HU181788B - Process for producing new morpholine derivatives - Google Patents
Process for producing new morpholine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181788B HU181788B HU81717A HU71781A HU181788B HU 181788 B HU181788 B HU 181788B HU 81717 A HU81717 A HU 81717A HU 71781 A HU71781 A HU 71781A HU 181788 B HU181788 B HU 181788B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- plaque
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 3
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLAJBADVDXWVEC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCCO PLAJBADVDXWVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMMBYKUHWKQGF-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-6-propylnonan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC(CO)NCC1=CC=CC=C1 HHMMBYKUHWKQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGCJFGJQARIGL-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-6-propylnonan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC(CO)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 PAGCJFGJQARIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEVSWLENORQJV-UHFFFAOYSA-N 2-octylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCC1CNCCO1 DVEVSWLENORQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXXIGTEGAOLX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound C(CC)C(CCCN1CCOCC1)CCC HELXXIGTEGAOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXXQYYRQWGAHL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CC1=CC=CC=C1 IKXXQYYRQWGAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLKYMNGYPIOSP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]pentan-1-ol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCCCCO VSLKYMNGYPIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010044032 Tooth discolouration Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000021059 hard food Nutrition 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új morfolinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként (I) általános képletü morfolinszármazékot vagy annak savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új morfolinszármazékok (I) általános képletében
Rx jelentése 6—12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport a morfolingyűrű 2- vagy 3-helyzetében,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
Az Rx és R2 csoportokban levő szénatomok együttes száma legalább 10, előnyösen 10 és 20 között változik.
Az (I) általános képletü vegyületek a szájüreg ápolására, egészségének fenntartására használhatók, ugyanis ha az e hatóanyagot tartalmazó oldattal vagy egyéb készítménnyel kezeljük a fogak felületét, a foglepedék keletkezése gátolható, vagy a már képződött foglepedék eltávolítható. E tulajdonságuknál fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek főként a fogszuvasodás, fogínygyulladás és a fogágygyulladás megelőzésére használhatók. A vegyületek nem rendelkeznek kifejezett baktériumölő hatással, tehát nem befolyásolják a szájüreg ben vagy az emésztőrendszerben levő szokásos baktériumflórát.
Az (I) általános képletü új morfolinszármazékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) 5 általános képletü morfolinszármazékot — a képletben Rí jelentése az (I) általános képlet szerinti olyan (III) általános képletü alkilezőszerrel alkilezünk, amelynek képletében X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, vagy amelyben X 10 az R2 csoport hidroxilcsoportjával reaktív oxidot képez.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek az ismert módszerek szerint olyan (IX) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyek képle15 tében Rt jelentése a fenti, A olyan -CH2 csoportokat jelent, amelyek közül az egyik Rx csoporttal helyettesített és R4 jelentése hidrogénatom vagy —CH2C6Hs csoport. Ez a módszer például abban áll, hogy a (IX) általános képletü vegyületet 70%-os 2o kénsavval kezeljük 100-150 °C-on, majd etanolban 50°C-on, 10 atmoszféra nyomáson, például Pd/C katalizátor segítségével hidrogénnel történő redukcióval eltávolítjuk a -CH2C6HS csoportot.
A (II) általános képletü morfolinvegyületet ezután alkalmas oldószerben, pl. benzolban vagy toluolban halogén-alkanolokkal vagy alkilén-oxidokkal reagáltatjuk. Ha halogén-alkanolokat vagy szerves szulfonsav-észtereket használunk, a reakciót morfo30 lin feleslegében vagy valamely más savmegkötőszer,
-1181788 így trietil-amin, kálium-karbonát jelenlétében és előnyösen magas hőmérsékleten, például 75-150 °C-on, autoldávban hajtjuk végre. A fenti eljárással valamennyi (I) általános képletű helyettesített morfolinszármazék előállítható.
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hasznosak, minthogy hatásosan alkalmazhatók foglepedék képződésének megakadályozására és a már kialakult foglepedék eltávolítására. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak a fog felületének tisztántartása szempontjából, ennek megfelelően a fogszúvasodás, fogínygyulladás és fogágygyulladás megelőzésére is.
