DE1493340A1

DE1493340A1 - Dihydronaphthaline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493340A1
Application number: DE19641493340
Authority: DE
Inventors: Daniel Lednicer
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1963-10-16
Filing date: 1964-10-13
Publication date: 1969-06-04
Also published as: BE654469A; SE345257B; NL6412097A; CH472369A; GB1087243A; US3313853A; IL22059A; GB1087242A; BR6463480D0

Description

Dr. Walter Befl Alfred Hoeppcnec

r:~rs

pp Joachim WdB

fi.nLf.ivt a. M.-Hoch··

^V Adeiooilraß· 58

TeWo* 301034,

Unsere Nr. 11159 13. Aug. jgPi

The Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan, USA).

Dihydronaphthaline und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind Dihydronaphthaline der allgemeinen Formel

(ι)

in der R^ einen niedrigen Alkylrest, ein Halogenatom, den Trifluormethyl- oder einen niedrigen Alkylendioxyrest, IU Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, die Phenylgruppe oder eine durch mindestens eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, R, Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R. und Rc niedrige Alkylreste oder zusammen

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mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, sowie pharmakologisch geeignete üäureanlagerungs- und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein Keton der allgemeinen Formel

0-O_nH_2n-N

^S4

mit Lithiumaluminiumhydrid oder Älkylaluminiumhydriden zum entsprechenden Carbinol reduziert und dieses in Gegenwart einer starken Säure dehydratisiert, bzw. es mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel R'* Mg Hai umsetzt, in der R'-, einen niedrigen Alkylrest und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls gebildetes Garbinol dehydratisiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungs- oder quaternäre Ammoniumsalze überführt.

Unter dem Ausdruck "niedrige Alkylreste" sind Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppe und deren Isomere zu verstehen. Der Ausdruck "niedrige Alkyl endioxyreste " bezeichnet Alkyl endi oxygrupp en mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Butylendioxy-, Pentylendioxy-, Hexylendioxy-, Heptylendioxy-, Octylendioxygruppe und deren Isomere. Unter " Alkylenresten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" sind der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylenrest und deren Isomere zu verstehen. Der 5-bis 7-gliedrige gesättigte hetero-

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cyclische Ring kann der Pyrrolidinring , ein durch niedrige Älkylgruppen substituierter Pyrrolidinring, wie der 2-Methylpyrrolidin-, 2,2-Dimethylpyrrolidin-, 3-Methyl pyrrolidinring und dergl., der Piperazinring, ein durch niedrige Älkylgruppen substituierter Piperazinring wie der 2-Methylpiperazin-, 4-Methylpiperazin-, 2,4-Dimethylpiperazinring und dergl., der Piperidinring, ein durch niedrige Älkylgruppen substituierter Piperidinring wie der 2-Methylpiperidin-, 3-Methylpiperidin -, 4,4-Dimethylpiperidinring und dergl., der Morpholinring, der Hexamethyleniminoring, der Homopiperäzinring, Homomorpholinring und dergl. sein.

Pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze sind solche der Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Ascorbinsäure und dgl..

Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der freien Basen der Formel (I) mit quaternisierenden Mitteln, wie niedrigen Alkylhalogeniden, niedrigen Alkenylhalogeniden, bis-(niedr.-Alkyl)-sulfaten, Aralkylhalogeniden, niedr.-Alkylarylaulfonaten und dergl. erhalten. Der Ausdruck "niedriges Alkenyl" bezeichnet Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie den Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenylrest und deren Isomere. Unter "Aralkyl" sind Aralkylreste mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylrest und dergl., unter "niedr.-Alkylarylsulfonaten " Ester aus niedrigen aliphatischen Alkoholen und Arylsulfonsäuren, wie Benzol sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, lylonsulfonsäure und dergl. zu verstehen. Beispiele für quaternäre Salze der Verbindungen der Formel (I) sind das Methobromid, Methojodid, Äthobromid, Propylchlorid, Butylbromid, Octylbromid, Methylmethosulfat, Äthyläthosulfat, Allylchlorid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-p.- toluolsulfonat und dergl..

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U9334Q

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureanlagerungsund quaternären Ammoniumsalze pharmakologische Wirkung. Sie setzen die Fruchtbarkeit herab, besitzen anti-östrogene und (Jonadotropin-hemmende Wirkung und verringern den Fett- und Cholesteringehalt des Blutes von Menschen und Säugetieren. Sie wirken ferner entzündungshemmend und eignen sich für die örtliche Behandlung von Entzündungen und Verbrennungen sowie zur Behandlung von atopischer und Kontaktdermatitis bei Menschen und Säugetieren. l-Methyl-2-/~P-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7~3-phenyl-3,4-dihydro-naphthalin-hydro$odid hat z.B. etwa die gleiche entzündungshemmende Wirkung wie Hydrocortison (ermittelt im G-ranulomtest an Ratten nach Robert und Mitarb., Acta Endoorinologica Bd. 25, S. 105 f1957J ).

Außerdem wirken die Verbindungen der Formel (I) stimulierend auf das Zentralnervensystem.

Zur Verabreichung an Säugetiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vermischt und z.B. mit Stärke oder ähnlichen Streckmitteln zu Tabletten, Pulvern, Kapseln und dergl. verarbeitet werden; sie können ferner zur oralen oder parenteraleh Verabreichung in geeigneten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen ferner wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer Produkte dar. Z.B. kann man die freien Basen der Formel (I) mit Fluokieselsäure zu Fluosilikaten umsetzen, die in verdünnter wässriger Lösung wirksame Mottenschutzmittel darstellen (vgl. US-Patentschriften 2 075 359 und 1 915 334).

Die Auegangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können nach folgendem Reaktionasohema erhalten werden:

BAD

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Hal

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OCH₅

(III)

OCH,

(IV)

(VIII)

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Die erste Stufe besteht in der Umsetzung eines ent sprechend substituierten Phenäthylhalogenids (II) mit einem entsprechenden Methoxyphenylacetonitril (III). Sie erfolgt zweckmäßig unter den von Hewman, J. Am. Chem. Soc. Bd. 62, S. 2295 £l940 J für die Kondensation von o-Tolylacetonitril mit l-Phenyl-2-brompropan beschriebenen Bedingungen.

