FI85372C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ///(3-pyridinyl) metylen/amino/oxi/alkansyror och -syraestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ///(3-pyridinyl) metylen/amino/oxi/alkansyror och -syraestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI85372C
FI85372C FI864461A FI864461A FI85372C FI 85372 C FI85372 C FI 85372C FI 864461 A FI864461 A FI 864461A FI 864461 A FI864461 A FI 864461A FI 85372 C FI85372 C FI 85372C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridinyl
parts
formula
amino
acid
Prior art date
Application number
FI864461A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864461A0 (fi
FI85372B (fi
FI864461A7 (fi
Inventor
Victor Sipido
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Eddy Jean Edgard Freyne
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Priority to FI910135A priority Critical patent/FI910135A7/fi
Publication of FI864461A0 publication Critical patent/FI864461A0/fi
Publication of FI864461A7 publication Critical patent/FI864461A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85372B publication Critical patent/FI85372B/fi
Publication of FI85372C publication Critical patent/FI85372C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1 35372
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [[[(3-pyridi-nyyli)metyleeni]amino]oksi]alkaanihappojen ja -happoeste-reiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti
käyttökelpoisten [[[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]-alkaanihappojen ja -happoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
rv ! ,
Λ- C=N-0-Alk-C-0-R
jossa 15 R on vety, Cj^-alkyyli, trifluorimetyyli, Ar tai
Ar(Cj.jQ-alkyyli), jolloin Ar on fenyyli, naftyyli, pyri-dinyyli tai tienyyli, jolloin fenyylissä on mahdollisesti jopa 3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti C^-alkyyli, C^-alkyylioksi, mono- tai di (Cj^-alkyy Iloksi )-20 metyyli, amino, C^j-alkyylikarbonyyliamino, formyyli, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli; R1 on vety tai C^-alkyyli; ja Alk on C2_10-alkaanidiyyliryhmä; edellyttäen, että [[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi-: 25 ryhmä ja ryhmä -COOR1 eivät ole sitoutuneet samaan hiili-atomiin; tai niiden N-oksidimuodon, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai metallisuolamuodon stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, 30 Artikkeleissa J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, nro 3, 984-987 ja J. Med. Chem. 7 (1964), nro 6, 824-826 on esitetty joukko [[(3-pyridinyyliJmetyleeni]-amino]oksijohdannaisia välituotteina tai yhdisteinä, joilla on kasvien kasvua estävä vaikutus ja K-vitamiini-35 vaikutus.
2 85372 CH-patenttijulkaisussa 616 406 on esitetty joukko [[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia lipidien määrää vähentävinä aineina ja kasvinsuojeluaineina.
5 US-patenttijulkaisussa 4 518 602 on esitetty jouk ko vinyylikarboksyylihappojohdannaisia, joilla on trom-boksaani A2-syntetaasia inhiboivia ominaisuuksia.
EP-hakemusjulkaisussa 0 175 304 on esitetty [[(me-tyleeni)amino]oksi]propaanihappoja.
10 Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä sekä siinä suhteessa, että ne kykenevät inhiboimaan spesifisesti tromboksaani A2:n entsymaattista synteesiä, että [(mety-leeni)amino]oksiryhmään liittyneiden substituenttien 15 luonteen osalta.
Kaavan I yhteydessä esitetyissä määritelmissä sana halogeeni on fluorin, kloorin, bromin ja jodin kattava yleisilmaus; ilmauksen "C^-alkyyli" on tarkoitus käsittää 1-6 hiiliatomia sisältävät, suoraketjuiset ja haa-20 roittuneet, tyydytetyt hiilivetyryhmät, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat; ilmauksen "Cl.10-alkyyli" on tarkoitus käsittää 1-10 hiili-atomia sisältävät, suoraketjuiset ja haaroittuneet, tyy-25 dytetyt hiilivetyryhmät; ja ilmauksen "C2_10-alkaanidiyy- li" on tarkoitus käsittää 2-10 hiiliatomia sisältävät, bivalenttiset, suoraketjuiset ja haaroittuneet alkaanidi-yyliryhmät.
Mainituilla kaavan I mukaisten yhdisteiden N-ok-30 sideilla tarkoitetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa yksi tai useampia typpiatomi, edullisesti pyridiinityppiatomi, on hapettunut ns. N-oksidimuo-toon.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti saatavia yh-35 disteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa [[(3-pyridinyy- 3 85372 li)metyleeni]amino]oksiryhmän ja ryhmän -COOR1 erottaa toisistaan 3-6 hiiliatomia.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavista edullisista yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R on Ar 5 tai AriC^-alkyyli ).
Aivan erityisen edullisia mainituista keksinnön mukaisesti saatavista erityisen edullisista yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R1 on vety ja R on fenyyli tai naftyyli, jolloin fenyylissä on mahdollisesti korkeintaan 10 2 substituenttia, joista kumpikin on itsenäisesti C1.6-al- kyyli, C^-alkyloksi, difC^-alkyloksi)metyyli, formyyli, halogeeni tai trifluorimetyyli.
Poikkeuksellisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä ovat mainituista aivan erityisen 15 edullisista yhdisteistä sellaiset, joissa oksiimiryhmään liittyneet substituentit pyridiinirengas ja -O-Alk-COOR1 sijaitsevat trans-asemassa toisiinsa nähden.
Kaikkein edullisimpia näistä yhdisteistä ovat (E)— 5-[[[(3-pyridinyyli)[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]metylee-20 ni]amino]oksi]pentaanihappo ja (E)-5-[[[(3-metyylifenyy- li)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappo sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja N-ok-sidimuodot.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden ja niiden N-oksidien ja suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
oksiimi, jolla on kaava II
• N
30 _C=N-0H (II)
tai sen N-oksidi- tai metallisuolamuoto O-alkyloidaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa välituotteel-35 la, jolla on kaava III
4 85372 W-Alk-COOR1 (HI) jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni; tai 5 kaavan I mukaiset yhdisteet mahdollisesti muute taan toisikseen ryhmien muuntamisessa tunnettuja menettelytapoja noudattaen; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan N-oksidimuotoon käsittelemällä sitä peroksidilla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa; 10 ja lisäksi haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoaddi-tio- tai metallisuolan muotoon käsittelemällä sitä asian-mukaisellla hapolla tai emäksellä; tai käänteisesti hap-poadditiosuola muutetaan emäskäsittelyllä vapaaksi emäk-15 seksi tai metallisuola muutetaan happokäsittelyllä vapaaseen happomuotoon; ja/tai valmistetaan yhdisteen stereo-kemiallisesti isomeerisia muotoja.
O-alkylointireaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa jossakin sopivassa, reaktio-olosuhteissa iner-20 tissä liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopiva, reaktio-olosuhteissa inertti liuotin voi olla esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, me-tyylibentseeni, dimetyylibentseeni tai vastaava; alempi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli tai vastaa-25 va; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni tai vastaava; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaa-ni, tetrahydrofuraani tai vastaava; tai polaarinen ap-roottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi (DMF), N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), heksametyylifosforitriamidi 30 (HMPT), dimetyylisulfoksidi (DMSO), nitrobentseeni, 1-me-tyyli-2-pyrrolidoni tai vastaava. Reaktion aikana vapautuvan hapon sitomiseksi voidaan lisätä jotakin sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai jotakin orgaanista 35 emästä, kuten esimerkiksi, N,N-dietyylietanamiinia tai N- li Γ *7 r*7 rv
5 * 3 0 / Z
(1-metyylietyyli)-2-propanaraiinia. Hiukan korotettu lämpötila saattaa parantaa reaktionopeutta.
Saattaa olla edullista muuttaa kaavan II mukainen oksiimi ennalta metallisuolansa, edullisesti alkali-me-5 tallisuolansa, muotoon antamalla lähtöaineoksiimin reagoida esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydridin, esim. natrium- tai kaisiumhydridin tai vastaavan, tai alkalimetallihydroksidin, esim. natrium- tai ka-liumhydroksidin tai vastaavan, kanssa ja käyttää sen jäl-10 keen mainittua metallisuolamuotoa reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisikseen tunnettuja funktionaalisen ryhmän muuntomenette-lytapoja noudattaen. Eräitä esimerkkejä mainitaan alla.
15 Esteriryhmän sisältävät kaavan I mukaiset yhdis teet voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyylihapoiksi tunnettuja saippuointimenettelytapoja noudattaen, esimerkiksi käsittelemällä lähtöaineyhdisteitä emäksen tai hapon vesiliuoksella.
20 Käänteisesti karboksyylihapporyhmä voidaan muuttaa vastaavaksi esteriryhmäksi tunnettuja esteröintimenette-lytapoja noudattaen. Karboksyylihappo voidaan esimerkiksi muuttaa reaktiiviseksi johdannaisekseen, jonka sitten annetaan reagoida vastaavan alkanolin HOR1 kanssa, tai kar-25 boksyylihapon ja alkanolin HOR1 annetaan reagoida sopivan, estereitä muodostamaan kykenevän reagenssin, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-1-metyyli-pyridiniumjodidin tai vastaavan, ollessa mukana.
Nitrosubstituentin sisältävät kaavan I mukaiset 30 yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi käyttämällä menettelytapoja, jotka ovat tunnettuja nitroryhmän pelkistyksessä aminoryhmäksi, kuten esimerkiksi sekoittamista natriumditioniitin kanssa.
Aminosubstituentin sisältävät kaavan I mukaiset 35 yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa edelleen C1.6-alkyy- 6 85372 likarbonyyliaminosubstituentin sisältäviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi antamalla amiinien reagoida sopivan asyloivan aineen, esimerkiksi asyylihalogenidin tai hap-poanhydridin, kanssa.
5 Di(C1.6-alkyylioksi) metyyli substituent in sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan deasetalisoida, jolloin muodostuu vastaava formyyliryhmä. Mainittu deaseta-lisointi voidaan toteuttaa alalla yleisesti tunnettuja menettelytapoja noudattaen, kuten esimerkiksi antamalla 10 lähtöaineiden reagoida vettä sisältävässä happamassa väliaineessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaavien N-oksidien muotoon noudattamalla menettelytapoja, jotka ovat tunnettuja pyridinyylitypen muuttamisessa N-15 oksidimuotoonsa. Tällaiset N-oksidointireaktiot voidaan yleensä toteuttaa antamalla lähtöaineyhdisteen reagoida sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen peroksidin kanssa. Sopivia epäorgaanisia peroksideja voivat olla esimerkiksi vetyperoksidi tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-20 peroksidit, esim. natrium-, kalium- ja bariumperoksidi ja vastaavat; sopivia orgaanisia peroksideja voivat olla pe-roksihapot, kuten esimerkiksi bentseeniperkarboksyylihap-po tai halogeenisubstituoidut bentseeniperkarboksyyliha-pot, esim. 3-klooribentseeniperkarboksyylihappo ja vas-25 taavat, peroksoalkaanihapot, esim. peroksoetikkahappo ja vastaavat, ja alkyylihydroperoksidit, esim. t-butyylihyd-roperoksidi ja vastaavat. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli ja vastaavat, hiilivedyt, esim. bent-30 seeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, ketonit, esim. 2-propanoni, 2-butanoni ja vastaavat, ha-logenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloori-metaani ja vastaavat, sekä tällaisten liuottimien seokset. Reaktionopeuden parantamiseksi saattaa olla tarkoi-35 tuksenmukaista kuumentaa reaktioseosta.
7 85372
Kaikissa edellä esitetyissä ja myöhemmissä valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen menetelmin, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja.
5 Kaavasta I ilmenee, että tämän keksinnön mukaises ti saatavat yhdisteet voivat esiintyä E- tai Z-muotoina tämän E- ja Z-merkintätavan ollessa lehdessä J. Org.
Chem. 35 (1970) 2849 - 2867 julkaistussa artikkelissa International Union of Pure and Applied Chemistry: Tentati-10 ve Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry; Section E. Fundamental Stereochemistry esitettyjen sääntöjen mukainen.
Oksiimiryhmään liittyneiden substituenttien luonteesta riippuen saattaa olla edullista suorittaa kulloi-15 sellekin E- ja Z-isomeerin seokselle isomerointireaktio, ennen kuin puhtaat geometriset isomeerit erotetaan. Mainittu isomerointireaktio on tasapainoreaktio, joka yleensä toteutetaan mineraalihapon ollessa mukana.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja kaavan II mu-20 kaisten välituotteiden puhtaita, stereokemiallisesti iso-meerisia muotoja voidaan saada tunnettuja erotusmenetelmiä, kuten selektiivistä kiteytystä ja kromatografisia menettelytapoja, esimerkiksi vastavirtajakaantumista, pylväskromatografiaa, suuren erotuskyvyn nestekromatogra-25 fiaa (HPLC) tai vastaavaa, käyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitettu tämän keksinnön piiriin kuuluviksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tera-30 peuttisesti aktiivisten, myrkyttömien happoadditiosuolo- jensa muotoon käsittelemällä niitä asianmukaisilla hapoilla, esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halo-geenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavalla, tai rikkihapolla, typpihapolla, fosfori-35 hapolla tai vastaavalla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten 8 ^5372 esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hyd-roksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyy1i-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-bu-teenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hyd-5 roksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikar-boksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, me-taanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me-tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, bent-soe-, 3-fenyyli-2-propeeni-, a-hydroksibentseenietikka-, 10 2-hydroksibentsoe-, tai 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai muilla vastaavilla hapoilla. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä sitä emäksellä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yh-15 den tai useampia happamia protoneja, voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisten, myrkyttömien metallisuolojensa muotoon käsittelemällä niitä asianmukaisilla emäksillä. Sopivia epäorgaanisia emäksiä voivat olla esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalleista saadut emäkset, esim. al-20 kalimetalli- tai maa-alkalimetallioksidit tai -hydroksi dit, kuten litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kal-siumhydroksidi, kalsiumoksidi ja vastaavat; tai alkalime-talli- tai maa-alkalimetallihydridit, esim. natriumhydri-di, kaliumhydridi ja vastaavat; alkalimetallikarbonaatit 25 ja -vetykarbonaatit, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkar bonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalsiumkarbonaatti ja vastaavat. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi happamaksi muodoksi käsittelemällä sitä hapolla.
Eräät edellä kuvatuissa valmistuksissa käytettävät 30 välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa mainittujen yhdisteiden tai muiden samankaltaisten yhdisteiden tunnettujen valmistusmenetelmien mukaisesti. Muutamia sellaisia valmistusmenetelmiä kuvataan alla yksityiskohtaisemmin.
35 Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa helposti vastaavista kaavan IV mukaisista karbonyyliyh-
II
9 35372 disteistä tai niiden N-oksideista antamalla viimeksi mainittujen reagoida hydroksyyliamiinin IX tai sen happoad-ditiosuolamuodon kanssa seuraavasti.
5 Γ^Ν-νΊ C-R (IV) + ΗοΝ-0-Η (IX) _\ (II)
Il 2 7 0 10 Tämä reaktio voidaan toteuttaa jossakin sopivassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä; alemmassa alkanolissa, esim. metanolis-sa, etanolissa, 1-butanolissa tai vastaavassa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetra-15 hydrofuraanissa tai vastaavassa; aromaattisessa hiilive dyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyy-libentseenissä tai vastaavassa; tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alka-limetallihydroksidin, -karbonaatin tai -vetykarbonaatin 20 tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin, esim. N,N-dimetyylietanamiinin, N-(1-metyyli-etyyli)-2-propanamiinin tai vastaavan tai pyridiinin, lisääminen saattaa olla edullista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden N-ok-25 sidimuodoilla happoadditio- ja metallisuoloilla ja ste-reokemiallisesti isomeerisilla muodoilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Mainitut edulliset farmakologiset ominaisuudet voidaan näyttää toteen esimerkiksi jäljempänä kuvatulla testillä, jossa määritetään verihiu-30 taleiden malonidialdehydituotanto (MDA-tuotanto) ja joka valaisee tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden tromboksaanisyntetaasia inhiboivia ominaisuuksia.
Edellä mainitun lisäksi selektiivinen inhibitori-nen vaikutus tromboksaani A2:n biosynteesiin ja prosta-35 sykliinin sekä prostaglandiini D2:n, E2:n ja F2a:n tuotantoa lisäävä vaikutus voidaan esimerkiksi osoittaa veri- 10 rf 5 3 7 2 hiutaleiden aggregaatiokokeilla, joissa käytetään erilaisia indusoijia, kuten esimerkiksi kollageenia, arakidoni-happoa ja muita vastaavia, tai kokeilla, joissa mitataan arakidonihappometabolien välituotteita leimattua arakido-5 nihappoa tai radioimmonlogisia määrityksiä käyttäen.
Ottaen huomioon keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden edulliset farmakologiset ominaisuudet ne voidaan formuloida monenlaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antamista varten. Tällaisten farmaseuttisten koostumus-10 ten valmistamiseksi vaikuttava määrä tiettyä yhdistettä, joka voi olla emäsmuodossa tai happoadditiosuolan muodossa ja joka toimii vaikuttavana aineosana, sekoitetaan hyvin jonkin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, jonka kantaja-aineen muoto voi vaihdella suuresti 15 sen muodon mukaan, jossa valmiste halutaan antaa. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annostusyk-sikkömuodossa, joka soveltuu edullisesti annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta, perkutaanisesti tai pa-renteraalisena injektiona. Esimerkiksi oraalisessa an-20 nostusmuodossa olevien koostumusten valmistuksessa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden, kuten suspensioiden, siirappien, 25 tinktuurojen ja liuosten, tapauksessa; tai kiinteitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, hajotusaineita ja vastaavia, pulvereiden, pillereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa. Koska tabletit ja kapselit ovat helppoja an-30 taa, ne ovat edullisin oraalinen annostusyksikkömuoto, jossa tapauksessa käytetään tietysti kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Mitä parenteraalisiin koostumuksiin tulee, kantaja-aine koostuu tavallisesti, ainakin suureksi osaksi, steriilistä vedestä, joskin se voi si-35 sältää muita aineosia esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa ruiskeina annetta- li li 8 5 3 7 2 viksi soveltuvia liuoksia, joissa kantaja-aine koostuu suolaliuoksesta, glukoosiliuoksesta tai suola- ja glukoo-siliuoksen seoksesta. Voidaan myös valmistaa ruiskeina annettaviksi soveltuvia suspensioita, jossa tapauksessa 5 voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, sus-pendoivia aineita ja vastaavia. Koostumuksissa, jotka soveltuvat annettaviksi perkutaanisesti, kantaja-aine sisältää mahdollisesti penetraatiota parantavaa ainetta ja/tai sopivaa kosteuttavaa ainetta, mahdollisesti yhdis-10 tettynä pienempiin määriin sopivia lisäaineita, jotka voivat olla luonteeltaan millaisia tahansa ja joilla ei ole merkittävää iholle vahingollista vaikutusta. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai ne voivat helpottaa haluttujen koostumusten valmistusta.
15 Näitä koostumuksia voidaan antaa monin eri tavoin, esimerkiksi transdermaalisena laastarina, täplänä, salvana. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat soveltuvat luonnollisesti paremmin vettä sisältävien koostumusten valmistukseen kuin vastaava emäsmuoto, koska niiden vesiliukoi-20 suus on suurempi.
On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annostusyksikkömuotoon antamisen helpottamiseksi ja annostuksen tasaisuuden saavuttamiseksi. Tässä selityksessä käytettynä annostusyksiköl-25 lä tarkoitetaan fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, jotka soveltuvat jakamattomiksi annoksiksi Ja jotka kukin sisältävät tarvittavaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen yhdistettynä sellaisen, ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa aineosaa, jonka on laskettu saavan aikaan halutun te-30 rapeuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä sellaisista annos- tusyksikkömuodoista ovat tabletit (mukaan luettuina uritetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pul-veripakkaukset, lääkekeksit, ruiskeina annettavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja 35 vastaavat sekä niiden kerrannaiset.
i2 85372
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden N-ok-sideilla, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-ja metallisuoloilla ja mahdollisilla stereokemiallisesti isomeerisilla muodoilla on selektiivinen inhibitorinen 5 vaikutus tromboksaani A2:n biosynteesiin ja myös prosta-sykliinin sekä prostaglandiini D2:n, E2:n ja F2a:n tuotantoa lisäävä vaikutus, joka kohdistuu sekä verihiutaleisiin että suonten seinämään.
Ottaen huomioon kaavan I mukaisten yhdisteiden ky-10 ky inhiboida selektiivisesti tromboksaani A2:n biosynteesiä ja niiden prostasykliinin sekä prostaglandiini D2:n, E2:n ja F2a:n tuotantoa lisäävä vaikutus mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää vasokonstriktiota ja verihiutaleiden aggregoitumista, joiden ilmiöiden aiheuttajia tiede-15 tään olevan tromboksaani A2, prostasykliini ja/tai prostaglandiini D2, E2 ja F2a (Science 193 (1976) 1135 - 1137; Pharmacolog. Rev. 30 (1979) 293-331), estävinä aineina.
Ottaen huomioon kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden N-oksidien, farmaseuttisesti hyväksyttävien 20 happoadditio- ja metallisuolojen sekä niiden mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen käyttökelpoisuus kyseisiä yhdisteitä voidaan käyttää useiden nisäkkäillä esiintyvien kliinisten tilojen, jotka liittyvät tromboksaani A2:n, prostasykliinin ja/tai prostaglandiini 25 D2:n, E2:n ja F2a:n tuotantoon, hoitamiseen. Mainittuja kliinisiä tiloja voivat olla esimerkiksi erilaisissa verisuonistoissa esiintyvä tromboosi tai iskeemiset sairaudet, esim. iskeeminen sydäntauti, angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, migreeni, iskeemi-30 nen sairaus munuaisissa, keuhkoissa ja muissa elimissä, peptinen haavauma, sokeritaudin vaskulaariset komplikaatiot ja syöpä sekä sen leviäminen verenkierron välityksellä. Tällöin nisäkkäille annetaan tehoava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen N-oksidia, farmaseuttisesti 35 hyväksyttävää happoadditio- tai metallisuolaa tai mahdollista stereokemiallisesti isomeeristä muotoa.
li i3 5 372
Henkilöt, jotka ovat asiantuntijoita mainittujen kliinisten tilojen hoidossa, kykenisivät helposti päättämään tehoavan määrän jäljempänä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleisesti ottaen katsotaan, että tehoava 5 määrä olisi 0,005 - 20 mg/kg ruumiinpainoa ja edullisemmin 0,01 - 10 mg/kg ruumiinpainoa.
Farmakologiset koetulokset
Verihiutaleiden malonidialdehydituotanto (MDA-tuo- tanto) 10 Plasman verihiutaleiden MDA-tuotantoa, joka on tromboksaani A2:n biosynteesin indikaattori, arvioitiin spektrofluorometrisesti. 0,4 ml:n erää sitratoitua, runsaasti verihiutaleita sisältävää plasmaa (250 x 103 verihiutalettani) inkuboitiin liuottimen (0,2 % dimetyyli-15 sulfoksidia) tai yhdisteliuoksen mukanaollessa 10 minuuttia 37°C:ssa, ja sen jälkeen siihen lisättiin 50 μΐ CaCl2:a, lopullinen pitoisuus 1 mM, ja 50 μΐ trombiinia, lopullinen pitoisuus 20 NIH-yksikköä/ml. Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 30 minuuttia 37°C:ssa, reaktio pysäy-20 tettiin lisäämällä siihen 1 ml 10 %:ista (m/V) trikloori-etikkahappoa. Sen jälkeen supernatantti oli eristetty sentrifugoimalla 20 minuuttia kiihtyvyydellä 320 g, suoritettiin MDA:lie tiobarbituurihapporeaktio käyttäen standardina happohydrolysoitua 1,1,3,3-tetrametoksipro-25 paania. Näytteiden fluoresenssi mitattiin aallonpituudella 553 nm aallonpituudella 510 nm suoritetun eksitaation jälkeen. Tulokset laskettiin yksikkönä nM MDA:ta/108 hiu-taletta/30 minuuttia ja ilmoitettiin yhdisteiden aikaansaamana prosentuaalisena inhibitiona suhteessa trombiini-30 stimulaation jälkeiseen MDA:n muodostumiseen liuoksessa. In vitro -kokeisiin käytettiin plasmassa olevia ihmisen verihiutaleita. Prosentuaalinen inhibitio laskettiin suhteessa liuotinarvoon. IC50 -arvot määritettiin annoksina (μΜ), jotka saivat aikaan 50 %:isen inhibition. In vivo 35 -kokeita varten urospuolisia Wistar-rottia pidettiin paastolla yön yli. 2 tuntia ennen verinäytteen ottamista i4 8 5372 niille annettiin testattavan yhdisteen liuosta/suspensio-ta tai liuotinta. 50 %:ista inhibitiota suhteessa liuottimena saatuihin MDA-arvoihin pidettiin inhibitorisen vaikutuksen kriteerinä. ED50 -arvot määritettiin probit-5 analyysillä. Useiden kaavan I mukaisten yhdisteiden mainitut IC50- ja ED50 -arvot ja eräiden tunnettujen yhdisteiden IC50 -arvot on esitetty seuraavissa taulukoissa.
Edellä mainitussa kokeessa saatiin julkaisusta J. Med. Chem. 7(6) 1964 ja CH-patenttijulkaisusta tunnetuil-10 la yhdisteillä vastaavasti seuraavat tulokset: ~~ fflDA-tuotanto
Yhdiste t _ IC5Q-arvot (uM)
J c Λ O
15 II
ΠΙ - N O-Clh-C·-OH E
>10 S ch3 o 1 11 LL C=N-0-C-C-OH E + Z >10 20 1 CH, 25 Seuraavassa taulukossa mainitut yhdisteet on esi tetty valaisemaan kaikkien kaavan I piiriin kuuluvien yhdisteiden edullisia farmakologisia ominaisuuksia esimerkein.
i5 * 5 372 MDA-tuotanto in vitro MDA-tuotanto in vivo
Kaavan I mu- -- -- kaisen yhdis- -arvot (pM) ED5Q -arvot teen nro_(nxj/kg ruumiinpainoa) 4 0,10 0,059 9 <0,1 65 0,066 0,045 68 0,075 1,0 10 69 0,1 0,17 70 0,18 1,2 72 0,12 0,041 63 0,022 0,012 73 0,30 0,20 15 74 0,023 0,023 76 0,12 0,068 78 0,24 0,044 82 0,11 0,056 84 0,11 0,17 20 86 0,063 >0,16 87 0,024 >0,16 122 0,081 <0,16 89 0,043 0,02 90 0,024 0,013 2b 92 0,033 0,01 116 0,1 93 0,010 0,014 94 0,032 123 0,018 30 121 0,014 0,015 16 85372
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaistu mutta ei rajoittaa tämän keksinnön piiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä ilmoitetut osuudet ovat paino-osia .
5 A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 Jäähdytettyyn (-78°C) seokseen, joka sisälsi 50 osaa 1-bromi-2-(dimetoksimetyyli)bentseeniä ja 245 osaa 1,1'-oksibisetaania ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain 10 59 osaa 1-butyylilitiumin 2,5 M heksaaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 23,1 osaa 3-pyridiinikarboksaldehydiä 42 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä seoksen annet-15 tiin saavuttaa huoneen lämpötila. Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen, ja tuote uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 56 osaa (99,9 %) cc-/2-(dimetoksimetyyli) fenyyll7-3-pyridiinimetanolia (välituote 1).
20 Samalla tavalla valmistettiin myös: of-£3-(dimetoksimetyyli)fenyyli7-3-pyridiinimetanoli (välituote 2) jäännöksenä.
Esimerkki 2 Jäähdytettyyn (-70 - -80°C) liuokseen, joka sisälsi 25 71,4 osaa 1-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta 105 osassa 1,1'-oksibisetaania ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 40,6 osaa 3-bromipyridiiniä 70 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia, ja seokseen lisättiin tässä 30 matalassa lämpötilassa pisaroittain 30 osaa 2-(trifluori-metyyli)bentsonitriiliä 35 osassa 1,11-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 3 tuntia tässä matalassa lämpötilassa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin seokseen, joka sisälsi 84 osaa 10 N suolahappo-35 liuosta ja jonkin verran jäämurskaa. Vesikerros erotettiin I.
17 35372 ja kuumennettiin kiehumispisteeseen. Jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella, ja tuote uutettiin kloorimetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin suodat-5 tamalla se silikageelin läpi käyttäen eluenttina trikloori-metaania. Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 27,8 osaa (63 %) (3-pyridinyyli) [2-(trifluorimetyyli)fenyyli/metanonia (välituote 3).
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: £3,5-bis (tr if luorimetyyli) fenyyli.7 (3-pyridinyyli) metanoni (välituote 4) jäännöksenä.
Esimerkki 3
Seokseen, joka sisälsi 12 osaa magnesiumia ja 70 osaa 15 1,1'-oksibisetaania ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroit taan 88 osaa 1-bromioktaania, samalla kun seosta jäähdytettiin ja pidettiin typpiatmosfäärin alla. Lisäyksen päätyttyä seosta refluksoitiin 1 tunti. 1,1'-oksibisetaani poistettiin, ja lisättiin seos, joka sisälsi 40 osaa 3-pyridini-20 karbonitriiliä ja 180 osaa bentseeniä. Kokonaisseosta ref-luksoitiin 2 tuntia, ja jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 300 osaan jäävettä. Erotettu vesifaasi käsiteltiin ammoniumhydroksidilla, ja tuote uutettiin kolmesti 150 ml :11a trikloorimetaania. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, 25 suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 70,7 osaa (83,9 %) 1-(3-pyridinyyli)-1-nonanonia (välituote 5).
Esimerkki 4
Seosta, joka sisälsi 19 osaa °C-£3-(dimetoksimetyyli)-30 fenyyli7~3-pyridiinimetanolia, 36 osaa aktivoitua mangaani-(IV)oksidia ja 280 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Reaktioseos suodatettiin silikageelin läpi, ja suodos suodatettiin uudelleen piimään ja silikageelin läpi. Suodos haihdutettiin, ja jäännös tis-... 35 lättiin alipaineessa. Haluttu jae kerättiin talteen, jolloin saatiin 15,7 osaa (82 %) ^3-(dimetoksimetyyli)fenyyli7 (3-pyridinyyli)metanonia (välituote 6).
85372 18
Samalla tavalla valmistettiin myös: /2-(dimetoksimetyyli)fenyyli7 (3-pyridinyyli)metanoni (välituote 7); kp. 142-147°C.
Esimerkki 5 5 Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, joka sisälsi 70 osaa 2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)etanonia 225 osassa N,N-dimetyy-liformamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain typpiatmosfäärin alla 46,9 osaa 2-metyyli-2-propanolin kaliumsuolaa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 10 0°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila, ja siihen lisättiin 70 osaa jodimetaania. Reaktioseoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Seos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin 1,1'-oksi-bisetaanilla. Uuttoliuos pestiin vedellä, kuivattiin, suo-15 datettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöksenä 30 osaa (40 %) 2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)-1-propanonia (välituote 8).
Esimerkki 6
Seosta, joka sisälsi 27,6 osaa /3-(trifluorimetyyli)-20 fenyyli7 (3-pyridinyyli)etanonia, 8,3 osaa hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa etanolia, sekoitettiin 24 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote erotettiin suodattamalla (asetettiin sivuun) ja pestiin vedellä. Etanolikerros 25 väkevöitiin, ja jäljelle jäänyt jäännös pestiin myös vedellä ja yhdistettiin ensimmäisen, sivuun asetetun jakeen (ks. ed.) kanssa, ja ne kiteytettiin 120 osasta 4-metyyli-2-pentanonia. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 osaa (68 %) (E+Z)-(3-pyridinyyli) ^3-(trifluori- 30 metyyli)fenyylijmetanonioksiimia (välituote 9); sp. 185,4°C.
i9 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös: U, ϋ-c-Ar .
j j ΘΠΙβΙ s
NOH
5
Nro Ar isomeerinen muoto sp. (°C) 10 4-Cl-C H - E+Z 151,0 6 4 ' 11 4-CH -C.H - E+Z 164,4 3 6 4 '
10 12 4-F-C.HE+Z
6 4 13 1-naf tyyli E+Z 175,3
14 2-naftyyli E+Z
15 4-NO -C,H - E+Z 218 2 6 4 16 3,4-(OCH3)2-C6H3- E+Z 151,1
15 17 3- tienyyli E+Z
Esimerkki 7
Seosta, joka sisälsi 70 osaa 1-(3-pyridinyyli)-1-nonanonia, 44,8 osaa hydroksyyliamiinihydrokloridia, 88,2 20 osaa kaliumkarbonaattia ja 320 osaa etanolia, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kaadettiin 1000 osaan vettä, ja tuote uu-tettiin kolmesti 105 osalla 1,1'-oksibisetaania. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, 25 jolloin saatiin jäännöksenä 68,5 osaa (91,6 %) 1 — (3 — pyridinyyli)-1-nonanonioksiimia (välituote 18).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-(3-pyridinyyli)-1-heptanonioksiimi (välituote 19) jäännöksenä; ja (E+Z)-2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)-1-propanonioksiimi 30 (välituote 20) .
":: Esimerkki 8 r.r Seokseen, joka sisälsi 4,3 osaa (4-metoksifenyyli) (3-pyridinyyli)etanonia, 1,53 osaa hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 80 osaa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 35 pisaroittain huoneen lämpötilassa 2,1 osaa N,N-dietyyli-etanamiinia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2o 85372 huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin veteen. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti: ensin asetonit-riilistä ja sen jälkeen etyyliasetaatista. Tuote erotettiin 5 suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja 2,2'-oksi- bispropaanilla ja kuivattiin alipaineessa 60°C:ssa, jolloin saatiin 1,68 osaa (36,8 %) (E+Z)-(4-metoksifenyyli) (3- pyridinyyli)metanonioksiimia (välituote 21); sp. 176,0°C.
Esimerkki 9 10 Seokseen, joka sisälsi 54,2 osaa (3-metyylifenyyli) (3-pyridinyyli)metanonia, 25,2 osaa natriuravetykarbonaattia ja 480 osaa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 20,8 osaa hydroksyyliamiinihydrokloridia. Sekoittamista jatkettiin refluksointilämpötilassa yön yli. Saostunut tuote ero-15 tettiin suodattamalla (suodos asetettiin sivuun) ja sekoitettiin veteen. Sivuun asetettu suodos (ks. ed.) haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin veteen. Vesiliuokset yhdistettiin. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin alipaineessa 65°C:ssa, 20 jolloin saatiin 52,1 osaa (89,3 %) (E+Z)-(3-metyylifenyyli) (3-pyridinyyli)metanonioksiimia (välituote 22); sp. 167,0°C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: (E) ~{2- (dimetoksimetyyli) fenyylij7 (3-pyridinyyli)metanoniok-siimi (välituote 23); sp. 124,2°C; ja 25 (E+Z)-^3-(dimetoksimetyyli) fenyyli_7 (3-pyridinyyli)- metanonioksiimi (välituote 24); sp. 80,6°C.
Esimerkki 10
Seosta, joka sisälsi 9 osaa /.l,5-bis(trifluori-metyyli) fenyylj»7 (3-pyridinyyli)metanonia, 2,09 osaa 30 hydroksyyliamiinihydrokloridia, 2,46 osaa natriumasetaattia, 60 osaa metanolia ja 50 osaa vettä, sekoitettiin 8 tuntia refluksointilämpötilassa. Etanolikerros haihdutettiin. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kui-35 vattiin, jolloin saatiin 7,6 osaa (81 %) /3,5-bis(trifluori-metyyli)fenyyli7 (3-pyridinyyli)metanonioksiimia (välituote ! 25); sp. 188°C.
ti 2i 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös: (E+Z)-(3-pyridinyyli) £2-(trifluorimetyyli)fenyyli/-metanonioksiimi (välituote 26) jäännöksenä.
Esimerkki 11 5 Seosta, joka sisälsi 40 osaa 2-fenyyli-1-(3- pyridinyyli)etanonia, 36,8 osaa 1-bromiheksaania, 25 osaa 2-metyyli-2-propanolin kaliumsuolaa ja 200 osaa dimetyyli-sulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmos-fäärin alla 2 tuntia. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla.
10 Uuttoliuos pestiin laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksel-la, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 160 osaan etanolia, ja siihen lisättiin 32 osaa hydroksyyliamiinihydrokloridia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 1 tunti 50°C:ssa, se haihdutettiin ja tuote uutet-15 tiin etyyliasetaatilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 7,8 osaa (13 %) (E+Z)-2-fenyyli- 20 1-(3-pyridinyyli)-1-oktanonioksiimia (välituote 27).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 12
Seokseen, joka sisälsi 5 osaa (E)-3-pyridiini-karboksaldehydioksiimia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia 25 ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen lämpötilassa vähitellen 4,02 osaa 50 %:ista natriumhydrididispersiota. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 40°C:ssa, kunnes vety-kaasun kehittyminen lakkasi. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin pisaroittain 15°C:ssa liuos, joka sisälsi 8,3 osaa 30 6-bromiheksaanihappoa 13,5 osassa N,N-dimetyyliformamidia.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Se kaadettiin veteen, ja seoksen pH säädettiin arvoon 5 suolahappoa lisäämällä. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin veden ja 2-propanolin seoksesta, 35 jolloin saatiin 6,37 osaa (65,9 %) (E)-6-/7713-pyridinyyli) - metyleeni7aminq7oksi7heksaanihappoa (yhdiste 1); sp. 117,1°C.
22
Samalla tavalla valmistettiin: (E) -5-/^7( 3-pyridinyyli)metyleenijamino/oksi/pentaanihappo (yhdiste 2); sp. 126,3°C; ja (E) -3-£/V*(3-pyridinyyli)metyleeni7amino/oksi7propaanihappo 5 (yhdiste 3); sp. 155,5°C.
Esimerkki 13
Seokseen, joka sisälsi 8 osaa (E+Z)-fenyyli(3-pyridinyyli)metanonioksiimia ja 108 osaa Ν,Ν-dimetyyli-formamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen lämpö-10 tilassa vähitellen 4,0 osaa 50 %:ista natriumhydrididisper-siota. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin, kunnes vetykaasun kehittyminen lakkasi. Seokseen lisättiin pisa-roittain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 8,3 osaa 5-bromipentaanihappoa 18 osassa N,N-dimetyyliformamidia.
15 Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin 80°C:ssa yön yli. Liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen, ja liuos uutettiin kolmesti diklooriraetaanilla. Erotetun vesi-NaHCO^-faasin pH säädettiin arvoon 5 suolahappoliuoksella. Tuote 20 uutettiin dikloorimetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori-metaani-metanoliseosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös 25 liuotettiin 2-propanoliin, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispro-paanin seoksessa. Tuote erotettiin suodattamalla (suodos asetettiin sivuun), pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin alipaineessa 70°C:ssa, jolloin saatiin ensimmäisenä 30 jakeena 4,3 osaa (35,8 %) (E+Z)-5-/TZienyyli(3-pyridinyyli)-metyleenijamino/oksijpentaanihappoa; sp. 97,4°C. Sivuun asetettu suodos haihdutettiin. Jäännös kuivattiin alipaineessa 60°C:ssa, jolloin saatiin toisena jakeena 0,8 osaa (6,6 %) (E+Z)-5-/7Xfenyyli(3-pyridinyyli)metyleeni/amino/- 35 oksi/pentaanihappoa; sp. 92,4°C (yhdiste 4).
23 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös: (E+Z)-4-//7Tenyyli(3-pyridinyyli)metyleeni7amino7oksi/-butaanihappo (yhdiste 5); sp. 88,2°C; ja (E+Z)-6-//7£enyyli(3 -pyridinyyli)metyleeni7amino/oksi7-5 heksaanihappo (yhdiste 6); sp. 104,1°C.
Esimerkki 14
Seokseen, joka sisälsi 4,08 osaa (E)-1 -(3-pyridinyyli) etanonioksiimia ja 45 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen lämpötilassa vähitel-10 Ien 1,44 osaa 50 %:ista natriumhydrididispersiota. Seosta sekoitettiin, kunnes reaktio oli mennyt loppuun, ja kuumennettiin jonkin aikaa vesihauteessa 40 - 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 6,9 osaa etyyli-5-bromipentanoaattia (eksoterminen reaktio). 15 Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Yön yli huoneen lämpötilassa seisottamisen jälkeen reaktio-seos haihdutettiin, ja siihen lisättiin vettä. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-20 sesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori- metaani-metanoliseosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöksenä 7,07 osaa (89,5 %) etyyli(E)-5-/7"/"l-(3-pyridinyyli) etylideeni_7amino_7oksi7pentanoaattia 25 (yhdiste 7) .
24 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös:
Nj/- C=N-0-(CH_) -C-0-CHoCH-5 I 2 m 2 J
R
Nro R m isomeerinen suola/ sp. (°c> 1 q muoto emäs 8 H 3 E .HCl 105,6 9 C6H5_ 4 E * e®näs 15 10 cgH5~ 4 z · emäs 11 C,H -CH - 4 E .emäs öljy 6 5 2 12 4-OCH -C H - 4 E+Z . emäs 3 6 4 13 3- pyridinyyli 4 - .emäs öljy 14 4-ci-c,H - 4 E+Z .emäs öljy o 4 20 15 4-CH -e H - 4 E+Z .emäs 3 6 4 16 4-F-CLH - 4 E+Z .emäs 6 4 17 l-naftyyli 4 E+Z .emäs 18 2-tienyyli 3 E .emäs 19 2- tienyyli 4 E+Z .emäs - 25 20 CF3~ 4 E+Z .emäs öljy 21 2- naftyyli 4 E+Z .emäs 22 4-NO -C,H - 4 E+Z .emäs 2 6 4 23 3,4-(OCH3)2-C6H3- 4 E+Z .emäs 24 n-C„H - 4 E+Z .emäs 4 9 3 0 25 2-[(OCH3)2CH]-C6H4- 4 E .emäs 26 3-CH -c,H - 4 E+Z »emäs —: 3 6 4 27 3-[(OCH ) CH]~C H - 4 E+Z -emäs 3 λ D4 28 2-CF -C.H - 4 E+Z -emäs 3 6 4 29 2-[(OCH„) CH]~C H * 4 E+Z .emäs 3 2 6 4 35 30 C H - 4 E+z -emäs öljy o 5 Γ~ *7 r7 Ο 25 :· 3 O / Ζ
Esimerkki 15
Seokseen, joka sisälsi 10,2 osaa (E+Z)-(3-pyridi-nyyli)(3-tienyyli)metanonioksiimia ja 67,5 osaa N,N-dime-tyyliformamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen 5 lämpötilassa vähitellen 15 minuutin aikana 2,4 osaa 50 %:ista natriumhydrididispersiota. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Seokseen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana 12,5 osaa etyyli-5-bromipentanoaattia. Lisäyksen päätyttyä se-10 koittamista jatkettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
Alipaineessa haihduttamisen jälkeen jäännös sekoitettiin veteen, ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutto-liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografisesti silikageelipyl-15 väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanietyyliasetaat-tiseosta (tilavuussuhde 90:10). Ensimmäinen jae otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois alipaineessa, jolloin saatiin jäännöksenä 5,5 osaa (33,0 %) etyyli-(E)-5-[[[(3-pyridinyyli)(3-tienyyli)metyleeni]amino]oksi]penta-20 noaattia (yhdiste 37). Toinen jae otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöksenä 5 osaa (30,0 %) etyyli(Z)-5-[[[(3-pyridinyyli)(3-tienyyli )metyleeni] amino] oksi] pentanoaattia (yhdiste 38).
26 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös: rn h C=N-0-(CH2)4~C-0-CH2-CH3 . emäs
5 R
Nro r iscmeerinen muoto
10 39 3-CF3-C6H4- E
40 2-tienyyli Z
41 3-CH3-C6H4- Z
42 3-CH3-C6H4- E
M 3,5-(CF3)2-C6H3- Z
15 14 3,5-(CF3>,-C H - E
45 1- naftyyli Z
46 1- naf tyyli E
20 Esimerkki 16
Seosta, joka sisälsi 7 osaa 2-fenyyli-1-(3-pyridinyy-li)etanonioksiimia, 8,7 osaa etyyli-6-bromiheksanoaattia, 10 osaa kaliumkarbonaattia ja 45 osaa NfN-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
25 Haihduttamisen jälkeen jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin laimealla natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikagee-lipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat 30 jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöksenä 12 osaa (95 %) etyyli-(E)-6-/ZZ2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)etyylideeni/amino7oksi7“ heksanoaattia (yhdiste 47).
I; 27 85372
Samalla tavalla valmistettiin myös:
S
LI—C«N-0-(CHo) “C-0-CH--CH, .emäs | 2 m 2 3
R
5
Nro R m isonee- sp. (°C) rinen muoto 10 48 CH3 5 - - 49 CH3 3 E öljy 50 n-C8Hn- 4 E -
51 n-C6Hn- 3 E
52 n-CeHn- 5 E öljy 15 53 n-C6H13- 4 E -
54 C-H -CH - 3 E
O 0 i 55 n-C6H13- 5
56 n~C3H7“ 3 E
57 n-C8H,7- 3 E
20 58 (3-pyridinyyli) (CH3) 2C- 4 - - 59 (3-pyridinyyli)(CH3)2C- 3 60 (3-pyridinyyli)(CH3)2C- 5 - -
61 (C£Hc)(CH„)CH- 5 E+Z
0 0 o 25 Esimerkki 17
Seosta, joka sisälsi 10 osaa (E+Z)-2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)-1-oktanonioksiimia, 7,5 osaa etyyli-6-bromiheksanoaattia, 10 osaa kaliumkarbonaattia ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpö-30 tilassa. Tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uuttoliuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat jakeet — kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin 35 saatiin jäännöksenä 10 osaa (68 %) etyyli (E+Z)-6~[CO-~ fenyyli-1-(3-pyridinyyli)oktylideeni7aminq7oksi7heksanoaat-tia (yhdiste 62).
28 85372
Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 4,3 osaa etyyli-(E+Z)-5-//713-pyridinyyli) /3- (trif luorimetyyli) fenyyli7metyleeni7aminq7-oksi7pentanoaattia, 25 osaa 1 N natriumhydroksidiliuosta 5 ja 20 osaa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seokseen lisättiin 25 osaa 1 N suolahappoliuos-ta, ja etanolikerros haihdutettiin. Tuote uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-10 geelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaani- metanoliseosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja heksaanin seoksesta (tilavuussuhde 2:1). Tuote erotettiin suodattamalla ja 15 kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (42,2 %) (E)-5-/7713- pyridinyyli) [3-(trifluorimetyyli)fenyyli7metyleeni7aminq/-oksi7pentaanihappoa (yhdiste 63); sp. 70,3°C.
Samalla tavalla valmistettiin myös:
20 O
JJ-C=N-0-(CH-) -U-OH
I 2 m
R
25
Nro R m iscmeerinen suola/ sp. (eC) muoto emäs 64 H- 3 E emäs 128,2 65 C H_- 4 E . emäs 114,3 30 6 5 66 C,H- 4 Z -emäs 107,0 O o 67 CH3_ 4 E · emäs 103,5 68 C6H5_CH2" 4 E · emäs ”78,4 69 4-OCH_-C,H- 4 E+Z -emäs 99,7 ..... 3 6 4 1 <1 29 85372 70 3-pyridinyyli 4 - . emäs 84,7 71 4-Cl-C.H - 4 E+Z . emäs 81,7 6 4 ' 72 4-CH -C^H - 4 E+Z . emäs 83,4 3 6 4 1 73 4-F-C.H - 4 E+Z . emäs 73,1 6 4 5 74 1-naftyyli 4 E+Z . emäs 115,1 75 2-tienyyli 4 E . emäs 121,9 76 2-tienyyli 4 Z . emäs 95,1 77 CF - 4 E+Z . emäs 58,2 78 2-naftyvli 4 E+Z . emäs 108,5 10 79 4-NH2-C6H4~ 4 E+Z . emäs 139,4 80 C^H -CH - 3 E . emäs 89,6 6 5 2 81 4~NO -C.H - 4 E+Z . emäs 93,9 2 6 4 1 82 3,4-(OCH3)2-C6H3- 4 E+Z . emäs 102,5 83 3-tienyyli 4 E . emäs 98,6 15 84 3-tienyyli 4 Z . emäs 90,5 85 3-CF -C.H - 4 Z . emäs 84,7 3 6 4 ' 86 n-C H - 4 E .(COOH)_ 89,2 4 9 2 ’ 87 2~[(OCH ) CH]-C H - 4 E .(COOH). 132,2 3 2 o 4 £ 88 3-CH -C.H - 4 Z . emäs 80r8 3 6 4 20 89 3-CH -C H - 4 E+Z emäs 62r° 3 6 4 1 90 3-CH -C.H - 4 E emäs 99,6 3 6 4 91 3,5-(CF3)2-C6H3- 4 Z . emäs 110,0 92 3.5-(CF3)2-C6H3- 4 E . 01105 115,5 93 i-naftyyli 4 E . 128,8 25 94 2-CF -C,H - 4 E+Z . emäs 83,3 3 6 4 95 1-naftyyli 4 Z . emäs 118?6 30 ö 5372
Esimerkki 19
Seosta, joka sisälsi 6 osaa etyyli-5-[[[2-metyyli-1,2-di(3-pyridinyyli)propylideeni]amino]oksi]pentanoaat-tia ja 80 osaa 3 N natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi 3 N suolahappoliuoksella. Sen jälkeen kun seos oli haihdutettu kuiviin, jäännös sekoitettiin metanoliin ja sakka erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-10 pylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaani-metanoli-muurahaishapposeosta (tilavuussuhde 90:10:1). Puhtaat ja-keet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-pro-panonin ja metanolin seoksessa. Suola erotettiin suodat-15 tamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 osaa (50 %) 5-[[[2-metyyli-l,2-di(3-pyridinyyli)propylideeni]aminoJoksi ]pentaanihappoetaanidikarboksylaattia (1:2) (yhdiste 101) 134, 8°C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20
U, JJ-C=N-0-(CH_) -C-OH
x/ I i m
R
25
Nro R m iscmeerinen suola/ sp. («o muoto emäs 102 CH - 5 - . emäs 95,1 on J ' 103 CV 3 E . emäs 105 , 3 104 n-CgH^- 4 E .(C00H)2 109,3 105 n-C6H13- 3 E .(COOH)2 113,1 106 n-C8Hn- 5 E .(C00H)2 114,0 35 31 ö5372 107 n-C6H13- 4 E .(COOH)2 93,0 108 n-C6Hl;J- 5 E+Z .(COOH)2 108,1 109 n~C3H7- 3 E .11/2 (COOH>2 117,4 110 C,H -CH - 5 E .emäs 73,0
O D Z
5 111 n-C H - 3 E .(COOH)2 106,7 112 (3-pyridinyyli) (CH3) 2C- 3-.2 (COOH>2 121,9 113 (3-pyridinyyli) (CEL^C- 5 - .1 1/2 (COOH>2 139,6 114 l-(c6H5)-n-heptyyli 5 E+Z .emäs 90,4 10 Esimerkki 20
Seosta, joka sisälsi 7,4 osaa (E+Z)-5-//7^( 3-pyridinyy-li) /3- (trif luorimetyyli) fenyyll7metyleeni_7amino7oksi7-pentaanihappoa, 2,16 osaa rikkihappoa, 80 osaa metanolia ja 21,3 osaa 2,2-dimetoksipropaania, sekoitettiin 1 tunti 15 refluksointilämpötilassa. Sen jälkeen, kun seos oli väke-vöity, konsentraattiin lisättiin jäämurskaa ja sen jälkeen ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografisesti silikageelipyl-20 väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaani-asetonitriili- seosta (tilavuussuhde 80:20 ja 85:15). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöksenä 4,7 osaa (61 %) (E)-5-/7T(3-pyridinyyli) -£3-(trifluorimetyyli)fenyyli7metyleeni7amino7oksi7pentanoaattia 25 (yhdiste 115).
Esimerkki 21
Seosta, joka sisälsi 2,6 osaa etyyli- (E+Z)-5-£7Z"Z3-;_j.: (dimetoksimetyyli) fenyyli7 (3-pyridinyyli) metyleeni7amino7~ ::: oksi/pentanoaattia, 15 osaa 1 N suolahappoliuosta ja 13,5 30 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 vuorokautta (eksoterminen reaktio: lämpötila kohosi 40°C:een). Seokseen lisättiin toinen 15 osan erä 1 N suolahappoa ja toinen 13,5 osan erä tetrahydrofuraania. Reaktion mentyä loppuun seokseen lisättiin 30 osaa 1 N natriumhydrok-: ’ 35 sidiliuosta, ja sen jälkeen tetrahydrofuraanikerros haihdu- tettiin. Vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen 32 *5372 kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaani-metanoliseosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja 5 eluentti haihdutettiin pois. Jäännöksen annettiin kiteytyä huoneen lämpötilassa. Tuote sekoitettiin etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispropaanin seokseen. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin alipaineessa 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,55 10 osaa (26,3 %) (E+Z)-5-[[[(3-formyylifenyyli)(3-pyridinyy-li)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappoa (yhdiste 116); sp. 111,4°C.
Esimerkki 22
Seosta, joka sisälsi 5,7 osaa etyyli-(E+Z)-5-15 [[[(4-nitrofenyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]- pentanoaattia, 13 osaa natriumditioniittia, 80 osaa etanolia ja 65 osaa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia (lievästi eksoterminen reaktio). Seoksen annettiin seisoa yön yli. Haihduttamisen jälkeen seokseen li-20 sättiin vettä, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Kon-sentraatti puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanimetanoli-seosta (tilavuussuhde 95 %). Puhtaat jakeet kerättiin 25 talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöksenä 1,7 osaa (33,1 %) etyyli-(E+Z)-5-[[[(4-amino-fenyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentanoaattia (yhdiste 118).
Esimerkki 23 30 Liuokseen, joka sisälsi 1,7 osaa (E+Z)-5-[[[(4- aminofenyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappoa 22,5 osassa tetrahydrofuraania ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 0,56 osaa etikkahappoanhydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitta-35 mistä jatkettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa viikonlopun yli.
33 <5372
Sen jälkeen kun seos oli haihdutettu, jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanimetanoliseosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti 5 haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 100 osassa me-tyylibentseenin ja 2,2'-oksibispropaanin seosta (tilavuussuhde 25:75). Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (67,5 %) (E+Z)-5-[[[[4—(asetyyliamino)fenyyli]-10 (3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappoa (yh diste 119); sp. 112,9°C.
Esimerkki 24
Seosta, joka sisälsi 7,6 osaa etyyli-(E+Z)-6-[[[2-fenyyli-1-(3-pyridinyyli)propylideeni]amino]oksi]heksa-15 noaattia ja 100 osaa 3 N natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseoksen pH säädettiin 3 N suolahapolla arvoon 5,5. Reaktioseos vä-kevöitiin, ja konsentraatti liuotettiin 2-propanoniin. Epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla, ja suodos 20 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaani-etyyliasetaattiseosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin 0,56 25 osaa natriumia sisältävään metanolilluokseen. Sen jälkeen kun liuos oli haihdutettu kuiviin, jäännös suspendoitiin 1,1'-oksibisataaniin 1 tunnin aikana. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa. Saatiin 2,8 osaa (38 %) natrium-(E+Z)—6—[[[2-fenyyli-l-(3-pyridinyy-30 li)propylideeni]amino]oksi]heksanoaattia (yhdiste 120); sp. 190,7°C.
Esimerkki 25
Liuokseen, joka sisälsi 1 osan (E)-5-[[[(3-pyridi-nyyli ) [3-( trifluorimetyyli )fenyyli]metyleeni]amino]oksi] -35 pentaanihappoa 40 osassa metanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 2,94 osaa natriummetoksidin metanoliliuosta.
34 öb'57 2
Reaktioseos haihdutettiin. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,6 osaa (56,5 %) natrium-(E)-5-[[[(3-pyridinyyli)[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]metyleeni]amino]oksi]pentanoaattia 5 (yhdiste 121); sp. 215,9°C
Samalla tavalla valmistettiin myös: natrium-(E)-5-[[[fenyyli(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]-oksi]pentanoaatti (yhdiste 122); sp. 153,4°C; ja natrium-(E)-5-[[[(1-naftyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]-10 amino]oksi]pentanoaatti (yhdiste 123); sp. 172,0°C.
Esimerkki 26
Liuokseen, joka sisälsi 1 osan (E)-5-[[[(1-naftyyli ) ( 3-pyridinyy1i)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappoa 75 osassa trikloorimetaania ja jota sekoitettiin, lisättiin 15 vähitellen 0 - 5°C:ssa 0,625 osaa 3-klooribentseenikar- boksyylihappoa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila yön aikana. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliase-20 taatilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin alipaineessa 50°C:ssa, jolloin saatiin 0,64 osaa (61,1 %) (E)- 5-[[[(1-naftyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pen-taanihappo-N-oksidia (yhdiste 125); sp. 165,6°C.
li

Claims (7)

35 2 5372
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [[[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]alkaanihappo-5 jen ja -happoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I Π 5 J- C=N-0-Alk-C-0-R1
10 A jossa R on vety, C^Q-alkyyli, trifluorimetyyli, Ar tai Ar(Cl.10-alkyyli), jolloin Ar on fenyyli, naftyyli, pyri-dinyyli tai tienyyli, jolloin fenyylissä on mahdollisesti 15 jopa 3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti C1.6-alkyyli, C^-alkyylioksi, mono- tai difC^-alkyylioksi)-metyyli, amino, C^j-alkyylikarbonyyliamino, formyyli, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli; R1 on vety tai C^-alkyyli; ja 20 Alk on C2_10-alkaanidiyyliryhmä; edellyttäen, että [[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi-ryhmä ja ryhmä -C00R1 eivät ole sitoutuneet samaan hiili-atomiin; tai niiden N-oksidimuodon, farmaseuttisesti hyväksyttävän 25 happoadditio- tai metallisuolamuodon tai stereokemialli-sesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että oksiimi, jolla on kaava II 30 1, (ID R 35 tai sen N-oksidi- tai metallisuolamuoto 0-alkyloidaan 36 β 5 372 reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa välituotteella, jolla on kaava III W-Alk-COORl (III) 5 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni; tai kaavan I mukaiset yhdisteet mahdollisesti muutetaan toisikseen ryhmien muuntamisessa tunnettuja me-10 nettelytapoja noudattaen; ja haluttaessa kaavan I mukai nen yhdiste muutetaan N-oksidimuotoon käsittelemällä sitä peroksidilla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa; ja lisäksi haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoaddi-15 tio- tai metallisuolan muotoon käsittelemällä sitä asian-mukaisellla hapolla tai emäksellä; tai käänteisesti hap-poadditiosuola muutetaan emäskäsittelyllä vapaaksi emäkseksi tai metallisuola muutetaan happokäsittelyllä vapaaseen happomuotoon; ja/tai valmistetaan yhdisteen ste-20 reokemiallisesti isomeerisia muotoja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavaan I mukainen yhdiste, jossa [[(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]-oksi-ryhmän ja ryhmän -C00R1 erottaa toisistaan 3-6 25 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on Ar tai AriC^-alkyyli).
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R on fenyyli tai naftyyli, jolloin fenyylissä on mahdollisesti korkeintaan 2 substituenttia, joista kumpikin on itsenäisesti C1.6-al-kyyli, C1.6-alkyylioksi, di(Cx.6-alkyylioksi )metyyli, for-35 myyli, halogeeni tai trifluorimetyyli. 37 rf 5 3 72
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa oksiimiryhmään liittyneet substituen-tit pyridiinirengas ja -O-Alk-COOR1 sijaitsevat trans- 5 asemassa toisiinsa nähden.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-5-[[[(3-pyridinyy1i)[3-(trifluorimetyy1i)fenyy1i]metyleeni]ami-no]oksi]pentaanihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-5-[[[(3-metyylifenyyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappo. 38 -5372
FI864461A 1985-11-04 1986-11-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ///(3-pyridinyl) metylen/amino/oxi/alkansyror och -syraestrar. FI85372C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI910135A FI910135A7 (fi) 1985-11-04 1986-11-03 (3-pyridinyyli)metanonijohdannaiset

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79499985A 1985-11-04 1985-11-04
US79499985 1985-11-04
US06/888,670 US4746671A (en) 1985-11-04 1986-07-23 Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
US88867086 1986-07-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864461A0 FI864461A0 (fi) 1986-11-03
FI864461A7 FI864461A7 (fi) 1987-05-05
FI85372B FI85372B (fi) 1991-12-31
FI85372C true FI85372C (fi) 1992-04-10

Family

ID=27121572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864461A FI85372C (fi) 1985-11-04 1986-11-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ///(3-pyridinyl) metylen/amino/oxi/alkansyror och -syraestrar.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4746671A (fi)
EP (1) EP0221601B1 (fi)
JP (1) JPH0670014B2 (fi)
AT (1) ATE86613T1 (fi)
AU (1) AU587873B2 (fi)
CA (2) CA1298580C (fi)
CS (1) CS382391A3 (fi)
CY (1) CY1864A (fi)
DE (1) DE3687945T2 (fi)
DK (2) DK164159C (fi)
ES (1) ES2002015A6 (fi)
FI (1) FI85372C (fi)
GR (1) GR862634B (fi)
HK (1) HK114595A (fi)
IE (1) IE59775B1 (fi)
IL (1) IL80467A (fi)
LV (1) LV5768B4 (fi)
NO (1) NO170974C (fi)
NZ (1) NZ218121A (fi)
PT (1) PT83667B (fi)
SG (1) SG119194G (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820578D0 (en) * 1988-08-31 1988-09-28 Glaxo Group Ltd Chemical compositions
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
JPH10511097A (ja) * 1995-03-28 1998-10-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EA027433B1 (ru) * 2012-10-08 2017-07-31 Дафот Энтерпраизес Лимитед Производное оксима бензоилпиридина, обладающее противосудорожной активностью
CN121005380B (zh) * 2025-10-23 2026-01-06 浙江锦华新材料股份有限公司 一种基于高纯丁酮肟与电子级酸合成电子级羟胺盐的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003734A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
DE2415063A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Bayer Ag Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH616406A5 (en) * 1975-06-27 1980-03-31 Siegfried Ag Process for the preparation of novel oxime derivatives
US4092419A (en) * 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4297359A (en) * 1978-07-25 1981-10-27 Acf Chemiefarma Nv Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers
NL8000869A (nl) * 1979-02-16 1980-08-19 Eisai Co Ltd Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
GB8311003D0 (en) * 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
JPS6078966A (ja) * 1983-10-04 1985-05-04 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk トリクロルアクリロイルオキシム誘導体，その製法及び農業用殺菌剤
IT1175720B (it) * 1984-09-13 1987-07-15 Baldacci Lab Spa Composti derivati dell'acido beta-ossimino-propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
CA1298580C (en) 1992-04-07
IE59775B1 (en) 1994-04-06
JPH0670014B2 (ja) 1994-09-07
DE3687945D1 (de) 1993-04-15
FI864461A0 (fi) 1986-11-03
LV5768A4 (lv) 1996-12-20
DK169517B1 (da) 1994-11-21
NO170974B (no) 1992-09-28
PT83667A (en) 1986-12-01
DK115491A (da) 1991-06-14
CA1319151C (en) 1993-06-15
ES2002015A6 (es) 1988-07-01
DK115491D0 (da) 1991-06-14
EP0221601A1 (en) 1987-05-13
DK164159B (da) 1992-05-18
PT83667B (pt) 1989-03-30
CS382391A3 (en) 1992-04-15
FI85372B (fi) 1991-12-31
ATE86613T1 (de) 1993-03-15
LV5768B4 (lv) 1997-06-20
IL80467A0 (en) 1987-01-30
AU6482586A (en) 1987-05-07
AU587873B2 (en) 1989-08-31
HK114595A (en) 1995-07-21
EP0221601B1 (en) 1993-03-10
JPH0368556A (ja) 1991-03-25
NZ218121A (en) 1989-08-29
NO170974C (no) 1993-01-06
FI864461A7 (fi) 1987-05-05
IL80467A (en) 1990-11-05
IE862888L (en) 1987-05-04
NO864379L (no) 1987-05-05
CY1864A (en) 1996-04-05
DE3687945T2 (de) 1993-07-01
DK164159C (da) 1992-10-19
DK524686A (da) 1987-05-05
GR862634B (en) 1987-03-03
SG119194G (en) 1994-11-25
NO864379D0 (no) 1986-11-03
US4746671A (en) 1988-05-24
DK524686D0 (da) 1986-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE53739B1 (en) Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
MC1241A1 (fr) Derives de l&#39;imidazole et leur preparation et preparation de medicaments contenant ces substances
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
HU211567A9 (en) Piperazine derivative
JP2001521504A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
KR100520002B1 (ko) Ｐｄｅ ｉｖ 를 억제하는 2-시아노이미노이미다졸 유도체
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
FI85372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ///(3-pyridinyl) metylen/amino/oxi/alkansyror och -syraestrar.
EP0098690A2 (en) Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
JPH09501405A (ja) 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
KR920002129B1 (ko) 티아나프텐 유도체의 제조방법
US4663332A (en) 5-substituted N-alkylated tetrazoles
WO1993022305A1 (en) Tetronic, thiotetronic and tetramic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
US4734406A (en) 3-pyridylmethylnaphthyl derivatives and composition containing them useful to inhibit thromboxane synthetase
EP1065209B1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100578425B1 (ko) 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
US4778817A (en) Naphthyl imidazolyl compounds and pharmaceutical compositions
US20030134880A1 (en) Novel cd23 inhibitors
JP3110049B2 (ja) 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
EP0400584A2 (en) Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof
US4963573A (en) [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
US5106991A (en) Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof
US5484806A (en) Phospholipase A2 inhibitors
JPS61100575A (ja) チアゾ−ル誘導体
JPS6210072A (ja) トリアゾ−ル誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.