢
酸等、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド等であることができる。適当な溶媒
は例えば水、低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等、炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等、
ケトン、例えば２−プロパノン、２−ブタノン等、ハロ
ゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン等、及びかかる溶媒の混合物である。反応速
度を高めるために、反応混合物を加熱することが適当で
ある。
ル窒素のそのＮ−オキシド型への転化法に従つて、対応
するＮ−オキシド型に転化することができる。かかるＮ
−オキシド化反応は一般に出発化合物を適当な有機また
は無機過酸化物と反応させることによって行うことがで
きる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリウム等である
ことができる；適当な有機過酸化物はペル酸、例えばベ
ンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカル
ボペルオキソ酸等、ペルオキソアルカン酸、例えば過酢
酸等、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド等であることができる。適当な溶媒
は例えば水、低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等、炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等、
ケトン、例えば２−プロパノン、２−ブタノン等、ハロ
ゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン等、及びかかる溶媒の混合物である。反応速
度を高めるために、反応混合物を加熱することが適当で
ある。
上記及び以下の全ての製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、更に当該分野において
一般に公知の方法に従って精製することができる。
混合物から単離することができ、更に当該分野において
一般に公知の方法に従って精製することができる。
式（Ｉ）の化合物はＥ−またはＺ−型として存在するこ
とができ、このＥ及びＺ表示は、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、35、2849
〜2867（1970）、「インターナショナル・ユニオン・オ
ブ・ピューア・アンド・アプライド・ケミストリー；テ
ンタティブ・ルールズ・フォアー・ザ・ノーメンクレー
チャー・オブ・オーガニック・ケミストリー。セクショ
ン・イー・ファンダメンタル・ステレオケミストリー」
（“International Union of Pure and Applied Chemis
try:Tentative Rules for the Nomenclature of Organi
c Chemistry.Section E.Fundamental Stereochemistr
y"）に記載された規則に対応する。
とができ、このＥ及びＺ表示は、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、35、2849
〜2867（1970）、「インターナショナル・ユニオン・オ
ブ・ピューア・アンド・アプライド・ケミストリー；テ
ンタティブ・ルールズ・フォアー・ザ・ノーメンクレー
チャー・オブ・オーガニック・ケミストリー。セクショ
ン・イー・ファンダメンタル・ステレオケミストリー」
（“International Union of Pure and Applied Chemis
try:Tentative Rules for the Nomenclature of Organi
c Chemistry.Section E.Fundamental Stereochemistr
y"）に記載された規則に対応する。
オキシム部分における置換基の性質に応じて、純粋な幾
何異性体を分離する前に、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物
を異性化反応に付すことが有利である。該異性化反応は
平衡反応であり、該反応は一般に鉱酸の存在下において
行なわれる。
何異性体を分離する前に、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物
を異性化反応に付すことが有利である。該異性化反応は
平衡反応であり、該反応は一般に鉱酸の存在下において
行なわれる。
式（Ｉ）の化合物及び式（II）の中間体の純粋な立体化
学的異性体型は、当該分野において公知の分離法を適用
して、例えば分別結晶及びクロマトグラフ法、例えば向
流分配、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマト
グラフィーによって得ることができる。
学的異性体型は、当該分野において公知の分離法を適用
して、例えば分別結晶及びクロマトグラフ法、例えば向
流分配、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマト
グラフィーによって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は立体化学的異性体型も含まれるもの
とする。
とする。
式（Ｉ）の化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及
び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸、２−オキソプロピオン酸、シユウ酸、プロパ
ンジオイック（propane dioic）酸、ブタンジオイック
酸、ブテンジオイック酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイッ
ク酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキ
シブタンジオイック酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオ
イック酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチンベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、安息香酸、３−フェニル−２
−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸
等で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型
に転化することができる。逆に、塩型をアルカリで処理
して遊離塩基型に転化することができる。
ロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及
び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸、２−オキソプロピオン酸、シユウ酸、プロパ
ンジオイック（propane dioic）酸、ブタンジオイック
酸、ブテンジオイック酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイッ
ク酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキ
シブタンジオイック酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオ
イック酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチンベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、安息香酸、３−フェニル−２
−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸
等で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型
に転化することができる。逆に、塩型をアルカリで処理
して遊離塩基型に転化することができる。
また１個またはそれ以上の酸性プロトンを含む式（Ｉ）
の化合物を適当な有機または無機塩基で処理して、その
治療的に活性な無毒性の金属塩またはアミン置換塩型に
転化することもできる。適当な無機塩基は例えばアンモ
ニアまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属から
誘導される塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属酸化物または水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム等；アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム等；アルカリ金属炭酸水素
塩または炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等であること
ができる。適当な有機塩基は例えば第一、第二及び第三
脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチル
アミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種の
ブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、キノクリジン、ピリ
ジン、キノリン、イソキノリン、ジエタノールアミン及
び1,4−ジアザピシクロ［2,2,2］オクタン；或いは第四
級アンモニウム塩基、例えば水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸
化トリエチルベンジルアンモニウム、水酸化テトラエチ
ルアンモニウム及び水酸化トリメチルエチルアンモニウ
ムであることができる。逆に、塩型を酸で処理して遊離
酸型に転化することができる。
の化合物を適当な有機または無機塩基で処理して、その
治療的に活性な無毒性の金属塩またはアミン置換塩型に
転化することもできる。適当な無機塩基は例えばアンモ
ニアまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属から
誘導される塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属酸化物または水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム等；アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム等；アルカリ金属炭酸水素
塩または炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等であること
ができる。適当な有機塩基は例えば第一、第二及び第三
脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチル
アミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種の
ブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、キノクリジン、ピリ
ジン、キノリン、イソキノリン、ジエタノールアミン及
び1,4−ジアザピシクロ［2,2,2］オクタン；或いは第四
級アンモニウム塩基、例えば水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸
化トリエチルベンジルアンモニウム、水酸化テトラエチ
ルアンモニウム及び水酸化トリメチルエチルアンモニウ
ムであることができる。逆に、塩型を酸で処理して遊離
酸型に転化することができる。
上記の製造における或る中間体及び出発物質は公知の化
合物であり、これらのものは該化合物または同様な化合
物を製造する当該分野において公知の方法に従って製造
することができる。多くのかかる製造方法を以下に更に
詳細に述べる。
合物であり、これらのものは該化合物または同様な化合
物を製造する当該分野において公知の方法に従って製造
することができる。多くのかかる製造方法を以下に更に
詳細に述べる。
本発明の式（II）の化合物は対応する式（IV）のカルボ
ニル化合物またはそのＮ−オキシドから、式（IV）及び
（Ｖ）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造するために
上に述べた方法に従って、該カルボニル化合物をヒドロ
キシルアミン（IX）またはその酸付加塩型と反応させて
容易に誘導することができる。
ニル化合物またはそのＮ−オキシドから、式（IV）及び
（Ｖ）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造するために
上に述べた方法に従って、該カルボニル化合物をヒドロ
キシルアミン（IX）またはその酸付加塩型と反応させて
容易に誘導することができる。
式（Ｖ）の中間体は例えばテトラヘドロン（Tetrahedro
n）、23、4441〜4447（1967）に記載された如き当該分
野において公知の方法に従って有利に製造することがで
きる。
n）、23、4441〜4447（1967）に記載された如き当該分
野において公知の方法に従って有利に製造することがで
きる。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド型、その酸付加
塩、金属塩またはアミン置換塩或いは立体化学的異性体
型は有用な薬理学的特性を有する。該有用な薬理学的特
性は例えば本発明の化合物のトロンボキサン・シンセタ
ーゼ阻害特性を説明する下記の「血小板マロンジアルデ
ヒド（MDA）産生」（“Platelet malondialdehyde（MD
A）production"）試験において立証することができる。
上記に加えて、トロンボキサンA2の生物合成における選
択的阻害作用並びにプロスタサイクリン及びプロスタグ
ランジンD2、E2及びF2 αの産生における作用増加を、例
えば種々な誘導質、例えばコラーゲン、アラキドン酸を
用いる血小板凝集実験において；或いは標識アラキドン
酸またはラジオ−イムノアッセイ（radio-immunoassay
s）を用いるアラキドン酸代謝における中間体測定実験
において立証することができる。
塩、金属塩またはアミン置換塩或いは立体化学的異性体
型は有用な薬理学的特性を有する。該有用な薬理学的特
性は例えば本発明の化合物のトロンボキサン・シンセタ
ーゼ阻害特性を説明する下記の「血小板マロンジアルデ
ヒド（MDA）産生」（“Platelet malondialdehyde（MD
A）production"）試験において立証することができる。
上記に加えて、トロンボキサンA2の生物合成における選
択的阻害作用並びにプロスタサイクリン及びプロスタグ
ランジンD2、E2及びF2 αの産生における作用増加を、例
えば種々な誘導質、例えばコラーゲン、アラキドン酸を
用いる血小板凝集実験において；或いは標識アラキドン
酸またはラジオ−イムノアッセイ（radio-immunoassay
s）を用いるアラキドン酸代謝における中間体測定実験
において立証することができる。
その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物を投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物
の有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合物と
して配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に
応じて、広く種々な形態をとることができる。これらの
製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、
または非経腸注射適する一体となった投与形態が望まし
い。例えば経口投与形態における組成物を製造する際
に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例
えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には
水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば
殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を
用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及び
カプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この
場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白である。
非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水
溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の
混合物からなる担体によつて製造することができる。ま
た注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、
適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮
投与に適する組成物においては、担体は随時少割合にお
けるあらゆる種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤
及び／または適当な湿潤剤からなっていてもよく、この
添加物は皮膚に顕著な有害作用をもたらさぬものであ
る。該添加物は皮膚への投与を促進させることができ、
そして／または所望の組成物の製造を助成することがで
きる。これらの組成物は種々な方法において、例えば経
皮貼剤、点滴、軟膏として投与することができる。式
（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対
する溶解度が増加するために、水性組成物の製造におい
て明らかにより適している。
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物
の有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合物と
して配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に
応じて、広く種々な形態をとることができる。これらの
製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、
または非経腸注射適する一体となった投与形態が望まし
い。例えば経口投与形態における組成物を製造する際
に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例
えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には
水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば
殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を
用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及び
カプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この
場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白である。
非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水
溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の
混合物からなる担体によつて製造することができる。ま
た注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、
適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮
投与に適する組成物においては、担体は随時少割合にお
けるあらゆる種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤
及び／または適当な湿潤剤からなっていてもよく、この
添加物は皮膚に顕著な有害作用をもたらさぬものであ
る。該添加物は皮膚への投与を促進させることができ、
そして／または所望の組成物の製造を助成することがで
きる。これらの組成物は種々な方法において、例えば経
皮貼剤、点滴、軟膏として投与することができる。式
（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対
する溶解度が増加するために、水性組成物の製造におい
て明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型は、血小板並びに脈管壁に
作用して、トロンボキサンA2の生物合成において選択的
阻害作用並びにまたプロスタサイクリン及びプロスタグ
ランジンD2、E2及びF2 αの産生における作用増加を示
す。
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型は、血小板並びに脈管壁に
作用して、トロンボキサンA2の生物合成において選択的
阻害作用並びにまたプロスタサイクリン及びプロスタグ
ランジンD2、E2及びF2 αの産生における作用増加を示
す。
トロンボキサンA2の生物合成を選択的に阻害するその能
力並びにプロスタサイクリン及びプロスタグランジン
D2、E2及びF2 αの産生におけるその作用増加を考慮し
て、本発明の化合物を血管収縮及び血小板凝集の阻害因
子として用いることができ、その作用はトロンボキサン
A2、プロスタサイクリン、並びに／またはプロスタグラ
ンジンD2、E2及びF2 αによって影響されることが公知で
ある［サイエンス（Science）、193、1135〜1137（197
6）、ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacolog.R
ev.、30、293〜331（1979）］。
力並びにプロスタサイクリン及びプロスタグランジン
D2、E2及びF2 αの産生におけるその作用増加を考慮し
て、本発明の化合物を血管収縮及び血小板凝集の阻害因
子として用いることができ、その作用はトロンボキサン
A2、プロスタサイクリン、並びに／またはプロスタグラ
ンジンD2、E2及びF2 αによって影響されることが公知で
ある［サイエンス（Science）、193、1135〜1137（197
6）、ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacolog.R
ev.、30、293〜331（1979）］。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型の有用性を考慮して、哺乳
動物における臨床的症状を処理する方法が提供され、該
症状はトロンボキサンA2、プロスタサイクリン並びに／
またはプロスタグランジンD2、E2及びF2 αの産生に関連
する。該臨床的症状は例えば種々な脈管床における血栓
症または虚血性病気、例えば虚血性心臓疾患、狭心症、
発作、一過性の虚血性発作、片頭痛、腎、肺及び他の器
官における虚血性病気、消化性潰瘍、糖尿病の脈管合併
症、並びに癌及び血液流によるその異化作用である。こ
の方法は式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いは
その可能な立体化学的異性体型の有効量を哺乳動物に全
身的に投与することからなる。
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型の有用性を考慮して、哺乳
動物における臨床的症状を処理する方法が提供され、該
症状はトロンボキサンA2、プロスタサイクリン並びに／
またはプロスタグランジンD2、E2及びF2 αの産生に関連
する。該臨床的症状は例えば種々な脈管床における血栓
症または虚血性病気、例えば虚血性心臓疾患、狭心症、
発作、一過性の虚血性発作、片頭痛、腎、肺及び他の器
官における虚血性病気、消化性潰瘍、糖尿病の脈管合併
症、並びに癌及び血液流によるその異化作用である。こ
の方法は式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いは
その可能な立体化学的異性体型の有効量を哺乳動物に全
身的に投与することからなる。
該臨床的症状を処置することに精通せる者にとつては後
記の試験結果から有効量を容易に決定することができ
る。一般に、有効量は0.005mg/kg体重乃至20mg/kg体
重、更に好ましくは0.01mg/kg体重乃至10mg/kg体重であ
ると考えられる。
記の試験結果から有効量を容易に決定することができ
る。一般に、有効量は0.005mg/kg体重乃至20mg/kg体
重、更に好ましくは0.01mg/kg体重乃至10mg/kg体重であ
ると考えられる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。
A.中間体の製造 実施例１ １−ブロモ−２−（ジメトキシメチル）ベンゼン50部及
び1,1′−オキシビスエタン245部の攪拌し且つ冷却した
（−78℃）混合物に、ヘキサン中の2.5M １−ブチルリ
チウム溶液59部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で
10分間続けた。この反応混合物に1,1′−オキシビスエ
タン42部中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド23.1部
の溶液を滴下した。添加終了後、混合物を放置して室温
にした。この混合物を氷水に採り入れ、生成物を1,1′
−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させ、残渣としてα−［２−（ジメトキ
シメチル）フェニル］−３−ピリジンメタノール56部
（99.9％）を得た（中間体１）。
び1,1′−オキシビスエタン245部の攪拌し且つ冷却した
（−78℃）混合物に、ヘキサン中の2.5M １−ブチルリ
チウム溶液59部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で
10分間続けた。この反応混合物に1,1′−オキシビスエ
タン42部中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド23.1部
の溶液を滴下した。添加終了後、混合物を放置して室温
にした。この混合物を氷水に採り入れ、生成物を1,1′
−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させ、残渣としてα−［２−（ジメトキ
シメチル）フェニル］−３−ピリジンメタノール56部
（99.9％）を得た（中間体１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：α−
［３−（ジメトキシメチル）フェニル］−３−ピリジン
メタノール、残渣として（中間体２）。
［３−（ジメトキシメチル）フェニル］−３−ピリジン
メタノール、残渣として（中間体２）。
実施例２ 1,1′−オキシビスエタン105部中のヘキサン中の1.6M 1
−ブチルリチウム溶液71.4部の攪拌し且つ冷却した（−
70乃至80℃）溶液に、1,1′−オキシビスエタン70部中
の３−ブロモピリジン40.6部の溶液を滴下した。添加終
了後、攪拌を15分間続け、この低温で1,1′−オキシビ
スエタン35部中の２−（トリフルオロメチル）ベンズニ
トリル30部の溶液を滴下した。添加終了後、混合物をこ
の低温で３時間攪拌した。混合物を室温に加熱し、10N
塩酸溶液84部及び少量の砕氷中に注いだ。水層を分離
し、沸点に加熱した。冷却後、混合物を水酸化アンモニ
ウム溶液でアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
を用いて、濾過によって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を濃縮し、油状残渣として（３−ピリ
ジニル）［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノン27.8部（63％）を得た（中間体３）。同様の方法に
おいて、また次のものを製造した：［3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］（３−ピリジニル）メタノ
ン、残渣として（中間体４）。
−ブチルリチウム溶液71.4部の攪拌し且つ冷却した（−
70乃至80℃）溶液に、1,1′−オキシビスエタン70部中
の３−ブロモピリジン40.6部の溶液を滴下した。添加終
了後、攪拌を15分間続け、この低温で1,1′−オキシビ
スエタン35部中の２−（トリフルオロメチル）ベンズニ
トリル30部の溶液を滴下した。添加終了後、混合物をこ
の低温で３時間攪拌した。混合物を室温に加熱し、10N
塩酸溶液84部及び少量の砕氷中に注いだ。水層を分離
し、沸点に加熱した。冷却後、混合物を水酸化アンモニ
ウム溶液でアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
を用いて、濾過によって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を濃縮し、油状残渣として（３−ピリ
ジニル）［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノン27.8部（63％）を得た（中間体３）。同様の方法に
おいて、また次のものを製造した：［3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］（３−ピリジニル）メタノ
ン、残渣として（中間体４）。
実施例３ マグネシウム12部及び1,1′−オキシビスエタン70部の
攪拌された混合物に、冷却しながら窒素雰囲気下で１−
ブロモオクタン88部を滴下した。添加終了後、混合物を
還流下で１時間加熱した。1,1′−オキシビスエタンを
除去し、３−ピリジンカルボニトリル40部及びベンゼン
180部の混合物を加えた。全体を還流下で２時間加熱
し、冷却後、混合物を氷水300部中に注いだ。分離した
水相を水酸化アンモニウムで処理し、生成物をトリクロ
ロメタン150部で３回抽出した。合液した抽出液を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−（３−ピリジニ
ル）−１−ノナノン70.7部（83.9％）を得た（中間体
５）。
攪拌された混合物に、冷却しながら窒素雰囲気下で１−
ブロモオクタン88部を滴下した。添加終了後、混合物を
還流下で１時間加熱した。1,1′−オキシビスエタンを
除去し、３−ピリジンカルボニトリル40部及びベンゼン
180部の混合物を加えた。全体を還流下で２時間加熱
し、冷却後、混合物を氷水300部中に注いだ。分離した
水相を水酸化アンモニウムで処理し、生成物をトリクロ
ロメタン150部で３回抽出した。合液した抽出液を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−（３−ピリジニ
ル）−１−ノナノン70.7部（83.9％）を得た（中間体
５）。
実施例４ α−［３−（ジメトキシメチル）フェニル］−３−ピリ
ジンメタノール19部、活性化した酸化マンガン（IV）36
部及びジクロロメタン280部の混合物を週末にわたって
室温で攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で濾過し、
濾液を再びケイソウ土及びシリカゲル上で濾過した。濾
液を蒸発させ、残渣を真空下で蒸留した。所望の留分を
捕集し、［３−（ジメトキシメチル）フェニル］（３−
ピリジニル）メタノン15.7部（82％）を得た（中間体
６）。
ジンメタノール19部、活性化した酸化マンガン（IV）36
部及びジクロロメタン280部の混合物を週末にわたって
室温で攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で濾過し、
濾液を再びケイソウ土及びシリカゲル上で濾過した。濾
液を蒸発させ、残渣を真空下で蒸留した。所望の留分を
捕集し、［３−（ジメトキシメチル）フェニル］（３−
ピリジニル）メタノン15.7部（82％）を得た（中間体
６）。
同様の方法において、また次のものを製造した：［２−
（ジメトキシメチル）フェニル］（３−ピリジニル）メ
タノン；沸点142〜147℃（中間体７）。
（ジメトキシメチル）フェニル］（３−ピリジニル）メ
タノン；沸点142〜147℃（中間体７）。
実施例５ N,N−ジメチルホルムアミド225部中の２−フェニル−１
−（３−ピリジニル）エタノン70部の攪拌し且つ冷却し
た（０℃）溶液に窒素雰囲気下で２−メチル−２−プロ
パノール、カリウム塩46.9部を滴下した。添加終了後、
攪拌を０℃で30分間続けた。反応混合物を放置して室温
にし、ヨードメタン70部を加えた。反応混合物を８時間
放置して室温にした。混合物を水に注ぎ、生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させ、残渣として
２−フェニル−１−（３−ピリジニル）−１−プロパノ
ン30部（40％）を得た（中間体８）。
−（３−ピリジニル）エタノン70部の攪拌し且つ冷却し
た（０℃）溶液に窒素雰囲気下で２−メチル−２−プロ
パノール、カリウム塩46.9部を滴下した。添加終了後、
攪拌を０℃で30分間続けた。反応混合物を放置して室温
にし、ヨードメタン70部を加えた。反応混合物を８時間
放置して室温にした。混合物を水に注ぎ、生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させ、残渣として
２−フェニル−１−（３−ピリジニル）−１−プロパノ
ン30部（40％）を得た（中間体８）。
実施例６ ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−ピリジ
ニル）エタノン27.6部、ヒドロキシルアミン塩酸塩8.3
部、炭酸ナトリウム6.4部及びエタノール160部の混合物
を還流温度で24時間攪拌した。冷却後、沈殿した生成物
を濾別し（別にしておく）、水で洗浄した。エタノール
層を濃縮し、残渣をまた水で洗浄し、別にしておいた最
初のフラクション（上記）と合わせ、４−メチル−２−
ペンタノン120部から結晶させた。生成物を濾別し、乾
燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］メタノン、オキシム20部（68
％）を得た；融点185.4℃（中間体９）。
ニル）エタノン27.6部、ヒドロキシルアミン塩酸塩8.3
部、炭酸ナトリウム6.4部及びエタノール160部の混合物
を還流温度で24時間攪拌した。冷却後、沈殿した生成物
を濾別し（別にしておく）、水で洗浄した。エタノール
層を濃縮し、残渣をまた水で洗浄し、別にしておいた最
初のフラクション（上記）と合わせ、４−メチル−２−
ペンタノン120部から結晶させた。生成物を濾別し、乾
燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］メタノン、オキシム20部（68
％）を得た；融点185.4℃（中間体９）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例７ １−（３−ピリジニル）−１−ノナノン70部、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩44.8部、炭酸カリウム88.2部及びエタ
ノール320部の混合物を還流温度で２時間攪拌した。蒸
発乾固させた後、残渣を水1000部中に注ぎ、生成物を1,
1′−オキシビスエタン105部で３回抽出した。合液した
抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−
（３−ピリジニル）−１−ノナノン、オキシム68.5部
（91.6％）を得た（中間体18）。
シルアミン塩酸塩44.8部、炭酸カリウム88.2部及びエタ
ノール320部の混合物を還流温度で２時間攪拌した。蒸
発乾固させた後、残渣を水1000部中に注ぎ、生成物を1,
1′−オキシビスエタン105部で３回抽出した。合液した
抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−
（３−ピリジニル）−１−ノナノン、オキシム68.5部
（91.6％）を得た（中間体18）。
同様の方法において、また次のものを製造した:1−（３
−ピリジニル）−１−ヘプタノン、オキシム、残渣とし
て（中間体19）；及び （Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−（３−ピリジニル）−
１−プロパノン、オキシム（中間体20）。
−ピリジニル）−１−ヘプタノン、オキシム、残渣とし
て（中間体19）；及び （Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−（３−ピリジニル）−
１−プロパノン、オキシム（中間体20）。
実施例８ （４−メトキシフェニル）（３−ピリジニル）エタノン
4.3部、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.53部及びエタノー
ル80部の攪拌した混合物にN,N−ジエチルエタンアミン
2.1部を室温で滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度
で一夜続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を攪拌し
ながら水に採り入れた。生成物を濾別し、水で洗浄し、
最初にアセトニトリルから、次に酢酸エチルから２回結
晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び2,2′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60℃で乾燥し、
（Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフェニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシム;1.68部（36.8％）を得た。融
点176.0℃（中間体21）。
4.3部、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.53部及びエタノー
ル80部の攪拌した混合物にN,N−ジエチルエタンアミン
2.1部を室温で滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度
で一夜続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を攪拌し
ながら水に採り入れた。生成物を濾別し、水で洗浄し、
最初にアセトニトリルから、次に酢酸エチルから２回結
晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び2,2′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60℃で乾燥し、
（Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフェニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシム;1.68部（36.8％）を得た。融
点176.0℃（中間体21）。
実施例９ （３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メタノン5
4.2部、炭酸水素ナトリウム25.2部及びエタノール480部
の攪拌された混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩20.8部
を加えた。攪拌を還流温度で一夜続けた。沈殿した生成
物を濾別し（濾液は別にしておく）、水中で攪拌した。
別にしておいた濾液（上記参照）を蒸発させた。残渣を
水中で攪拌した。水溶液を合液した。生成物を濾別し、
水及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下に
て65℃で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−メチルフェニル）
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム52.1部（89.3
％）を得た；融点167.0℃（中間体22）。
4.2部、炭酸水素ナトリウム25.2部及びエタノール480部
の攪拌された混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩20.8部
を加えた。攪拌を還流温度で一夜続けた。沈殿した生成
物を濾別し（濾液は別にしておく）、水中で攪拌した。
別にしておいた濾液（上記参照）を蒸発させた。残渣を
水中で攪拌した。水溶液を合液した。生成物を濾別し、
水及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下に
て65℃で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−メチルフェニル）
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム52.1部（89.3
％）を得た；融点167.0℃（中間体22）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−［２−（ジメトキシメチル）フェニル］（３−ピリジ
ニル）メタノン、オキシム；融点124.2℃（中間体2
3）；及び （Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキシメチル）フェニル］
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム；融点80.6℃
（中間体24）。
−［２−（ジメトキシメチル）フェニル］（３−ピリジ
ニル）メタノン、オキシム；融点124.2℃（中間体2
3）；及び （Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキシメチル）フェニル］
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム；融点80.6℃
（中間体24）。
実施例10 ［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（３−
ピリジニル）メタノン９部、ヒドロキシルアミン塩酸塩
2.09部、酢酸ナトリウム2.46部、メタノール60部及び水
50部の混合物を還流温度で８時間攪拌した。エタノール
層を蒸発させた。沈殿した生成物を濾別し、順次、水、
２−プロパノール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗
浄し、乾燥し、［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］（３−ピリジニル）メタノン、オキシム7.6％
（81％）を得た；融点188℃（中間体25）。
ピリジニル）メタノン９部、ヒドロキシルアミン塩酸塩
2.09部、酢酸ナトリウム2.46部、メタノール60部及び水
50部の混合物を還流温度で８時間攪拌した。エタノール
層を蒸発させた。沈殿した生成物を濾別し、順次、水、
２−プロパノール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗
浄し、乾燥し、［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］（３−ピリジニル）メタノン、オキシム7.6％
（81％）を得た；融点188℃（中間体25）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ＋
Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］メタノン、オキシム、残渣として（中間
体26）。
Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］メタノン、オキシム、残渣として（中間
体26）。
実施例11 ２−フェニル−１−（３−ピリジニル）エタノン40部、
１−ブロモヘキサン36.8部、２−メチル−２−プロパノ
ール、カリウム塩25部及びジメチルスルホキシド200部
の混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を希釈炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をエタノール160部に採り入れ、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩32部を加えた。50℃で１時間攪拌した
後、混合物を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンをも
ちいてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣と
して（Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−（３−ピリジニ
ル）−１−オクタノン、オキシム7.8部（13％）を得た
（中間体27）。
１−ブロモヘキサン36.8部、２−メチル−２−プロパノ
ール、カリウム塩25部及びジメチルスルホキシド200部
の混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を希釈炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をエタノール160部に採り入れ、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩32部を加えた。50℃で１時間攪拌した
後、混合物を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンをも
ちいてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣と
して（Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−（３−ピリジニ
ル）−１−オクタノン、オキシム7.8部（13％）を得た
（中間体27）。
B.目的化合物の製造 実施例12 （Ｅ）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、オキシム
５部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の攪拌された
混合物に室温で50％水素化ナトリウム分散体4.02部を一
部づつ加えた。添加終了後、攪拌を40℃で、水素ガスの
発生が終わるまで続けた。冷却後、N,N−ジメチルホル
ムアミド13.5部中の６−ブロモヘキサン酸8.3部の溶液
を15℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を30分間攪
拌した。このものを水に注ぎ、pH値＝５まで塩酸で酸性
にした。沈殿した生成物を濾別し、水及び２−プロパノ
ールの混合物から結晶させ、（Ｅ）−６−［［［（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸6.
37部（65.9％）を得た；融点117.1℃（化合物１）。
５部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の攪拌された
混合物に室温で50％水素化ナトリウム分散体4.02部を一
部づつ加えた。添加終了後、攪拌を40℃で、水素ガスの
発生が終わるまで続けた。冷却後、N,N−ジメチルホル
ムアミド13.5部中の６−ブロモヘキサン酸8.3部の溶液
を15℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を30分間攪
拌した。このものを水に注ぎ、pH値＝５まで塩酸で酸性
にした。沈殿した生成物を濾別し、水及び２−プロパノ
ールの混合物から結晶させ、（Ｅ）−６−［［［（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸6.
37部（65.9％）を得た；融点117.1℃（化合物１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−５−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オ
キシ］ペンタン酸；融点126.3℃（化合物２）；及び
（Ｅ）−３−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］プロピオン酸;:融点155.5℃（化合物
３）。
−５−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オ
キシ］ペンタン酸；融点126.3℃（化合物２）；及び
（Ｅ）−３−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］プロピオン酸;:融点155.5℃（化合物
３）。
実施例13 （Ｅ＋Ｚ）−フェニル（３−ピリジニル）メタノン、オ
キシム８部及びN,N−ジメチルホルムアミド108部の攪拌
された混合物に50％水素化ナトリウム分散体4.0部を室
温で一部づつ加えた。添加終了後、攪拌を水素ガスの発
生が終わるまで続けた。N,N−ジメチルホルムアミド18
部中の５−ブロモペンタン酸8.3部の溶液を室温で滴下
した。添加終了後、反応混合物を攪拌し、80℃に一夜加
熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液に採り入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。分
離した水性／NaHCO3相のpH値を塩酸溶液で５にした。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
8:2容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパノールに採り入れ、２−プ
ロパノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び2,2′
−オキシビスプロパンの混合物中で攪拌した。生成物を
濾別し（濾液は別にしておく）、2,2′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、真空下にて70℃で乾燥し、最初のフラ
クションとして（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フェニル（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸4.
3部（35.8％）を得た；融点97.4℃。別にしておいた濾
液を蒸発させた。残渣を真空下にて60℃で乾燥し、第二
のフラクションとして、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フェニ
ル（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸0.8部（6.6％）を得た；融点92.4℃（化合物
４）。
キシム８部及びN,N−ジメチルホルムアミド108部の攪拌
された混合物に50％水素化ナトリウム分散体4.0部を室
温で一部づつ加えた。添加終了後、攪拌を水素ガスの発
生が終わるまで続けた。N,N−ジメチルホルムアミド18
部中の５−ブロモペンタン酸8.3部の溶液を室温で滴下
した。添加終了後、反応混合物を攪拌し、80℃に一夜加
熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液に採り入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。分
離した水性／NaHCO3相のpH値を塩酸溶液で５にした。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
8:2容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパノールに採り入れ、２−プ
ロパノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び2,2′
−オキシビスプロパンの混合物中で攪拌した。生成物を
濾別し（濾液は別にしておく）、2,2′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、真空下にて70℃で乾燥し、最初のフラ
クションとして（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フェニル（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸4.
3部（35.8％）を得た；融点97.4℃。別にしておいた濾
液を蒸発させた。残渣を真空下にて60℃で乾燥し、第二
のフラクションとして、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フェニ
ル（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸0.8部（6.6％）を得た；融点92.4℃（化合物
４）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ＋
Ｚ）−４−［［［フェニル］（３−ピリジニル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］酪酸；融点88.2℃（化合物５）；
及び（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［フェニル］（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸；融点104.
1℃（化合物６）。
Ｚ）−４−［［［フェニル］（３−ピリジニル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］酪酸；融点88.2℃（化合物５）；
及び（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［フェニル］（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸；融点104.
1℃（化合物６）。
実施例14 （Ｅ）−１−（３−ピリジニル）エタノン、オキシム4.
08部及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の攪拌された
混合物に50％水素化ナトリウム分散体1.44部を室温で一
部ずつ加えた。混合物を完全に反応するまで攪拌し、水
浴中にて40〜50℃にしばらく加熱した。冷却後、５−プ
ロモペンタン酸エチル6.9部を室温で滴下した（発熱反
応）。添加終了後、攪拌を10分間続けた。室温で一夜放
置した際、反応混合物を蒸発させ、水を加えた。生成物
をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（95:5
容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させ、残渣として（Ｅ）−５−［［［１−（３−ピリジ
ニル）エチリデン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル
7.07部（89.5％）を得た（化合物７）。
08部及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の攪拌された
混合物に50％水素化ナトリウム分散体1.44部を室温で一
部ずつ加えた。混合物を完全に反応するまで攪拌し、水
浴中にて40〜50℃にしばらく加熱した。冷却後、５−プ
ロモペンタン酸エチル6.9部を室温で滴下した（発熱反
応）。添加終了後、攪拌を10分間続けた。室温で一夜放
置した際、反応混合物を蒸発させ、水を加えた。生成物
をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（95:5
容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させ、残渣として（Ｅ）−５−［［［１−（３−ピリジ
ニル）エチリデン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル
7.07部（89.5％）を得た（化合物７）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した:5−
［［［（２−フラニル）（３−ピリジニル）メチレン］
アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物31）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エ
チル（化合物32）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物3
3）； ５−［［［（3,4,5−トリメトキシフェニル）（３−ピ
リジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチ
ル（化合物34）； ５−［［［（２−ジメトキシメチル）−１−ナフタレニ
ル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペ
ンタン酸エチル（化合物35）；及び ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル（化合物36）。
［［［（２−フラニル）（３−ピリジニル）メチレン］
アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物31）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エ
チル（化合物32）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物3
3）； ５−［［［（3,4,5−トリメトキシフェニル）（３−ピ
リジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチ
ル（化合物34）； ５−［［［（２−ジメトキシメチル）−１−ナフタレニ
ル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペ
ンタン酸エチル（化合物35）；及び ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル（化合物36）。
実施例15 （Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）（３−チエニル）メタ
ノン、オキシム10.2部及びN,N−ジメチルホルムアミド6
7.5部の攪拌された混合物に50％水素化ナトリウム分散
体2.4部を室温で15分間にわたって一部づつ加えた。添
加終了後、攪拌を水素の発生が終わるまで続けた。５−
ブロモペンタン酸エチル12.5部を10分間にわたって滴下
した。添加終了後、攪拌を室温で18時間続けた。真空下
で蒸発させた後、残渣を水中で攪拌し、生成物をトリク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（90:10容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって２回
精製した。最初のフラクションを捕集し、溶離剤を真空
下で蒸発させ、残渣として、（Ｅ）−５−［［［（３−
ピリジニル）（３−チエニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル5.5部（33.0％）を得た（化合物3
7）。第二のフラクションを捕集し、溶離剤を真空下で
蒸発させ、残渣として、（Ｚ）−５−［［［（ピリジニ
ル）（３−チエニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸エチル５部（30.0％）を得た（化合物38）。
ノン、オキシム10.2部及びN,N−ジメチルホルムアミド6
7.5部の攪拌された混合物に50％水素化ナトリウム分散
体2.4部を室温で15分間にわたって一部づつ加えた。添
加終了後、攪拌を水素の発生が終わるまで続けた。５−
ブロモペンタン酸エチル12.5部を10分間にわたって滴下
した。添加終了後、攪拌を室温で18時間続けた。真空下
で蒸発させた後、残渣を水中で攪拌し、生成物をトリク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（90:10容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって２回
精製した。最初のフラクションを捕集し、溶離剤を真空
下で蒸発させ、残渣として、（Ｅ）−５−［［［（３−
ピリジニル）（３−チエニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル5.5部（33.0％）を得た（化合物3
7）。第二のフラクションを捕集し、溶離剤を真空下で
蒸発させ、残渣として、（Ｚ）−５−［［［（ピリジニ
ル）（３−チエニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸エチル５部（30.0％）を得た（化合物38）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例16 ２−フェニル−１−（３−ピリジニル）エタノン、オキ
シム７部、６−ブロモヘキサン酸エチル8.7部、炭酸カ
リウム10部及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の混合
物を室温で一夜攪拌した。蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チルに採り入れた。有機相を希釈炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣
として、（Ｅ）−６−［［［（２−フェニル−１−（３
−ピリジニル）エチリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン
酸エチル12部（95％）を得た（化合物47）。
シム７部、６−ブロモヘキサン酸エチル8.7部、炭酸カ
リウム10部及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の混合
物を室温で一夜攪拌した。蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チルに採り入れた。有機相を希釈炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣
として、（Ｅ）−６−［［［（２−フェニル−１−（３
−ピリジニル）エチリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン
酸エチル12部（95％）を得た（化合物47）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例17 （Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−（３−ピリジニル）−
１−オクタノン、オキシム10部、６−ブロモヘキサン酸
エチル7.5部、炭酸カリウム10部及びジメチルスルホキ
シド100部の混合物を室温で一夜攪拌した。生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いて、カ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として、
（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［（２−フェニル−１−（ピリジ
ニル）オクチリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸エチ
ル10部（68％）を得た（化合物62）。
１−オクタノン、オキシム10部、６−ブロモヘキサン酸
エチル7.5部、炭酸カリウム10部及びジメチルスルホキ
シド100部の混合物を室温で一夜攪拌した。生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いて、カ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として、
（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［（２−フェニル−１−（ピリジ
ニル）オクチリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸エチ
ル10部（68％）を得た（化合物62）。
実施例18 （Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸エチル4.3部、1N水酸化ナトリウム溶液25部
及びエタノール20部の混合物を室温で2.5時間攪拌し
た。1N塩酸25部を加え、エタノール層を蒸発させた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
8:2容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及びヘ
キサンの混合物（2:1容量比）から結晶させた。生成物
を濾別し、乾燥し、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.7部（42.2部）を得
た；融点70.3℃（化合物63）。
ルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸エチル4.3部、1N水酸化ナトリウム溶液25部
及びエタノール20部の混合物を室温で2.5時間攪拌し
た。1N塩酸25部を加え、エタノール層を蒸発させた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
8:2容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及びヘ
キサンの混合物（2:1容量比）から結晶させた。生成物
を濾別し、乾燥し、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.7部（42.2部）を得
た；融点70.3℃（化合物63）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： ５−［［［（２−フラニル）（３−ピリジニル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物96）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸
（化合物97）； ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸（化合物98）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物99）；及
び ５−［［［（3,4,5−トリメトキシフェニル）（３−ピ
リジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化
合物100）。
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物96）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸
（化合物97）； ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸（化合物98）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物99）；及
び ５−［［［（3,4,5−トリメトキシフェニル）（３−ピ
リジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化
合物100）。
実施例19 ５−［［［（２−メチル−1,2−ジ（３−ピリジニル）
プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル６部
及び3N水酸化ナトリウム溶液80部の混合物を室温で12時
間攪拌した。反応混合物を3N塩酸で酸性にした。蒸発乾
固させた後、残渣をメタノールに採り入れ、沈殿物を濾
別した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン、メタノール及びギ酸の混合
物（90:10:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン及びメタノ
ールの混合物中でシユウ酸塩に転化した。この塩を濾別
し、乾燥し、５−［［［（２−メチル−1,2−ジ（３−
ピリジニル）プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン
酸シユウ酸塩（1:2）4.2部（50％）を得た；融点134.8
℃（化合物101）。
プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル６部
及び3N水酸化ナトリウム溶液80部の混合物を室温で12時
間攪拌した。反応混合物を3N塩酸で酸性にした。蒸発乾
固させた後、残渣をメタノールに採り入れ、沈殿物を濾
別した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン、メタノール及びギ酸の混合
物（90:10:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン及びメタノ
ールの混合物中でシユウ酸塩に転化した。この塩を濾別
し、乾燥し、５−［［［（２−メチル−1,2−ジ（３−
ピリジニル）プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン
酸シユウ酸塩（1:2）4.2部（50％）を得た；融点134.8
℃（化合物101）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例20 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸7.4部、硫酸2.16部、メタノール80部及
び2,2−ジメトキシプロパン21.3部の混合物を還流温度
で１時間攪拌した。濃縮後、濃縮物に砕氷を加え、次に
水酸化アンモニウムを添加した。生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアセトニトリルの混合物（80:20及び85:15容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸メチル4.7部（61％）
を得た（化合物115）。
リフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸7.4部、硫酸2.16部、メタノール80部及
び2,2−ジメトキシプロパン21.3部の混合物を還流温度
で１時間攪拌した。濃縮後、濃縮物に砕氷を加え、次に
水酸化アンモニウムを添加した。生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアセトニトリルの混合物（80:20及び85:15容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸メチル4.7部（61％）
を得た（化合物115）。
実施例21 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−（ジメトキシメチル）フ
ェニル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル2.6部、1N塩酸溶液15部及びテト
ラヒドロフラン13.5部の混合物を室温で２日間攪拌した
（発熱反応：温度が40℃に上昇した）。更に1N塩酸溶液
15部及びテトラヒドロフラン13.5部を加えた。反応終了
後、1N水酸化ナトリウム溶液30部を加え、次にテトラヒ
ドロフラン層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（90:10容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を室温で結
晶させた。生成物を酢酸エチル及び2,2′オキシビスプ
ロパンの混合物に採り入れた。生成物を濾別し、2,2′
−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60℃で乾燥
し、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−ホルミルフェニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタ
ン酸0.55部（26.3％）を得た；融点111.4℃（化合物11
6）。
ェニル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル2.6部、1N塩酸溶液15部及びテト
ラヒドロフラン13.5部の混合物を室温で２日間攪拌した
（発熱反応：温度が40℃に上昇した）。更に1N塩酸溶液
15部及びテトラヒドロフラン13.5部を加えた。反応終了
後、1N水酸化ナトリウム溶液30部を加え、次にテトラヒ
ドロフラン層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（90:10容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を室温で結
晶させた。生成物を酢酸エチル及び2,2′オキシビスプ
ロパンの混合物に採り入れた。生成物を濾別し、2,2′
−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60℃で乾燥
し、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−ホルミルフェニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタ
ン酸0.55部（26.3％）を得た；融点111.4℃（化合物11
6）。
同様の方法において、また次のものを製造した:5−
［［［（２−ホルミル−１−ナフタレニル）（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合
物117）。
［［［（２−ホルミル−１−ナフタレニル）（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合
物117）。
実施例22 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（４−ニトロフェニル）（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エ
チル5.7部、ハイドロサルファイトナトリウム13部、エ
タノール80部及び水65部の混合物を室温で７時間攪拌し
た（やや発熱反応）。混合物を一夜放置した。蒸発させ
た後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮物をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として、（Ｅ＋Ｚ）−
５−［［［（４−アミノフェニル）（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル1.7部（3
3.1％）を得た（化合物118）。
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エ
チル5.7部、ハイドロサルファイトナトリウム13部、エ
タノール80部及び水65部の混合物を室温で７時間攪拌し
た（やや発熱反応）。混合物を一夜放置した。蒸発させ
た後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮物をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として、（Ｅ＋Ｚ）−
５−［［［（４−アミノフェニル）（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル1.7部（3
3.1％）を得た（化合物118）。
実施例23 テトラヒドロフラン22.5部中の（Ｅ＋Ｚ）−５−
［［［（４−アミノフェニル）（３−ピリジニル）メチ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.7部の攪拌された
溶液に室温で無水酢酸0.56部を滴下した。添加終了後、
攪拌を室温で2.5時間続けた。混合物を室温で週末にわ
たって放置した。蒸発させた後、残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（90:10容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン及び2,2′
−オキシビスプロパンの混合物（25:75容量比）100部中
で攪拌した。生成物を濾別し、2,2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、そして乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−５−
［［［［４−（アセチルアミノ）フェニル］（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.2部
（67.5％）を得た；融点112.9℃（化合物119）。
［［［（４−アミノフェニル）（３−ピリジニル）メチ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.7部の攪拌された
溶液に室温で無水酢酸0.56部を滴下した。添加終了後、
攪拌を室温で2.5時間続けた。混合物を室温で週末にわ
たって放置した。蒸発させた後、残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（90:10容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン及び2,2′
−オキシビスプロパンの混合物（25:75容量比）100部中
で攪拌した。生成物を濾別し、2,2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、そして乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−５−
［［［［４−（アセチルアミノ）フェニル］（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.2部
（67.5％）を得た；融点112.9℃（化合物119）。
実施例24 （Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２−フェニル−１−（３−ピリ
ジニル）プロピリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸エ
チル7.6部及び3N水酸化ナトリウム溶液100部の混合物を
室温で一夜攪拌した。この反応混合物を3N塩酸溶液でpH
値5.5に中和した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を２−
プロパノンに溶解した。無機塩を濾別し、濾液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及び酢酸エチルの混
合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中のナトリウム0.
56部の溶液に溶解した。蒸発乾固させた後、残渣を1,
1′−オキシビスエタン中に１時間懸濁させた。精製物
を濾別し、真空下で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２
−フェニル−１−（３−ピリジニル）プロピリデン］ア
ミノ］オキシ］ヘキサン酸ナトリウム2.8部（38％）を
得た；融点190.7℃（化合物120）。
ジニル）プロピリデン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸エ
チル7.6部及び3N水酸化ナトリウム溶液100部の混合物を
室温で一夜攪拌した。この反応混合物を3N塩酸溶液でpH
値5.5に中和した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を２−
プロパノンに溶解した。無機塩を濾別し、濾液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及び酢酸エチルの混
合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中のナトリウム0.
56部の溶液に溶解した。蒸発乾固させた後、残渣を1,
1′−オキシビスエタン中に１時間懸濁させた。精製物
を濾別し、真空下で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２
−フェニル−１−（３−ピリジニル）プロピリデン］ア
ミノ］オキシ］ヘキサン酸ナトリウム2.8部（38％）を
得た；融点190.7℃（化合物120）。
実施例25 メタノール40部中の（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸１部の攪拌された溶液
に、メタノール中のナトリウムメチレート溶液2.94部を
加えた。反応混合物を蒸発させた。沈殿した生成物を濾
別し、60℃で乾燥し、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジ
ニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウム0.6部（56.
5％）を得た；融点215.9℃（化合物121）。
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸１部の攪拌された溶液
に、メタノール中のナトリウムメチレート溶液2.94部を
加えた。反応混合物を蒸発させた。沈殿した生成物を濾
別し、60℃で乾燥し、（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジ
ニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウム0.6部（56.
5％）を得た；融点215.9℃（化合物121）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−５−［［［フェニル（３−ピリジニル）メチレン］ア
ミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウム；融点153.4℃
（化合物122）； （Ｅ）−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウ
ム；融点172.0℃（化合物123）；及び 同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３
−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸
ナトリウム（化合物124）。
−５−［［［フェニル（３−ピリジニル）メチレン］ア
ミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウム；融点153.4℃
（化合物122）； （Ｅ）−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウ
ム；融点172.0℃（化合物123）；及び 同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）（３
−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸
ナトリウム（化合物124）。
実施例26 トリクロロメタン75部中の（Ｅ）−５−［［［（１−ナ
フタレニル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オ
キシ］ペンタン酸１部の攪拌された溶液に３−クロロベ
ンゼンカルボペルオキソ酸0.625部を０〜５℃で一部づ
つ加えた。添加終了後、反応混合物を一夜にわたつて室
温にした。蒸発させた後、残渣を酢酸エチルから２回結
晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び2,2′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、真空下にて50℃で乾燥し、
（Ｅ）−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、Ｎ−オ
キシド0.64部（61.1％）を得た；融点165.6℃（化合物1
25）。
フタレニル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オ
キシ］ペンタン酸１部の攪拌された溶液に３−クロロベ
ンゼンカルボペルオキソ酸0.625部を０〜５℃で一部づ
つ加えた。添加終了後、反応混合物を一夜にわたつて室
温にした。蒸発させた後、残渣を酢酸エチルから２回結
晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び2,2′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、真空下にて50℃で乾燥し、
（Ｅ）−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、Ｎ−オ
キシド0.64部（61.1％）を得た；融点165.6℃（化合物1
25）。
実施例27 酸化銀（Ｉ）6.5部、水50部、エタノール63部及び５−
［［［（３−ホルミルフェニル）（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸6.5部の混合物を
やや昇温下で１時間攪拌し、３−［［（４−カルボキシ
ブトキシ）イミノ］（３−ピリジニル）メチル］安息香
酸を得た（化合物126）。
［［［（３−ホルミルフェニル）（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸6.5部の混合物を
やや昇温下で１時間攪拌し、３−［［（４−カルボキシ
ブトキシ）イミノ］（３−ピリジニル）メチル］安息香
酸を得た（化合物126）。
C.薬理学的実施例 実施例28 血小板マロンジアルデヒド（MDA）産生 トロンボキサンA2生物合成の指標として、血漿中の血小
板によるMDA産生をスペクトロフルオメトリー的に評価
した。溶媒（0.2％ジメチルスルホキシド）または化合
物溶液の存在下においてクエン酸塩加血小板に富んだ血
漿（250×103血小板／μｌ）を37℃で10分間予備培養
し、次にCaCl2lmM最終濃度50μｌ及びトロンビン20N.I.
H.U/ml最終濃度50μｌにチャレンジさせた。37℃で30分
間後、10％（W/V）トリクロロ酢酸1mlの添加によって反
応を止めた。320gで20分間遠心分離によって上澄液を単
離した後、MDAに対するチオバルビツール酸反応を、基
準として酸−加水分解した1,1,3,3−テトラメトキシプ
ロパンを用いて行った。510nmで吸光後、553nmで試料の
ケイ光を測定した。その結果をnM MDA／108血小板/30分
として計算し、溶媒中でトロンビン刺激後、MDAの生成
に関する化合物によつて引き起こされた百分率抑制とし
て表した。試験管内実験にたいして、血漿中のヒト血小
板を用いた。百分率抑制を溶媒値に対して計算した。IC
50-値を50％抑制をもたらすμＭにおける投薬量として
決定した。
板によるMDA産生をスペクトロフルオメトリー的に評価
した。溶媒（0.2％ジメチルスルホキシド）または化合
物溶液の存在下においてクエン酸塩加血小板に富んだ血
漿（250×103血小板／μｌ）を37℃で10分間予備培養
し、次にCaCl2lmM最終濃度50μｌ及びトロンビン20N.I.
H.U/ml最終濃度50μｌにチャレンジさせた。37℃で30分
間後、10％（W/V）トリクロロ酢酸1mlの添加によって反
応を止めた。320gで20分間遠心分離によって上澄液を単
離した後、MDAに対するチオバルビツール酸反応を、基
準として酸−加水分解した1,1,3,3−テトラメトキシプ
ロパンを用いて行った。510nmで吸光後、553nmで試料の
ケイ光を測定した。その結果をnM MDA／108血小板/30分
として計算し、溶媒中でトロンビン刺激後、MDAの生成
に関する化合物によつて引き起こされた百分率抑制とし
て表した。試験管内実験にたいして、血漿中のヒト血小
板を用いた。百分率抑制を溶媒値に対して計算した。IC
50-値を50％抑制をもたらすμＭにおける投薬量として
決定した。
生体内実験に対して、雄ウイスター（Wistar）ラットを
一夜断食させた。採血する２時間前に、動物を試験化合
物溶液／懸濁液または溶媒で処置した。溶媒によって得
られたMDA値に関する50％抑制は抑制活性の判定基準と
みなした。ED50-値をプロビツト（probit）分析によっ
て決定した。多くの式（Ｉ）の化合物の該IC50-値及びE
D50-値を次の表に示した。この表中の化合物はこれに本
発明を限定する目的で示したものではなく、式（Ｉ）の
範囲内の全ての化合物の有用な薬理学的特性を単に説明
するものである。
一夜断食させた。採血する２時間前に、動物を試験化合
物溶液／懸濁液または溶媒で処置した。溶媒によって得
られたMDA値に関する50％抑制は抑制活性の判定基準と
みなした。ED50-値をプロビツト（probit）分析によっ
て決定した。多くの式（Ｉ）の化合物の該IC50-値及びE
D50-値を次の表に示した。この表中の化合物はこれに本
発明を限定する目的で示したものではなく、式（Ｉ）の
範囲内の全ての化合物の有用な薬理学的特性を単に説明
するものである。
前記化合物No.4、９、63、65、68、70、72、73、74、7
8、84、86、89、90、92、93および121のそれぞれについ
て毒性試験をした所、いずれもLD50は40mg/kg体重以上
であつた。
8、84、86、89、90、92、93および121のそれぞれについ
て毒性試験をした所、いずれもLD50は40mg/kg体重以上
であつた。
D.組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。
実施例29:経口用ドロップ A.I.500gを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5l及びポリエ
チレングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃
に冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混
合物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウム
サッカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア
風味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエ
チレングリコールを加え、1ml当たりA.I.10mgからなる
経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容
器に充填した。
チレングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃
に冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混
合物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウム
サッカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア
風味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエ
チレングリコールを加え、1ml当たりA.I.10mgからなる
経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容
器に充填した。
実施例30:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオイッ
ク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパ
ントリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加え
た。ナトリウムサッカリン40gを水0.5lに溶解し、きい
ちごエッセンス2ml及びグーズベリーエッセンス2mlを加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当たり活性成分20mg
からなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容
器に充填した。
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオイッ
ク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパ
ントリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加え
た。ナトリウムサッカリン40gを水0.5lに溶解し、きい
ちごエッセンス2ml及びグーズベリーエッセンス2mlを加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当たり活性成分20mg
からなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容
器に充填した。
実施例31:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
実施例32:フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−Ｋ（Koll
idon−Ｋ）90 ］10gの溶液で湿らせた。湿った粉末混
合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次
に微結晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100g及
び水素添加した植物油［ステロテックス（Sterote
x ）］15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮
し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得
た。
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−Ｋ（Koll
idon−Ｋ）90 ］10gの溶液で湿らせた。湿った粉末混
合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次
に微結晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100g及
び水素添加した植物油［ステロテックス（Sterote
x ）］15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮
し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得
た。
被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロロメタン150
ml中のエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cp
s ］5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び
1,2,3−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレ
ングリコール10gを溶融し、そしてジクロロメタン75ml
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃
色素懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−210
9 ］30mlを加え、全体を均質化した。
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロロメタン150
ml中のエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cp
s ］5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び
1,2,3−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレ
ングリコール10gを溶融し、そしてジクロロメタン75ml
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃
色素懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−210
9 ］30mlを加え、全体を均質化した。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
した。
実施例33:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレン
グリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室温
に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過に
よって滅菌し（U.S.P.XVIIIp.811）、無菌の容器に充填
した。
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレン
グリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室温
に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過に
よって滅菌し（U.S.P.XVIIIp.811）、無菌の容器に充填
した。
実施例34:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール400 25ml中の2,3−ジ
ヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表
面活性剤［スパン（SPAN ）112g及び300gにするために
十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witepsol）
555 ］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と
十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の
温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の
坐薬を製造した。
ヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表
面活性剤［スパン（SPAN ）112g及び300gにするために
十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witepsol）
555 ］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と
十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の
温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の
坐薬を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビクトル・シピド ベルギー国ビー‐2060メルクセム・ウイン ターコニングストラート 37 (72)発明者 マルク・ガストン・ブネ フランス国エフ‐75013パリ・25リユアル ベール 21
Claims (12)
- 【請求項１】式 式中Ｒは、フエニルまたはナフタレニルであり、該フエ
ニル及びナフタレニルは、各々独立してC1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキ
シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチル
である２個までの置換基で随時置換されていてもよい、
但しＲは2,5−ジメチルフエニルまたはフエニル以外の
ものとする、 の化合物、そのＮ−オキシド型、金属塩或いは立体化学
的異性体型。 - 【請求項２】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−型である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】該化合物が（Ｅ）−型である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】該化合物が（Ｚ）−型である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】該化合物が金属塩の形である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フエニル］メタノ
ン、オキシム；（Ｅ＋Ｚ）−［3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フエニル］（３−ピリジニル）メタン、オキ
シムまたは（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−（ト
リフルオロメチル）フエニル］メタノン、オキシムであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−（３−メチルフエ
ニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシムまたは
（Ｅ＋Ｚ）−（４−メチルフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項８】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフ
エニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシムまたは
（Ｅ＋Ｚ）−（3,4−ジメトキシフエニル）（３−ピリ
ジニル）メタノン、オキシムである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項９】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキ
シメチル）フエニル］（３−ピリジニル）メタノン、オ
キシムまたは（Ｅ）−［２−（ジメトキシメチル）フエ
ニル］（３−ピリジニル）メタノン、オキシムである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−（４−フルオロ
フエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシムまた
は（Ｅ＋Ｚ）−（４−クロロフエニル）（３−ピリジニ
ル）メタノン、オキシムである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項１１】該化合物が（Ｅ＋Ｚ）−（１−ナフタレ
ニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシムまたは
（Ｅ＋Ｚ）−（２−ナフタレニル）（３−ピリジニル）
メタノン、オキシムである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - 【請求項１２】式 式中Ｒは、フエニルまたはナフタレニルであり、該フエ
ニル及びナフタレニルは、各々独立してC1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルキルオキシ、ジ（C1〜C6アルキルオキ
シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチル
である２個までの置換基で随時置換されていてもよい、
但しＲは2,5−ジメチルフエニルまたはフエニル以外の
ものとする、 の化合物、そのＮ−オキシド型、金属塩或いは立体化学
的異性体型の製造方法であつて、 式 式中Ｒは前記式（II）における定義と同じである、 のケトンまたはアルデヒド：或いはそのＮ−オキサイド
と、式 H2NOH （IX） ヒドロキシルアミンまたはその塩とを、適当な反応に不
活性な溶媒中で反応させることを特徴とする前記式（I
I）の化合物の製造方法。
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