Das so erhaltene 2,4-Diphenylbutyronitril (IV) wird nach bekannten Methoden zur entsprechenden Buttersäure (V) hydrolysiert, z.B. durch Erhitzen mit einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder dergl*. Die ge wünschte Säure (V) scheidet sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch als Feststoff ab und kann abfiltriert und durch Umkristallisieren oder andere bekannte Maßnahmen, z.B. durch Umwandlung in ein Alkalimetall salz und anschließendes An säuern zur Regenerierung der freien Säure, gereinigt werden.

Die Säure (V) kann auch auf folgendem Wege erhalten werden:

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-T-

(II)

OH₂-E,

ti

(X)

OCH,

(II)

OCH,

(XII)

(XIII)

(V)

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Nach diesem Verfahren wird ein entsprechend sub -stituiertes Keton (IX) mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd (X) unter hierfür üblichen Bedingungen scum Chaloon (XI) kondensiert. Z.B. kann man die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergl. in einem Inerten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, jtthanol und dergl. vornehmen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei oder unter -halb Raumtemperatur durchgeführt, wobei, falls erforderlich, von außen gekühlt wird. Das Ohalcon (XI) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in an sich bekannter Weise gereinigt, z.B. durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Destillation, falls das Produkt flüssig ist, oder durch Umkristallisation, falls das Produkt fest ist.

Das so erhaltene Chaloon (XI) wird sodann durch Umsetzung mit Blausäure in das entsprechende Nitril (XIl) umgewandelt, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall -oyanid, Natriumcyanid oder dergl.in Gegenwart von Essigsäure und eines inerten Lösungsmittels, wie wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol oder dergl. nach dem von Newman, J. Am. Chem. Soc. Bd. 60, S. 2947 /"1938_7 für die Umwandlung von Benzalacetophenon in 2-Phenyl-3-benzoylpropionitril beschriebenen Verfahren. Das gewünschte Nitril (XII) soheidet sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch als fester Stoff ab und kann abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Das Nitril (XII) kann, wie für das Nitril (IV) beschrieben, zur entsprechenden Ketosäure (XIII) hydrolysiert werden. Die Ketosäure (XIII) wird dann zur gewünschten Säure (V) reduziert . Die Reduktion kann in beliebiger geeigneter Weise erfolgen. Ein besonders vorteilhaftes Reduktionsmittel ist amalgamiertes Zink. Die Behandlung der Ketosäure (XIII) mit amalgam!ertem Zink in Gegenwart einer Mineralsäure liefert die gewünschte Säure (V) in ausgezeichneter Ausbeute. Die Säure (V) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z.B. duroh Abdekantieren des flüssigen Reaktionsgemische, an-

_{Ä Ä Ä} BAD ORIGINAL

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schließende Lösungsmittelextraktion der abdekantierten Flüssigkeit und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Im allgemeinen ist die so erhaltene Säure (V) genügend rein, so daß sie ohne weitere Behandlung in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann. Falls gewünscht, kann man jedoch die Säure (V) in üblicher Weise weiter reinigen, a.B. durch Destillation, wenn es sich um eine Flüssigkeit handelt, oder durch Umkristallisation im Fall eines festen Stoffes, oder auch durch Umwandlung in ein Alkallmetall sal ζ und anschließendes Ansäuern, wobei die freie Säure erhalten wird.

Die nach einem der obigen Verfahren erhaltene Säure (V) wird sodann in Gegenwart einer Lewis-Säure nach dem von Fieser und Hershberg in J.Am. Chem. Soc. Bd. 61, S. 1272 f "1939J beschriebenen Verfahren zum a-Tetralon (d.h. dem 3,4-Dihydrol(2H)-naphthalinon) (VI) cyclisiert. Der Ausdruck "Lewis Säure" ist von Fieser und Fieser in "Organic Chemistry", 3. Auflage, S. 138 (Reinhold, 1956) genau definiert. Als Beispiele sind zu nennen: Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid, Titantetrafluorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphoephorsäure und dergl.. Bevorzugt wird im obigen Verfahren Fluorwasserstoff.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird die Cyclisierung der Säure (V) dadurch bewirkt, daß man die Säure unter Rühren zu flüssigem Fluorwasserstoff gibt und dann den Fluorwasserstoff bei etwa 20-3O⁰C verdampfen läßt. Das gewünschte tx-Tetralon (VI) wird aus dem Rückstand in an sich bekannter Weise isoliert, z.B. durch Auflösen des Kickstandee in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Waschen der erhaltenen Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und dergl. und Eindampfen der gewaschenen Lösung zur Trockne. Das so erhaltene a-Tetralon (VI) kann, falls gewünscht, weiter gereinigt werden, a.B. durch Umkristallisieren.

Man kann die Säure (V) auch zum a-Tetralon (VI) cyclisieren, indem man sie zunächst in das entsprechende Säurechlorid umwandelt und letzteres nach dem von Fieser und Mitarb.

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in J.Am. Chem. Soc. Bd. 60, S. 170 (1938) beschriebenen Verfahren mit Aluminiumchlorid oder Zinn (IV)-chlorid behandelt.

Das α-Tetralon (VI) wird dann unter Anwendung bekannter Methoden zum Phenol (VII) entmethyliert. Z.B. kann man das u-Tetralon mit konzentrierter wässriger Bromwasserstoff säure behandeln, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemische. Das gewünschte Phenol (VII) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, z.B. durch Verdünnen mit Wasser und anschließende Isolierung des Niederschlags. Die Reinigung erfolgt ebenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisieren oder Umwandlung in ein Alkalimetallsalz und anschließende Freisetzung des Phenols.

Die Entm ethyl ie rung der Verbindung (VI) kann auch durch Erhitzen mit einem Aluminiumhai ogenid, z.B. Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl. bewirkt werden.

Das so erhaltene Phenol (VII) wird sodann durch Umsetzung mit dem entsprechenden tert,- Aminoalkylhalogenid

.R,
der Formel RaI-GJl_0n -N ⁴ , zur Aminoverbindung (VIII)

Il C.U. N„tj

alkyliert. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder dergl., in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Natriummethylät oder dergl.. Das Amin (VIII) wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, anschließende Lösungsmittelextraktion und Abdampfen des Lösungsmittels. Das so erhaltene Rohprodukt kann in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren oder Umwandeln in ein¹ Säureanlagerungssalz.

