HU181788B - Process for producing new morpholine derivatives - Google Patents
Process for producing new morpholine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181788B HU181788B HU81717A HU71781A HU181788B HU 181788 B HU181788 B HU 181788B HU 81717 A HU81717 A HU 81717A HU 71781 A HU71781 A HU 71781A HU 181788 B HU181788 B HU 181788B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- plaque
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 3
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLAJBADVDXWVEC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCCO PLAJBADVDXWVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMMBYKUHWKQGF-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-6-propylnonan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC(CO)NCC1=CC=CC=C1 HHMMBYKUHWKQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGCJFGJQARIGL-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-6-propylnonan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC(CO)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 PAGCJFGJQARIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEVSWLENORQJV-UHFFFAOYSA-N 2-octylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCC1CNCCO1 DVEVSWLENORQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXXIGTEGAOLX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound C(CC)C(CCCN1CCOCC1)CCC HELXXIGTEGAOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXXQYYRQWGAHL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CC1=CC=CC=C1 IKXXQYYRQWGAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLKYMNGYPIOSP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]pentan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCCCCO VSLKYMNGYPIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010044032 Tooth discolouration Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000021059 hard food Nutrition 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új morfolinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként (I) általános képletü morfolinszármazékot vagy annak savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel morpholine derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts, and to pharmaceutical compositions containing the morpholine derivatives of the formula I as an active ingredient or an acid addition salt thereof.
A találmány szerinti eljárással előállított új morfolinszármazékok (I) általános képletébenThe novel morpholine derivatives of the present invention are represented by formula (I)
Rx jelentése 6—12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport a morfolingyűrű 2- vagy 3-helyzetében,Rx is a straight or branched alkyl group of 6 to 12 carbon atoms at the 2- or 3-position of the morpholine ring,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.R 2 is a straight or branched C 2 -C 8 alkyl substituted by hydroxy.
Az Rx és R2 csoportokban levő szénatomok együttes száma legalább 10, előnyösen 10 és 20 között változik.The total number of carbon atoms in the R x and R 2 groups is between at least 10, preferably 10 to 20th
Az (I) általános képletü vegyületek a szájüreg ápolására, egészségének fenntartására használhatók, ugyanis ha az e hatóanyagot tartalmazó oldattal vagy egyéb készítménnyel kezeljük a fogak felületét, a foglepedék keletkezése gátolható, vagy a már képződött foglepedék eltávolítható. E tulajdonságuknál fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek főként a fogszuvasodás, fogínygyulladás és a fogágygyulladás megelőzésére használhatók. A vegyületek nem rendelkeznek kifejezett baktériumölő hatással, tehát nem befolyásolják a szájüreg ben vagy az emésztőrendszerben levő szokásos baktériumflórát.The compounds of formula (I) are useful in the care of the oral cavity, as by treating the surface of the teeth with a solution or other composition containing this active ingredient, the formation of plaque may be inhibited or the plaque already formed may be removed. Because of this property, the compounds of the present invention are mainly useful in the prevention of dental caries, gingivitis and gingivitis. The compounds do not have a pronounced bactericidal effect and thus do not affect the normal bacterial flora present in the oral cavity or digestive tract.
Az (I) általános képletü új morfolinszármazékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) 5 általános képletü morfolinszármazékot — a képletben Rí jelentése az (I) általános képlet szerinti olyan (III) általános képletü alkilezőszerrel alkilezünk, amelynek képletében X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, vagy amelyben X 10 az R2 csoport hidroxilcsoportjával reaktív oxidot képez.New morfolinszármazékokat of formula (I) are preferably prepared by the formula (II) 5 of morpholines the formula: - wherein R, is alkylated with an alkylating agent of formula (III) of the formula (I), X is halogen or an organic wherein a sulfonyloxy group, or wherein X 10 forms an oxide reactive with the hydroxy group of R 2 .
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek az ismert módszerek szerint olyan (IX) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyek képle15 tében Rt jelentése a fenti, A olyan -CH2 csoportokat jelent, amelyek közül az egyik Rx csoporttal helyettesített és R4 jelentése hidrogénatom vagy —CH2C6Hs csoport. Ez a módszer például abban áll, hogy a (IX) általános képletü vegyületet 70%-os 2o kénsavval kezeljük 100-150 °C-on, majd etanolban 50°C-on, 10 atmoszféra nyomáson, például Pd/C katalizátor segítségével hidrogénnel történő redukcióval eltávolítjuk a -CH2C6HS csoportot.The general starting compound (II) can be prepared from (IX) from compounds of formula according to known methods which R is t 15 due to mean formula of the above, A is -CH 2 groups, one of which is substituted with R x and R 4 is hydrogen or -CH 2 C 6 H 5 . This method comprises, for example, treating a compound of formula IX with 70% 20% sulfuric acid at 100-150 ° C followed by ethanol at 50 ° C, 10 atmospheric pressure, e.g. with Pd / C catalyst. reduction to remove the -CH 2 C 6 H S group.