A fogszúvasodás és a fogágygyulladás feltehetően olyan különböző mikroorganizmusok komplex biológiai kölcsönhatásának az eredménye, amelyek a foglepedék egy részét is kialakítják. A foglepedék szokásos módon a fog felületén képződik. A krónikus fogágygyulladás, — mely feltehetően a fogvesztés legközönségesebb oka - a fogat rögzítő szövetek olyan gyulladása, amely legalább annyira gyakori, mint a fogszuvasodás.
A fogszuvasodás és fogágygyulladás közös oka a foglepedék képződése. A foglepedék a fog felszínén kialakuló lerakódás, amely eredetileg baktériumokat és nyálkát tartalmaz. A foglepedék állaga a kezdeti lágy bevonatból kemény és vízoldhatatlan bevonattá válik, amely fogszúvasodáshoz és fogágygyulladáshoz vezethet. A szájüreg és a fogak egészségének megőrzése érdekében különböző anyagok nagy választékát használják. Az ilyen anyagok fogkrémek, tabletták, szájvizek és hasonlók formájában használatosak.
Nagyszámú kémiai és biológiai hatóanyagot javasoltak már eddig is a kialakult foglepedék eltávolítására vagy a foglepedék képződésének megakadályozására. Mégis úgy tűnik, hogy a foglepedék mechanikai eltávolítása mind a mai napig a leghatásosabb módszer. A foglepedék kialakulásának megakadályozására egyéb módszereket is ajánlottak, így különböző antibiotikumok, kémiai anyagok és fertőtlenítőszerek, fluorvegyületek, szerves foszfátok, kelátképző anyagok, emulgeátorok stb. használatát javasolták. Az ilyen anyagokra szolgáljanak példaként a következők: penicillin (antibiotikum), klór-hexidin és 8-hidroxi-kinolin (fertőtlenítőszerek); etilén-diamin-tetraacetát (kelátképző anyag); nátrium-fluorid (a fogzománcot erősítő anyag).
Az említett anyagok közül néhány jelentéktelen hatásúnak bizonyult, míg mások, így a fertőtlenítőszerek és az antibiotikumok nyilvánvalóan hatásosak, azonban gyakran olyan mellékhatást fejtenek ki, amely rosszabb, mint a megelőzendő állapot.
Ma már ismert, hogy a foglepedék képződésének okai nagyon összetettek, éppen ezért annak kémiai eltávolítására sajátságos kémiai szerkezetű anyagok felhasználása látszik szükségesnek. Az e célra felhasználandó vegyületeknek csekély baktériumölő hatásúnak, igen alacsony toxicitásúnak kell lennie és használata során nem következhet be a fog elszíneződése.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel összehasonlító toxikológiai és teratológiai vizsgálatokat végeztünk, melynek alapján állíthatjuk, hogy a hatóanyagok mérgező és baktériumölő hatása olyan csekély, hogy a szájüreg szokásos mikroflóráját nem zavarja. A vegyületek enyhe gyulladáscsökkentő hatásúak de teratológiai mellékhatás nem volt megfigyelhető.
A találmány szerinti vegyületeket beható in vivő és in vitro vizsgálatoknak vetettük alá és az eredményeket összehasonlítottuk a gyógyászatban alkalmazott összehasonlító anyagokkal. Az in vitro vizsgálatot kihúzott fogakkal ellátott műszájban végeztük.
Műszájban végzett vizsgálatok
Pigman és munkatársai vizsgálták a foglepedék képződését gátló hatást egy külön erre a célra készített műszájban. Eredményeiket lásd a J. dent. Rés. 31, 627 (1952) folyóiratban, amelyeket Naylor és munkatársai később kiegészítettek (vö, „Dental Plaque”, 1969.).
A kísérletekhez használt készüléket az 1. ábrán mutatjuk be és részletes leírását az alábbiakban adjuk meg. A készülék kettősfalú üvegkamrából áll, amelyet különböző csőcsatlakozásokkal láttuk el (D, Cl, C2, C3). A kamrába üvegcsőbe szerelt egy vagy két kihúzott emberi fogat helyeztünk az 1. ábra B-vel jelölt részének megfelelően. Perisztaltikus pumpa segítségével a Cl, C2 és C3 nyílásokon keresztül lassú áramban tápközeget, baktériumot (Streptococcus mutáns) és steril nyálat juttattunk a keverőkamrába, amelyből a keveréket a fog felületére csöpögtettük. A fogakat tartalmazó kamra belsejében a D csonkon beáramló széndioxid és nitrogénáram segítségével a légkörinél kissé nagyobb nyomást tartottunk fenn. A kamra belsejében a hőmérsékletet a köpenyben cirkuláltatott víz segítségével állandóan 35 °C-on tartottuk. Több vizsgálat egyidejű lefolytatásának megkönnyítése érdekében a fent leírt készülékek sorba köthetők.