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Die erfindungagemäße Umwandlung des Amins (VIII) in die Verbindung (I) erfolgt durch Reduktion der Ketogruppe zum entsprechenden Carbinol und anschließende Dehydratisierung, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in denen R, Wasserstoff ist. Die Reduktion der Ketogruppe erfolgt mit hierfür bekannten Mitteln, je.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alkylaluminiumhydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid und dergl., und wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder dergl. durchgeführt. Das Carbinol wird aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels mit einem Carbonylreagenz, wie Äthylacetat und anschließenden Zusatz von Wasser, worauf die organische Schicht zur Trockne eingedampft wird. Die Reinigung des Carbinols kann in ebenfalls bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren erfolgen, jedoch läßt sich das Carbinol auch ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Dehydratisierung verwenden.

Die Dehydratisierung des Carbinols erfolgt durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch zu bilden vermag, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäuren oder dergl.. In bestimmten Fällen erofrdert die Dehydratisierung drastischere Bedingungen, z.B. ein Erhitzen bis «um Schmelzpunkt, vorzugsweise in einer inerten Aiznosphäre, bis die Wasserabspaltung beendet ist.

Die Verbindungen (I), in denen R- einen niedrigen Alkylrest darstellt, erhält man erfindungsgemäß durch Umsetzen des Amins (VIII) mit einem entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenid R¹,MgHaI, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter wasserfreien Bedingungen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Diisopropyläther, Diieobutyläther, Tetrahydrofuran und dergl.. Man kann bei Temperaturen zwischen etwa O⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ar-

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beiten; vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, z.B. in der Nähe des Siedepunktes dee Reaktionsgemische.

Die gewünschte Verbindung I ( IU « niedriges Alkyl) kann aus dem Reaktionsgemische in bekannter Weise isoliert werden, z.B. durch Zersetzen des Gemische mit Wasser, Ammoniunlchloridlösung oder dergl. und anschließende Abtrennung der organischen Schicht, die sodann vom Lösungsmittel befreit wird. In vielen Fällen besteht das erhaltene Produkt größtenteils aus der gewünschten Verbindung I, die durch geringere Mengen an Nebenprodukten und unverändertem Ausgangsinaterial verunreinigt ist; die Verunreinigungen können in bekannter Weise entfernt werden. In manchen Fällen entstehen jedoch neben dem gewünsohten 3,4-Dihydronaphthalin (I) erhebliche Mengen des entsprechenden l-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins der Formel

"^R5

Gelegentlich stellt diese Verbindung den Hauptanteil des Reaktionsprodukts dar. Das l-Hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin kann, wenn es in wesentlichen Mengen erhalten wird, durch Dehydratisierung in die gewünschte Verbindung (I) übergeführt werden. Die Dehydratisierung erfolgt in den meisten Fällen duroh Erhitzen in einem Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisoh bildet, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl, in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, Sohwefelsäure, p-Toluolsulfonsäuren und dergl.. Das Wasser wird dabei azeotrop entfernt. Man erhält eine Lösung der gewünschten Verbindung (I) , aus der diese durch Eindampfen oder eonstige übliche Verfahren isoliert wird. Gelegentlich erfordert die

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BAD

Dehydratisierung des Carbinols drastischere Bedingungen, z.B. ein Erhitzen auf den Schmelzpunkt oder etwas darüber, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, bis die Wasserabgabe beendet ist.

Die als Ausgangsstoffe im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Amine der Formel (VIII) haben selbstverständlich pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie setzen z.B. in Form der freien Basen, der Säureanlagerungssalze oder der quaternären Ammoniumsalze die Fruchtbarkeit herab, besitzen antiöstrogene und Gonadotropin-hemmende Wirkung und verringern den Fett- und Gholesteringehalt des Blutes von Menschen und Haustieren. Sie wirken ferner entzündungs hemmend und eignen sich für die örtliche Behandlung von Entzündungen und Verbrennungen sowie von atopischer und Kontakt-dermatitis. Z.B. hat das 2-/ϊ>-(2-Diäthylamino äthoxy)-phenyl _7-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid etwa die gleiche entzündungshemmende Wirkung wie Hydrocortison (ermittelt im Granulomtest an Ratten nach Robert et al., supra). Die Verbindungen der Formel (VIII) wirken ferner stimulierend auf das Zentralnerven system.

Sie können ebenso wie die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen, der Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalze zu oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten verarbeitet werden. Mit Fluokieselsäure ergeben sie Fluosilikate, die in verdünnter wässriger Lösung wirk same Mottenschutzmittel darstellen (vgl. US-Patentschriften 2 075 359 und 1 915 334).

Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (III) sind bekannt. Auch die Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt oder können in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden. Z.B. kann man Verbindungen der Formel (II), in der R₂ Wasserstoff darstellt, durch Reduktion der entsprechend substituierten Phenylessigsauren oder von deren Estern erhalten, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem von Nystrom und Brown in J.Am.

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Chem. Soc. Bd. 61, S. 2548 /"1947 J beschriebenen Verfahren. Die Phenylessigsauren selbst können durch Reduktion, β.Β. Lithiumaluminiumhydridreduktion entsprechender Benzoesäuren oder von deren Estern zu Benzylalkoholen, Umwandlung der erhaltenen Benzylalkohole in die entsprechenden Benzylhalogenide, z.B. nach oilman und Kirby, J.Am. Chem. Soc. Bd, 51, S. 475 /"1929.7» Umsetzung der Benzylhalogenide mit einem Alkali metallcyanid zu entsprechenden Phenylacetonitrilen und Hydrolyse der Nitrile, z.B. mit wässriger Mineralsäure oder wässrigem Alkali erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (II), in der Rp einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest darstellt, können durch Kondensation eines entsprechend substituierten PhenylacetylChlorids

CH₂COCl

mit Benzol oder einem entsprechend substituierten Benzol unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Kondensation, Reduktion des erhaltenen Ketone der Formel

CH₂COR₂

in der R₂ einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest darstellt, zum Carbinol, z.B. mit Natrium in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, oder katalytisch mit Wasser stoff unter Verwendung von Raney-Nickel und Halogenierung des erhaltenen Carbinols, z.B. mit Bromwasserstoff nach Kharasch

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und Kleiman, J.Am. Chem. Soc. Bd. 65, S. 11 /"1943_7 oder mit Phosphoroxybromid nach Öerrard, J. Chem. Soc. 1945» S. 106 hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (II), in denen R₂ einen niedrigen Alkylrest bedeutet, können aus entsprechend substituierten Ketonen der Formel

CH

2^OOa2

durch Reduktion des Ketone sum Carbinol, z.B. nach einem der vorstehend genannten Verfahren und Umwandlung des so erhaltenen Carbinolβ zum Halogenid hergestellt werden.