A (II) általános képletü morfolinvegyületet ezután alkalmas oldószerben, pl. benzolban vagy toluolban halogén-alkanolokkal vagy alkilén-oxidokkal reagáltatjuk. Ha halogén-alkanolokat vagy szerves szulfonsav-észtereket használunk, a reakciót morfo30 lin feleslegében vagy valamely más savmegkötőszer,The morpholine compound of formula II is then used in a suitable solvent, e.g. in benzene or toluene with haloalkanols or alkylene oxides. When haloalkanols or organic sulfonic acid esters are used, the reaction is carried out in excess of morpholine or another acid acceptor,
-1181788 így trietil-amin, kálium-karbonát jelenlétében és előnyösen magas hőmérsékleten, például 75-150 °C-on, autoldávban hajtjuk végre. A fenti eljárással valamennyi (I) általános képletű helyettesített morfolinszármazék előállítható.-1181788 is thus carried out in the presence of triethylamine, potassium carbonate and preferably at elevated temperatures, for example 75-150 ° C, in autolane. All of the substituted morpholine derivatives of formula I can be prepared by the above process.
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hasznosak, minthogy hatásosan alkalmazhatók foglepedék képződésének megakadályozására és a már kialakult foglepedék eltávolítására. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak a fog felületének tisztántartása szempontjából, ennek megfelelően a fogszúvasodás, fogínygyulladás és fogágygyulladás megelőzésére is.As mentioned above, the compounds of the present invention are particularly useful as they are effective in preventing the formation of plaque and in removing plaque already formed. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the maintenance of clean tooth surfaces and, accordingly, for the prevention of dental caries, gingivitis and gingivitis.
A fogszúvasodás és a fogágygyulladás feltehetően olyan különböző mikroorganizmusok komplex biológiai kölcsönhatásának az eredménye, amelyek a foglepedék egy részét is kialakítják. A foglepedék szokásos módon a fog felületén képződik. A krónikus fogágygyulladás, — mely feltehetően a fogvesztés legközönségesebb oka - a fogat rögzítő szövetek olyan gyulladása, amely legalább annyira gyakori, mint a fogszuvasodás.Dental caries and gingivitis are probably the result of complex biological interactions between different microorganisms that also form part of the plaque. Plaque is usually formed on the surface of the tooth. Chronic periodontitis, which is probably the most common cause of tooth loss, is an inflammation of the tissue that holds the tooth, which is at least as common as caries.
A fogszuvasodás és fogágygyulladás közös oka a foglepedék képződése. A foglepedék a fog felszínén kialakuló lerakódás, amely eredetileg baktériumokat és nyálkát tartalmaz. A foglepedék állaga a kezdeti lágy bevonatból kemény és vízoldhatatlan bevonattá válik, amely fogszúvasodáshoz és fogágygyulladáshoz vezethet. A szájüreg és a fogak egészségének megőrzése érdekében különböző anyagok nagy választékát használják. Az ilyen anyagok fogkrémek, tabletták, szájvizek és hasonlók formájában használatosak.A common cause of tooth decay and periodontitis is plaque formation. Plaque is a deposit on the surface of a tooth that originally contains bacteria and mucus. The consistency of the plaque from the initial soft coating becomes a hard and water-insoluble coating, which can lead to tooth decay and gingivitis. A wide variety of different materials are used to keep the oral cavity and teeth healthy. Such materials are used in the form of toothpastes, tablets, mouthwashes and the like.
Nagyszámú kémiai és biológiai hatóanyagot javasoltak már eddig is a kialakult foglepedék eltávolítására vagy a foglepedék képződésének megakadályozására. Mégis úgy tűnik, hogy a foglepedék mechanikai eltávolítása mind a mai napig a leghatásosabb módszer. A foglepedék kialakulásának megakadályozására egyéb módszereket is ajánlottak, így különböző antibiotikumok, kémiai anyagok és fertőtlenítőszerek, fluorvegyületek, szerves foszfátok, kelátképző anyagok, emulgeátorok stb. használatát javasolták. Az ilyen anyagokra szolgáljanak példaként a következők: penicillin (antibiotikum), klór-hexidin és 8-hidroxi-kinolin (fertőtlenítőszerek); etilén-diamin-tetraacetát (kelátképző anyag); nátrium-fluorid (a fogzománcot erősítő anyag).Numerous chemical and biological agents have already been proposed to remove plaque or to prevent plaque formation. However, mechanical removal of plaque seems to be the most effective method to date. Other methods of preventing plaque formation have been suggested, including various antibiotics, chemicals and disinfectants, fluorine compounds, organic phosphates, chelating agents, emulsifiers, and the like. was recommended. Examples of such substances are penicillin (antibiotic), chlorhexidine and 8-hydroxyquinoline (disinfectants); ethylenediaminetetraacetate (chelating agent); sodium fluoride (a tooth enamel enhancer).