3-4 nap múlva a kamrába helyezett fog felületén lepedék képződött. E' lepedék nyálkomponensekből, sejtfoszlányokból és baktériumból áll. A kísérlet kezdetétől számított meghatározott időpontokban kivettük a fogakat, majd különböző anyagokkal kezeltük annak érdekében, hogy meghatározzuk ezen anyagok hatását a lepedékképződés megelőzése szempontjából.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti módszenei vizsgáltuk és megállapítottuk, hogy jól észrevehetően gátolták a lepedékképződést, e hatás jelentősen jobb volt, mint a baktericid klór-hexidinnel kapott eredmény. A klór-hexidin fertőtlenítő hatású, de nem kívánt mellékhatása az, hogy a fogak felületét elszínezi és tartós használat esetén a baktériumok vele szemben ellenállóvá válnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett vizsgálatok során megállapítottuk, hogy nyál, tápközeg és baktérium hatására 14 nap múlva sem alakult ki lepedék abban az esetben, ha a fog felületét napjában kétszer a fenti vegyületekkel kezeltük. A 2. ábra jellegzetes képet mutat be azokról a fogakról, amelyekre az 1. ábrán ismertetett készülékben 14 napig nyál, tápközeg és baktérium keverékét csepegtettük és közben naponta két alkalommal 4%-os nátrium-fluorid-oldattal, fiziológiás sóoldattal és a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyülettel kezeltük. A 2.
-2181788 ábrából jól kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogak teljesen lepedékmentesek, míg a 4%-os nátrium-fluorid-oldattal és a fiziológiás sóoldattal kezelt fogak felületén jelentős lepedéklerakódás figyelhető meg.
In vivő vizsgálatok
Az in vivő vizsgálatok lefolytatásához a kutyák bizonyultak megfelelő kísérleti állatnak [Engelbert: Ódont. Revy 16, 31-41 (1965)].
A kísérletsorozatot úgy kezdtük, hogy a kutyáknak 14 napon keresztül kemény táplálékot adtunk és fogaikat néhányszor megtisztítottuk. Ennek eredményeként a kutyák fogának állapota igen jó volt, tehát szuvasodásmentes, tiszta fogakkal rendelkeztek. ínysorvadásra utaló jel vagy a szájüreg nyálkahártyájának más rendellenessége klinikailag sem volt megfigyelhető.
A fenti kezelés után kezdődött a vizsgálat. A kutyáknak lágy ételt adtunk és elhagytuk a fogtisztítást, így a foglepedék képződéséhez ideális feltételeket teremtettünk. A fogakat felváltva ecseteltük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, pl. a 10. sorszámúval és fiziológiás sóoldattal majd figyeltük a lepedékképződést.
A lepedékképződés megfigyelésének másik módja az, hogy becsléssel megállapítjuk a fogínyrésekben felgyülemlő ínyváladék mennyiségének növekedését. A fogon kialakuló lepedék növeli az ínyváladék képződését, (vö. Attström és munkatársai: J. periodont. Rés., Preprint, 1971). Az e kísérleteknél kapott eredményeket ábrázoltuk a 3. ábrán látható diagramon. A 3. ábrából világosan kitűnik, hogy az ínyváladék képződése lényegesen csökken a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására összehasonlítva a placeboval végzett kezeléssel.
A vegyületek hatását a fenti módszerrel vizsgáltuk, melynek során a kutyák fogait 4 héten keresztül naponta kétszer ecseteltük, összehasonlításként a kutyák másik csoportját fiziológiás sóoldattal kezeltük. A kísérletek végén a fogak állapotát szemrevételezéssel, valamint mennyiségi becsléssel értékeltük, és megállapítottuk, hogy a 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogakon a lepedékképződés jelentősen kisebb, mint az összehasonlító kezelésben részesítetteken. (Lásd a 2. ábrát.)