Die Phenole (IX) für den zweiten Weg zur Herstellung der Säuren (V) sind zum größten Teil bekannt. Sie können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Um Setzung entsprechender Acylhalogenide mit einem entsprechend substituierten Benzol unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion.

Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formeln (I) und(VIII) werden in üblicher Weise hergestellt. Z.B. kann man die freie Base (I) oder (VIII) mit einer pharmakologisch geeigneten Säure in Gegenwart eines inerten Lösunge mittels, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, ithylacetat oder dergl. umsetzen.

Die quaternären Ammoniumsalze werden dadurch erhalten, daß man eine freie Base der Formel (I) oder (VIII) mit einem quaternisierenden Mittel umsetzt, z.B. mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, A'thylohlorid, Isopropylbromid oder dergl. einem Alkenylhalogenid, wie Allylchlorid,

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Allylbromid oder dergl., einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dergl., einem Aralkylhalogenid, wie Benzylbromid, BenzhydrylChlorid, Phenäthylbromid oder dergl., oder einem Alkylarylsulfonat, wie Methyl-p-toluolsulfonat oder dergl. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise duroh Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Methanol, Äthanol oder dergl. Im allgemeinen scheidet sich das gewünschte quaternäre Salz beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus der Lösung aus und kann duroh Abfiltrieren isoliert werden. Die Reinigung kann auf übliche Weise erfolgen, z.B. durch Umkristallisieren.

Das Anion des erhaltenen quaternären Ammoniumsalzeβ kann gegen andere Anionen auegetauscht werden, z.B. gegen Anionen der verschiedenen, vorstehend genannten Säuren. Bg können die qua ternär en Ammoniumsalze auch in das entsprechend· quaternäre Ammoniumhydroxyd übergeführt werden, zum Beispiel duroh Behandlung mit Silberoxyd, worauf das Hydroxyd mit einer entsprechenden Säure zum gewünschten quatemären Ammoniumsalz umgesetzt werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs gemäße Verfahren.

Beispiel 1:

2-Z~ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J -3-phenyl-5,4-dihydronaphthalin und dessen Hydrojodid.

Eine Lösung von 1,50 g 2-£ P-(2-Dläthylamino-äthoxyphenyl.7 -3-phenyl-3,4-dihydro-l (2H) -naphtha! inon in 50 »1 Ather wurde unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 1,50 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt ' und dann gekühlt. Anschließend wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid duroh Zugabe von Äthylacetat und

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darauf von Wasser zerstört. Bas erhaltene Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der «urückgebliebene gummiartige Peststoff wurde unter Verwendung eines Dean-Starke Wasserfängers mit 250 ml Benzol, das 1,30 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, erhitzt, bis kein Wasser mehr abgespalten wurde; darauf wurde die zurückgebliebene Lösung gekühlt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Bückstand in Ither gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit 10 #-iger wässriger Jodwasserstoffsäure extrahiert und der wässrige Extrakt seinerseits mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Kickstand zweimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-/"p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3,4-dihydro-naphthalin hydrojodid in Form eines kristallinen Peststoffs vom Schmelz punkt 168,5 bis 170,5°C.

Analyse: Ber. für C₂₈H^₂INC: C: 64,00; H: 6,14. Gef.: C: 63,97; H: 6,67.

1 g des so erhaltenen Hydrojodids wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung sorgfältig mit einem geringen Überschuß an wässriger Natriumhydroxydlösung vermischt. Die Methylenchloridschicht wurde zur Trockne eingedampft, worauf man 2-/"p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin erhielt.

Das Methojodid dieser Verbindung erhält man dadurch, daß man eine Lösung von 1 g (2-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin in 12 ml Acetonitril in Bis kühlt und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in 100 ml ither gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von A'thylacetat und Ither umkristallisiert. Man erhält 2-f _p_(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl 7 -3-phenyl-

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3,4-dihydronaphthalin-methojodid in Form eines kristallinen Peststoffs.

Ersetzt man im vorstehenden Verfahren das Methyljodid durch Äthylbromid, Propylbromid, Allylbromid oder Benzylbromid, so erhält man die entsprechenden Derivate des 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-3-phenyl-3,4-dihydro naphthaline.

Die übrigen in den vorliegenden Beispielen beschriebenen freien Basen können in gleicher Weise in entsprechende Me.thojodide und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze über geführt werden.

Das Methochlorid des 2-/.~P-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3,4-dihydro naphthaline erhält man dadurch, daß man eine Lösung von 1 g 2-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl _7-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-methojodid in Dimethylformamid mit einem geringen Überschuß an Silberoxyd schüttelt, bis die Abscheidung von Silberjodid beendet ist. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das die quaternäre Ammoniumhydroxydverbindung enthaltende PiItrat durch den Zusatz von wässriger Salzsäure neutralisiert. Dann wird zur Trockne eingedampft, worauf man 2-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl _7~3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-methochlorid erhält.

Anstelle der oben verwendeten Salzsäure können auch andere Säuren, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure und dergl. eingesetzt werden.

Zur Herstellung des Hydrobromids von 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7~3-phenyl-3»4-dihydronaphthal in wird eine Lösung von 1 g 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3t 4-dihydronaphthal in in 100 ml jither tropfenweise unter Rühren mit einem geringen Überschuß an 0,1-m ätherischer Bromwasserstofflösung versetzt. Der abgeschiedene Feststoff

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wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 2-[ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalinhydrobromid erhält. Auch die freien Basen der übrigen Beispiele lassen sich mit geeigneten Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure und Ascorbinsäure in Säureanlagerungssalze überführen.

Der Ausgangsstoff für das Verfahren des Beispiels 1, 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J -3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon war in folgender Weise hergestellt worden:

A. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-butyronitril.