Az említett anyagok közül néhány jelentéktelen hatásúnak bizonyult, míg mások, így a fertőtlenítőszerek és az antibiotikumok nyilvánvalóan hatásosak, azonban gyakran olyan mellékhatást fejtenek ki, amely rosszabb, mint a megelőzendő állapot.Some of these substances have been shown to be insignificant while others, such as disinfectants and antibiotics, are obviously effective, but often have side effects that are worse than the condition to be prevented.
Ma már ismert, hogy a foglepedék képződésének okai nagyon összetettek, éppen ezért annak kémiai eltávolítására sajátságos kémiai szerkezetű anyagok felhasználása látszik szükségesnek. Az e célra felhasználandó vegyületeknek csekély baktériumölő hatásúnak, igen alacsony toxicitásúnak kell lennie és használata során nem következhet be a fog elszíneződése.It is now known that the causes of plaque formation are very complex, and therefore the use of chemically specific materials for its chemical removal seems necessary. The compounds to be used for this purpose must have low bactericidal activity, very low toxicity and no tooth discolouration when used.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel összehasonlító toxikológiai és teratológiai vizsgálatokat végeztünk, melynek alapján állíthatjuk, hogy a hatóanyagok mérgező és baktériumölő hatása olyan csekély, hogy a szájüreg szokásos mikroflóráját nem zavarja. A vegyületek enyhe gyulladáscsökkentő hatásúak de teratológiai mellékhatás nem volt megfigyelhető.Comparative toxicological and teratological studies have been performed with the compounds of the present invention to show that the toxic and bactericidal activity of the active compounds is so low that it does not interfere with the normal microflora of the oral cavity. The compounds have mild anti-inflammatory activity but no teratological side effects were observed.
A találmány szerinti vegyületeket beható in vivő és in vitro vizsgálatoknak vetettük alá és az eredményeket összehasonlítottuk a gyógyászatban alkalmazott összehasonlító anyagokkal. Az in vitro vizsgálatot kihúzott fogakkal ellátott műszájban végeztük.Compounds of the present invention were subjected to in vivo and in vitro assays and compared with comparative pharmaceutical agents. The in vitro assay was performed in an artificial mouth with extracted teeth.
Műszájban végzett vizsgálatokTests in the artificial mouth
Pigman és munkatársai vizsgálták a foglepedék képződését gátló hatást egy külön erre a célra készített műszájban. Eredményeiket lásd a J. dent. Rés. 31, 627 (1952) folyóiratban, amelyeket Naylor és munkatársai később kiegészítettek (vö, „Dental Plaque”, 1969.).Pigman et al., Investigated the inhibitory effect of plaque formation in a specially designed artificial mouth. For their results see J. dent. Gap. 31, 627 (1952), later supplemented by Naylor et al. (Cf. Dental Plaque, 1969).
A kísérletekhez használt készüléket az 1. ábrán mutatjuk be és részletes leírását az alábbiakban adjuk meg. A készülék kettősfalú üvegkamrából áll, amelyet különböző csőcsatlakozásokkal láttuk el (D, Cl, C2, C3). A kamrába üvegcsőbe szerelt egy vagy két kihúzott emberi fogat helyeztünk az 1. ábra B-vel jelölt részének megfelelően. Perisztaltikus pumpa segítségével a Cl, C2 és C3 nyílásokon keresztül lassú áramban tápközeget, baktériumot (Streptococcus mutáns) és steril nyálat juttattunk a keverőkamrába, amelyből a keveréket a fog felületére csöpögtettük. A fogakat tartalmazó kamra belsejében a D csonkon beáramló széndioxid és nitrogénáram segítségével a légkörinél kissé nagyobb nyomást tartottunk fenn. A kamra belsejében a hőmérsékletet a köpenyben cirkuláltatott víz segítségével állandóan 35 °C-on tartottuk. Több vizsgálat egyidejű lefolytatásának megkönnyítése érdekében a fent leírt készülékek sorba köthetők.The apparatus used for the experiments is shown in Figure 1 and described in detail below. The apparatus consists of a double-walled glass chamber provided with different pipe connections (D, Cl, C2, C3). One or two pulled human teeth mounted in glass vials were inserted into the chamber as shown in Figure 1B. Using a peristaltic pump, medium, bacteria (Streptococcus mutant) and sterile saliva were introduced into the mixing chamber by slow flow through the openings C1, C2 and C3, from which the mixture was dripped onto the tooth surface. Inside the chamber containing the teeth, the pressure of carbon dioxide and nitrogen flowing into the D-port was maintained slightly above atmospheric pressure. The temperature inside the chamber was maintained at 35 ° C by means of circulating water in the jacket. In order to facilitate simultaneous testing, the devices described above may be serially connected.