Nem teljesen tisztázott az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a lepedékképződést milyen hatásmechanizmus szerint csökkentik oly nagymértékben, de valószínű, hogy az új vegyületek csökkentik a felületi feszültséget a fog felületén, miáltal csökken a lepedéket alkotó anyagok és a fog felülete közötti tapadási erő. Kísérleteinkben azt állapítottuk meg, hogy néhány, a találmány szerint előállított vegyület hatása kiemelkedőbb, aminek okát abban véljük, hogy a kevésbé hatásos vegyületek a fogak felületéről könnyebben eltávolíthatók. A vegyületek hatásosságát a naponta kétszeri kezeléssel végzett kísérletek alapján állapítottuk meg. E napi kezelési gyakoriság megfelel a szokásos napi fogápolási ritmusnak, azaz a reggeli és esti fogmosásnak. A találmány szerint előállított vegyületek használhatóságának másik fontos tényezője azok oldhatósága vízben. E szempontból azokat a vegyületeket ítéltük kedvezőnek, amelyek oldhatósága vízben legalább 1 súly%.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal képzett sók formájában vizsgáltuk és készítettük ki. Az említett sókat a fogak vagy a szájüreg tisztításánál általánosan használt készítmények alakjában használtuk fel; mindamellett maguk a bázisok és más gyógyászatilag elfogadható sók is használhatók. A bázisokból a sók az önmagában ismert módon készíthetők. A sóképzésre előnyösen használt savak: maleinsav, almasav, és borostyánkősav.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen adalékként adagolhatjuk a fogkrémekbe, fogporokba, szájvizekbe, aeroszolokba, rágógumiba, rágó pasztillákba stb. E készítményekben a vegyületeket 0,1 és 5 súly% közötti mennyiségben alkalmazzuk. A vegyületeket lehet más gyógyászatilag aktív anyagokkal, pl. nátrium-fluoriddal, 6-(n-amil)-m-krezollal vagy 2,4-diklór-benzilalkohollal együtt is alkalmazni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa (4-propil-heptil)-morfolin
46,6 g (0,16 mól) 6-propil-2-benzilamino-l-nonanolt és 11 g (0,20 mól) etilén-oxidot 200 ml 96%-os etilalkohol jelenlétében 3 órán át gondosan kevertünk 100°C-on autoklávban. A reakcióelegyet bepároltuk és 57 g (100%) N-(2-hidroxi-etil)-6-propil-2-benzilamino-nonanolt kaptunk, mely anyag gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek mutatkozott. Ezt az 57 g-ot 450 ml 70 súly%-os kénsavban feloldottuk és 140-150 °C-on tartottuk 15 órán át üvegautoklávban. A reakcióelegyet 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kevertük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Desztillációval 49,7 g (az elméletileg számított mennyiség 93%-a) N-benzil-3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, amely 0,01 Hgmm nyomáson 163—165°C-on forr. A fenti 49,7 g anyagot 3g 10 súly%-os Pd-C katalizátor jelenlétében 500 ml 96%-os etil-alkoholban acél autoklávban 100°C-on 100 atmoszféra nyomású hidrogénnel hidrogéneztük 12 órán keresztül. 96%-os hozammal 34,2 g 3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, melynek forráspontja 0,01 Hgmm nyomáson 76-78 °C. A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-kloridszármazékot. Az átkristályosítással nyert kristályok olvadáspontja 118-119 °C.
2. példa
3-(4-propil-heptil)-4-(5 -hidroxi-pentil) -morfolin
8,0 g (0,035 mól) 3-(4-propil-heptil)-morfolin, 4 g trietil-amin, 5,8 g (0,035 mól) glutáisav-monometil3
-3181788
-észter-klorid és 100 ml benzol keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Hűtés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítottuk és a benzolos oldathoz 500 ml éterben oldott 12 g lítium-alumínium-hidridet kevertünk. A reakcióele· 5 gyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és víz, valamint nátrium-hidroxid lassú hozzáadásával elbontottuk. A csapadékot leszűrtük. Az éteres oldatot szárítottuk, majd szárazra bepároltuk és a maradékot 0,01 Hgmm-es nyomáson desztilláltuk. Hozam: 10
9,8 g (az elméletileg számított mennyiség 89%-a). A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-klorid-származékot.