Eine Lösung von 30 g p-Methoxy-phenylacetonitril in 100 ml Äther wurde zu einer Kaliumamidlösung gegeben, die aus 7,95 g Kalium und 400 ml flüssigem Ammoniak hergestellt worden war. Dem erhaltenen gemisch wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 48,78 g α-Chlorbibenzyl in 100 ml Äther zugesetzt. Dann wurde 1 Stunde gerührt, mit 10 g Ammoniumchlorid behandelt und unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde in Wasser suspendiert, das unlösliche Material abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 58,4 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenylbutyronitril inform eines kristallinen Peststoffs vom Schmelzpunkt 86 bis 93°C. Eine Analyeenprobe wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhalten. Sie schmolz bei 95 bis 102⁰C.

Analyse: Ber. für C₂₅H₃₁NO: C: 84,37; H: 6,47; N: 4,28. &ef.: C: 83,97; H: 6,72; N: 4,32.

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"²⁰" . 14B3340

B. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-buttersäure.

Ein Gemisch aus 58,4 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-di phenylbutyronitril, 58,0 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Äthylenglykol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf etwa 2 Liter verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde durch Zusatz von Salzsäure angesäuert, der abgeschiedene Feststoff ab filtriert und zweimal aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 44,05 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-buttersäure in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 143 bis 16O⁰C. Eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 147 bis 153°C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten.

Analyse; Ber. für C₂₅H₂₃O₅: C: 79,74; H: 6,40. Gef.: C: 79,55; H: 6,17.

C. . 2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon.

Ein Gemisch aus 20,0 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-di phenyl buttersäure und 11,6 g Phosphorpentachlorid in 200 ml Benzol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 15,1 g Zinn(IV)-Chlorid versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und in ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nach einander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit wässriger gesättigter Natriumchloridlöeung gewaschen. Die gewaeohene organische Lösung wurde zur Trookne eingedampft und der Rückstand zweimal aus Methanol und dann aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6,50 g 2-(p-Methoxy-phenyl )-3-phenyl-3,4-dihydro-l (2H)-naphthftlinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 164 bis 166⁰C.

BAD ORIGINAL

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Analyse;

Ber. für Gef.:

C: 84,12; H: 6,14. C: 85,77; H: 6,15.

D. 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3, 4-dihydro-l(2H)-naphthalinon.

Eine Lösung von 16,84 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 500 ml Eisessig und 500 ml 48 ?6-iger wässriger Bromwasserstoff säure wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis wasser gegossen, der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 12,50 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 228 bis 232°C.

Analyse: Ber. für C₂2^H18°2^{S Ci 84}»⁰⁵» ^H: 5,77. Gef.: C: 83,68; H: 5,80.

E. 2-/" p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J⁷-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon.

Eine Suspension von 12,5 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 125 ml Methanol wurde mit 9,20 g 25 gew.^-igem methanolischem Natriummethylat in 20 ml Methanol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit einer Lösung von 10,8 g 50 gew.?i-igem 2-Diäthylaminoäthylchlorid in Toluol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Anschließend gab man ein Gemisch aus Wasser, Äther und Methylenchlorid zu. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mehrmals mit ver dünnter wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der gummiartige feste Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die wässrige Lösung mehrmals mit Äther extrahiert und dann durch den Zusatz von wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der.

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ieststoff wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7,50 g 2-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy )-phenyl J-3-phenyl-3,4-dihydro-l (2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 97 bis 103⁰C. Eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 104 bis 107°C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungs mittel erhalten.

Analyse: Ber. für C₂₈H₅₁NO₂: C: 81,32; H: 7,56; N: 3,39. Gef.: C: 80,95; H: 7,66; N: 3,42.

F. 2-[ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.

Eine Lösung von 1 g 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenylJ7-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 50 ml wasserfreiem Äther wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet. Man erhielt 2- £p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenylJ-3-phenyl-3,4-dlhydro-l(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.

Beispiel 2:

l-Methyl-2-/p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7"-3-phenyl-3,4-dihydro-naphthalin und dessen Hydrojodid.

Eine Lösung von 1,50 g 2-Jjß-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7_3_phenyl-3.,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu 20 ml 2 m Methylmagnesiumbromid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Darauf wurde filtriert, das FiItrat mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Dean-Starke-Wasserfalle mit 250 ml Benzol, das 1,30 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, solange erhitzt, bis

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kein Wasser mehr freigesetzt wurde; die erhaltene Lösung wurde gekühlt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit 10 #-iger wässriger Jodwasserstoffsäure extrahiert und darauf der wässrige Extrakt seinerseits mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristalli siert. Man erhielt 0,60 g l-Methyl-2-/~p-(2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-hydrojodid in Form eines kristallinen Peststoffs vom Schmelzpunkt bis 23O⁰G. Eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 228 bis 23O⁰C erhielt man duroh mehrmaliges Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch.

Analyse; Ber. für C₂₉H₃₄INO: C: 64,65; H: 6,34; I: 23,52. Gef.: C: 66,33; H: 6,65; Ii 23,00.

1 g des erhaltenen Hydrojodids wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst; die Lösung wurde sorgfältig mit einem geringen Überschuß an wässriger Natriumhydroxydlösung ge mischt. Die Methylenchloridschicht wurde dann zur Trockne eingedampft, worauf man l-Methyl-2-/p-(2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl J7-3-phenyl-3, 4-dihydronaphthalin erhielt.

Beispiel 3i

l-Methyl-2-/"p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl /-3,4-dihydronaphthalin und dessen Hydrochlorid .

Eine Suspension von 1,20 g 2-/~p-(2-Diäthyl amino-äthoxy)-phenyl J -3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon hydrochlorid in 50 ml Äther wurde mehrmals mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Darauf wurde die erhaltene ätherische Lösung der freien Base unter vermindertem Druok

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zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende gummiartige Feststoff (0,82 g) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit dem 10-fachen Überschuß an Methylmagnesiumjodid (aus 0,61 g Magnesium und 2,55 g Methyl j odid) in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Bückfluß erhitzt, gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert, das FiItrat mit Äther verdünnt, mit Wasser gut gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser und Äther behandelt, die ätherische Schicht abgetrennt und mit Salzsäure extrahiert. Das salzsaure Extrakt wurde dann seinerseits mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methylacetat umkriBtallisiert. Man erhielt 0,29 g l-Methyl-2-/~p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3,4-dihydronaphthalin-hydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 225 bis 23O⁰C.

Eine Suspension von 1 g des Hydrochloride in 50 ml Äther wurde sorgfältig mit wässriger Natriumbicarbonat lösung gemischt und darauf die erhaltene ätherische Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhielt l-Methyl-2-/~p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7-3,4-dihydronaphthalin.

Der Ausgangsstoff 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J-3t4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, war in folgender Weise hergestellt worden:

A. 4-Methoxy-chalcon.

Zu einer Lösung von 16,0 g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser und 75 ml Äthanol wurden 45,0 g (46 ml) Acetophenon gegeben. Die Temperatur wurde auf 15⁰C gehalten und innerhalb von 10 Minuten wurden insgesamt 41,0 g Anisaldehyd «ugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Räumtemperatur (ca. 25°C) weitere 20 Stunden gerührt. Der abgeschiedene kristalline Feststoff ,wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus

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Methanol umkristallisiert. Man erhielt 78,02 g 4-Methoxychalcon vom Schmelzpunkt 70 - J3°C.

B. 2-(p-Me thoxy-phenyl )-4-phenyl-4-keto-butyronitril.

Zu einer Lösung von 42,6 g Kaliumcyanid in 77 ml Wasser wurde unter Rühren eine Suspension von 78,02 g 4-Methoxychalcon in 150 ml Äthanol und 20 g Essigsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde intensiv gerührt , auf 45 C erwärmt und danach 1 Stunde in einem Eisbad gekühlt. Der abgeschiedene Peststoff wurde abfiltriert und mit eiskaltem, 50 ?i-igem wässrigen Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. Man erhielt 80,5 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril vom Schmelzpunkt 106 bis 114°C. Eine Analysenprobe, die durch Umkristallisieren aus Methanol erhalten wurde, schmolz bei 114,5 bis 116⁰C.

Analyse; Ber. für C₁₇H₁₅NO₂: C: 76,96; H: 5,70; N: 5,28. Gef.: C: 77,16; H: 6,35; N: 5,40.

C. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure.

80 g 2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-4-ketobutyronitril wurden zu einem heißen Gemisch aus 225 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad unter heftigem Rühren 3,5 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und mit 3 1 Eiswasser verdünnt. Der abgeschiedene schwarze Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde durch den Zusatz von Salzsäure angesäuert, der abgeschiedene Peststoff abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 55#46 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure in Porm eines kristallinen Peststoffs vom Schmelzpunkt 153 bis 155°C. Eine Analysenprobe, die durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhalten wurde, schmolz bei 153»5 bis 155,5⁰C.

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Analyse: Ber. für C₁₇H₁₆O₄: C: 71,82; H: 5,67. Ge-f.: C: 71,50; H: 5,65.

D. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenylbuttersäure.

550 g Zink wurden durch halbstündige Behandlung mit einer Lösung von 12,6 g Quecksilberchlorid in 1 1 Wasser amalgamiert. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert und das Metall gut mit Wasser gewaschen. Dann wurde das Metall mit 55,0 g 2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure und 750 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und nach 4-, 8- und 24-stündigem Erhitzen wurden noch 200, 200 bzw. 100 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Nach insgesamt 28 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ä'therextrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt so 46,32 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-buttersäure vom Schmelzpunkt 87 bis 89°C. Eine Analysenprobe wurde durch nochmaligeeUmkristallisieren aus Cyclohexan erhalten. Sie schmolz bei 88,5 bis 9O⁰C.

Analyse: Ber. für C₁₇H₁₈O₅: C: 75,53; H: 6,71. . Gef.: C: 75,93; H: 6,90.

E. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon.

Zu einer Lösung von 45,72 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-buttersäure in 500 ml wasserfreiem Benzol wurden 35,4 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei etwa 25°C und dann 2 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 44,1 g Zinn (IV) -Chlorid behandelt, worauf über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde; dann wurde gekühlt und 2 Stunden mit

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einem Gemisch aus Eis und Salzsäure gerührt. Danach wurde die organische Sohicht abgetrennt und mit 2,5 η-Salzsäure , wässriger Natriumbicarbonatlosung und schließlich mit ge sättigter Natriumohloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer geringen Menge Methanol gewaschen und danach zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 18,78 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydrol(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Peststoffs vom Schmelzpunkt 105 bis 107,5°C. Eine Analysenprobe wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten und schmolz bei 106 bis 107,5 C.

Analyse: Ber. für C₁₇H₁₆O₂? C: 80,92; H: 6,39. Gef.: C: 80,56; H: 6,30.

P. 2-(p-Hydroxy-phenyl)- 3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon.

Ein Gemisch aus 10,0 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 300 ml Eisessig und 300 ml 48 96-iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 1 Wasser verdünnt, der abgeschiedene Peststoff abfiltriert, in einer geringen Menge Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 10 Vol.# Aceton,in Ligroin eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und papier chromatographischen Analyse das gewünschte Material ent hielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,80 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 97 bis 104⁰O. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhalten; sie schmolz bei 106 bis 108⁰C unter Zersetzung (bei 134 bie 136°C, wenn die Schmelzpunktbestimmung durch Einbringen der Probe in ein auf 95°C vorgeheiztes Bad erfolgte).

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Analyse: Ber. für C₁₆H₁₄O₂. 1/2 GH₅OH: C: 77,93; H: 6,34. Get.: C: 77,80; H: 6,04.

G. 2-CP-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.

Eine Lösung von 3,91 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4 dihydro-l(2H)-naphthalinon in 50 ml Methanol wurde mit 3,8 g einer 25 ?£-igen Natriummethylatlösung in Methanol behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Darauf wurden 4,45 g eines 1:1 Gemische aus 2-Diäthylaminoäthylchlorid und Toluol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser und Äther behandelt und darauf die organische Schicht abgetrennt. Sie wurde mit 2,5 n-Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde dann seinerseits mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthyl ac et at umkristallisiert. Man erhielt 2,20 g 2-/]"p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7 -3,4-dihydro-l (2H)-naphthalinonhydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 158 bis 163°C. Eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 160 bis 163°C wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erhalten.

Analyse: Ber. für C₂₂H₂₈ClNO₂: C: 70,67; H: 7,55; Cl: 9,48, Gef.: C: 70,35; H: 7,41; Cl: 9,44.

Die freie Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Lösen in Methylenchlorid, sorgfältiges Vermischen der Lösung mit einem geringen Überschuß an wässriger Natriumhydroxydlöeung und Eindampfen der Methylenchloridphase zur Trockne erhaltend

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Beispiel 4:

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 1 das 2-JJp-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J -3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon durch 2-/p-(3-Diäthylamino-propoxy)-phenyl J-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 2-£"^m-(2-Diä thylamino-ä thoxy )-phenylj -3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 2-[ p-(2-Diäthyl amino-äthoxy)-phenyl J -o-brom-Y-methyl^, 4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 2-/* p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-7-butyl7 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-6,7-(sek.-butylidendioxy)-, 2-[ p-( 2-Diä thylamino-ä thoxy )-phenyl_7-6-trifluormethyl-, 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7_3-äthyl-, 2-Z" P-(2-Diä thylamino-ä thoxy)-phenyl _7-3-methyl-, 2-_[ p-( 2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-(p-toiyl)-, und 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-l (2H)-naphthalinon, so erhält man 2-[ p-(3-Diäthylaminopropoxy) -phenyl J -, 2-/~m-( 2-Diä thylamino-ä thoxy)-phenyl J-, 2-£~ p- (2-Diä thylamino-ä thoxy )-phenyl_7 -7-butyl-, 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxyi-phenyl^-ö.T-isek.-butylidendioxy)-, 2-/"p-( 2-Diä thylamino-ä thoxy )-phenyl J -6-trii'luormethyl-, 2-C P- (2-Diä thylamino-ä thoxy) -phenyl _7~3-äthyl-, 2-/"p-2-Diäthy 1 aminoäthoxy)-phenyl _7-3-methyl-, 2-[ p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl_7-3-(p-tolyl)- und 2-[ p-(2-Diäthylamino äthoxy)-phenyl_7 -3-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydronaphthalin bzw. deren Hydrojodide.

Beispiel 5:

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 2 das 2~2~P-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon durch 2-/"p-(3-Diäthylamino-propoxy-phenyl _7-3,4 dihydro-l(2H)-naphthalinon, so erhält man l-Methyl-2-/~p-(3- diäthylamino-propoxy)-phenyl_7~3* 4-dihydronaphthalin und dessen Hydrojodid, ferner bei Verwendung von Propylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid im Verfahren dieses Beispiels l-Propyl-2-/" p-(2-diäthylamino-äthoxy) -phenyl J -

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3-phenyl-3, 4-dihydro naphthalin und dessen Hydrojodid , bzw. bei Verwendung von Octylmagnesiumbromid, l-0ctyl-2-/"p-(2-diä thylamino-ä thoxy) -phenyl _/-3-phenyl-3» A-dihydronaphthai in und dessen Hydrojodid.

Ferner ergibt die Verwendung von 2-/~ni-( 2-Diä thyl aminoäthoxy)-phenyl J -3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 2-/" p-(2-Diä thylamino-ä thoxy)-phenyl _7-7-butyl-, 2-/7.P-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-6,7-(s ek.-butylidendioxy)-, 2-[ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7_f-trifluormethyl -, 2-[ p- (2-Diä thylamino-ä thoxy) -phenyl^ j-äthyl -, 2-/7 p- (2-Diä thylamino-ä thoxy) -phenyl _7-3-methyl -, 2-[ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl J -3-(p-tolyl)-, und 2-[ p-( 2-Diä thy la/ai no-ä thoxy)-phenyl _7 -3-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-i(2H)-naphthalinon l-Methyl-2 /"m-diäthylaminoäthoxy)-phenyl J-, 2-[ p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_2'-6-brom-l,7-dimethyl-, l-Methyl-2-/~ p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7-7-butyl-, l-Methyl-2-2~p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl J7-6,7-( sek.-butylidendioxy)-, l-Methyl-2-/" p-( 2-diä thylamino-ä thoxy)-phenyl J7-6-trifluorniethyl-, l-i^wiethyl-2-/~p-(2-diäthyl amino-ä thoxy )-phenyl _7-3-äthyl-, l,3-Dimethyl-2V~p-(2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl J-, l-Methyl-2-y~ p-( 2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl_7-3-(p-tolyl)- und l-Methyl-2 [ p-(2-diäthylamino-ä thoxy)-phenyl_7-3-(p-chlorphenyl)-3ι4-dihydronaphthalin bzw. deren Hydrojodide.

Beispiel 6:

Ersetzt man ferner im Verfahren des Beispiels 3, Teil A zur Herstellung der Ausgangsstoffe den Anisaldehyd durch m-Methoxy-benzaldehyd, so erhält man 3-Methoxy-chalcon. Die Verwendung dieser Verbindung in den Stufen B, C, D. E, F und G ergibt das 2-/ft-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3, 4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochlorid.

Verwendet man in der Stufe A anstelle des Acetophenone 3^l-Brom-4^l-methylacetophenon (Lutz et al., «Jj,Org.Chem.Bd. 12,

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S. 617 /"1947_7, so erhält man 3^l-Brom-4'-methyl-4-methoxychalcon, und bei Verwendung von 4'-Butylacetophenon (Overberger et al., J.Am. Chem. Soc. Bd. 75, S. 3326 /Ϊ953_7), 3',4'-(sek.-Butylidendioxy)-acetophenon (Hoch et al., Gomptes Rendus Bd. 234, S. 2610 /"1952 7), 3'-Trifluormethyl acetophenon (Corse et al., J.Am. Chem.Soc. Bd. 70, S. 2837, (1948)), Butyrophenon, Propiophenon, 2-p-Tolylacetophenon (Newman et al., J.Am.Chem.Soc. Bd. 72, 3. 264 /195Oj) und 2-p-Chlorphenylacetophenon (Teich et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 72, 3. 2796 /1950 J) das 4'-Butyl-4-methoxychalcon, 3¹,4'-(sek.-Butylidendioxy)-4-methoxy-chalcon, 3'-Trii'luormethyl-4-methoxychalcon, a-Äthyl-4-methoxychalcon, u-Methoxy-4-methoxychalcon, u-(p-Tolyl)-4-methoxychalcon und das a-(p-Chlorphenyl)-4-methoxychalcon.

Die Verwendung des 3'-Brom-4'-methyl-4-methoxy chalcons in den Stufen B, C, D, E, P und G ergibt 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl _7-6-brom-7-methyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und dessen Hydrochiοrid.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von 4'-Butyl-4-methoxychalcon, 3'>4¹-(sek.-Butylidendioxy)-4-methoxychalcon, 3^l-Trifluormethyl-4--methoxychalcon, a-Äthyl-4-methoxychalcon, u,-Methyl-4-2iethoxychalcon, α-(p-Tolyl)-4-methoxychalcon und u-(p-Cnlorphenyl)-4-methoxychalcon das 2-/p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenylJ -7-butyl-, 2-/."~p-(2-diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-6,7-(sek.-butylidendioxy)-, 2-/" p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl 7 -6-trifluormethyl-, 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl 7-3-äthyl-, 2-/~p-2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl 7-3-methyl-, 2-/7p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl_7-3-(p-tolyl)- und 2-/~p-(2-Diäthylamino-äthoxy) -phenyl J-3-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-l (2H)-naphthalinon bzw. deren Hydrochloride.

Ferner ergibt die Verwendung von 3- und 2-Diäthylaminopropylchlorid, 2-Dibutylaminoäthylchlorid, 2-N-Methyl-N-äthylaminoäthylchlorid, 3-Diäthylaminobutylchlorid, 5-Dimethylaminopentylchlorid, 2-Diäthylarainopentylchlorid,

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6-Dimethylaminohexylchlorid, 2-Pyrrolidinoäthylchlorid, 3-(2,2-Dimethylpyrrolidino)-propylchlorid, 2-Piperidinoäthylchlorid, 2-Morpholinoäthy!chlorid, 2-(4-Methylpiperazino)-äthylchlorid, 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid, 2-Homopiperazinoäthylchlorid oder 2-Homomorpholinoäthylbromid, anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid in Stufe G 2-/p-(2-(bzw. 3) Diäthylaminopropoxy)-phenyl_7-, 2-/p-(2-Dibu.tylaminoäthoxy)-phenyl-, 2-/~p-(2-N-Methyl-N-äthylaminoäthoxy)-phenyl J-, 2-^"p-(3-Diäthylaminobutoxy)-phenyl J-, 2-yf p-(5-Dimethylaminopentyloxy)-phenyl J-, 2-_//~p-(2-Diäthylaminopentyloxy)-phenyl_7-, 2-/"p-(6-Dimethylaminohexyloxy)-phenyl_7-, 2-/~p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl J-, 2-fp-/" 3-(2,2-Dimethyl pyrrolidino)-propoxy_7 -phenyll -, 2-/~p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl_7"-, 2-/"p-(2-Morpholinoäthoxy)-phenyl J-, 2-£ p- /~ 2-(4-Methylpiperazino)-äthoxy_7-phenyl] -, 2-[ p-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl J-, 2-/"p-(2-Homopiperazinoäthoxy)-phenyl J- bzw. 2-/"p-(2-Homolnorpholinoäthoxy)-phenyl J -3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon bezw. deren Hydrochloride.

9.-04*2-$/-T T ftO-

Claims

Patentansprüche:

in der R-, eine niedrige Alkylgruppe, ein Halogenatom, die Trifluormethyl- oder eine niedrige Alkylendioxygruppe, Rp Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, den Phenylrest oder einen durch mindestens eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenylrest, R~ Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R-, und R. niedrige Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 - bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, und χ eine ganze Zahl von O bis 4 ist, sowie pharmakologisch geeignete Säureanlagerungs- und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
2. 2-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl J7-3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin und dessen pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.
3. l-Methyl-2-/~p-(2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl J -3-phenyl-3,4-dihydronaphthalin und dessen pharmakologisch geeignete öäureanlagerun£ssalze.

Neue Unterlagen (Art. 7 § 1 Abs. 2 Nr. 1 Sat* : 0- Äide.-ungaits. v. 4. Γ

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4. l-Methyl-2-/p-(2-diäthylaminoäthoxy)phenylJ7-3,4-dihydronaphthalin und dessen pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.

5. l-Methyl-2-/"" p-(2-diäthylaminoäthoxy)phenyl_7-3,4-dihydronaphthalin-hydrochlorid.

6. Dihydronaphthalinone der allgemeinen Formel

J₁

in der H-, eine niedrige Alkylgruppen, ein Halogenatom, die Trifluormethyl- oder eine niedrige Alkylendioxygruppe, R« Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, den Phenylrest oder einen durch mindestens eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenylrest, G_nHp_n einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatom, R. und Rc niedrige Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungs- und quaternäre Ammoniumsalze.

7. 2-_//"p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl J-3,4-dihydrol(2H)-naphthalinon und dessen pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.

8. 2-/"p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl J-3,4-dihydrol(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.

9. 2-/~p~(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl J -3-phenyl -

90 9823/1180 owginal .nspected

υ 3 3-VCI

3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und dessen pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.

(lO. Verfahren zur Herstellung von Dihydronaphthalinen der allgemeinen Formel

0-O_nH_2n-N

in der R-, eine niedrige Alkylgruppe, ein Halogenatom, die Trifluormethyl- oder eine niedrige Alkylendioxygruppe, Rp Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, den Phenylrest oder einen durch mindestens eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogen atom substituierten Phenylrest, R^ Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, G_nH_2n einen Alkylenrest mit 2 Ms 6 Koh

lenstoffatomen,

R. und

einzeln niedrige Alkylgruppen oder

zusammen mit dem "benachbarten !stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten und χ eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel

°-^Cn^H2n-^N,

mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alkylaluminiumhydriden zum entsprechenden Carbinol reduziert und dieses in Gegenwart einer starken Säure dehydratisiert, bzw. es mit einem Alkyl-

ORIGINAL INSPcCTEO

magnesiumhalogenxd der Formel R¹» Mg Hal umsetzt, in der R¹™ einen niedrigen Alkylrest und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls gebildetes Carbinol dehydratisiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungs- oder quaternäre Ammoniumsalze überfuhrt.

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