3-4 nap múlva a kamrába helyezett fog felületén lepedék képződött. E' lepedék nyálkomponensekből, sejtfoszlányokból és baktériumból áll. A kísérlet kezdetétől számított meghatározott időpontokban kivettük a fogakat, majd különböző anyagokkal kezeltük annak érdekében, hogy meghatározzuk ezen anyagok hatását a lepedékképződés megelőzése szempontjából.After 3-4 days, plaque was formed on the surface of the tooth placed in the chamber. This plaque consists of mucus components, cellular litter, and bacteria. At specified times from the start of the experiment, the teeth were removed and then treated with various materials to determine the effect of these materials on preventing plaque formation.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti módszenei vizsgáltuk és megállapítottuk, hogy jól észrevehetően gátolták a lepedékképződést, e hatás jelentősen jobb volt, mint a baktericid klór-hexidinnel kapott eredmény. A klór-hexidin fertőtlenítő hatású, de nem kívánt mellékhatása az, hogy a fogak felületét elszínezi és tartós használat esetén a baktériumok vele szemben ellenállóvá válnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett vizsgálatok során megállapítottuk, hogy nyál, tápközeg és baktérium hatására 14 nap múlva sem alakult ki lepedék abban az esetben, ha a fog felületét napjában kétszer a fenti vegyületekkel kezeltük. A 2. ábra jellegzetes képet mutat be azokról a fogakról, amelyekre az 1. ábrán ismertetett készülékben 14 napig nyál, tápközeg és baktérium keverékét csepegtettük és közben naponta két alkalommal 4%-os nátrium-fluorid-oldattal, fiziológiás sóoldattal és a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyülettel kezeltük. A 2.The compounds of the present invention were tested by the above methods and found to have appreciable inhibition of plaque formation, which was significantly better than the bactericidal chlorhexidine. Chlorhexidine has an antiseptic, but undesirable side effect, which is to discolour the surface of the teeth and to render the bacteria resistant to it during long-term use. Tests of the compounds of the present invention showed that plaque, medium and bacteria did not develop plaque after 14 days when treated twice daily with the above compounds. Figure 2 is a representative view of the teeth on which the mixture of saliva, culture medium and bacteria was instilled for 14 days in the apparatus described in Figure 1, twice daily with 4% sodium fluoride, physiological saline and the method of the invention. treated with compound 10 prepared. THE 2.
-2181788 ábrából jól kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogak teljesen lepedékmentesek, míg a 4%-os nátrium-fluorid-oldattal és a fiziológiás sóoldattal kezelt fogak felületén jelentős lepedéklerakódás figyelhető meg.It is clear from Figure -2181788 that teeth treated with compound 10 according to the present invention are completely plaque-free, while teeth treated with 4% sodium fluoride and physiological saline show significant plaque deposition.
In vivő vizsgálatokCarrier tests
Az in vivő vizsgálatok lefolytatásához a kutyák bizonyultak megfelelő kísérleti állatnak [Engelbert: Ódont. Revy 16, 31-41 (1965)].For in vivo studies, dogs have proved to be a suitable experimental animal [Engelbert, Odont. Revy 16, 31-41 (1965)].
A kísérletsorozatot úgy kezdtük, hogy a kutyáknak 14 napon keresztül kemény táplálékot adtunk és fogaikat néhányszor megtisztítottuk. Ennek eredményeként a kutyák fogának állapota igen jó volt, tehát szuvasodásmentes, tiszta fogakkal rendelkeztek. ínysorvadásra utaló jel vagy a szájüreg nyálkahártyájának más rendellenessége klinikailag sem volt megfigyelhető.The experiment was started by feeding the dogs hard food for 14 days and brushing their teeth several times. As a result, the dogs had a good tooth condition, so they had decay-free, clean teeth. no evidence of gingivitis or other oral mucosal abnormalities was observed clinically.
A fenti kezelés után kezdődött a vizsgálat. A kutyáknak lágy ételt adtunk és elhagytuk a fogtisztítást, így a foglepedék képződéséhez ideális feltételeket teremtettünk. A fogakat felváltva ecseteltük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, pl. a 10. sorszámúval és fiziológiás sóoldattal majd figyeltük a lepedékképződést.The study started after the above treatment. The dogs were given soft food and brushing their teeth, creating ideal conditions for plaque formation. The teeth were alternately brushed with the compounds of the present invention, e.g. 10 and physiological saline followed by plaque formation.
A lepedékképződés megfigyelésének másik módja az, hogy becsléssel megállapítjuk a fogínyrésekben felgyülemlő ínyváladék mennyiségének növekedését. A fogon kialakuló lepedék növeli az ínyváladék képződését, (vö. Attström és munkatársai: J. periodont. Rés., Preprint, 1971). Az e kísérleteknél kapott eredményeket ábrázoltuk a 3. ábrán látható diagramon. A 3. ábrából világosan kitűnik, hogy az ínyváladék képződése lényegesen csökken a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására összehasonlítva a placeboval végzett kezeléssel.Another way to observe plaque formation is to estimate an increase in the amount of gum exudate that accumulates in the gingiva. The formation of plaque on the tooth increases the formation of gum exudate (cf. Attström et al., J. Periodont. Rés., Preprint, 1971). The results of these experiments are plotted in the diagram in Figure 3. It is clear from Figure 3 that the formation of gut secretions is significantly reduced by the compounds of the present invention compared to the treatment with placebo.
A vegyületek hatását a fenti módszerrel vizsgáltuk, melynek során a kutyák fogait 4 héten keresztül naponta kétszer ecseteltük, összehasonlításként a kutyák másik csoportját fiziológiás sóoldattal kezeltük. A kísérletek végén a fogak állapotát szemrevételezéssel, valamint mennyiségi becsléssel értékeltük, és megállapítottuk, hogy a 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogakon a lepedékképződés jelentősen kisebb, mint az összehasonlító kezelésben részesítetteken. (Lásd a 2. ábrát.)The effect of the compounds was investigated by the above method, whereby the dogs' teeth were brushed twice daily for 4 weeks, and, for comparison, another group of dogs was treated with physiological saline. At the end of the experiments, the condition of the teeth was assessed visually and quantitatively, and it was found that plaque formation on teeth treated with compound 10 was significantly lower than on comparator treatments. (See Figure 2.)
Nem teljesen tisztázott az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a lepedékképződést milyen hatásmechanizmus szerint csökkentik oly nagymértékben, de valószínű, hogy az új vegyületek csökkentik a felületi feszültséget a fog felületén, miáltal csökken a lepedéket alkotó anyagok és a fog felülete közötti tapadási erő. Kísérleteinkben azt állapítottuk meg, hogy néhány, a találmány szerint előállított vegyület hatása kiemelkedőbb, aminek okát abban véljük, hogy a kevésbé hatásos vegyületek a fogak felületéről könnyebben eltávolíthatók. A vegyületek hatásosságát a naponta kétszeri kezeléssel végzett kísérletek alapján állapítottuk meg. E napi kezelési gyakoriság megfelel a szokásos napi fogápolási ritmusnak, azaz a reggeli és esti fogmosásnak. A találmány szerint előállított vegyületek használhatóságának másik fontos tényezője azok oldhatósága vízben. E szempontból azokat a vegyületeket ítéltük kedvezőnek, amelyek oldhatósága vízben legalább 1 súly%.The mechanism by which the compounds of the present invention reduce plaque formation to such an extent is not completely clear, but it is likely that the new compounds will reduce the surface tension on the tooth surface, thereby reducing the adhesive strength between the plaque forming material and the tooth surface. In our experiments, we have found that some of the compounds of the present invention have a superior effect, which is believed to be due to the fact that the less effective compounds are more easily removed from the surface of the teeth. The efficacy of the compounds was determined from experiments with twice daily treatment. This daily treatment frequency corresponds to the usual daily dental care rhythm, ie morning and evening brushing. Another important factor for the usefulness of the compounds of the invention is their water solubility. Compounds having a water solubility of at least 1% by weight are preferred in this regard.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal képzett sók formájában vizsgáltuk és készítettük ki. Az említett sókat a fogak vagy a szájüreg tisztításánál általánosan használt készítmények alakjában használtuk fel; mindamellett maguk a bázisok és más gyógyászatilag elfogadható sók is használhatók. A bázisokból a sók az önmagában ismert módon készíthetők. A sóképzésre előnyösen használt savak: maleinsav, almasav, és borostyánkősav.The compounds of the present invention are preferably tested and prepared in the form of their salts with hydrogen chloride or hydrogen fluoride. Said salts are used in the form of compositions commonly used for cleaning teeth or the oral cavity; however, the bases themselves and other pharmaceutically acceptable salts may be used. The salts of the bases may be prepared in a manner known per se. Preferred acids for salt formation are maleic acid, malic acid, and succinic acid.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen adalékként adagolhatjuk a fogkrémekbe, fogporokba, szájvizekbe, aeroszolokba, rágógumiba, rágó pasztillákba stb. E készítményekben a vegyületeket 0,1 és 5 súly% közötti mennyiségben alkalmazzuk. A vegyületeket lehet más gyógyászatilag aktív anyagokkal, pl. nátrium-fluoriddal, 6-(n-amil)-m-krezollal vagy 2,4-diklór-benzilalkohollal együtt is alkalmazni.The compounds of the present invention are preferably added as an additive to toothpastes, tooth powders, mouthwashes, aerosols, chewing gum, chewable lozenges and the like. In these formulations, the compounds are used in an amount of 0.1 to 5% by weight. The compounds may be present with other pharmaceutically active substances, e.g. sodium fluoride, 6- (n-amyl) -m-cresol or 2,4-dichlorobenzyl alcohol.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg.The following examples illustrate the process of the invention.