Etil-acetát és éter elegyéböl átkristályosítva kaptuk az 59-60 °C olvadáspontú terméket.
3-10. példa
A 2. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.
I. táblázat (I) általános képletü vegyület
| Rí | Rj | A hidroklorid olvadáspontja, °C | |
| 3. | >CH2CHjCH3 3-CH2CH2CH2QH xch2ch2ch3 | -(CH2)6OH | bázis f.p. 141-143/0,01 Hgmm |
| 4. | 3—CH2(CH2)6CH3 | —(CH2)sOH | 98-99 |
| 5. | 3—CH2(CH2)6CH3 | -(CH2)6OH | bázis f.p. 140-142/0,01 Hgmm np° = 1.4735 |
| 6. | 3-CH2(CH2)8CH3 | -(CH2)s0H | 107-109 |
| 7. | 3—CH2(CH2)8CH3 | -(CH2)6OH | bázis f.p. 157-159/0,01 Hgmm no0 = 1.4730 |
| 8. | 2-CH2(CH2)8CH3 | -(CH2)5OH | 126-127 |
| 9. | 2-CH2(CH2)6CH3 | -(CH2)3OH | 127-129 |
| 10. | /CH2CH2CH3 3-CH2CH2CH2CH xch2ch2ch3 | -(CH2)2OH | 70-72 |
11. példa
3-(4-propil-heptil)-4-(3-hidroxi-propil)-morfolin
22,7 g (0,1 mól) 3-(4-propil-heptil)-morfolin,
6,4 g (0,11 mól) trimetilén-oxid és 150 ml 96%-os etanol keverékét 150-200 °C-on autoklávban hevítettünk 15 órán keresztül. A reakcióelegy desztillációjával 24,6 g (az elméletileg számított mennyiség 86%-a) 3-(4-propil-heptil)-4-(3-hidroxi-propil)-morfolint kaptunk, melynek forráspontja 0,01 Hgmm nyomáson 122-124 °C.
12. példa
2-oktil-4-(5-hidroxi-pentil)-morfohfi
20,0 g (0,01 mól) 2-oktil-morfolin, 13 g (0,1 mól) 5-klór-pentanol 12 g trietil-amin és 150 ml toluol keverékét autoklávban hevítettünk 140—150 °C-on 12 órán keresztül. Lehűtés után a szerves fázist kétszer mostuk vízzel, majd szárítottuk, az oldószert desztillációval eltávolítottuk és a bázist
128-130 °C-on 0,01 Hgmm-es vákuumban desztilláltuk. Hozam: 22,0 g (az elméletileg számított menynyiség 77%-a).
A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-klorid-származékot. Etil-acetát és éter elegyéböl átkristályosítva kaptuk a 122-123 °C olvadáspontú terméket.
13. példa
| Fogkrém | ||
| összetevők | Mennyiség, súly% | |
| A 10. példában előállított | ||
| vegyület | 1 | |
| Dikalcium-foszfát | 50 | |
| Szorbit | 6 | |
| Glicerin | 18 | |
| Na-karboxi-metil-cellulóz | 2 | |
| Na-tauril-szulfát | 1 | |
| Na-szacharát | 0,1 | |
| Mentaolaj | 0,9 | |
| Víz | a fennmaradó rész |
-4181788
14. példa
Rágógumi
| Belső rész, összetevők | Mennyiség, súly% | |
| A 2. példában előállított | ||
| vegyület | 3 | |
| Fruktóz | 50 | |
| Glicerin | 5 | |
| Mannit | 30 | |
| Polimer alap | 2 | |
| Karboxi-metil-cellulóz | 10 | |
| Nátrium-ciklamát | 1 | |
| Bevonat, összetevők Karnaubaviaszban Fruktóz | 9 | |
| * | Gumiarábikum | 5 |
| Dextrin | 2 | |
| ízesítőszer | 2 |
A belső részt a kiindulási anyagok keverésével állítottuk elő 50 °C-on.
| 15. példa | |
| Rágópasztilla összetétele | Mennyiség, gramm |
| A 3. példában előállított | |
| vegyület | 10 |
| All. példában előállított | |
| vegyület | 10 |
| Szorbit | 800 |
| Burgonyakeményítő | 150 |
| Zselatin, 5%-os vizes oldat | 30 |
| Mentaolaj | — |
| Nátrium-ciklamát | 2 |
| Nátrium-szacharát | 1 |
A fenti mennyiségből 1000 db pasztillát készítettünk, e pasztillák mindegyike a 3. példa szerint előállított vegyületből 1—1 súly%-ot tartalmazott.
16. példa
| Szájvíz összetétele | Mennyiség, súly% | |
| 5 | A 2. példában előállított | |
| vegyület | 1 | |
| Glicerin | 10 | |
| Etilalkohol | 15 | |
| Tween 80 (felületaktív anyag) | 0,1 | |
| 10 | Nátrium-ciklamát | 1 |
| Nátrium-szacharát | 0,1 | |
| Mentol ízesítőanyag | 0,1 | |
| Víz | a fennmaradó rész | |
| 15 | Szabadalmi igénypontok: |
1. Eljárás az (I) általános képletü új morfolinszármazékok — amelyek képletében
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletü új morfolinszármazékok — amelyek képletében
R1 jelentése 6-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport a morfolingyűrű 2vagy 3-helyzetében,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 2—8 25 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és az
Rj és Rj csoportokban levő szénatomok együttes száma legalább 10, előnyösen 10 és 20 között változik 30 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü morfolinszármazékot — a képletben Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely (III) általános képletü alkilezőszerrel - a képletben R2 jelentése a tárgyi 35 kör szerinti és X jelentése halogénatom, szerves szulfonil-oxi-csoport vagy X az R: csoport hidroxilcsoportjával reaktív oxidot képez - alkilezünk, és a kapott bázist adott esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
1 lap képletekkel és 2 lap ábrákkal
A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
84.4444 - Zrínyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002218A SE439011B (sv) | 1980-03-21 | 1980-03-21 | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181788B true HU181788B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=20340576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81717A HU181788B (en) | 1980-03-21 | 1981-03-20 | Process for producing new morpholine derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636382A (hu) |
| EP (1) | EP0038785B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5914463B2 (hu) |
| AT (2) | ATE16482T1 (hu) |
| AU (1) | AU543919B2 (hu) |
| BE (1) | BE888052A (hu) |
| CA (1) | CA1154769A (hu) |
| CH (1) | CH662352A5 (hu) |
| DE (2) | DE3172865D1 (hu) |
| DK (1) | DK151883C (hu) |
| ES (1) | ES500514A0 (hu) |
| FI (1) | FI73984C (hu) |
| FR (1) | FR2478636A1 (hu) |
| GB (1) | GB2073180B (hu) |
| HU (1) | HU181788B (hu) |
| IE (1) | IE51804B1 (hu) |
| IT (1) | IT1211011B (hu) |
| LU (1) | LU83244A1 (hu) |
| NL (1) | NL8101383A (hu) |
| NO (1) | NO155966C (hu) |
| NZ (1) | NZ196530A (hu) |
| SE (1) | SE439011B (hu) |
| ZA (1) | ZA811760B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60171877A (ja) * | 1984-02-15 | 1985-09-05 | Alps Electric Co Ltd | Ｐａｌ／ｓｅｃａｍ共用チュ−ナユニット |
| DE3643009A1 (de) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
| US5212305A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-18 | Kabi Pharmacia Aktibolag | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines |
| DK0426826T3 (da) * | 1989-05-24 | 1994-07-04 | Pharmacia Ab | Substituerede isoxazolidiner og isoxazoliner |
| US5082653A (en) * | 1990-10-31 | 1992-01-21 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic |
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| DE69108711T2 (de) * | 1990-11-09 | 1995-11-16 | Pharmacia Ab | Gegen zahnbelag verbesserte mittel enthaltend eine kombination aus einem morpholinoamino-alkohol und ein antimikrobielles mittel. |
| US5085850A (en) * | 1990-11-09 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and metal salts |
| US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
| US7632803B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US6610276B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-08-26 | Steven A. Melman | Multi-functional dental composition |
| US20040101494A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Scott Douglas Craig | Chewable solid unit dosage forms and methods for delivery of active agents into occlusal surfaces of teeth |
| EP1620066A4 (en) * | 2003-05-07 | 2010-11-03 | Dmi Biosciences Inc | ORAL CARE PROCESSES AND PRODUCTS |
| GB0502046D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0509437D0 (en) * | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| EP3184150B1 (en) * | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
