DE2415063A1 - Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Description

  • Pyridylalkylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridylalkylamidine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antidiabetika.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß Amidine, wie beispielsweise N-(Diphenylmethyl)-piperidin-2-imin, eine Blutzuckersenkende Wirkung haben / vergleiche Journal of Medicinal Chemistry 16, 679-683 (i973); Journal of Medicinal Chemistry 16, 885-893 (1973)~7. Derartige Amidine haben jedoch den Nachteil, daß der Wirkungseintritt relativ spät erfolgt.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Pyridylalkylamidine der Formel I in welcher R1 für H, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R2 für H oder Alkyl steht, R3 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenäthyl steht, R4 für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl, Benzyl steht, R5 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R6 für Alkyl steht, R7 für H oder Alkyl steht, X, Y, Z für eine einfache Bindung oder eine Methylengruppe steht, und in welcher R5 und R6 auch durch eine einfache Bindung verbunden sein können, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren starke antihyperglykämische Eigenschaften aufweisen.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Pyridylalkylamidine der Formel I erhält, wenn man a) reaktionsfähige Amidderivate der Formel II in welcher R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R8 für Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Acyloxy, Acylthio, Oxyphosphorylhalogenide, Halogenthionyloxy, Alkylsulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Thiophosphorylhalogenide steht, mit Aminen der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern oder in Gegenwart von Säuren umsetzt, oder b) reaktionsfähige Amidderivate der Formel IV in welcher R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 für Halogen, Alkoxy, Alkylthio, O-S02-OCH3, BF4, POCl4, AlCl4 steht, und in welcher die bei R8 und R9 angegebenen Alkoxy-und Alkylthio-Gruppen auch zu einem Ring geschlossen sein können, mit Aminen der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern, umsetzt.
  • Einige der Amidderivate der Formel IV liegen ausschließlich in der Form B vor (z. B. R9 = BF4).
  • Amidine der Formel I können auch erhalten werden, indem man entsprechend substituierte Keten-ON-acetale, die nach üblichen Methoden hergestellt werden können [vergleiche unter anderem Zeitschrift für Chemie 9, 213 (1969) 7, mit Aminen der Formel III nach Verfahren b) umsetzt.
  • Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Pyridylalkylamidine eine starke antihyperglykämische Wirkung in oralen Kohlenhydratbelastungsversuchen. Gegenüber den bisher erhältlichen Sulfonylharnstoffverbindungen und Biguanidverbindungen haben sie den Vorteil, daß sie auch in Abwesenheit von Isulin an alloxandiabetischen Tieren wirken, Gegenüber den bereits bekannten Diphenylmethylamidinen rJZ Med. Chem. 16, 885-892 (1973)~7 haben sie den Vorteil einer stärkeren Wirksamkeit und eines schnelleren Wirkungseintritts. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Verwendet man 2-(çt-Aminobenzyl)-pyridin und 2-Methoxy-1-pyrrolin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren a) Verwendet man 2-(α -Aminobenzyl)-pyridin und 1-Methyl-2,2-diäthoxypyrrolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren b) Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine sind durch die Formel III allgemein definiert.
  • Hier steht R1 vorzugsweise für H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl und für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; R2 vorzugsweise für H und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R3vorzugsweise für X, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenäthyl und gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; R4 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, LTitro oder Carboäthoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, Benzyl, Phenäthyl und gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, insbesondere 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel III sind bereits bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, z. B. aus den entsprechenden Ketonen über die Oxime oder durch Reduktion der entsprechenden Imine mit NaBH4 (vergleiche Herstellungsbeispiele).
  • Als Beispiele seien genannt (vergleiche auch Tabelle 4): 2- ( oC'-Aminobenzyl) -pyridin, 3-(α-Aminobenzyl)-pyridin, 4-(α-Aminobenzyl)-pyridin, 2-[α-(Aminomethyl)-benzyl]-pyridin, 3-[α-(Aminomethyl)-benzyl]-pyridin, 4-[α-(Aminomethyl)-benzyol]-pyridin, 2-(oC-Aminophenäthyl)-pyridin, 2-(ß-Aminophenäthyl)-pyridin, 3-(dC -Aminophenäthyl) -pyridin, 3-(ß-Aminophenäthyl)-pyridin, 4-(α-Aminophenäthyl)-pyridin, 4-(B-Aminophenathyl)-pyridin, 2- ( « -Aminobenzyl) -3-methylpyridin, 2-(α-Aminobenzyl)-4-methylpyridin, 2-(α-Aminobenzyl)-6-methylpyridin, 4- (OL -Aminobenzyl) -2-methylpyridin, 2-(α-Amino-2-methylbenzyl)-pyridin, 2-(α-Amino-3-methylbenzyl)-pyridin, 2-(α-Amino-4-methylbenzyl)-pyridin, 3-[ß-(Aminomethyl)-phenyläthyl]-pyridin, 4-[ß-(Aminomethyl)-phenäthyl]-pyridin.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidderivate sind durch die Formeln II und IV allgemein definiert. Hier steht R5 vorzugsweise für H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl; R6 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R7 vorzugsweise für H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R8 und R9 vorzugsweise für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder R und R6 können auch durch eine einfache Bindung miteinander verknüpft sein, so daß ein vier- bis siebengliedriger Ring entsteht.
  • Die reaktionsfähigen Amidderivate II und IV werden nach den üblichen Verfahren aus literaturbekannten Amiden hergestellt L vergleiche unter anderem Chimia 27, 65-68 (1973) und Zeitschrift für Chemie 9, 201-213 (1969) .
  • Als Beispiele für diese Amide seien genannt: N-Methylformamid, N-t-Butylformamid, N-Methylacetamid, N-i-Propylacetamid, N-Methylpropionsäureamid, N-Methylisobuttersäureamid, N-Methylvalerians äureamid, 4,4-Dimethyl-acetidinon-(2), Pyrrolidon-(2), 3-Methylpyrrolidon-(2), N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylpropionsäureamid, N,N-Dimethylbuttersäureamid, N,N-Diethylisobuttersäureamid, N,N-Dimethylvaleriansäureamid, N,N-Diäthylformamid, 3-Methylpyrrolidon- (5), 2-Methylpyrrolidon-(5), Valerolactam, Caprolactam, -Methylcaprolactam, N-Methylbenzamid, N-tert.-Butylbenzamid, 2-Chlor-N-methylbenzamid, 4-Chlor-N-methylbenzamid, 4,N-Dimethylbenzamid, N-Methyl-phenyle ss igs äureamid, N-Äthyl-phenylessigsäureamid, N,N-Diäthylacetamid, N,N-Diäthylpropionsäureamid, N,N-Diäthylisobuttersäureamid, 1,44-Trimethyl-azetidinon-(2), 1-Methylpyrrolidon-(2), 1,2-Dimethylpyrrolidon-(5), 1,3-Dimethylpyrrolidon-(5), 1 ,3-Dimethylpyrrolidon-(2), 1-Äthylpyrrolidon-(2), 1-n-Butylpyrrolidon-(2), N-Methylvalerolactam, N-Methylcaprolactam, N, t -Dimethylcaprolactam, N, N-Dimethylbenzamid, 3-Chlor-N,N-dimethylbenzamid, 4-Chlor-N, N-dimethylbenzamid, 4,N,N-Trimethylbenzamid, N,N-Dimethylphenylessigsäureamid, N,N-Diäthylphenylessigsäureamid.
  • Als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäßen Reaktionen a) und b) kommen alle Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Benzol, Toluol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Chlorbenzol, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Tetramethylensulfon, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, basische Verbindungen wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin und Wasser. Diese Verdünnungsmittel können allein oder im Gemisch angewendet werden. Dabei wird in an sich bekannter Weise die 4auswahl der geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt. Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist in den meisten Fällen zweckmäßig, aber nicht unbedingt erforderlich.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -7o0C und +200°C, vorzugsweise zwischen -3o0C und +15o0C.
  • Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin.
  • Als Säurezusatz können alle üblichen Säuren verwendet werden.
  • Hierzu gehören vorzugsweise Chlorwasserstoff, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man im allgemeinen auf 1 Mol Amin auch 1 Mol reaktionsfähiges Amidderivat ein. Gelegentlich ist es aber zweckmäßig, bis zu loo % Überschuß an reaktionsfähigem Amidderivat zu verwenden.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielsweise genannt (vergleiche auch Tabelle 2 und 3): 1-Methyl-N-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, N-g (Phenyl-(2-pyridyl)-methylg -pyrrolidin-2-imin, 1-Methyl-N-[phenyl-(3-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, N-r Phenyl-(5-pyridyl)-methyl 7-pyrrolidin-2-imin, 1-Methyl-N-[phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, N-[Phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-formamidin, N,-Dimethyl-IX'-/ phenyl-(3-pyridyl)-methyl 7-formamidin, N,N-Dimethyl-N'- phenyl-(4-pyridyl)-methylJ -formamidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-propionsäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-valeriansäure amidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(3-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[benzyl-(2-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[benzyl-(3-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[benzyl-(4-pyridyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, 1-Methyl-N-[cyclohexyl-2(pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1-Methyl-N-/cyclohexyl-(5-pyridyl)-methyl7-pyrrolidin-2-imin, 1-Methyl-N-[cyclohexyl-(4-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, N,N-Dimethyl-N'-[(2-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[(3-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, N,N-Dimethyl-N'-[(4-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-isobuttersäureamidin, 1-Methyl-N-r phenyl-(2-pyridyl)-methyl 7-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-r phenyl-(3-pyridyl)-methyl 7-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N- phenyl-(4-pyridyl)-methyl 7-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-r benzyl-(2-pyridyl)-methyl 7-piperidin-2-imin, 1-methyl-N-[benzyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-[(2-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-[(3-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-[(4-pyridyl)-(2-thienyl)-methyl]-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-[(2-pyridyl)-(3-thienyl)-methyl]-piperidin-2-imin, 1-Methyl-N-g (2-furyl)-(2-pyridyl)-methyl7-piperidin-2-imin,.
  • 1,3-Dimethyl-N-[phenyl-2-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,3-Dimethyl-N-r phenyl-(3-pyridyl)-methyl 7-pyrrolidin-2-imin, 1,3-Dimethyl-N-L phenyl-(4-pyridyl)-methyl7-pyrrolidin-2-imin, 1,4-Dimethyl-N-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,4-Dimethyl-N-[phenyl-(3-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,4-Dimethyl-N-[phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,5-Dimethyl-N-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,5-Dimethyl-N-[phenyl-(3-pyridyl)-methyl]-pyrrolidin-2-imin, 1,5-Dimethyl-N-/ phenyl-(4-pyridyl)-methylJ -pyrrolidin-2-imin, 1,4,4-Trimethyl-N-/ phenyl-(2-pyridyl)-methyl 7-azetidin-2-imin, 1,4,4-Trimethyl-N- henyl-(4-pyridyl)-methyl7-azetidin-2-imin, 4,4-Dimethyl-N-g phenyl-(2-pyridyl)-methyl7-azetidin-2-imin, 4, 4-Dimethyl-N-phenyl- (3-pyridyl) -methyl~7-azetidin-2-imin.
  • Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe senken den Blutzucker von Tier und Mensch und beeinflussen den Fettstoffwechsel günstig, so daß sie zur Behandlung von Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen (z. B. Hyperlipämien, Adipositas) verwendet werden können.
  • Formulierungen Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten usw.
  • Anwendungsmethoden Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere oral, rektal und parenteral im Dosisbereich von 1 - 100 mg/kg/Tag, verteilt auf 1 - 6 Verabreichungen, und zwar vor oder/und während oder/und nach der Mahlzeit.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand des folgenden Anwendungsbeispiels A näher erläutert (vergleiche Tabelle 1).
  • Beispiel A Versuchsanordnung zum Wirkungsnachweis der erfindungsgemäßen Stoffe an Ratten: Zur Erzeugung einer alimentären Hyperglykämie nach Applikation von Kohlenhydraten erhalten Ratten (n = 6) 2,5 g/kg Glucose p. os. Jeweils sechs andere Ratten erhalten zusätzlich, und zwar entweder gleichzeitig oder 15 oder 30 Minuten vorher, die in den Beispielen angegebenen ,substanzen in einer in den Tabellen aufgeführten Dosierung als Suspension in Traganthschleim durch eine Schlundsonde verabreicht. Die Blutglucose wird in den angegebenen zeitintervallen nach Glucoseapplikation im Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus mit einem Auto-Analyzer / Technicon 3,nach Hoffman : J. biol. Chem. 120, 51 (1937) 7 bestimmt.
  • T a b e 1 1 e 1 zu Beispiel A Durchschnittliche Blutglucose in mg/loo ml + ls von nüchternen Ratten zu verschiedenen Zeitpunkten nach oraler Gabe von Glucose + Wirkstoff Wirkstoff Dosis in Blutglucose aus Bei- mg/kg p.os spiel 15 30 45 60 min 13 50 mg 101 # 17 86 #14 84 #16 Glucosekontr. 145 + 26 144 + 20 158 + 16 Nüchternkontr. 75 + 3 77 + 2 73 + 7 14 2,5 mg 125 + 16 128 + 7 126 + 6 7,5 mg 111 + 5 114 + 13 108 + 26 25 mg 104 + 7 108 + 12 103 + 25 Glucosekontr. 121 + 14 141 + 12 157 + 1o Nüchternkontr. 61 # 3 77 # 12 75 # 12 56 50 mg 125 # 11 88 # 17 92 # 10 93 # 17 Glucosekontr. 146 + 23 133 + 16 148 + 22 149 + 21 Nüchternkontr. 76 # 6 78 # 10 80 # 4 82 # 7 T a b e 1 1 e 1 zu Beispiel A (Fortsetzung) Wirkstoff Dosis in Blutglucose aus Bei- mg/kg p.os spiel 15 30 45 60 min 26 50 mg 93 + 23 85 + 22 74 + 8 70 + 9 Glucosekontr. 134 + 11 114 + 13 112 + 4 122 + 5 Nüchternkontr. 71 + 6 72 + 5 83 + 10 85 + 7 23 So mg 114 + 11 88 + 39 80 + 7 59 + 10 Glucosekontr. 134 + 11 114 + 13 112 + 4 122 + 5 Nüchternkontr. 71 # 6 72 # 5 83 # 10 85 # 7 24 50 mg 115 + 15 94 + 12 84 + 11 91 + 9 Glucosekontr. 134 + 11 114 + 13 112 + 4 122 + 5 Nüchternkontr. 71 # 6 72 # 5 83 # 10 85 # 7 N-(Niphe- 2,5 mg 167 + 24 141 + 11 --- 148 + 10 nylmethyl)-piperidin- 7,5 mg 158 # 12 127 # 14 --- 138 # 20 2-imin 25 mg 135 # 8 132 # 24 --- 102 # 8 75 mg 138 # 17 147 # 17 --- 85 # 10 Glucosekontr. 157 # 10 140 # 17 --- 151 # 11 Nüchternkontr. 83 + 3 79 + 6 --- 89 + 5 P<0,05 --- P<0,01 ===== P<0,001 gegen Glucosekontr.
  • Herstellungsbeispiele nach Verfahrensvariante a) Beispiel 1 18,4 g (o,1 Mol) 2-(ot-Aminobenzyl)-pyridin, 13,8 g (o,14 Mol) 2-Methoxy-1-pyrrolin wurden zusammen mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in einer Destillationsapparatur 1 Stunde auf 160°C (Badtemperatur) erhitzt. Dabeidestillierte langsam Methanol über. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Na2S04 getrocknet und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus wenig Aceton umkristallisiert. Es wurden 15 g (60 % der Theorie) N-Phenyl-(2-pyridyl)-me thyl7-pyrro lidin- 2- imin vom Schmelzpunkt 110°C erhalten.
  • Beispiel 2 22,1 g (o,1 Mol) 2-(α-Aminobenzyl)-pyridin-hydrochlorid, 17 g O-Methylvalerolactim und 40 ml abs. Äthanol wurden zusammengegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
  • Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand alkalisch gestellt. Dann wurde mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Naphthalin-1,5-disulfonsäure als Salz ausgefällt. Es wurden 28,5 g (52 % der Theorie) N-r Phenyl-(2-pyridyl)-methyl 7-piperidin-2-imin Naphthalin-1,5-disulfonat vom Schmelzpunkt 275 - 278 0C erhalten.
  • In der gleichen Art und Weise wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Amidine hergestellt.
    T a b e l l e 2
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 # R5
    Syn-
    these
    Bei- Iso- entspr. Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
    spiel me- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Beispiel beute
    res Nr.
    3 2 4-CH3 H H C6H5 -(CH2)4- H - - - 2 80% NDSa Fp. 274°C
    4 2 H H H C6H5 -(CH2)4- H - - CH2 2 72% NDSa Fp. 293°C
    5 2 H H H C6H5 -(CH2)5- H - - - 1 65% HClb Fp. 140°C
    6 2 H H H C6H5 -(CH2)3- H - CH2 - 1 58% NDSa Fp. 225°C
    7 2 H H H C6H5 -(CH2)4- H CH2 - - 2 43% NDSa Fp. 273-277°C
    8 2 6-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 54% - Kp. 0,05mm
    173-181 °C
    9 4 H H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 63% - Kp. 0,2 mm
    183-189°C
    10 3 H H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 77% - Kp. 0,1 mm
    180-185°C
    11 4 H H H C6H5 -(CH2)4- H - - - 2 48% - Kp. 0,1 mm
    184-191°C
    T a b e l l e 2 (Fortsetzung)
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 # R5
    Syn-
    these
    Bei- Iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z entspr. Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
    spiel meres Beisp.Nr. beute
    12 3 H H H CH3 -(CH2)3- H - - - 2 83% - Kp.0,05 mm 107-108°C
    a) NDS = 1,5-Naphthalindisulfonat b) HCl = Dihydrochlorid Herstellungsbeispiele nach Verfahrensvariante b) Beispiel 13 In einer Destillationsapparatur wurden 26 g (o,14 Mol 2-(oU-Aminobenzyl)-pyridin zusammen mit 40 g 1,1-Diäthoxy-1-(dimethylamino)-äthan auf 130 0C (Badtemperatur) erhitzt.
  • Es destillierte langsam Äthanol über. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Es wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der aus Petroläther umkristallisiert wurde. Es wurden 26,6 g (73 % der Theorie) N,N-Dimethyl-N'-[phenyl-(2-pyridyl)-methyl]-acetamidin erhalten vom Schmelzpunkt 64-660C.
  • Beispiel 14 In einer Destillationsapparatur wurden 31,7 g (o,17 Mol) 2-(oC-Aminobenzyl)-pyridin zusammen mit 45 g 2,2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin 30 Minuten auf 130°C (Badtemperatur) erhitzt.
  • Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 29,5 g (65 % der Theorie) 1-Methyl-N-L phenyl-(2-pyridyl)-methyl 7-pyrrolidin-2-imin vom Schmelzpunkt 1140C erhalten.
  • In der gleichen Art und Weise wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Amidine hergestellt.
  • T a b e l l e 3
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 # R5
    Pyri-
    din-
    Bei- iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
    spiel merie beute
    15 2 H H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 89 % - Fp. 74°C (H)
    16 2 3-CH3 H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 87 % - Fp. 55°C (H)
    17 2 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 - - - 76 % NDS Fp. 232°C (M/Ac)
    18 2 3-CH3 H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 56 % NDS Fp. 242°C
    19 2 4-CH3 H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 61 % NDS Fp. 287-290°C
    20 2 H H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - CH2 - 57 % - Kp. 0,45 mm 168-170°C
    21 2 H H H C6H5 C2H5 CH3 CH3 - - - 71 % - Fp. 55°C (H)
    22 2 H H H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 92 % NDS Fp. 278-280°C
    23 2 3-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 69 % NDS Fp. 276-280°C
    24 2 4-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 62 % - Fp. 65°C (H)
    25 2 6-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 73 % - Fp. 93°C (H)
    26 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - CH2 65 % NDS Fp. 197°C
    27 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - CH2 - 75 % - Kp 0,35mm 186-190°C
    T a b e l l e 3 (Fortsetzung)
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 # R5
    Pyri-
    din-
    Bei- iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
    spiel merie beute
    28 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 CH2 - - 82 % NDS Fp. 307°C
    29 4 2-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 65 % NDS Fp. 235°C
    30 2 H H H C6H5 -(CH2)4- CH3 - - - 72 % NDS Fp. 254°C
    31 2 H H H CH3 -(CH2)4- CH3 - - - 77 % - Kp0,3mm 90-92°C
    32 4 2-CH3 H H C6H5 -(CH2)4- CH3 - - - 74 % - Kp0,2mm 195-198°C
    33 2 H H H C6H5 -(CH2)5- CH3 - - - 91 % NDS Fp. 238°C (A)
    34 2 H H H CH3 -(CH2)5- CH3 - - - 98 % NDS Fp. 262°C
    35 2 3-CH3 H H C6H5 -(CH2)5- CH3 - - - 69 % - Fp. 66°C (H)
    36 2 H H H i-C3H7 i-C3H7 CH3 CH3 - - - 73 % - Kp0,1mm 107-109°C
    37 2 H H H t-C4H9 -(CH2)3- CH3 - - - 87 % - Kp0,2mm 115-119°C
    38 2 4-Meth- H H CH3 n-C4H9 CH3 CH3 - - - 70 % - Kp0,15mm 146-147°C
    oxy
    39 4 H H H CH3 C6H5 CH3 CH3 - - - 35 % - Kp0,05mm 140-146°C
    T a b e l l e 3 (Fortsetzung)
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 R5
    Pyri-
    din-
    Bei- iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Aus- Salz Kp.bzw.Fp.
    spiel merie beute
    40 4 H H H CH3 Benzyl CH3 CH3 - - - 36 % - Kp0,1mm
    183-187°C
    41 2 H H H 2-Furyl -(CH2)3- CH3 CH2 - - 45 % - Kp0,05mm
    168-171°C
    42 2 H H H 2-Thienyl -(CH2)3- CH3 CH2 - - 52 % - Kp0,05mm
    193-198°C
    43 2 H H H 3-Thienyl -(CH2)3- CH3 CH2 - - 44 % - Kp0,05mm
    195-204°C
    44 2 4-CH3 6-CH3 H CH3 -(CH2)3- n-C4H9 - - - 59 % - Kp0,05mm
    169-173°C
    45 2 4-Benzyl H H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 52 % - Kp0,15 mm
    183-185°C
    46 3 6-C6H5 2-CH3 H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 57 % - Kp0,1 mm
    178-183°C
    47 3 6-C6H5 H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 39 % - Kp0,05mm
    190-192°C
    T a b e l l e 3 (Fortsetzung) Pyridin-Bei- iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
  • spiel merie beute 48 4 H H H n-C4H9 -(CH2)3- CH3 - - - 81 % - Kp0,2mm 117-121°C 49 4 2-CH3 6-CH3 H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 73 % - Kp0,15mm 185-189°C 50 2 5-C2H5 H H C6H5 H CH3 CH3 CH2 - - 47 % - Kp.0,25mm 190-193°C 51 2 5-C4H9 H H C2H5 -(CH2)3- CH3 - - - 53 % - Kp0,15mm 173-176°C 52 2 H H H 2-Cl-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 85 % - Fp.105-108°C(H) 53 2 H H H 2,4-Cl2-C6H3 -(CH2)3- CH3 - - - 65 % - Fp.108-111°C (P) 54 2 H H H 3-CH3-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 56 % - Fp.54-55°C (H) 55 2 H H H 4-CH3O-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 84 % - Fp.80-84°C (L) 56 2 H H H 2-Thienyl -(CH2)3- CH3 - - - 46 % - Fp.68-70°C (L/E) 57 2 H H H 2-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 87 % - Fp.136-138°C(E) 58 2 H H H 3-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 67 % - Fp.52-53°C 59 2 H H H 4-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 68 % - Fp.74-77°C (L) 60 3 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 49 % - Fp.92-94°C (L)
    T a b e l l e 3 (Fortsetzung)
    R2 R3
    R1 # X C Z R4
    N Y
    R7 N
    N C
    R6 # R5
    Pyri-
    din-
    Bei- iso- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z Aus- Salz Kp. bzw. Fp.
    spiel merie beute
    61 3 H H H 2-Thienyl -(CH2)3- CH3 - - - 35 % HCl Fp182-186°C
    (I/Ae)
    62 3 H H H 3-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 33 % - Kp0,05mm
    182-185°C
    63 3 H H H 4-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 57 % - Kp0,15mm
    190-197°C
    64 4 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 45 % - Fp.87-89°C(E)
    65 4 H H H 2-Thienyl -(CH2)3- CH3 - - - 42 % - Fp.82-84°C
    (L/E)
    66 4 H H H 4-Pyridyl -(CH2)3- CH3 - - - 37 % - Kp0,05mm
    188-196°C
    67 3 H H CH3 CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 48 % - Kp0,15mm
    104-105°C
    68 2 H H C6H5 C6H5 H CH3 CH3 - - - 73 % - Fp.85-87°C (H)
    Abkürzungen: A = Äthanol; Ac = Aceton; Ae = Äther; E = Essigester; H = n-Hexan;
    I = Isopropanol; L=Ligroin; M= Methanol, NDS = 1,5-Naphthalindisulfonat;
    P = Petroläther
    Herstellung der Ausgangsstoffe: Beispiel I Zu einer Lösung von 26,7 g (0,126 Mol) (3-Methyl-2-pyridyl)-phenylketonoxim und 10 g Ammoniumacetat in einem Gemisch aus 375 ml konz. wässriger Ammoniaklösung, 250 ml Wasser und 250 ml Äthanol wurde bei Siedetemperatur innerhalb von 2 Stunden 37,5 g Zinkstaub gegeben. Anschließend wurde das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Zugabe von Natronlauge stark alkalisch gestellt und met Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 21,2 g (85 % der Thsorie) 2-(α-Aminobenzyl)-3-methylpyridin vom Siedepunkt Kp0,4 mm 136-142°C erhalten.
  • Herstellung des Ketonoxims 19,7 g (o,1 Mol) 2-Benzoyl-3-methylpyridin und 14 4 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in 9o ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten in Eiswasser eingerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet wurde. Es wurden 19,1 g (9o % der Theorie) (3-Methyl-2-pyridyl)-phenylketonoxim vom Schmelzpunktç163 -17100 (Gemisch aus syn- und anti-Form) erhalten.
  • Herstell-ung des Ketons Zu einer ätherischen Lösung von Phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 77,3 g (o,49 Mol) Brombenzol und 10,2 g (o,42 Grammatom) Magnesiumspänen) wurde bei 2c - 30°C eine Lösung von 38,6 g (o,32 Mol) 2-Cyano-3-methylpyridin in einem Gemisch aus 240 ml Äther und 120 ml Benzol getropft.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden loo ml H20 und anschließend 200 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 53 g (82,4 % der Theorie) 2-Benzoyl-3-methylpyridin vom Siedepunkt Kr0,4 mm 130 - 14200 erhalten.
  • Beispiel II 9 g (o,o3 Mol) N-[Diphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-acetamid wurden in loo ml konz. Salzsäure gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert (Kp0,3 mm 180 - 190°C) und anschließend aus Mexan umkristallisiert. Es wurden 7 g (89 % der Theorie) Diphenyl-(2-pyridyl)-methylamin vom Schmelzpunkt 89°C erhalten.
  • Herstellung des Acetamids 26,1 g (o,1 Mol) Diphenyl-(2-pyridyl)-methylalkohol, 8,2 g (0,2 Mol) Acetonitril und 20 ml konz. Schwefelsäure wurden bei 0°C zusammengegeben und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wurde aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert.
  • Es wurden 24,3 g (80 % der Theorie) N-g Diphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-acetamid vom Schmelzpunkt 153 - 1540C erhalten.
  • In gleicher Art und Weise wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Amine hergestellt.
  • Das Keton für Beispiel XXXI II ist neu und kann folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung von 28 g (o,44 Mol) n-Butyllithium in 200 ml n-Hexan wurde unter Stickstoff bei 45°C bis -35°C eine Lösung von 63,2 g (o,4 Mol) 2-Brompyridin in loo ml Äther getropft. Dazu wurde bei -335°C eine Lösung vor 32,4 g (0,39 Mol) Pivalinsäurenitril in 400 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei -30°C gerührt und dann langsam auf 00C erwrmt. Anschließend wurden das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die wässrige Phase abgetrennt, durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
  • Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 44,7 g (67 % der Thcorie) 2-Pivaloylpyridin vom Siedepunkt Kp0,3 mm 65 C erhalten.
  • T a b e l l e 4 Beispiel R' R" III 2-Pyridyl 2-Cl-C6H4 163-165 (E)a 0,1/ 139-142 IV 2-Pyridyl 2,4-Cl2-C6H5 Rohprodukt 0,5/ 164-171 V 2-Pyridyl 3-CH3-C6H4 98-99 b/182-184 (E/P)a 0,3/ 135° VI 2-Pyridyl 4-CH3O-C6H4 166-168 (E)a 0,3/ 156-160 VII 2-Pyridyl 2-Thienyl 170-182 (E)a 0,07/ 127-132 VIII 2-Pyridyl 2-Pyridyl 141-143 (E)a 0,75/ 147-151 IX 2-Pyridyl 3-Pyridyl 183-186 (A)a 0,15/ 137-143 X 2-Pyridyl 4-Pyridyl 207-210 (A)a 0,1/ 142-146 XI 3-Pyridyl C6H5 143-146 (E)a 0,15/ 138-140 XII 3-Pyridyl 2-Thienyl 162-167 (E)a 0,2/ 157-162; Fp 47-49 XIII 3-Pyridyl 3-Pyridyl 160-165 (E)a 1,4/ 180-195 XIV 3-Pyridyl 4-Pyridyl 150-153 (E)a Fp. 60-62 XV 4-Pyridyl C6H5 175-180 (E)a 0,04/ 126-130; Fp.32-35 T a b e l l e 4 (Fortsetzung) Beispiel R' R" XVI 4-Pyridyl 2-Thienyl 149-150 (E)a 0,35/141-143; Fp.27-29 XVII 4-Pyridyl 4-Pyridyl Rohprodukt 0,3/155-160 XVIII 4-(2-Methyl- C6H5 168-170 (A)a 0,4/140 pyridyl) XIX 2-(6-Methyl- C6H5 94-110 (E/P)a 0,4/134 pyridyl XX 2-Pyridyl Benzyl 151 0,5/135 XXI 2-(3-Methyl C6H5 168-171 (A)a 0,4/136 pyridyl) XXII 2-(4-Methyl- C6H5 - 0,7/150 d pyridyl) XXIII 2-(4-Methyl- CH3 literaturbekannte 13/99-103 pyridyl) XXIV 2-(4-Äthyl- CH3 " 3/93-99 pyridyl) XXV 2-(4-Methoxy- CH3 " 0,3/89-94 pyridyl) XXVI 2-(4-Phenyl- CH3 " 0,4/140-146 pyridyl) T a b e l l e 4 (Fortsetzung) Beispiel R' R" XXVII 2-(6-Methylpyridyl) CH3 literaturbekannte 11/97-101 XXVIII 2-(6-Phenylpyridyl) CH3 " 0,3/138-141 XXIX 2-(4-Phenylpyridyl) C6H5 " 0,1/195-199 XXX 2-(4-Äthylpyridyl) C6H5 " 0,3/155-159 XXXI 2-(6-Phenylpyridyl) C6H5 " 0,1/190-196 XXXII 2-Pyridyl i-C3H7 als Rohprodukt 13/95-98 eingesetzt XXXIII 2-Pyridyl t-C4H9 117-119 (P)a 11/101-105 XXXIV 2-Pyridylmethyl 2-Pyridyl Rohprodukt 0,2/151-157 XXXV 2-Pyridylmethyl 3-Pyridyl " 0,4/163-165 XXXVI 2-Pyridylmethyl 4-Pyridyl " 0,1/152-153 XXXVII 2-Pyridylmethyl 2-Thienyl " 0,15/157-159 XXXVIII 2-Pyridylmethyl 2-Furyl " 0,1/144-149 XXXIX 3-Pyridylmethyl 2-Thienyl " 0,05/143-149 T a b e l l e 4 (Fortsetzung) Beispiel R' R" XL 2-(4,6-Dimethylpyridyl CH3 Rohprodukt 1/82-85 XLI 2-(4-Benzylpyridyl) CH3 " 0,3/139-144 XLII 3-(2-Methyl-6-phenyl- CH3 " 0,1/137-142 pyridyl) XLIII 3-(6-Phenylpyridyl) C6H5 " 0,1/197-205 XLIV 4-Pyridyl n-C4H9 " 13/112-118 XLV 4-(2,6-Dimethylpyridyl) C6H5 " 0,05/135-139 XLVI 2-(4-Methylpyridyl)- C6H5 " 0,1/142-144 methyl XLVII 2-(6-Methylpyridyl)- C6H5 " 0,2/149-153 methyl XLVIII 2-(5-Äthylpyridyl)- C6H5 " 0,1/148-155 methyl IL 2-(5-n-Butylpyridyl) C2H5 " 0,3/112-117 Erläuterungen zu Tabelle 4: a) Lösungsmittel: A = Äthanol, E = Essigester, P = Petroläther b) syn- und anti-Form c) syn- und anti-Form ergaben identische Produkte d) Das, entsprechende Ketimin (J. Meterocyclic Chem. 5,161-164) wurde mit NaBH4 in methanolischer Lösung reduziert e) J. Meterocyclic Chem. 5, 161-164 (1968)

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. Pyridylalkylamidine der Formel 1 in welcher R1 für H, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R2 für H oder Alkyl steht, R3 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenäthyl steht, R4 für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl, Benzyl steht, R5 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R6 für Alkyl steht, R7 für H oder Alkyl steht, X, Y, Z für eine einfache Bindung oder eine Methylengruppe steht, und in welcher R5 und R6 auch durch eine einfache Bindung verbunden sein können, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Pyridylalkylamidinen der Formel I in welcher R1 für H, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R2 für H oder Alkyl steht, R3 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenäthyl steht, R4 für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl, Benzyl steht, R5 für H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl steht, R6 für Alkyl steht, R7 für H oder Alkyl steht, X, Y, Z für eine einfache Bindung oder eine Methylengruppe steht, und in welcher R5 und R6 auch durch eine einfache Bindung verbunden sein können, sowie von deren Säureadditionsalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) reaktionsfähige Amidderivate der Formel II in welcher Rund R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R8 für Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Acyloxy, Acylthio, Oxyphosphorylhalogenide, Halogenthionyloxy, Alkylsulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Thiophosphorylhalogenide steht mit Aminen der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern oder in Gegenwart von Säuren umsetzt, oder indem man b) reaktionsfähige Amidderivate der Formel IV in welcher R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben und Rg für Halogen, Alkoxy, Alkylthio, O-5O2-OCM3, BF4, POCl4,AlCl4 steht, und in welcher die bei R8 und R9 angegebenen Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen auch zu einem Ring geschlossen sein können, mit Aminen der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern,umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Pyridylalkylamidin gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von antidiabetischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridylalkylamidine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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EP0221601B1 (de) * 1985-11-04 1993-03-10 Janssen Pharmaceutica N.V. [[[(3-Pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkansäuren und -ester
WO2005023794A2 (en) * 2003-09-08 2005-03-17 Biofocus Plc Compound libraries of 4-carboxamidopiperidine derivatives

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