1. példa (4-propil-heptil)-morfolinExample 1 (4-Propyl-heptyl) -morpholine
46,6 g (0,16 mól) 6-propil-2-benzilamino-l-nonanolt és 11 g (0,20 mól) etilén-oxidot 200 ml 96%-os etilalkohol jelenlétében 3 órán át gondosan kevertünk 100°C-on autoklávban. A reakcióelegyet bepároltuk és 57 g (100%) N-(2-hidroxi-etil)-6-propil-2-benzilamino-nonanolt kaptunk, mely anyag gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek mutatkozott. Ezt az 57 g-ot 450 ml 70 súly%-os kénsavban feloldottuk és 140-150 °C-on tartottuk 15 órán át üvegautoklávban. A reakcióelegyet 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kevertük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Desztillációval 49,7 g (az elméletileg számított mennyiség 93%-a) N-benzil-3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, amely 0,01 Hgmm nyomáson 163—165°C-on forr. A fenti 49,7 g anyagot 3g 10 súly%-os Pd-C katalizátor jelenlétében 500 ml 96%-os etil-alkoholban acél autoklávban 100°C-on 100 atmoszféra nyomású hidrogénnel hidrogéneztük 12 órán keresztül. 96%-os hozammal 34,2 g 3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, melynek forráspontja 0,01 Hgmm nyomáson 76-78 °C. A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-kloridszármazékot. Az átkristályosítással nyert kristályok olvadáspontja 118-119 °C.6-Propyl-2-benzylamino-1-nonanol (46.6 g, 0.16 mol) and ethylene oxide (11 g, 0.20 mol) were carefully stirred at 100 ° C for 3 hours in the presence of 200 ml of 96% ethyl alcohol. on autoclave. The reaction mixture was evaporated to give 57 g (100%) of N- (2-hydroxyethyl) -6-propyl-2-benzylamino nonanol, which was uniform by gas-liquid chromatography. This 57 g was dissolved in 450 ml of 70% sulfuric acid and kept at 140-150 ° C for 15 hours in a glass autoclave. The reaction mixture was stirred with 40% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The ether extract was dried over sodium sulfate and evaporated. Distillation gave 49.7 g (93% of theory) of N-benzyl-3- (4-propylheptyl) -morpholine, boiling at 0.01 mm Hg at 163-165 ° C. The above 49.7 g was hydrogenated with 3 g of 10 wt% Pd-C catalyst in 500 ml of 96% ethyl alcohol in a steel autoclave at 100 ° C with 100 atmospheric hydrogen for 12 hours. Yield: 3- (4-propylheptyl) -morpholine (34.2 g, 96%), b.p. 76-78 ° C at 0.01 mm Hg. The base was dissolved in ether and precipitated with ethanolic hydrogen chloride to give the hydrochloride derivative. The crystals obtained by recrystallization have a melting point of 118-119 ° C.
2. példaExample 2
3-(4-propil-heptil)-4-(5 -hidroxi-pentil) -morfolin3- (4-Propylheptyl) -4- (5-hydroxypentyl) morpholine
8,0 g (0,035 mól) 3-(4-propil-heptil)-morfolin, 4 g trietil-amin, 5,8 g (0,035 mól) glutáisav-monometil38.0 g (0.035 mol) of 3- (4-propylheptyl) -morpholine, 4 g of triethylamine, 5.8 g (0.035 mol) of glutamic acid monomethyl 3
-3181788-3181788
-észter-klorid és 100 ml benzol keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Hűtés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítottuk és a benzolos oldathoz 500 ml éterben oldott 12 g lítium-alumínium-hidridet kevertünk. A reakcióele· 5 gyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és víz, valamint nátrium-hidroxid lassú hozzáadásával elbontottuk. A csapadékot leszűrtük. Az éteres oldatot szárítottuk, majd szárazra bepároltuk és a maradékot 0,01 Hgmm-es nyomáson desztilláltuk. Hozam: 10ester chloride and 100 ml benzene were refluxed for 3 hours. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride was removed by filtration and 12 g of lithium aluminum hydride dissolved in 500 ml of ether were added to the benzene solution. The reaction mixture was refluxed and quenched by slow addition of water and sodium hydroxide. The precipitate was filtered off. The ethereal solution was dried and evaporated to dryness, and the residue was distilled at 0.01 mm Hg. Yield: 10
9,8 g (az elméletileg számított mennyiség 89%-a). A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-klorid-származékot.9.8 g (89% of theory). The base was dissolved in ether and precipitated with ethanolic hydrogen chloride to give the hydrochloride derivative.
Etil-acetát és éter elegyéböl átkristályosítva kaptuk az 59-60 °C olvadáspontú terméket.Recrystallization from ethyl acetate / ether gave m.p. 59-60 ° C.
3-10. példa3-10. example
A 2. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.The compounds listed in Table I were prepared according to the procedure described in Example 2.
I. táblázat (I) általános képletü vegyületTable I Compound of Formula (I)
11. példaExample 11
3-(4-propil-heptil)-4-(3-hidroxi-propil)-morfolin3- (4-propyl-heptyl) -4- (3-hydroxypropyl) morpholine
22,7 g (0,1 mól) 3-(4-propil-heptil)-morfolin,22.7 g (0.1 mol) of 3- (4-propylheptyl) morpholine,
6,4 g (0,11 mól) trimetilén-oxid és 150 ml 96%-os etanol keverékét 150-200 °C-on autoklávban hevítettünk 15 órán keresztül. A reakcióelegy desztillációjával 24,6 g (az elméletileg számított mennyiség 86%-a) 3-(4-propil-heptil)-4-(3-hidroxi-propil)-morfolint kaptunk, melynek forráspontja 0,01 Hgmm nyomáson 122-124 °C.A mixture of 6.4 g (0.11 mol) of trimethylene oxide and 150 ml of 96% ethanol was heated in an autoclave at 150-200 ° C for 15 hours. Distillation of the reaction mixture gave 24.6 g (86% of theory) of 3- (4-propyl-heptyl) -4- (3-hydroxy-propyl) -morpholine, b.p. ° C.
12. példaExample 12
2-oktil-4-(5-hidroxi-pentil)-morfohfi2-octyl-4- (5-hydroxypentyl) -morfohfi
20,0 g (0,01 mól) 2-oktil-morfolin, 13 g (0,1 mól) 5-klór-pentanol 12 g trietil-amin és 150 ml toluol keverékét autoklávban hevítettünk 140—150 °C-on 12 órán keresztül. Lehűtés után a szerves fázist kétszer mostuk vízzel, majd szárítottuk, az oldószert desztillációval eltávolítottuk és a bázistA mixture of 20.0 g (0.01 mol) of 2-octylmorpholine, 13 g (0.1 mol) of 5-chloropentanol in 12 g of triethylamine and 150 ml of toluene was heated in an autoclave at 140-150 ° C for 12 hours. across. After cooling, the organic phase was washed twice with water, then dried, the solvent removed by distillation and the base
128-130 °C-on 0,01 Hgmm-es vákuumban desztilláltuk. Hozam: 22,0 g (az elméletileg számított menynyiség 77%-a).It was distilled at 128-130 ° C in a vacuum of 0.01 mm Hg. Yield: 22.0 g (77% of theory).
A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-klorid-származékot. Etil-acetát és éter elegyéböl átkristályosítva kaptuk a 122-123 °C olvadáspontú terméket.The base was dissolved in ether and precipitated with ethanolic hydrogen chloride to give the hydrochloride derivative. Recrystallization from ethyl acetate / ether gave mp 122-123 ° C.
13. példaExample 13
-4181788-4181788
14. példaExample 14
Rágógumigum
A belső részt a kiindulási anyagok keverésével állítottuk elő 50 °C-on.The inner portion was prepared by mixing the starting materials at 50 ° C.
A fenti mennyiségből 1000 db pasztillát készítettünk, e pasztillák mindegyike a 3. példa szerint előállított vegyületből 1—1 súly%-ot tartalmazott.From the above amount, 1000 pieces of pastilles were prepared, each containing from 1 to 1% by weight of the compound prepared in Example 3.
16. példaExample 16
1. Eljárás az (I) általános képletü új morfolinszármazékok — amelyek képletébenA process for the preparation of a novel morpholine derivative of formula (I) wherein:
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002218A SE439011B (en) | 1980-03-21 | 1980-03-21 | MORPHOLINO SOCIETIES, COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND USE THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181788B true HU181788B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=20340576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81717A HU181788B (en) | 1980-03-21 | 1981-03-20 | Process for producing new morpholine derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636382A (en) |
| EP (1) | EP0038785B1 (en) |
| JP (1) | JPS5914463B2 (en) |
| AT (2) | ATE16482T1 (en) |
| AU (1) | AU543919B2 (en) |
| BE (1) | BE888052A (en) |
| CA (1) | CA1154769A (en) |
| CH (1) | CH662352A5 (en) |
| DE (2) | DE3172865D1 (en) |
| DK (1) | DK151883C (en) |
| ES (1) | ES500514A0 (en) |
| FI (1) | FI73984C (en) |
| FR (1) | FR2478636A1 (en) |
| GB (1) | GB2073180B (en) |
| HU (1) | HU181788B (en) |
| IE (1) | IE51804B1 (en) |
| IT (1) | IT1211011B (en) |
| LU (1) | LU83244A1 (en) |
| NL (1) | NL8101383A (en) |
| NO (1) | NO155966C (en) |
| NZ (1) | NZ196530A (en) |
| SE (1) | SE439011B (en) |
| ZA (1) | ZA811760B (en) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60171877A (en) * | 1984-02-15 | 1985-09-05 | Alps Electric Co Ltd | Pal/secm common tuner unit |
| DE3643009A1 (en) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Basf Ag | FUNGICIDAL CYCLOHEXYLAMINE |
| US5212305A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-18 | Kabi Pharmacia Aktibolag | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines |
| DK0426826T3 (en) * | 1989-05-24 | 1994-07-04 | Pharmacia Ab | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| US5082653A (en) * | 1990-10-31 | 1992-01-21 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic |
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| DE69108711T2 (en) * | 1990-11-09 | 1995-11-16 | Pharmacia Ab | AGENT IMPROVED AGAINST DENTAL COATING CONTAINING A COMBINATION OF A MORPHOLINOAMINO ALCOHOL AND AN ANTIMICROBIAL AGENT. |
| US5085850A (en) * | 1990-11-09 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and metal salts |
| US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
| US7632803B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US6610276B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-08-26 | Steven A. Melman | Multi-functional dental composition |
| US20040101494A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Scott Douglas Craig | Chewable solid unit dosage forms and methods for delivery of active agents into occlusal surfaces of teeth |
| EP1620066A4 (en) * | 2003-05-07 | 2010-11-03 | Dmi Biosciences Inc | Oral care methods and products |
| GB0502046D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0509437D0 (en) * | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| EP3184150B1 (en) * | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
| GB0523743D0 (en) * | 2005-11-22 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0600431D0 (en) * | 2006-01-10 | 2006-02-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0602424D0 (en) * | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| WO2013140170A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
| IT201600130642A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2 (3 ALCHILMORPHOLIN) -ETAN-1-OLO |
| IT201600130729A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DELMOPINOL INTERMEDIATES |
| IT201600130538A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | PROCESS FOR DELMOPINOL PRODUCTION |
| IT201700076821A1 (en) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | NEW SALT OF DELMOPINOL |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2040039A (en) * | 1935-02-26 | 1936-05-05 | Rohm & Haas | Phenolic morpholines |
| US2921886A (en) * | 1958-11-28 | 1960-01-19 | Colgate Palmolive Co | Dentifrice composition comprising an n-higher alkyl morpholine |
| DK132335A (en) * | 1967-10-24 | |||
| GB1548377A (en) * | 1975-04-22 | 1979-07-11 | Ferrosan Ab | Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of teeth and the oral cavity |
| GB1494886A (en) * | 1975-06-02 | 1977-12-14 | Texaco Development Corp | Method of producing morpholine compounds |
| DE2624016A1 (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-16 | Texaco Development Corp | N-alkyl and N-hydroxyalkyl morpholines prodn. - by dehydration of N-alkyl and N-hydroxyalkyl dialkanolamines with silica alumina catalyst |
| US4026935A (en) * | 1975-06-02 | 1977-05-31 | Texaco Development Corporation | Production of bis-(morpholino-N-alkyl) ethers |
| GB1524325A (en) * | 1976-03-18 | 1978-09-13 | Ferrosan Ab | Piperidine derivatives |
-
1980
- 1980-03-21 SE SE8002218A patent/SE439011B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 DE DE8181850045T patent/DE3172865D1/en not_active Expired
- 1981-03-16 AT AT81850045T patent/ATE16482T1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-16 EP EP81850045A patent/EP0038785B1/en not_active Expired
- 1981-03-17 CH CH1801/81A patent/CH662352A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-17 ZA ZA00811760A patent/ZA811760B/en unknown
- 1981-03-18 FR FR8105450A patent/FR2478636A1/en active Granted
- 1981-03-18 ES ES500514A patent/ES500514A0/en active Granted
- 1981-03-18 NZ NZ196530A patent/NZ196530A/en unknown
- 1981-03-19 NO NO810945A patent/NO155966C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 GB GB8108584A patent/GB2073180B/en not_active Expired
- 1981-03-19 DE DE3110796A patent/DE3110796A1/en not_active Ceased
- 1981-03-20 IE IE624/81A patent/IE51804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 FI FI810860A patent/FI73984C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 AT AT0132681A patent/AT378913B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 HU HU81717A patent/HU181788B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IT IT8120629A patent/IT1211011B/en active
- 1981-03-20 BE BE0/204208A patent/BE888052A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 NL NL8101383A patent/NL8101383A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-03-20 DK DK126981A patent/DK151883C/en active
- 1981-03-20 CA CA000373524A patent/CA1154769A/en not_active Expired
- 1981-03-20 AU AU68584/81A patent/AU543919B2/en not_active Ceased
- 1981-03-20 LU LU83244A patent/LU83244A1/en unknown
- 1981-03-23 JP JP56042231A patent/JPS5914463B2/en not_active Expired
-
1985
- 1985-02-14 US US06/701,427 patent/US4636382A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181788B (en) | Process for producing new morpholine derivatives | |
| US4894221A (en) | Method of treating plaque using morpholine compounds | |
| US5451401A (en) | Diphosphonic acid esters as tartar control agents | |
| US4820507A (en) | Oral and dental hygiene preparations | |
| EP0558395B1 (en) | Compounds useful in contrast agents for radiography | |
| US4119711A (en) | Piperidino derivatives | |
| IE43685B1 (en) | Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of theeth and the oral cavity | |
| US4144320A (en) | Aminoalcohols | |
| US4307077A (en) | Sulfonated bis(naphthoxy)alkanes as dental plaque barriers | |
| US4307078A (en) | Sulfonated bis(alkylphenoxy)alkanes as dental plaque barriers | |
| US6924398B2 (en) | Substituted tropolone compounds, oral care compositions containing the same and methods of using the same | |
| EP0110748B1 (en) | Derivatives of phenyl-(3-aminopropyl) ketone, their therapeutical use and process for their preparation | |
| KR850000211B1 (en) | Process for preparing morpholino compounds | |
| JPS60130555A (en) | Acylated 2,4-dinitroaniline and fungicide containing said compound as active component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOSURFACE PHARMA AB, SE |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |