Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihy- dro-1(2H)naphthalinonen, der Formel methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin und dgl., der Pi- perazinrest, Alkylpiperazinreste, deren Alkylgruppen 1
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in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet oder zwei R1 zu sammen einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen darstellen, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
den Phenyl- oder einen durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato men oder Halogen substituierten Phenylrest, CnH2n einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusam men mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, und x eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere. Alkylendioxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methylendioxy, Äthylen- dioxy, Propylendioxy, Butylendioxy, Pentylendioxy, He- xylendioxy, Heptylendioxy, Octylendioxy und deren Iso- mere. Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und iso- mere Formen davon.
Beispiele für Gruppen, die mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten hete- rocyclischen Ring bilden sind der Pyrrolidinrest, Alkyl- pyrrolidinreste, deren Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthalten, wie z.B. 2-Methylpyrrolidin, 2,2-Di- bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. 2-Methyl- piperazin, 4-Methylpiperazin, 2,4-Dimethylpiperazin und dgl., der Piperidinrest, Alkylpiperidinreste, deren Alkyl gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B.
2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4,4-Dimethylpipe- ridin und dgl., der Morpholinrest, Hexamethylenimino- rest, Homopiperazinrest, Homomorpholinrest und dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel VIII können in die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze, in welchen das Anion dem einer pharmakologisch verträglichen Säure entspricht, übergeführt werden.
Entsprechende Säureadditionssalze sind solche von Säuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citro- nensäure, Cyclohexylsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nico tinsäure, Ascorbinsäure und dgl.
Die quaternären Ammoniumsalze können durch Um setzen der freien Basen der Formel VIII mit quaterni- sierenden Mitteln, wie z.B. Alkylhalogeniden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylhalogeniden mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Bis-(alkyl)-sulfaten mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen in jeder Alkylgruppe, Aralkylhalogeniden mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Alkylarylsulfonaten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen und dgl. erhalten werden. Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen sind Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Oetenyl, und deren isomere Formen.
Aralkylreste mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Benzyl-, Phen- äthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylrest und dgl. Alkyl- arylsulfonate sind Ester aus aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Arylsulfonsäuren, wie z.B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Xylol- sulfonsäure und dgl.
Quaternäre Salze von Verbindungen der Formel VIII sind z.B. das Brommethylat, Jodmethy- lat, Bromäthylat, Propylchlorid, Butylbromid, Octyl- bromid, Methylmethosulfat, Äthyläthosulfat, Allylchlo- rid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Me- thyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-p-toluolsulfonat und dgl.
Die Verbindungen der Formel VIII in Form der freien Basen, der Säureadditionsalze und der quaternären Ammoniumsalze besitzen in der Regel pharmakologische Wirkung. Sie können z.B. eingesetzt werden als die Fruchtbarkeit herabsetzende Mittel, als anti-östrogene Mittel, Gonadotropin, inhibierende Mittel, als Mittel zur Herabsetzung des Fett- und Cholesteringehalts im Blut bei Menschen und Säugetieren. Sie besitzen ferner ent zündungshemmende Wirksamkeit und lassen sich bei Menschen und Säugetieren bei örtlicher Verabrei chung zur Heilung von Entzündungen von Verbrennun- aen wie auch bei der Behandlung von atopischer Der- matitis und Kontaktdermatitis einsetzen.
Beispielsweise zeigt das 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3-phenyl- -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid eine ent zündungshemmende Wirkung, die in der Grössenord- nung dem Hydrocortison entspricht (Granulomtest an Ratten nach dem Verfahren von Robert und Mitarb., Acta Endocrinologica 25, 105 [1957]). Ausserdem stimulieren die Verbindungen der Formel VIII das Zentralnervensystem.
Zur Verabreichung an Säugetieren können die erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vereinigt und mit Stärke oder ähnlichen Verdünnungsmitteln zu Tabletten, Pulvern, Kapseln und dgl. verarbeitet werden; sie kön nen ferner in geeigneten Lösungsmittel gelöst oder sus pendiert werden, zwecks oraler oder parentaler Verab reichung.
Neben ihrer pharmakologischen Wirksamkeit sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch als Zwischenprodukte wertvoll. Beispielsweise kann man die freien Basen der Formel VIII mit Fluokieselsäure zu Fluosilikaten umsetzen, die in verdünnter wässriger Lö sung wirksame Mottenschutzmittel darstellen. (Vgl. US- Patentschriften Nr. 2 075 359 und<B>1915</B> 334).
Die Herstellung der für die Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsver bindungen, d.h. der 2-(Hydroxyphenyl)-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinone der Formel VII, ist in der schwei zerischen Patentschrift Nr.<B>472369</B> im einzelnen be schrieben.
Erfindungsgemäss werden die neuen 2-(tert.-Amino- alkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinone der For mel VIII hergestellt, indem man ein 2-(Hydroxyphenyl)- -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon der Formel
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mit einem tert.-Aminoalkylhalogenid der Formel
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Die Um setzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungs mittel, wie einem. niedrigen Alkanol, beispielsweise Me thanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder dgl., in Gegen wart einer Base wie Natriumhydroxyd, Natriummethylat oder dgl.
Die erhaltene Verbindung der Formel VIII kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch iso liert werden, beispielsweise durch Verdünnen mit Was ser, anschliessende Lösungsmittelextraktion und Ab dampfen des Lösungsmittels. Das so erhaltene Rohpro dukt kann in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren oder Umwandeln in ein Säureadditions salz.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel VIII können in bekannter Weise erhalten werden. Bei spielsweise kann man eine freie Base VIII mit einer pharmakologisch zulässigen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Diäthyl- äther, Äthylacetat oder dgl. umsetzen.
Die quaternären Ammoniumsalze werden in üblicher Weise erhalten, indem man eine freie Base der Formel VIII mit einem quaternisierenden Mittel umsetzt, bei spielsweise mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, Äthylchlorid, Isopropylbromid oder dgl., einem Alkenyl- halogenid wie Allylchlorid, Allylbromid oder dgl., einem Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dgl., einem Aralkylhalogenid wie Benzylbromid, Benzhydryl- chlorid, Phenäthylbromid oder dgl.. oder einem Alkyl- arylsulfonat wie Methyl-p-toluolsulfonat oder dgl.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise, indem- man die Reak tionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten Lösungsmit tels, wie Acetonitril, Aceton, Methanol, Äthanol oder dgl. erhitzt. Im allgemeinen scheidet sich das gewünschte quaternäre Salz beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden. Die Reinigung kann auf übliche Weise erfolgen, beispielsweise durch Umkristallisieren.
Das Anion des so erhaltenen quaternären Ammo niumsalzes kann durch andere Anionen ausgetauscht werden, beispielsweise durch Anionen der verschiedenen, vorstehend genannten Säuren. Beispielsweise können die quaternären Ammoniumsalze auch in das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxyd überführt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit Silberoxyd, worauf das Hydroxyd mit einer entsprechenden Säure zum ge wünschten quaternären Ammoniumsalz umgesetzt wer den kann. <I>Beispiel 1</I> 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid A. 4-Methoxy-chalkon.
Zu einer Lösung von 16,0g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser und 75 ml Äthanol wurden 45,0 g (46 ml) Acetophenon zugegeben. Die Temperatur wurde bei 15 C gehalten, und insgesamt 41,0 g Anisaldehyd wurden im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur (ca. 25 C) weitere 20 Stunden gerührt. Der kristalline Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Wasser ge waschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 78,02 g 4-Methoxy-chalkon vom Schmelzpunkt 70-73 C. B. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril.