| GB0523743D0 (en) * | 2005-11-22 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0600431D0 (en) * | 2006-01-10 | 2006-02-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0602424D0 (en) * | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| WO2013140170A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130538A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2040039A (en) * | 1935-02-26 | 1936-05-05 | Rohm & Haas | Phenolic morpholines |
| US2921886A (en) * | 1958-11-28 | 1960-01-19 | Colgate Palmolive Co | Dentifrice composition comprising an n-higher alkyl morpholine |
| DK132335A (hu) * | 1967-10-24 | |||
| GB1548377A (en) * | 1975-04-22 | 1979-07-11 | Ferrosan Ab | Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of teeth and the oral cavity |
| GB1494886A (en) * | 1975-06-02 | 1977-12-14 | Texaco Development Corp | Method of producing morpholine compounds |
| DE2624016A1 (de) * | 1975-06-02 | 1976-12-16 | Texaco Development Corp | Verfahren zur herstellung von n-alkyl- oder n-hydroxialkyl-morpholinen sowie ggf. diaethern von n-hydroxialkyl- morpholinen |
| US4026935A (en) * | 1975-06-02 | 1977-05-31 | Texaco Development Corporation | Production of bis-(morpholino-N-alkyl) ethers |
| GB1524325A (en) * | 1976-03-18 | 1978-09-13 | Ferrosan Ab | Piperidine derivatives |
-
1980
- 1980-03-21 SE SE8002218A patent/SE439011B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 DE DE8181850045T patent/DE3172865D1/de not_active Expired
- 1981-03-16 AT AT81850045T patent/ATE16482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-16 EP EP81850045A patent/EP0038785B1/en not_active Expired
- 1981-03-17 CH CH1801/81A patent/CH662352A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-17 ZA ZA00811760A patent/ZA811760B/xx unknown
- 1981-03-18 FR FR8105450A patent/FR2478636A1/fr active Granted
- 1981-03-18 ES ES500514A patent/ES500514A0/es active Granted
- 1981-03-18 NZ NZ196530A patent/NZ196530A/en unknown
- 1981-03-19 NO NO810945A patent/NO155966C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 GB GB8108584A patent/GB2073180B/en not_active Expired
- 1981-03-19 DE DE3110796A patent/DE3110796A1/de not_active Ceased
- 1981-03-20 IE IE624/81A patent/IE51804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 FI FI810860A patent/FI73984C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 AT AT0132681A patent/AT378913B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 HU HU81717A patent/HU181788B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IT IT8120629A patent/IT1211011B/it active
- 1981-03-20 BE BE0/204208A patent/BE888052A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 NL NL8101383A patent/NL8101383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-20 DK DK126981A patent/DK151883C/da active
- 1981-03-20 CA CA000373524A patent/CA1154769A/en not_active Expired
- 1981-03-20 AU AU68584/81A patent/AU543919B2/en not_active Ceased
- 1981-03-20 LU LU83244A patent/LU83244A1/de unknown
- 1981-03-23 JP JP56042231A patent/JPS5914463B2/ja not_active Expired
-
1985
- 1985-02-14 US US06/701,427 patent/US4636382A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181788B (en) | Process for producing new morpholine derivatives | |
| US4894221A (en) | Method of treating plaque using morpholine compounds | |
| US5451401A (en) | Diphosphonic acid esters as tartar control agents | |
| US4820507A (en) | Oral and dental hygiene preparations | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| US4119711A (en) | Piperidino derivatives | |
| IE43685B1 (en) | Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of theeth and the oral cavity | |
| US4144320A (en) | Aminoalcohols | |
| US4307077A (en) | Sulfonated bis(naphthoxy)alkanes as dental plaque barriers | |
| US4307078A (en) | Sulfonated bis(alkylphenoxy)alkanes as dental plaque barriers | |
| US6924398B2 (en) | Substituted tropolone compounds, oral care compositions containing the same and methods of using the same | |
| EP0110748B1 (fr) | Dérivés de phényl-(3-aminopropyl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation | |
| KR850000211B1 (ko) | 모르폴리노 화합물의 제조방법 | |
| JPS60130555A (ja) | ２，４−ジニトロアニリンアシル化物及び該化合物を有効成分とする殺菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOSURFACE PHARMA AB, SE |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |