JPS62161759A - 〔〔〔（３−ピリジニル）メチレン〕アミノ〕オキシ〕アルカン酸及びエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

多くの１［（３−ピリジニル）メチレン］７ミノ］オキ
シ誘導体が中間体として、または植物生長抑制及びビタ
ミンに活性を有する化合物としてジャーナル串オプ・ザ
・ケミカル命ソサエティ・パーキン・トランスアクシａ
ンズ（Ｊ、　Ｃｈｅ！１．　Ｓｏｃ、、Ｐｅｒｋｉｎ’
Ｉｒａｎｓ、）　Ｉ、（３）、９８４〜９８７（１９８
１）及びジャーナルφオブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣＩｕｅ−０）７　（６）、８２
４〜８２８（１９６４）に記載されている。 スイス国特許第８１６，４０６号において、詣質降下剤
及び植物保護剤として有用な多くの［［（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミ７１オキシ誘導体が記載されている
。 米国特許第４．５１８，６０２号において、トロンボキ
サン＾２シンセターゼ（ｔｂｒｏｍｂｏｘａｎｅ＾２５
ｙｎｔｌ＋ｅｔａｓｅ）阻害特性を有する多くのビニル
カルボン酸誘導体が記載されている。 ヨーロッパ特許出！Ｅ１０．１７５，３０４−号におい
て、［［（メチレン）アミ７１オキシ］プロピオン酸が
記載されている。 本発明の化合物は、トロンボキサン八２の酵素的合成を
特異的にｌ１ｌＩ害するその能力及び［（メチレン）ア
ミ７１オキシ基に結合した置換基の性質によって、上に
引用した従来の化合物とは異なる。 本発明は構造式 式中、１（は水素％ＣＩ〜ＣＩＯアルキル、トリフルオ
ロメチル、＾ｒまたは＾ｒ（Ｃ＋〜０１゜フルキル）で
あり；但し、＾ｒはフェニル、ナックレニル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、７ラニルまたはチェニルであり、該
フェニル及１す７タレニルは、各々独立して、（１１−
Ｃ１＋アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−及びジ
（Ｃ，〜Ｃ，Ｃ６アルキルオキシチル、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルカルポニルアミノ、カルボキシル、ホルミ
ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはト１７　フルオロ
メチルである３個までの置換基で随時置換されていても
よく； Ｒ’は水素またはＣ８〜Ｃ，アルキルであり；そして ＾１にはＣ２〜Ｃ３゜アルカンノイル基であり；条件と
して、［１（３−ピリジニル）メチレン１７ミ／］オキ
シ基及び−Ｃ００に１基は同一炭素原子に結合せぬもの
とする、 によつて表すことができる新規な［ｌ［（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ１オキシ」アルカン酸及びエステ
ル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容し得る酸付加塩
、金属塩またはアミン置換塩並びにその可能な立体化学
的異性体型に関する。 上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、プロそ及びヨードであり：＋　ｃ、　−ｅ。 アルキル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メ
チルエチル、１，１−ツメチルエチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が含まれることを意味し：Ｉ
−Ｃ＋〜Ｃ１゜アルキル」は炭素原子１〜１０個を有す
る直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基が含まれること
を意味し；そしでｒｃｚ”ｃ＋ｏアルカンジイル」は炭
素原子２〜１０個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状
アルカンノイル基が含まれることを意味する。 該式（１）の化合物のＮ−オキシドは、１個またはそれ
以上の窒素原子、好ましくはピリジン窒素原子がいわゆ
るＮ−オキシド型に酸化される式（１）の化合物からな
ることを意味する。 本発明の範囲内で好ましい化合物は該１Ｆ（３−ピリノ
ニル）メチレン１７ミ／］オキシ基及び−ＣＯｔ）Ｒｌ
基が少なくとも３個、そして多くとも６個の炭素原子に
よって分離される化合物である。 殊に好ましい化合物は、Ｒが＾ｒまたは＾ｒ（Ｃ，−Ｃ
。 アルキル）である上記の好ましい化合物である。 更に殊に好ましい化合物は、ＲＩが水素であり、そして
１（がフェニルまたはす７タレニルであり、該フェニル
及びす７タレニルが、各々独立して、Ｃ■〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃｌ−Ｃ６アルキルオキシ、ジ（Ｃ，〜Ｃ６アルキ
ルオキシ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロ
メチルである２個までの１６換基で随時置換されていて
もよい上記の殊に好ましい化合物である。 本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、オキシム部分
におけるピリジン環及び−〇−ΔＩ　ｋ　−ＣＯＯｌｔ
　Ｉ置換基がトランス立体配置である上記の更に殊に好
ましい化合物である。 最も好ましい化合物は（Ｅ）−５−［（［（３−ピリジ
ニル）ｔ３−トリフルオロメチル）リフルオロメチル）
フェニル］メチレン］７ミノ］オキシ」ペンタン酸及び
（Ｅ）−５−［［［（３−メチルフェニル）（３−ピリ
ノニル）メチレン１アミノｊオキシ］ペンタン陵、その
製薬学的に許容し得る塩及びＮ−オキシド型からなる群
より選ばれる。 一般に式（１）の化合物は、当該分野において公知の０
−フルキル化法に従って、式（ＩＩ）のオキシムまたは
そのＮ−オキシにと式（ｉｌｌ）の中間体との反応によ
って９１造することができる。 式（１）において、冒は適当な反応性の離脱性基（ｌｅ
ａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）、例えばハロ、例えばクロロ
、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキシ基、
例エバメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルスル
ホニル゛オキシを表す。 ０−アルキル化反応は適当な反応に不活性な溶媒または
かかる溶媒の混合物中で有利に行なわれる。 適当な反応に不活性な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ツメチルベンゼン等；
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１
−ブタノール等；アセトン、例えば２−プロパノン、４
−メチル−２−ペンタ／ン等；エーテル、例えば１，４
−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒ
ドロ７ラン等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド（ＤＮＰ）、Ｎ、Ｎ−ツメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド（ＩＩＮＰＴ）、ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノン、
等であることができる。反応中に遊離する酸を採り上げ
るために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩また
は炭酸水素塩、水素化ナトリウム、或いは有機塩基、例
えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−トリフル
オロメチル１−メチルエ、チル）−２−プロパンアミン
の添加を利用することができる。やや昇温しで反応速度
を高めることができる。 式（１１）のオキシムを、出発オキシムを例えばアルカ
リ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カルシウム等、或いはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリツム、水酸化カ
リウム等と反応させて、まず金属塩型、好ましくはアル
カリ金属塩型に転化し、その後、該金属塩型を式（Ｉ［
［）の化合物との反応に用いることが有利である。 また式（１）の化合物は式（■）のアルデヒドまたはケ
トン或−いはそのＮ−オキシドを式＜Ｖ＞の（アミノ）
オキシ酸またはエステル、或いは好ましくはその酸付加
塩型と反応させて製造することができるか；或いはＲ１
が水素である場合には、式（Ｖ）のアルカリ金属塩型を
最も有利に用いることができる。 媒、例えば水；低級アルカ／−ル、例えばメタノール、
エタノール、トプタノール等；エーテル、例えば１．４
−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テ）ラヒ
ドロ７２ン等、または芳香族炭化水素、例えばベンゼン
、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；及びかかる溶
媒の混合物中で行うことができる。適当な塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩或いは
有機塩基、例えば第三アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチル
エタンアミン、Ｎ−トリフルオロメチル１−／　チルエ
チル）−２−プロパンアミン等、またはピリジンの添加
が好ましい。 また式（１）の化合物は式（ＩＹ）のアルデヒドまたは
ケトン或いはそのＮ−オキシド型及び式（Ｖｌ）のオキ
シムのオキシム転移によって製造することもできる。該
オキシム転移反応は酸性溶媒中にて反応体を共に撹拌し
、そして必要に応じて加熱することによって有利に行う
ことがでさる。式（’／Ｉ［）の副生成物のアルデヒド
またはケトンを、好ましくは当該分野において公知の方
法、例えば分留等によって、反応混合物から除去する。 て水素またはＣｌ−Ｃａアルキルである。 また式（Ｉ）の化合物は式（■）のアルケンを適当な溶
媒中で触媒量の適当な塩基の存在下において式（ＩＩ）
のオキシムまたはそのＮ−オキシドと反応させて製造す
ることもでさる。 Ｈ’００Ｃ−Ｃｚ−ｒ。アルケンシイルー１１　（■）
＋（ＩＩ）→（１）また式（１）の化合物を当該分野に
おいて公知の官能基転換法に従って相互に転化すること
もできる。その成る例を以下に示す。 エステル基を含む式（１）の化合物を当該分野において
公知のケン化法に従って、例尤ば該出発化合物をアルカ
リ性または酸性水溶液で処理して対応するカルボン酸に
転化することができる。 逆に、カルボン酸基を当該分野において公知のエステル
化法に従って対応するエステル尤に転化することができ
る。例えばカルボン酸を対応する反応性誘導体に転化し
、次にこのものを対応するアルカノールｌｌ０ＲＩと反
応させることができるか；或いはカルボン酸及びアルカ
ノールｌｌ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ１を、エステルを生成す
る適当な試薬、例えばクシクロヘキシルカルボジイミド
、２−クロロ−１−メチルビリジニウムアイオグイド等
と反応させることによる。 ニトロ置換基を有する式（１）の化合物を当該分野にお
いて公知のニトロのアミンへの還元法によって、例えば
ハイドロサルファイドナトリウムの存在ドにおいて撹拌
することによって対応するアミンに転化することができ
る。 必要に応じて、更にアミノ置換基を、該アミンを適当な
アシル化剤、例えばアシル／％ライドまたは酸無水物と
反応させて、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニルアミノ置換
基を有する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。 ジ（Ｃ＋〜Ｃ，アルコキシ）メチル置換基を有する式日
）の化合物を覗アセタール化し、対応するホルミル基を
生成させることができる。該説アセタール化は当該分野
において広く知られた方法に従うて、例えば酸性水性媒
質中で出発物質を反応させることによってイ丁うことが
ζ・きる。 該ホルミル基を更に適当な酸化剤、例えば過マンガン酸
カリウム、酸化水銀（１）等によって対応するカルボキ
シル基に酸化することができる。 式（１）の化合物を、当該分野において公知のビリシェ
ル窒素のそのトオキシド型への転化法に従って、対応す
るＮ−オキシド型に転化することができる。かかるＮ−
オキシド化反応は一般に出発化合物を適当な有ａまたは
Ｗｋａ過酸化物と反応させることによって行うことがで
きる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリツム等である
ことができる；適当な有機過酸化物はベル酸、例えばベ
ンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカル
ボペルオキソ ド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド等であること
ができる．適当な溶媒は例えば水、低級アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール等、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、
ツメチルベンゼン等、ケトン、例えば２−プロパノン、
２−ブタノン等、ハロゲン化された炭化水素、例えばジ
クロロメタン、トリクロロメタン等、及びかかる溶媒の
混合物である。反応速度を商めるために、反応混合物を
加熱することが適当である。 上記及び以ドの全ての製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、更に当該分野において
一般に公知の方法に従って精製することができる。 式（１）から、本発明の化合物はＥ−またはＺ−型とし
て存在することができ、このＥ及び２表示は、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。 Ｏｒｇ，　ＣＩ＋ｅｍ．　）、　：Ｊ５、２８４９−　
２８６７（１９７０）Ｊインターナシミナル・ユニオン
・オブ・ビューア・アンド・アプライド・ケミストリー
；テンタテイブ・ルールズ・７オアー・ザ・／−メンク
レーチャー・オブ・オーガニック拳ケミストリー、セク
シヨン・イー・７アングメンタル・ステレオケミストリ
ー」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｏｎ　ｏｆ
　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　ＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ：　Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ　Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈ
ｅ　Ｎｏｅａｅｎｃｌａｔｕｒｅ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ，　　Ｓｅｃｔｉｏｎ　
　Ｅ，　　Ｆｕｎｄａｍｃｎｔａｌ　ＳＬｅｒｅｏｃｂ
ｅｍｉｓｔｒｙ″）に記載された規則に対応する。 オキシム部分における１ｄ換基の性質に応じて、純粋な
幾何異性体を分離する前に、Ｅ−及び２−異性体の混合
物を異性化反応に付すことが有利である。 該異性化反応は平衡反応であり、該反応は一般に鉱酸の
存在下において行なわれる。 式（Ｉ）の化合物及び式（■）の中間体の純粋な立体化
学的異性体型は、当該分野において公知の分離法を適用
して、例えば分別結晶及びクロマトグラフ法、例えば向
流分配、カラムクロマトグラフィー、Ａ連液体クロマト
グラフィーによって得ることができる。 式（１）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。 式（１）の化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及
び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、Ｚ−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸、２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロバ
ンクオイック（ｐｒｏｐａｎｅ　ｄｉｏｉｃ）酸、ブテ
ンジオイック酸、ブテンジオイック酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジオイック酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイック酸、
２−ヒドロキシブタンジオイック酸、２．３−ジヒドロ
キシブタンジオイック酸、２−ヒドロキシ−１，２，３
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン
スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、安息香酸
、３−フェニル−２−プロペン酸、ａ−ヒドロキシベン
ゼン酢酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−７ミ７−２−
ヒドロキシ安息香酸等で処理して、その治療的に活性な
無毒性の酸付加塩型に転化することができる。逆に、塩
型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化することがで
きる。 また１個またはそれ以上の酸性プロトンを含む式（１）
の化合物を適当な有機または無機塩基で処理して、その
治療的に活性な無毒性の金属塩またはアミン置換塩型に
転化することもできる。適当な無Ｉｆｆ塩基は例えばア
ンモニアまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
から誘導される塩基、例えばアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属酸化物または水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム等；アル
カリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素
化ナトリウム、水素化カリウム等；アルカリ金属炭酸水
素塩または炭酸塩、例えば炭酸す）　１７ウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等である
ことができる。適当な有機塩基は例えば第一、第二及１
第王脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４
種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジメチルア
ミン、ジェタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジーｎ−ブチルアミン、ピロリノン、
ピペリクン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、キックリジン、ピ
リジン、キノリン、イソキノリン、ジェタノールアミン
及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン；
或いは第四級アンモニウム塩基、例えば水酸化テトラメ
チルアンモニウム、水酸化トリメナルベンジルアンモニ
ウム、水酸化トリエチルペンシルアンモニウム、水酸化
テトフエチルアンモニウム及び水酸化トリメチルエチル
アンモニウムであることができる。逆に、塩型を酸で処
理して遊離酸型に転化することができる。 上記の製造における成る中間体及び出発物質は公知の化
合物であり、これらのものは該化合物または同様な化合
物を製造する当該分野において公知の方法に従って製造
することができる。多くのかかる製造方法を以下に更に
詳細に述べる。 式（１１）の中間体は対応する式（ＩＶ）のカルボニル
化合物またはそのＮ−オキシドから、式（■）及び（Ｖ
）から出発して式（１）の化合物を製造するために上に
述べた方法に従って、該カルボニル化合物をヒドロキシ
ルアミン（ＩＸ）またはその酸付加塩型と反応させて容
易に誘導することができる。 式（Ｖ）の中間体は例えばテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｂｅｄｒｏｎ　）、２３−１４４４１−４４４７（１９
６７）に記載された如き当該分野において公知の方法に
従って有利に製造することができる。 式（１）の化合物、そのＮ−オキシド型、その酸付加塩
、金属塩またはアミン置換塩或いは立体化学的異性体型
は有用な薬理学的特性を有する。該有用な薬理学的特性
は例えば本発明の化合物のトロンボキサン・シンセター
ゼ阻害特性を説明する一卜記の「血小板マロンジアルデ
ヒド（ＭＤ＾）産生」（“Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｍａｌｏ
ｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ　（ＭＤ＾）　ｐｒｏｄｕｃｔ
ｉｏｎ”）試験において立証することができる。上記に
加えて、トロンボキサン＾２の生物合成における選択的
阻害作用並びにプロスタサイクリン及びプロスタグラン
ジンＤ２、Ｅ２及１／Ｆ２ａの産生における作用増加を
、例えば種々な誘導質、例えばコラーゲン、７ラキドン
酸を用いる海事に凝集実験において；或いは標識アラキ
ドンＰ［！またはフジオーイム／アッセイ（ｒａｄｉ。 −ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ）を用いるアラキドン酸代
謝における中間体測定実験において立証することができ
る。 その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物を投与目
的に対して種々なｇｌ薬学的形態に＊＊物化することが
できる０本発明の製薬学的組成物を製造するために、活
性成分として塩−＆または酸付加塩型における特定の化
合物の有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合
物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形
態に応じて、広く種々な形態をとることができる。これ
らの製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投
与、または非経腸注射適する一体となった投与形態が望
ましい。例えば経口投与形態における組成物を製造する
際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体ｍ製物、
例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合に
は水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、火
剤、カプセル剤及１錠剤の場合には固体の担体、例えば
殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を
用いることができる。 投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利
な経口投与単位形態であり、この場合に固体の製薬学的
担体を用いることは明白である。非経腸用ＩＬ成物に対
しては、担体は通常中なくとも大部分が無菌の水からな
るが、例えば溶解を助けるために他の成分を含ませるこ
とができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶
液または塩水及びグルコース溶液の混合物からなる担体
によって製造することができる。！Ａた注射可能な懸濁
液をＭ造することができ、この場合、適当な液体担体、
懸濁剤等を用いることができる。経皮投与に適する組成
物においては、担体は随時少割合におけるあらゆる種類
の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または適当
な湿潤剤からなっていてもよく、この添加物は皮膚に顕
著な有害作用をもたらさぬものである。該添加物は皮膚
への投与を促進させることができ、そして／または所望
の組成物の製造を助成することができる。これらの組成
物は種々な方法において、例えば経皮粘剤、点滴、軟膏
として投与することができる。式（１）の酸付加塩は、
対応する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加する
ために、水性組成物の製造において明らかにより適して
いる。 投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが待
に有利である０本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投り・単位形
態の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）
、カプセル剤、火剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液
または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びそ
の分けた倍量である。 式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型は、血小板並びに脈管壁に
作用して、トロンボキサン＾２の生物合成において選択
的阻害作用並びにまたプロスタサイクリン及びブロスタ
グフンジンＤ、、Ｅ、及びＦ２ａの産生における作用増
加を示す。 トロンボキサン＾２の生物合成を選択的に阻害するその
能力並びにプロスタサイクリン及びプロスタグランジン
Ｄｚ、Ｅｘ）ｉびＦ２ａの産生にお（するその作用増加
を考慮して、本発明の化合物を血管収縮及び血小板凝集
の阻害因子として用いることができ、その作用はトロン
ボキサン＾２、プロスタサイクリン、並びに／またはプ
ロスタグランジン１１．、Ｅ２及びｌＸ２ａによって影
響されることが公知である［サイエンス（Ｓｃ　ｉ　ｅ
ｎｃｅ　）、川、１１３５−１１３７（１９７６）、７
フーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇ、　Ｒｅｖｏ、陳−１２９３〜３３１（１９７９）］
。 式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩及びそ
の可能な立体化学的異性体型の有用性を考慮して、補乳
動物における臨床的症状を処理する方法が提供され、該
症状はトロンボキサン八２、ブロスタサイクリン並びに
／またはプロスタグランジンＤ２、Ｅ２及びＦ２ａの産
生に関連する。該臨床的症状は例えば種々な脈管床にお
ける血栓症または虚血性病気、例えば虚血性心臓疾患、
狭心症、発作、一過性の虚血性発作、片頭痛、腎、ル１
１及び他の器官における虚血性病気、消化性潰瘍、糖尿
病の脈管合併症、並びに癌及び血液流によるその異化作
用である。この方法は式（１）の化合物、Ｎ−オキシド
、製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン
置換塩或いはその可能な立体化学的異性体型の有効量を
哺乳動物に全身的に投与することからなる。 該臨床的症状を処置することに精通せる者にとっては後
記の試験結果から有効量を容易に決定することができる
。一般に、有効量は０，００５曽ｇ／ｋｇ体重乃至２０
部ｇ／　ｋｇ体重、更に好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ
体重乃至１０ｇ１ｇ／ｋｇ体重であると考えられる。 以ドの実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない、特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。 ＾、中間体の１１ 実施例１ １−ブロモ−２−トリフルオロメチルジメトキシメチル
）ベンゼン５０部及び１，１′　−オキシビスエタン２
４５部の撹拌し且つ冷却した（−７８℃）混合物に、ヘ
キサン中の２．５８１−ブチルリチウム溶液５９部を滴
下した。添加終了後、撹拌を室温で１０分間続けた。こ
の反応混合物に１゜１′−オキシビスエタン４２部中の
３−ピリジンカルボキシアルデヒド２３．１部の溶液を
滴下した。添加終了後、混合物を放置して室温にした。 この混合物を氷水に採り入れ、生成物を１，１′−オキ
シビスエタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させ、残渣として（７−１２−トリフルオロメ
チルジメトキシメチル）７エ二ル］−３−ピリジンメタ
ノール５６部（９９，９％）を得た（中間体１）。 同様の方法において、また次のものを！！！！遺した：
α−１３−トリフルオロメチルジメトキシメチル）７ヱ
ニル１−３−ピリジンメタノール、残渣として（中間体
２）。 実施例２ １．１′−オキシビスエタン１０５部中のヘキサン中の
１、ＥＩＭ　１−ブチルリチウム溶液７１．４部の撹拌
し且つ冷却した（−７０乃至８０℃）ｆ８液に、１．１
’−オキシビスエタン３５部中の３−ブロモピリジン４
０．６部の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌を１５分
間続け、この低温で１，１′−オキシビスエタン３５部
中の２−トリフルオロメチルトリフルオロメチル）ベン
ズニトリル３０部の溶液を滴下した。添加終了後、混合
物をこの低温で３時間撹拌した。混合物を室温に加熱し
、１ＯＮ塩酸溶液８４部及び少量の砕氷中ｌこ注いだ。 水Ｊ＠を分離し、沸点に加熱した。冷却後、混合物を水
酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にし、生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタンを用いて、濾過によって精製した。純粋な
７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を濃縮し、油状残渣とし
て（３−ピリジニル）［２−トリフルオロメチル）リフ
ルオロメチル）フェニル１メタノン２７．８部（６３％
）を得た（中間体３）。 同様の方法において、また次のものを製造した：［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル１（トビリシ
ニル）メタノン、残渣として（中間体４）。 実施例３ マグネシウムＩＺＢ及び１ｔ１′−オキシビスエタン７
０部の撹拌された混合物に、冷却しながら窒素雰囲気下
で１−ブロモオクタン８８部を滴下した。添加終了後、
混合物を還流下で１時間加熱した。１．１’−オキシビ
スエタンを除去し、３−ピリジンカルボニトリル４０部
及びベンゼン１８０部の混合物を加えた。全体を還流下
で２時間加熱し、冷却後、混合物を氷水３００部中に注
いだ６分離した水相を水酸化アンモニウムで処理し、生
成物をトリクロロメタン１５０部で３回抽出した０合液
した抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１
−トリフルオロメチル３−ピリジニル）−１−ノナノン
７０．７部（８３，９％）を得た（中間体５）。 実施例４ α−［３−トリフルオロメチルジメトキシメチル）フェ
ニル］−３−ピリジンメタノール１９部、活性化した酸
化マンジン（ＩＶ）３６部及びジクロロメタン２８０部
の混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物
をシリカゾル上で濾過し、濾液を再びケイソワ土及びシ
リカゲル上で濾過した。ｉｔｔを蒸発させ、残渣を真空
下で蒸留した。所望の留分を捕集し、１３−トリフルオ
ロメチルジメトキシメチル）フェニル１（３−ピリジニ
ル）メタノン１５．７１１ｓ（８２％）を得た（中間体
６）、。 同様の方法において、また次のものを製造した二［２−
トリフルオロメチルジメトキシメチル）フェニル］（３
−ピリジニル）メタノン；沸、６．１４２〜１４７℃（
中間体７）。 実施例５ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２２５ｇ中の２−７エ二
ルー１−トリフルオロメチル３−ピリジニル）エタノン
７０部の撹拌し且つ冷却した（０℃）溶液に窒素雰囲気
下で２−メチル−２−プロパツール、カリウム塩４６．
９部を滴ドした。添加終ｆａＳ撹拌を０℃で３０分Ｉｗ
′ＪＭ−けな０反応混合物を放置して室温にし、ヨード
メタン７０部を加えた。反応混合物を８時間放置して室
温にした。混合物を水に注ぎ、生成物を１，１′−オキ
シビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発乾固させ、残渣として２−フェニ
ル−１−トリフルオロメチル３−ピリジニル）−１−プ
ロパノン３０部（４０％）を得た（中間体８）。 実施例６ ［３−トリフルオロメチル）リフルオロメチル）フェニ
ル］（３−ピリジニル）エタノン２’７，８１１Ｓ、ヒ
ドロキシルアミンｍ　Ｉ’ｍｉ　ｉ＆８．３部、炭酸ナ
トリウム６．４部及びエタノール１６０部の混合物をａ
流温度で２４時開撹件した。冷却後、沈殿した生成物を
濾別しく別にしておく）、水で洗浄した。エタノール層
を濃縮し、残渣をまた水で洗浄し、別にしておいた最初
の７ラクシ３ン（上記）と合わせ、４−メチル−２−ペ
ンタノン１２０部から結晶させた。生成物を濾別し、乾
燥し、（Ｅ十Ｚ）−トリフルオロメチル３−ピリジニル
Ｈａ−トリフルオロメチル）リフルオロメチル）フェニ
ル［メタノン、オキシム２０部（６８％）を得た；融点
１８５．４℃（中間体９）。 同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
７ ｌ−トリフルオロメチル３−ピリジニル）−１−７ナノ
ン７０部、ヒドロキシルアミン塩酸塩４４．８部、炭酸
カリウム８８．２部及びエタノール３２０部の混合物を
還流温度で２時１１１撹拌した。蒸発乾固させた後、残
渣を水１０００部中に注ぎ、生成物を１．１′−オキシ
ビスエタン１０５部で３回抽出した。合液した抽出液を
乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−トリフルオ
ロメチル３−ピリジニル）−１−ノナノン、オキシム６
８．５部（９１，６％）を得た（中間体１８）。 同様の方法において、また次のものをｇＪＩａＬな：１
−トリフルオロメチル３−ピリジニル）−１−ヘプタノ
ン、オキシム、残渣として（中間体１９）；及ゾ（１：
＋Ｚ）−２−フェニル−１−トリフルオロメチル３−ピ
リジニル）−１−プロパ実施例８ （４−メトキシフェニル）（３−ピリジニル）エタノン
４．３部、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．５３部及びエ
タノール８０部の撹拌した混合物にＮ、Ｎ−ジエチルエ
タンアミ２２．１部を室温で滴下した。添加終了後、撹
拌を還流温度で一夜続けた０反応混合物を蒸発させた。 残渣を撹拌しながら水に採り入れた。生成物を濾別し、
水で洗浄し、最初にア七ト二トリルから、次に酢酸エチ
ルから２回結晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及
び２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて
６０℃で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−トリフルオロメチル４−
メトキシフェニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキ
シム；１．６８部（３８，８％）を得た。Ｗｉ点ｔＶｔ
＋、ｏ℃（中間体２１）。 実施例９ （３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メタノン５
４゜２部、炭酸水素ナトリウム２５．２ｇ及びエタノー
ル４８０部の撹拌された混合物にヒドロキシルアミン塩
酸塩２０．８部を加えた。撹拌を還流温度で一夜続けた
。沈殿した生成物を濾別しく濾液は別にしておく）、水
中で撹拌した。別にしておいた濾液（上記参照）を蒸発
させた。残渣を水中で撹拌した６水溶液を合液した。生
成物を濾別し、水及び２．２′−オキシビスプリパンで
洗浄し、真空下にて６５℃で乾燥し、（Ｅ＋２）−トリ
フルオロメチル３−メチルフェニル）（３−ピリジニル
）メタノン、オキシム５２．１ｇ（８９，３％）を得た
；融点１６７．０℃（中間体２２）。 同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−１２−Ｃジメトキシメチル）フェニル］（３−ピリノ
ニル）メタノン、オキシム；融点１２４．２℃（中間体
２３）；及ゾ （Ｅ十Ｚ）−［３−トリフルオロメチルツメトキシメチ
ル）フェニルＨ３−ピリジニル）メタノン、オキンム；
融点ｓ　ｏ　、　ｅ℃（中１１１１体２４＞。 実施例１０ ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（３
−ピリジニル）メタノン９部、ヒドロキシルアミン塩酸
塩２．０９部、酢酸ナトリツム２．４６部、メタノール
６０部及び水５０部の混合物を還流温度で８時間撹拌し
た。エタノール層を蒸発させた。沈殿した生成物を濾別
し、順次、水、２−プロパ／−ル及び２，２′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、乾燥し、［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］（３−ピリノニル）メタノ
ン、オキシム７．６％（８１％）を得た；融点１８８℃
（中間体２５）。 同様の方法において、また人のものを製造した：（Ｅ十
Ｚ）−トリフルオロメチル３−ピリジニル）［２−トリ
フルオロメチル）リアルオロメチル）７ヱニル］メタノ
ン、オキシム、残渣として（中間体２６）。 実施例１１ ２−フェニル−１−トリフルオロメチル３−ピリノニル
）１７７２４０部、１−ブロモヘキサン３８．８部、２
−メチル−２−プロパツール、カリウム塩２５部及びジ
メチルスルホキシド２００部の混合物を窒素雰囲気下に
て室温で２時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を希釈炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をエタ／−ル１
６０部に探り入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３２部を
加えた。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を蒸発させ
、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をｆｌｔ、ｔ
＃！シ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタンをもちいてカラム
クロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシ
ａンをｍ集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（Ｅ十Ｚ
）−２−フェニル−１−トリフルオロメチル３−ビリシ
ェル）−１−オクタノン、オキシム７．８部（１３％）
を得た（中間体Ｚ７）。 １」ｎ灯■υ１へ１

【 実施例１２ （Ｅ）−３−ピリジンカルボキシアルデヒドム５部及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の撹拌された混合
物に室温で５０％水素化ナトリウム分散体４．　０２ｇ
を一部づつ加えた．添加終了後、撹拌を４０℃で、水素
〃スの発生が終わるまで続けた．冷却後、Ｎ，Ｎ−ツメ
チルホルムアミド１３．５部中の６−ブロモヘキサン酸
８．３部の溶液を１５℃で滴トした。添加終ｆ後、反応
混合物を３０分間撹件した。このものを水に注ぎ、ｐ１
１値＝５まで塩酸で酸性にした。沈殿した生成物を濾別
し、水及び２−プロパ／−ルの混合物から結晶させ，（
Ｅ）−６−［１［（３−ピリジニル）メチレンＪアミノ
１オキシ］ヘキサン酸８．３７ｇ　（８５．９％）を得
た；融点１１７．１℃（化合物ｌ）。 同様の方法において、また次のものを製造した：（１ミ
）−５−ｍ（３−ピリジニル）メチレン１アミノ１オキ
シ］ペンタン酸；融点１２８．３℃（化合切２）；及び
（１：）−３−［１１（３−ピリノニル）メチレン］ア
ミノ」オキシ］プロピオン酸；融点１５５．５℃（化合
物３）。 実施例１３ （Ｅ＋Ｚ）−７ヱニル（３−ピリノニル）メタノン、オ
キシム８部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０８部
の撹拌された混合物に５０％水素化す）　＋７ウム分敢
体４．０部を室温で一部づつ加えた．添加終ｒ後、撹拌
を水素ブスの発生が終わるまで続けた。Ｎ，Ｎ−ツメチ
ルホルムアミド１８部中の５−ブロモペンタン酸８．３
部のｆ＃液を室温で滴ドした．添加終ｒ後、反応混合物
を撹拌し、８０℃に一夜加熱した．溶媒を蒸発させた。 残渣を炭酸水素すｔリウム水溶液に採り入れ、ジクロロ
メタンで３回抽出した。分離した水性／ＮａｌｌＣＯり
相のｐＨ値を塩酸溶液で５にした．生成物をジクロロメ
タンで抽出した．抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた．残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノールの混合＊（９８：２容量比）を
用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋な７フクシＢンを捕集し、溶離削を蒸発させた。残渣
を２−プロパツールに採り入れ、２−プロパツールを蒸
発させた。残渣を＃峻エチル及Ｖ２．２’−オキシビス
プロパンの混合物中で撹拌した。生成物を濾別しく濾液
は別にしておく）、２．２′−オキシビスプロパンで洗
浄し、真空ドにて７０℃で乾燥し、最初の７ラクシ３ン
として（Ｅ＋Ｚ）−５−Ｕｔフェニル（３−ピリジニル
）メチレン１アミノＪオキシＪペンタン陵４．３部（３
５，８％）を得た；融点９７．４℃。別にしておいた濾
液を蒸発させた。残渣を真空下にて６０℃で乾燥し、第
二の７フクシ１ンとして、（Ｅ＋Ｚ）−５−１［［フェ
ニル（３−ピリジニル）アミノ」オキシＪペンタン酸０
．８８１Ｓ（６，６％）を得た；融点９２．４℃（化合
物４）。 同様の方法において、また次のものを製造した＝（Ｅ＋
Ｚ）−４−Ｌ［ｔ７　エニル］（３−）”）　ｌ　ニル
）／チレン１アミノ］オキシ１酪酸；融点８８．２℃（
化合物５）；及び（ｌＥ＋Ｚ）−６−１ｔｔフエニルＪ
（３−ピリジニル）メチレン１アミノ」オキシ】ヘキサ
ン酸：Ｍａ点１０４．１℃（化合物６）。 実施例１４ （Ｅ）−１−トリフルオロメチル３−ピリジニル）エタ
ノン、オキシム４．０８部及びＮ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド４５ｇの撹拌された混合物に５０％水素化ナトリ
ツム分散体１．４４＆ｔＳを室温で一部ずつ加えた。混
合物を完全に反応するまで撹拌し、水浴中にて４０〜５
０℃にしばらく加熱した。冷却後、５−ブロモペンタン
酸エチル６．９部を室温で滴下した（発熱反応）、添加
終了後、撹拌を１０分間続けた。室温で一夜放置した際
、反応混合物を蒸発させ、水を加えた。生成物をメチル
ベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クミロメタン及び／り／−ルの混合物（９５：５容量比
）を用いて、カラムクロマドグ２フイーによって精製し
た。純粋な７？クシタンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、
残渣として（Ｅ）−５−［［［１−トリフルオロメチル
３−ピリジニル）エチリデン１アミ７１オキシ］ペンタ
ン酸エチル７．０７ｇ（８９，５％）を得た（化合物７
）。 同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：５−１１１（
２−７ラニル）（３−ピリジニル）メチレン」アミノ］
オキシＪペンタン酸エチル（化合＠ａｔ）；５−ｔ［［
（４−メトキシ−１−す７タレニル）（３−ピリジニル
）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合
物３２）； ５−［［（３−ピリジニル）（５−ピリミノニル）メナ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物３３
）；５−［［［（３，４，５−）リメトキシフェニル）
（３−ピリジニル）メチレンコアミノ】オキシ］ペンタ
ン酸エチル（化合物３４）； ！１）−１［Ｌ（２−ノメトキシメチル）−１−す７タ
レニル」（トピリジニル）メチレン１アミノｊオキシ」
ペンタン酸エチル（化合物３５）；及び ２−メチル−５−１［１（３−ピリジニル）［３−トリ
フルオロメチル）リフルオロメチル）フェニルｊメチレ
ンＪアミノ１オキシＪペンタン酸エチル（化合物３６）
。 実施例１５ （Ｅ＋Ｚ）−トリフルオロメチル３−ピリジニル）（３
−チェニル）メタノン、オキシム１０．２部及びＮ、Ｎ
−ツメチルホルムアミド６７゜５部の撹拌された混合物
に５０％水素化ナトリウム分散体２．４部を室温で１５
′ＩＰ間にわたって一部づつ加えた。添加外ｆ後、撹拌
を水素の発生が終わるまで続けた。５−ブロモペンタン
酸エチル１２．５部を１０分間にわたって滴下した。添
加終了後、撹拌を室温で１８時間続けた。真空下で蒸発
させた後、残渣を水中で撹拌し、生成物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及び酢酸エチルの混合物（９０：１０容量比）
を用いて、カラムクロマトグラフィーによって２回精製
した。を初の７フクシ９ンを捕集し、溶離剤を真空下で
蒸発させ、残渣として、（Ｅ）−５−１ｔ［（３−ピリ
ジニル）（３−チェニル）メチレン］アミノ１オキシ］
ペンタン酸エチル５．５部（３３，０％）を得た（化合
物３７）、第二の７ラクシａンを捕集し、溶離剤を真空
下で蒸発させ、残渣として、（Ｚ）−５−１ｔｌ（３−
ピリジニル）（３−チェニル）メチレンＪアミノ」オキ
シＪペンタン酸エチル５ｇ（３０，０％）を得た（化合
物３８）。 同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
１６ ２−フェニル−１−トリフルオロメチル３−ビリシェル
）エタノン、オキシム７部、６−ブロモヘキサン酸エチ
ル８．７部、炭酸カリウム１０ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４５部の混合物を室温で一夜撹拌した。蒸
発させた後、残渣を酢酸エチルに探り入れた。有機相を
希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタンを用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し
、溶離剤を蒸発させ、残渣として、（Ｅ）−６−［１１
２−フェニル−１−トリフルオロメチル３−ビリシェル
）エチリデン１アミノＪオキシ」ヘキサン酸エチル１２
部（９５％）を得た（化合物４７）。 同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
１７ （Ｅ＋Ｚ）−２−フェニル−１−トリフルオロメチル３
−ピリジニル）−１−オクタノン、オキシム１０部、６
−ブロモヘキサン陵エチル７．５部、炭酸カリウム１０
部屋１ツメチルスルホキシド１００部の混合物を室温で
一夜撹拌した。生成物を１．１′−オキシビスエタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタンを用いて、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋な７ラクシ３ンを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、残渣として、（Ｅ＋Ｚ）−８−［［Ｌ２−
フェニル−ｌ−トリフルオロメチルピリジニル）オクチ
リデン１アミノ］オキシｌヘキサン酸工チル１０部（６
８％）を得た（化合物６２）。 実施例１８ （Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）１３−トリフル
オロメチル）リフルオロメチル）フェニル１メチレン］
アミ７１オキシｌペンタン酸エチル４．３部、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液２５部及びエタノール２０部の混合物
を室温で２．５時間撹件した。ＩＮ塩酸２５部を加え、
エタノール層を蒸発させた。生成物をノクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９Ｂ：２容皿比）を用いて
、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
７フクシ１ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
．２′−オキシビスプロパン及びヘキサンの混合物（２
：１容泣比）から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し
、（Ｈ）−５−１１，１（３−ピリジニル）１３−トリ
フルオロメチルトリフルオロメチル）フェニルＪメチレ
ンＪ７ミノ１オキシ］ペンタン酸１．７部（４２，２８
１Ｓ）を得た；融点７０．３℃（化合物６３）。 同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
ノｊ法において、また次のものを９１遺した：５−１１
１（２−７ラニル）（３−ピリジニル）アミノ１オキシ
１ペンタン酸（化合物９６）；５−［［［（４−メトキ
シ−１−す７タレニル）（３−ピリジニル）メチレン］
アミノ］オキシ】ペンタンＩ！！（化合物９７）；７）
； ２−メチル−５−［［［（：（−ピリジニル）［３−ト
リフルオロメチル）リアルオロメチル）フェニル１メチ
レン１アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物９８）；５
−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）メチ
レン１アミノ】オキシＪペンタン酸（化合物９９）；及
び５−Ｅｌｌ（ａ、ｓ、ｓ−トリメトキシフェニルバ３
−ピリジニル）メチレン】アミノ］オキシ１ペンタン１
！！！（化合物１００）。 実施例１９ ５−［［［２−メチル−１，２−シ（３−ピリジニル）
プロピリデン］アミ７１オキシＪペンタン酸エチル６部
及び３Ｎ水酸化す）　１７ウム溶Ｉｋ８０部の混合物を
室温で１２時間撹撹拌た０反応混合物を３Ｎ塩酸で酸性
にした。蒸発乾固させた後、残渣をメタノールに採り入
れ、沈殿物を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン、メタノール
及びギ酸の混合物（９０：１０：ｌ容量化）を用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７
ラクシ１ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残虐を２−
プロパノン及びメタ／−ルの混合物中でシュウ酸塩に転
化した。この塩を濾別し、乾燥し、５−〔［［２−メチ
ル−１，２−）（３−ピリジニル）プロピリデン］アミ
７１オキシ１ペンタン酸シエウ酸塩（１：２）４．２部
（ｓｏ％）を得た；融点１３４．８℃（化合物１０１）
。 同様の方法において、また次のものを！Ｉｌ遺した：実
施例２０ （Ｅ＋Ｚ）−り−ｔ［ｔ（３−ピリジニル）１３−トリ
フルオロメチル）リフルオロメチル）フェニル］メチレ
ン１アミノ１オキシｌペンタ：ｚｆ’１２７．４７Ｂ、
硫酸２．１８ｉ、　／　タ／　−ル８０部屋ヒＺ、２−
ジメトキシプロパン２１．３部の混合物を還流温度で１
時間撹件した。濃縮後、濃縮物に砕氷を加え、次に水酸
化７ンモニウムを添加した。生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。 残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアセトニトリルの混合物（８０：２Ｇ及び８５：１
５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋な７ラクシタンを捕集し、溶離剤を益
発させ、残渣として、（Ｅ）　−５−［［［（３−ピリ
ジニル）［３−トリフルオロメチル）リフルオロメチル
）フェニル］／チレン］アミノ】オキシ１ペンタン酸メ
チル４．７部（６１％）を得た（化合物１１５）。 実施例２１ （Ｅ＋２）−５−［［［［３−トリフルオロメチルツメ
トキシメチル）フェニル］（３−ピリジニル）メチレン
】アミノ１オキシ１ペンタン酸エチル２．６部、ＩＮＮ
塩酸溶液１部（発熱反応：温度が４０℃に上杵した）、
史にＩＮ塩＃！溶液１５部及びテトラヒドロフ９２１３
．５部を加えた。 反応終了後、ＩＮＮ水酸ナナトリツム溶液３０部加え、
次にテトラヒドロフラン層を分離した．水相をジクロロ
メタンで抽出した．有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた．残渣をシリカゾル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１Ｇ容量比
）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た．純粋な７フクシ薯ンをｍ集し、溶離剤を蒸発させた
．残渣を室温で結晶させた。 生成物を酢酸エチル及１／２，２’オキシビスプロパン
の混合物に採り入れた．生成物を濾別し、２．２’−オ
キシビスプロパンで洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥し
、（Ｅ＋　Ｚ）−５−［［［（３−ホルミルフェニル）
（トビリシニル）アミノ］オキシ】ペンタン［１０，　
５５部（２８．３％）を得た；ｌＡ１１１．４℃（化合
物１ｉｅ）。 同様の方法において、また次のものを！ｌ造した：５−
［［［（２−ホルミル−１−す７タレニル）（３−ピリ
ジニル）アミノｊオキシＪペンタン酸（化合物１１７）
。 １７）。 実施例２２ （Ｅ＋Ｚ）−５−１１［（４−二）　ｏ　７！　ニル）
（３−ピリジニル）アミノｊオキシＪペンタン酸エチル
５。 ７部、ハイドロサルファイトナトリツム１３１１Ｓ，エ
タノール８０部及び水６５部の混合物を室温で７時間撹
件したくやや発熱反応）、混合物を一夜放置した。蒸発
させた後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し
た．抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮した．濃縮物
をシリカゾル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９５：５容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラク
シ１ンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として，　（
Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（４−７ミノ７エ二ル）（３−ピ
リジニル）アミノ］オキシ」ペンタン酸エチル１．７部
（３３．　１％）を得た（化合物１１８）。 実施例２３ テトラヒドロフラン２２．５部中の（Ｅ＋Ｚ）−５−［
［［（４−アミノフェニル）（３−ピリジニル）アミノ
ｊオキシＪペンタン酸１．７部の撹拌された溶液に室温
で無水酢酸０．５８ｆｉを滴ドした．添加終ｆ後、撹拌
を室温で２．５時闇続けた．混合物を室温で週末にわた
って放置した．＃発させた後、残渣をシリカゾル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン反りメタノールの混合物
（９０：１０容量比）を用いで、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した．純粋な７？クシ鰭ンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた．残漬をメチルベンゼン及Ｖ２．２
’ーオキシビスプロパンの混合物（２５ニア５容量比）
１００部中で撹拌した．生成物を濾別し２，２／−オキ
シビスプロパンで洗浄し、そして乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−
５−１１１１４−トリフルオロメチルアセチル７ミノ）
７エエルｊ（３−ピリジニル）アミノｊオキシＪペンタ
ン酸１．２部（ｆ１７．５％）を得た：融点１１２．９
℃（化合物１１９）。 実施例２４ （Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２−７　ｚ　、？．　ルー１−
トリフルオロメチル３−ピリジニル）プロピリデン１ア
ミノ］オキシ】ヘキサン酸エチル７、６部及び３Ｎ水酸
化す）　１７フムｔｌｊｇｉｏｏ部の混合物を室温で一
夜撹拌した。この反応混合物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ値５
．５に中和した０反応混合物を濃縮し、濃組物を２−プ
ロパノンに溶解した。無機塩を濾別し、ＦＩｌ液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
、溶離剤としてトリクロロメタン及び酢酸エチルの混合
物（９５：５容量比）を用いて、カフムクロマトグラフ
イーによって精製した。純粋な７ラクシ町ンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。 残渣をメタノール中のナトリウム０．５６部の溶液に溶
解した。ｌＩｋ発乾固させた後、残渣を１．１′−オキ
シ　。 ビスエタン中に１時間懸濁させた６Ｍ製物を濾別し、真
空ドで乾燥し、（１２）−６−［［［２−フェニル−１
−トリフルオロメチル３−ピリノニル）プロピリデン］
アミ７］オキシ］ヘキサン酸ナトリウム２．８１１１Ｓ
（３８％）を得た；融点１９０．７℃（化合物１２０）
。 実施例２５ メタノール４０部中の（Ｅ　）　−５−［［［（３−ピ
リノニル）［３−トリフルオロメチル）リフルオロメチ
ル）フェニル］アミノ］オキシ」ペンタン酸１部の撹拌
された溶液に、メタノール中のナトリウムメチレート溶
［２，９４部を加えた６反応混合物を蒸発させた。沈殿
した生成物を濾別し、６０℃で乾燥し、（Ｅ）−５−ｔ
［［（３−ピリジニル）ｔ３−トリフルオロメチルトリ
フルオロメチル）フェニル１メチレン１アミノ］オキシ
１ペンタン酸ナトリツム０．６部（５８，５％）を得た
；融点２１５．９℃（化合物１２１）。 同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−５−１［［フェニル（３−ピリジニル）メチレン１ア
ミノＪオキシ］ペンタン陵ナトリツム；融点１５３．４
℃（化合物１２２）； （Ｅ）−５−［［［（１−す７タレニル）（３−ピリノ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウ
ム；融点１７２．０℃（化合物１２Ｂ）；及１ 同様の方法において、また次のものをｌｌｉした：（Ｅ
）−５−［Ｌ［（４−メトキシ−１−す７タレニル）（
３−ピリジニル）メチレン」アミノ］オキシ］ペンタン
酸ナトリウム（化合物１２４）。 実施例２６ トリクロロメタン７５部中の（Ｅ）−５−１１［（１−
す７タレニル）（３−ピリノニル）メチレン」７ミノ［
オキシ１ペンタン酸１部の撹拌された溶液に３−クロロ
ベンゼンカルボペルオキソ酸０．６２５部を０〜５℃で
一部づつ加えた。添加終了後、反応混合物を一夜にわた
つて室温にした。蒸発させた後、残渣を酢酸エチルから
２回結晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び２．
２′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて５０℃
で乾燥し、（Ｅ）−５−［１［（１−す７タレニル）（
３−ピリノニル）メチレンＪアミノ】オキシ１ペンタン
酸、Ｎ−オキシド０．６４部（６１，１％）を得た；融
点１８５．８℃（化合物１２５）。 実施例２７ 酸化銀（Ｉ）６．５部、水５０部、工ｆ　／　−ル６３
部屋ｖ５−［［［（３−ホルミルフェニル）（３−とり
シェル）メチレン」アミノ１オキシＪペンタン酸６．５
部の混合物をややＨ，ｌｌｉ下で１時間ｍ４！ｌ’　Ｌ
、３−１１（４−カルボキシブトキシ）イミノ、１（３
−ピリノニル）メチル１安息沓酸を得た（化合物１２６
）。 Ｃ，Ｊ埋　「す 実施例２８ 血小板マロンノアルー゛ヒト（ＭＤＡ）産ｌ：トロンボ
キサンへ、生物合成の指標として、血漿中の血小板によ
るＭＤＡ産生をスベクトロフルオメトリー的に評価した
。溶媒（０，２％ツメチルスルホキシド）または化合物
溶液の存在下においてクエン酸塩加面小板に富んだ血９
Ｌ（２５０Ｘ１０’血小＆／μｌ）を３７℃で１０分開
予備培禿し、次にＣａＣＩ□１ｍＭ最終濃度５０μｌ及
びトロンビン２０　Ｎ、１．１１．　Ｕ／鎗！最終濃度
５０μｌにチャレンジさせた。３７℃で３０分間後、１
０％（Ｗ／Ｖ）　）リクロロ酢酸１ｍＮの添加によって
反応を止めた。３２０ｇで２０分間遠心号離によって」
二澄衣を単離した後、ＭＤＡに対するチオバルビッール
酸反応を、基準として酸−加水分解した１、１，３．３
−テトラメトキシプロパンを用いて行った。５１０部ｍ
で吸光後、５５３部ｍで試料のケイ光を測定した。その
結果をｎＭ　ＭＤ＾／　１０”海事＆／３０分として計
算し、溶媒中でトロンビン刺激後、ＭＤＡの生成に関す
る化合物によって引き起こされた百分率抑制として表し
た。 試験管内実験にたいして、血漿中のヒト血小板を用いた
。百分率抑制を溶媒値に対して計算した。 ＩＣ，。−値を５０％抑制をもたらすμＨにおける投薬
量として決定した。 生体内実験に対して、雄ウィスター（１＋ｌ１ｓｔａｒ
）　’）ットを一夜断食させた。採血する２暗闇１１１
ｊに、動物を試験化合物溶液／懸濁液または溶媒で処置
した。 溶媒によって得られたＭＤＡ値に関する５０％抑制は抑
制活性の判定基準とみなした。　ＣＤ、。−値をプロピ
ッ）　（ｐｒｏｂｉｔ）分析によって決定した。多くの
式（Ｉ）の化合物の該■Ｃ５゜−値及びＥＤ、。−値を
次の表に示した。この表中の化合物はこれに本発明を限
定する目的で示したものではな（、式（１）の範囲内の
全ての化合物の有用な薬理学的特性を単に説明するもの
である。 次Ｑｌｌ製物は本発明に従って動物及び人聞の患者に全
身的に投与するために適する投与単位形態における代表
的な製薬学的岨威物を例示するものである。 これらの実施例に用いた如き「活性成分」（＾。 ！、）は式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。 実施例２９；経口用ドロップ ＾、１．ｂ００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
１及びポリエチレングリコール１．５１に６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール３５１を加え、この混合物を十分に撹拌した０次
に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７５０ｇ
の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５１及
び容置５０１にするために十分な量のポリエチレングリ
コールを加え、１１当たり＾、■、１０ＩＩＩｇからな
る経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当な
容器に充填した。 実施例３０：経口用ｆ８ｍ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸Ｉｌｌ　している精製水４１
に溶解した。この溶液３１中にまず２．３−ジヒドロキ
シブタンジオイックｌ！！１０ｇ、その後、＾、　Ｉ、
２０ｇを溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部
分と合液し、これに１．２．３−プロパントリオール１
２Ｎ及び７０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリ
ウムサッカリン４０ｇを水０．５１に溶解し、さいちご
エツセンス２ｔｅｌ及びグーズベリーエッセンス２ｍｊ
！を加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水
を加えて容量２０１にし、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり
活性成分２０ｍｇからなる経口用溶液を製造した。生じ
た溶液を適当な容器に充填した。 実施例ａ１：カプセル剤 ＾、Ｉ、２０ｇ、ラウリル（Ｉｔ、酸ｔ　）　ＩＪ　ウ
Ａ６ｇｓ殿粉５Ｂｇ。 ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇ及
びステアリン酸マグネシウム１，２Ｉ？を共にはげしく
撹拌した０次に生じた混合物を活性成分、３２０Ｂから
なる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。 実施例３２：フィルム−被覆した錠剤 碇１」トλ翌１゜ ＾、　Ｉ　、　１００ｇ、フクトース５　’７０ｇ及び
殿粉２００ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２
００ｍ１中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニ
ルピロリドン［コ■ リドン−に（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ）　９０　　］１０
ｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ
、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロー
ス［アビセル（＾ｖｉｃｅｌ■）１１００ｇ及び水素添
加した植物油［ス？　Ｉｆｆ　ｆ　ｙ　９　Ｘ　（Ｓｔ
ｅｒｏｔｅｘ■月１５□加えｅ、全１５□加に混合し、
錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍｇを含有するｉｏ、
ｏｏｏ個の錠剤を得た。 変性エタノール７５ｍ１中のメチルセルロース［メトセ
ル（Ｍ・ｔｈ・・・１）８０１１Ｇ■」１０ｇの溶液に
、ジク・ロメタン１５０ａｌ中のエチルセルロース［エ
トセル（Ｅｔｈ■ ｏｃｅｌ）２２　ｃｐｓ　　１５ｇの溶液を加えた０次
にジクロロメタン７５曽ｌ及び１，２．３−プロパント
リオール２．５ｍｊ！を加えた。ポリエチレングリコー
ル１０ｇを溶融し、そしてジクロロメタン７５曽ｌに溶
解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸
マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇ及び
濃色素懸濁液［オパスプレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ−
１−２１０９０１３０ｍｌを加え、全体を均質化した。 被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。 実施例３３：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０゜
５１に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸
４ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇ及び＾、Ｉ、４
ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射
用水を補足して容量１１にし、１ｍｊ！当たり＾、■、
４鰺ｇの溶液を得た。この溶液を濾過によって滅菌しく
Ｕ、Ｓ、Ｐ。 ＸＶＩ［［ｐ、８１１）、無菌の容器に充填した。 実施例３４：生薬 ＾、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ｍｊ
！中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの
溶液に溶解シタ、表面活性剤ＩＸ　ｔ＜　７（ＳＰＡＮ
■）１１２ｇ＆　（７３００ｇにするために十分な址の
トリグリセリド［ワイ■ テプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）５５５　　］を共に溶融
した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。か
くして得られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ
、各々活性成分３０１Ｉ１ｇを含有する１００個の生薬
を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル）であり；但し、Ａｒはフェニル、ナフタレニル
   、ピリジニル、ピリミジニル、フラニルまた はチエニルであり、該フェニル及びナフタ レニルは、各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシ）メチル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、ホ ルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロ
   、メチルである３個までの置換基で随時置換されていて
   もよく； Ｒ＾１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであり；そ
   して ＡｌｋはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルカンジイル基であり；
   条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ
   ］オキシ基及び−ＣＯＯＲ＾１基は同一炭素原子に結合
   せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許容し得
   る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いはその可能
   な立体化学的異性体型。 ２、該［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
   シ基及び−ＣＯＯＲ＾１基が少なくとも３個、そして多
   くとも６個の炭素原子によって分離される特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、ＲがＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）で
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲがフェニルまたはナ
   フタレニルであり、該フェニル及びナフタレニルが、各
   々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキルオキシ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ）
   メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチルであ
   る２個までの置換基で随時置換されていてもよい特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ５、オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ−Ａｌｋ
   −ＣＯＯＲ＾１置換基がトランス立体配置である特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 ６、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）［
   ３−トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ
   ］オキシ］ペンタン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−メチルフェニル
   ）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
   タン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、不活性担体及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル）であり；但し、Ａｒはフェニル、ナフタレニル
   、ピリジニル、ピリミジニル、フラニルまた はチエニルであり、該フェニル及びナフタ レニルは、各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシ）メチル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５ア
   ルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、ホ ルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロ
   メチルである３個までの置換基 で随時置換されていてもよく； Ｒ＾１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであり；そ
   して ＡｌｋはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルカンジイル基であり；
   条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ
   ］オキシ基及び−ＣＯＯＲ＾１基は同一炭素原子に結合
   せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許容し得
   る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いはその可能
   な立体化学的異性体型からなる製薬学的組成物。 シ基及び−ＣＯＯＲ＾１基が少なくとも３個、そして多
   くとも６個の炭素原子によって分離される特許請求の範
   囲第８項記載の製薬学的組成物。 １０、ＲがＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
   である特許請求の範囲第９項記載の製薬学的組成物。 １１、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲがフェニルまたは
   ナフタレニルであり、該フェニル及びナフタレニルが、
   各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチルで
   ある２個までの置換基で随時置換されていてもよい特許
   請求の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。 １２、オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ−Ａｌ
   ｋ−ＣＯＯＲ＾１置換基がトランス立体配置である特許
   請求の範囲第１１項記載の製薬学的組成物。 １３、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）
   ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ア
   ミノ］オキシ］ペンタン酸である特許請求の範囲第８項
   記載の製薬学的組成物。 １４、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−メチルフェニ
   ル）（３−９、該［［（３−ピリジニル）メチレン］ア
   ミノ］オキピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペ
   ンタン酸である特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組
   成物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ＡｒまたはＡｒ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
   ）であり；但し、Ａｒはフェニル、ナフタレニル、ピリ
   ジニル、ピリミジニル、フラニルまた はチエニルであり、該フェニル及びナフタ レニルは、各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシ）メチル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、ホ ルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロ
   メチルである３個までの置換基 で随時置換されでいてもよく； Ｒ＿１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；そ
   して ＡｌｋはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルカンジイル基であり；
   条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ
   ］オキシ基及び−ＣＯＯＲ＾１基は同一炭素原子に結合
   せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許容し得
   る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いはその可能
   な立体化学的異性体型の有効量を哺乳動物に全身的に投
   与することを特徴とするトロンボキサンＡ＿２、ブロス
   タサイクリン並びに／或いはプロスタグランジンＤ＿２
   、Ｅ＿２及びＦ＿２＿＿ａの産生に関連する臨床的症状
   の処置方法。 １６、該［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オ
   キシ基及び−ＣＯＯＲ＾１基が少なくとも３個、そして
   多くとも６個の炭素原子によって分離される特許請求の
   範囲第１５項記載の方法。 １７、ＲがＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
   である特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲがフェニルまたは
   ナフタレニルであり、該フェニル及びナフタレニルが、
   各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチルで
   ある２個までの置換基で随時置換されでいてもよい特許
   請求の範囲第１７項記載の方法。 １９、オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ−Ａｌ
   ｋ−ＣＯＯＲ＾１置換基がトランス立体配置である特許
   請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）
   ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ア
   ミノ］オキシ］ペンタン酸である特許請求の範囲第１５
   項記載の方法。 ２１、化合物が（Ｅ）−５−［［［（３−メチルフェニ
   ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペ
   ンタン酸である特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ＡｒまたはＡｒ（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル）であり；但し、Ａｒはフェニル、ナフタレニル
   、ピリジニル、ピリミジニル、フラニルまた はチエニルであり、該フェニル及びナフタ レニルは、各々独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５アルキルオキシ）メチル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、ホ ルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロ
   メチルである３個までの置換基 で随時置換されていてもよく； Ｒ＾１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；そ
   して ＡｌｋはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルカンジイル基であり；
   条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ
   ］オキシ基及び−ＣＯＯＲ＾１基は同一炭素原子に結合
   せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許容し得
   る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いはその可能
   な立体化学的異性体型を製造するにあたり、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のオキシム或いはそのＮ−オキシドまたは金属塩型を反
   応に不活性な溶媒中にて式 Ｗ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ＾１（III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表す、 の中間体でＯ−アルキル化するか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のアルデヒドまたはケトン或いはそのＮ−オキシド型を
   反応に不活性な溶媒中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の（アミノ）オキシ酸またはエステルと反応させるか； ｃ）式（IV）のアルデヒドまたはケトン或いはそのＮ−
   オキシド型を反応に不活性な溶媒中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立して、水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルである、 のオキシムと反応させるか；或いは ｄ）式 Ｒ＾１ＯＯＣ−Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルケンジイル−Ｈ
   （VII）のアルケンを反応に不活性な溶媒中にて式（II
   ）のオキシムまたはそのＮ−オキシド型と反応させるか
   ；或いは 式（ I ）の化合物を随時、当該分野において公知の基
   転位法に従って相互に転化し、そして必要に応じて、式
   （ I ）の化合物を好ましくは反応に不活性な溶媒中に
   て過酸化物で処理してＮ−オキシド型に転化し；そして
   更に必要に応じて、式（ I ）の化合物を適当な酸また
   は塩基で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金
   属塩またはアミン置換塩に転化するか；逆に、或いは酸
   付加塩をアルカリによって遊離塩基に転化するか、或い
   は金属塩またはアミン置換塩を酸によって遊離酸型に転
   化し；そして／またはその立体化学的異性体型を製造す
   ることを特徴とする上記式（ I ）の化合物、そのＮ−
   オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属塩ま
   たはアミン置換塩、或いはその可能な立体化学的異性体
   型の製造方法。 ２３、（３−ピリジニル）［３−（トリフルオロメチル
   ）フェニル］メタノン、そのオキシムまたは金属塩を適
   当な反応に不活性な溶媒中で５−ブロモバレリアン酸ま
   たはそのアルキルエステルと反応させ；そしてエステル
   の場合には、該エステル基をアルカリ性水溶液で処理し
   て対応するカルボン酸に転化し；そして更に必要に応じ
   て、かくして得られる化合物を酸または塩基で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩またはアミン
   置換塩型に転化し；逆に酸付加塩をアルカリで処理して
   遊離塩基に転化するか、或いは金属塩またはアミン置換
   塩を酸によって遊離酸型に転化することを特徴とする（
   Ｅ）−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（トリフル
   オロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペ
   ンタン酸或いはその製薬学的に許容し得る酸付加塩、金
   属塩またはアミン置換塩からなる群より選ばれる化合物
   の製造方法。 ２４、（３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メタ
   ノン、そのオキシムまたは金属塩型を適当な反応に不活
   性な溶媒中にて５−ブロモバレリアン酸またはそのアル
   キルエステルと反応させ；そしてエステルの場合には、
   該エステル基をアルカリ性水溶液で処理して対応するカ
   ルボン酸に転化し；そして更に必要に応じて、かくして
   得られる化合物を酸または塩基で処理して治療的に活性
   な無毒性の酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩型に転
   化し；逆に、酸付加塩をアルカリによって遊離塩基に転
   化するか、或いは金属塩またはアミン置換塩を酸によっ
   て遊離酸型に転化することを特徴とする（Ｅ）−５−［
   ［［（３−メチルフェニル）（３−ピリジニル）メチレ
   ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸或いはその製薬学的に
   許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩からな
   る群より選ばれる化合物の製造方法。