Einer Lösung von 42,6 g Kaliumcyanid in 77 ml Was ser wurde unter Rühren eine Suspension von 78,02 g 4-Methoxy-chalkon in 150 ml Äthanol und 20 g Essig säure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde in tensiv gerührt und auf 45 C erwärmt und danach 1 Stunde lang in einem Eisbad gekühlt. Der sich abschei dende Feststoff wurde abfiltriert und mit eiskaltem, 50%igem wässrigem Äthanol und dann mit Wasser ge waschen. Man erhielt so 80,5 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4- -phenyl-4-keto-butyronitril vom Schmelzpunkt 106 bis 114 C. Eine analysenreine Probe, die beim Umkristal lisieren aus Methanol erhalten wurde, schmolz bei 114,5 bis 116 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C17H15NO2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,96 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> N <SEP> 5,28
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,16 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> N <SEP> 5,40 C. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure. 80 g 2 - (p -Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyro- nitril wurden einem heissen Gemisch aus 225m1 kon zentrierter Schwefelsäure und 200m1 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad unter heftigem Rühren 3,5 Stunden lang erhitzt. Das resultierende Ge misch wurde gekühlt und mit 3 Litern Eiswasser ver dünnt. Der sich abscheidende schwarze Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, und diese Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Der Ex trakt wurde dann durch Zusatz von Salzsäure ange säuert, der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man er hielt 55,46g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-but- tersäure in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 153 bis 155 C. Eine analysenreine Probe, die durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhalten wurde schmolz bei 153,5 bis 155,5 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C17H16O4
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 71,82 <SEP> <I>H <SEP> 5,67</I>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> <B>71,50</B> <SEP> H <SEP> 5,65 D. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenylbuttersäure.
<B>550-</B> Zink wurden durch halbstündige Behandlung mit einer Lösung von 12,6 g Quecksilberchlorid in 1 Li ter Wasser amalgamiert. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert, und das Metall wurde gut mit Wasser ge waschen. Dann wurden dem Metall 55,0 g 2-(p-Methoxy- phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure und 750 ml konzen trierte Salzsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde am Rückfluss gekocht und weitere Portionen von 200, 200 und 100 ml konzentrierter Salzsäure wurden nach 4-, 8 und 24stündigem Erhitzen zugesetzt. Nach insgesamt 28 Stunden Kochen am Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rück stand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhielt so 46,32 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-buttersäure vom Schmelzpunkt 87 bis 89 C. Eine analysenreine Probe wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten und schmolz bei 88,5 bis 90 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C17H18O3
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,53 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,93 <SEP> H <SEP> 6,90 E. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalinon.
Zu einer Lösung von 45,72g 2-(p-Methoxy-phenyl)- -4-phenyl-buttersäure in 500m1 wasserfreiem Benzol wurden 35,4g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das re sultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei ca. 25 C und dann während 2-stündigem Erhitzen am Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 44,1 g Zinn (IV)-Chlorid behandelt, worauf das so erhaltene Ge misch über Nacht am Rückfluss gekocht wurde; danach wurde abgekühlt und 2 Stunden lang mit einem Ge misch aus Eis und Salzsäure gerührt. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 2,5 n-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die ge waschene organische Schicht wurde beim vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge an Methanol gewaschen und danach zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 18,78 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Fest stoffs vom Schmelzpunkt 105 bis 107,5 C. Eine analy senreine Probe wurde durch nochmaliges Umkristalli sieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten und schmolz bei 106 bis 107,5 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C17H16O2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 80,92 <SEP> H <SEP> 6,39
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 80,56 <SEP> H <SEP> 6,30 F. 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalinon.
Ein Gemisch aus 10,0g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon, 300 ml Eisessig und 300 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurde 24 Stun den lang am Rückfluss gekocht. Die resultierende Lö sung wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule mit Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säu le wurde mit 10 Vol.% Azeton enthaltendem Ligroin eluiert; diejenigen Fraktionen, die aufgrund der IR- und papierchromatographischen Analyse als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3,80 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtha- linon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelz punkt 97 bis 104 C erhielt. Die analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhalten; sie schmolz bei<B>106</B> bis 108 C unter Zerset zung.
(Bei 134 bis 136 C, falls die Schmelzpunktbe- stimmung durch Einbringen der Probe in ein auf 95 C vorgeheiztes Bad erfolgte.)
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Analyse: <SEP> für <SEP> C16H14O2 <SEP> - <SEP> V2 <SEP> CH3OH
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,93 <SEP> H <SEP> 6,34
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,80 <SEP> H <SEP> 6,04 G. 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid. Eine Lösung von 3,91 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon in 50m1 Methanol wurde mit 3,8 g 25%igem Natriummethylat in Methanollösung behandelt.
Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, worauf 4,45 g eines 1 : 1-Gemischs aus 2-Diäthylaminoäthylchlorid und Toluol zugesetzt wurden. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht am Rück- fluss gekocht und dann abgekühlt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser und Äther behandelt, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Sie wur de mit 2,5 n-Salzsäure extrahiert, und der wässrige Ex trakt wurde dann seinerseits mehrmals mit Methylen- chlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, worauf der Rück stand aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthyl acetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,20 g 2-[p-(2- -Diäthylamino-äthoxy) - phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naph- thalinon-hydrochlorid in Form eines kristallinen Fest stoffs vom Schmelzpunkt 158 bis 163 C. Die analysen reine Probe vom Schmelzpunkt 160 bis 163 C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem selben Lö sungsmittelgemisch erhalten.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C22H28ClNO2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,67 <SEP> H <SEP> 7,55 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 9,48
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,35 <SEP> H <SEP> 7,41 <SEP> Cl <SEP> 9,44 Die freie Base wurde aus dem vorstehenden Hydro- chlorid erhalten durch Auflösen in Methylenchlorid, sorg fältiges Vermischen der Lösung mit einem geringen Überschuss an wässriger Natriumhydroxydlösung und Eindampfen der Methylenchloridphase zur Trockne. <I>Beispiel 2</I> 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid A. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-butyronitril.
Eine Lösung von 30g p-Methoxy-phenylacetonitril in 100m1 Äther wurde einer Kaliumamidlösung zuge setzt, die aus 7,95 g Kalium und 400 ml flüssigem Am moniak erhalten worden war. Dem resultierenden Ge misch wurde im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 48,78g α-Chlordibenzyl in 100m1 Äther zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit 10g Ammoniumchlorid behandelt und unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und das unlösliche Material wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt dabei 58,4 g 2-(p- -Methoxy-phenyl)-3,4-diphenylbutyronitril in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 86 bis 93 C.
Die analysenreine Probe wurde durch nochmaliges Um kristallisieren aus wässrigem Methanol erhalten und schmolz bei 95 bis 102 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C23H21NO
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,37 <SEP> H <SEP> 6,47 <SEP> N <SEP> 4,28
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,97 <SEP> H <SEP> 6,72 <SEP> N <SEP> 4,32 B. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-buttersäure. Ein Gemisch aus 58,4g 2-(p-Methoxyphenyl)-3,4- -diphenylbutyronitril, 58,0 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Äthylenglykol wurde 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions gemisch mit Wasser auf etwa 2 Liter verdünnt und fil triert.
Das Filtrat wurde durch Zusatz von Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus wässrigem Methanol umkri stallisiert. Man erhielt so 44,05 g 2-(p-Methoxy-phenyl)- -3,4-diphenylbuttersäure in Form eines kristallinen Fest stoffs vom Schmelzpunkt 143 bis 160 C. Eine analysen reine Probe vom Schmelzpunkt 147 bis 153 C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C23H22O3
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,74 <SEP> H <SEP> 6,40
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,55 <SEP> H <SEP> 6,17 C. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)- -naphthalinon. Ein Gemisch aus 20,0g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4- -diphenylbuttersäure und 11,6 g Phosphorpentachlorid in 200 ml Benzol wurde 1 Stunde lang am Rückfluss ge kocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, mit 15,1 g Zinn(IV)-chlorid versetzt und 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wurde das Gemisch ab gekühlt und in ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen.
Die organische Schicht wur de abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ge waschene organische Lösung wurde zur Trockne einge dampft und der Rückstand wurde zweimal aus Me thanol und dann aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6,50 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 164 bis 166 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C23H20O2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,12 <SEP> H <SEP> 6,14
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,77 <SEP> H <SEP> 6,15 D. 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)- -naphthalinon. Eine Lösung von 16,84g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3- -phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 500m1 Eis essig und 500m1 48%iger wässriger Bromwasserstoff säure wurde 4,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das so erhaltene Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 12,50 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l- -(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 228 bis 232 C.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C22H18O2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,05 <SEP> H <SEP> 5,77
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,68 <SEP> H <SEP> 5,80 E. 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon. Eine Suspension von 12,5g 2-(p-Hydroxy-phenyl)- -3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 125m1 Me thanol wurde mit 9,20 g 25 Gew.-%igem methanolischem Natriummethylat in 20m1 Methanol behandelt.
Der re sultierenden Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 10,8g 50 Gew.-%igem 2-Diäthylaminoäthylchlorid in Toluol zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt, worauf ein Gemisch aus Wasser, Äther und Methylen- chlorid zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mehrmals mit verdünnter wässriger Na triumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft.
Der gummiartige feste Rück stand wurde in Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mehrmals mit Äther extrahiert und dann durch Zusatz von wäss- riger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7,50 g 2 - [p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4-dihy- dro-1(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Fest stoffs vom Schmelzpunkt 97 bis 103 C.
Eine analysen reine Probe vom Schmelzpunkt 104 bis 107 C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten.
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Analyse: <SEP> für <SEP> C28H31NO2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 81,32 <SEP> <I>H <SEP> 7,56</I> <SEP> N <SEP> 3,39
<tb> Gefunden:
<SEP> C <SEP> 80,95 <SEP> H <SEP> 7,66 <SEP> N <SEP> 3,42 F. 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid. Eine Lösung von 1 g 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)- -phenyl]-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 50 ml wasserfreiem Äther wurde mit wasserfreiem Chlor wasserstoff gesättigt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhielt 2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)- -phenyl] - 3 - phenyl - 3,4 - dihydro-1(2H)-naphthalinon-hy- drochlorid. <I>Beispiel 3</I> 2-[p-(3-Diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 2-Diäthylaminoäthylchlorids in Teil G durch 3-Diäthylaminopropylchlorid, so erhält man 2 - [ p - (3 -Diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3,4-dihy- dro-1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid.
Ersetzt man ferner in Beispiel 1, Teil G das 2-Di- äthylaminoäthylchlorid durch 2-Diäthylaminopropylchlo- rid, 2-Dibutylaminoäthylchlorid, 2-N-Methyl-N-äthyl- aminoäthylchlorid, 3-Diäthylaminobutylchlorid, 5-Dime- thylaminopentylchlorid, 2-Diäthylaminopentylchlorid, 6- -Dimethylaminohexylchlorid, 2-Pyrrolidinoäthylchlorid, 3 -(2,2-Dimethylpyrrolidino)-propylchlorid, 2-Piperidino- äthylchlorid, 2-Morpholinoäthylchlorid, 2-(4-Methylpipe- razino)
-äthylchlorid, 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid, 2-Homopiperazinoäthylchlorid oder 2-Homomorpholino- äthylbromid, so erhält man 2-[p-(2-Diäthylaminoprop- oxy)-phenyl]- 2-[p-(2-Dibutylaminoäthoxy)-phenyl]-, 2-[p- -(2-N-Methyl-N-äthylaniinoäthoxy)-phenyl]-, 2-[p-(3-Di- äthylaminobutoxy)-phenyl]-, 2-[p-(5-Dimethylaminopen- tyloxy)-phenyl]-, 2 - [p - (2 - Diäthylaminopentyloxy)-phe- nyl] -, 2 - [p - (6 -Dimethylaminohexyloxy) - phenyl]-,
2- -[p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl]-, 2 -{p-[3-(2,2-Dime- thylpyrrolidino)-propoxy]-phenyl}-, 2-[p-(2-Piperidino- äthoxy)-phenyl]-, 2-[p-(2-Morpholinoäthoxy)-phenyl]-, 2- -{ p - [2 - (4-Methylpiperazino)-äthoxy]-phenyl}-, 2-[p-(2- -Hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl]-, 2-[p-(2-Homopipe- razinoäthoxy)-phenyl]- bzw.
2-[p-(2-Homomorpholino- äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon oder die entsprechenden Hydrochloride. <I>Beispiel 4</I> 2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid A. 3-Methoxychalkon.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Anisaldehyds durch m-Methoxy-benz-aldehyd, so erhält man 3-Methoxy- chalkon.
B. 2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid. Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, C, D, E, F und G, jedoch unter Ersatz des 4-Me- thoxychalkons durch 3-Methoxychalkon, so erhält man 2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)- -naphthalinon und dessen Hydrochlorid. <I>Beispiel 5</I> 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-brom-7-methyl- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid A. 3'-Brom-4'-methyl-4-methoxy-chalkon.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Acetophenons durch 3'- -Brom-4'-methylacetophenon (Lutz et al., J. Org. Chem. 12, 617 [1947]), so erhält man 3'-Brom-4'-methyl-4- -methoxy-chalkon.
Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Bei spiel A, bei Ersatz des Acetophenons durch 4'-Butyl- -acetophenon (Overberger et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 3326 [1953]), 3',4' -(sec.-Butylidendioxy)-acetophenon (Hoch et al., Comptes Rendus 234, 2610 [1952]), 3'-Tri- fluormethylacetophenon (Corse et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 2837, [1948]), Butyrophenon, Propionphenon, 2-p- -Tolylacetophenon (Newman et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 264 [1950]) und 2-p-Chlorphenylacetophenon (Teich et al., J. Am. Chem.
Soc. 72, 2796 [1950]) das 4'-Butyl-4- -methoxychalkon, 3',4'-(sec.-Butylidendioxy)-4-methoxy- chalkon, 3'-Trifluormethyl-4-methoxychalkon- α-Äthyl- -4-methoxychalkon, α-Methoxy-4-methoxychalkon, α-(p- -Tolyl)-4-methoxychalkon und α-(p-Chlorphenyl)-4-me- thoxychalkon.
B. 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-brom-7- -methyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, C, D, E, F und G, jedoch unter Ersatz des 4-Me- thoxychalkons durch 3'-Brom-4'-methyl-4-methoxychal- kon, so erhält man 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- -6-brom-7-methyl - 3,4 -dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid.
Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Bei spiel 1, Teil B, C, D, E, F und G bei Ersatz des 4-Me- thoxychalkons durch 4'-Butyl-4-methoxychalkon, 3',4'- -(sec.-Butylidendioxy)-4-methoxychalkon, 3'-Trifluorme- thyl-4-methoxychalkon, a - Äthyl-4-methoxychalkon, a- -Methyl-4-methoxychalkon, x - (p-Tolyl)-4-methoxychal- kon und α
-(p-Chlorphenyl)-4-methoxychalkon das 2-[p- -(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-7-butyl-, 2-[p-Diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl]-6,7-(sec.-butylidendioxy)-, 2-[p-(2- -Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-6-trifluormethyl-, 2-[p-(2- -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3-äthyl-, 2-[p-(2-Diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl]-3-methyl-, 2-[p-(2-Diäthylamino- äthoxy)-phenyl]-3-(p-tolyl)-,
und 2-[p-Diäthylamino- äthoxy)-phenyl] - 3 - (p - chlorphenyl) - 3,4 - dihydro-1(2H)- -naphthalinon, bzw. deren Hydrochloride. -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] - 3,4 - dihydro-1(2H)-naph- thalinon-hydrobromid erhält.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung einer der freien Basen gemäss den Beispielen 2 bis 5 und einer geeigneten Säure die entsprechenden Säureadditionssalze. Beispielsweise kann man die gemäss den Beispielen 2 bis 5 erhaltenen freien Basen mit Schwefelsäure, Sal petersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitro nensäure, Cyclohexylsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nico tinsäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze überführen.