NL8101383A - Nieuwe morfolineverbindingen. - Google Patents

Description

- i - η *

Nieuwe morfolineverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe raorfo-lineverbindingen, werkwijzen voor het bereiden daarvan, het gebruik van de verbindingen in preparaten ter behandeling van de mondholte, in het bijzonder de tandoppervlakken en voor het inhibiteren of 5 verwijderen van tandplak en een werkwijze voor het schoonhouden van de tandoppervlakken.

De nieuwe morfolinederivaten van de uitvinding hebben de algemene formule 1, waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 6-16 koolstofatomen op de 2- of 3-plaats van de 10 morfolinering voorstelt en een rechte of vertakte alkylgroep met 2-10 koolstofatomen, die met een hydroxylgroep gesubstitueerd is, voorstelt. De som van de koolstofatomen in de groepen en R2 bedraagt tenminste 10 en bij voorkeur 10-20.

De nieuwe verbindingen met de formule 1 hebben 15 waardevolle eigenschappen voor de instandhouding van de mondholte- hygiëne, aangezien zij bij aanbrenging op tandoppervlakken in oplossing of in een preparaat de vorming van tandplak inhibiteren en ook reeds gevorm plak kunnen verwijderen. Om deze reden voorkomen zij in het bijzonder tandcariës, gingivitis en parodontitis. De 20 verbindingen vertonen geen uitgesproken antibacterieel effect, wat van belang is voor de instandhouding van een normale bacteriële situatie in de mondholte en het spijsverteringskanaal.

De nieuwe verbindingen vein de uitvinding kunnen op verschillende wijzen worden bereid, in het bijzonder op de vol-25 gende wijzen: a. door alkylering van een morfolinederivaat met de formule 2, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft, met een alkyleermiddel met de formule 3, waarin Rj bovengenoemde betekenis heeft en X halogeen of een organische sulfonzuurester voorstelt, 30 of waarin X samen met de hydroxylgroep in R2 een reactief oxyde voorstelt.

b. Door ringsluiting van een verbinding met de 8101 383 v 5 * - 2 - algemene formule 4, waarin bovengenoemde betekenis heeft, X halogeen of een organische sulfonzuurester voorstelt en A CH^-groepen voorstelt, waarbij één CH2-groep gesubstitueerd is met de groep R^, met een aminoalkanol met de algemene formule 5, waarin R2 5 bovengenoemde betekenis heeft.

c. Door reductie vein een mono- of dioxo-gesub-stitueerd morfoline met de algemene formule 7 waarin R^ en R2 bovengenoemde betekenis hebben, ter bereiding van een verbinding met de formule 1.

10 d. Door uit te gaan van een morfolineverbinding met de algemene formule 8, waarin Rj bovengenoemde betekenis heeft en R^ een rechte of vertakte alkylgroep voorstelt, die een groep bevat, die kan worden omgezet in OH of CH20H, in bet bijzonder door dl. omzetting van een verbinding met de formule 15 8, waarin R^ als groep, die kan worden omgezet in OH of CH^OH als substituent halogeen, NHAc, OAc, 0-alkyl of O-C^.CgH,. bevat, of d2. omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin Rj -COOC^Hg, -CN, of -CHO omvat of -CO(CH2)n-COOC2H5 (n = 0-8) voorstelt.

20 4

Bereiding al.

De bereiding van een verbinding met de formule 2, die de uitgangsstof is bij reactie a kan geschieden door ringslui-ting van een verbinding met de formule 9, waarin R^ en A bovenge-25 noemde betekenis hebben en een waterstofatoom of een groep -CHjCgHg voorstelt volgens bekende methoden, bijvoorbeeld behnade-ling met 70 % bij 100-150° C en verwijdering van de -CH2CgHg door reductie met waterstof en onder gebruikmaking van bijvoorbeeld Pd/C als katalysator bij een druk van 10 atmosfeer 30 in ethanol en bij 50° C.

Men laat de morfolineverbinding met de formule 2 met bijvoorbeeld halogeenalkanolen of alkyleenoxyden reageren in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen of tolueen. Bij gebruik van halogeenalkanolen of organische sulfonzuuresters voert 35 men de reacties hetzij uit met een overmaat van de morfolineverbin- 8101 383 4 » - 3 - ding, hetzij in aanwezigheid van een ander zuurbindend middel, bijvoorbeeld triethylamine, kaliumcarbonaat, enz. en bij voorkeur bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld 75-150° C, in een autoclaaf.

Boven beschreven bereiding kan worden gebruikt voor alle gesubsti-5 tueerde morfolinen met de algemene formule 1.

Bereiding b.

De hydroxylgroepen van de diolen met de formule 10, waarin R^ en A bovengenoemde betekenis hebben, worden met bij-10 voorbeeld S0C12 gehalogeneerd tot een verbinding met de formule 11 met daaropvolgende ringsluiting met H2NR2 (formule 5) bij 120-170° C in een autoclaaf. Men voert de reactie uit in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld K2C°3· 15 Bereiding c.

Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd met lithiumaluminiumhydride in diethylether of tetrahydrofuran als reactiemedium. Het reactiemengsel wordt bij voorkeur behandeld met water en NaOH en de etheroplossing van het morfolinederivaat wordt 20 door destillatie gezuiverd.

Het dioxoderivaat met de formule 7 kan handzaam worden bereid door behandeling van het overeenkomstige gesubstitueerde zuur met de formule 13, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft, een derivaat of anhydride daarvan, met een verbinding met 25 de formule 5, waarin R2 bovengenoemde betekenis heeft.

Men kan de reactie goed uitvoeren door een mengsel van de verbindingen 10-20 uur in een autoclaaf te verhitten op een temperatuur van 100-250° C zonder aanwezigheid van een oplosmiddel. De opbrengsten bedragen gewoonlijk meer dan 75 % van de 30 theoretisch berekende opbrengst. Deze werkwijze levert slechts de 2-gesubstitueerde morfolinederivaten op.

Mono-oxoderivaten met de formules 14 of 15 kunnen worden bereid uit de gesubstitueerde halogeenzuren met de formules 16, 17 en 18, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft. Ringsluiting 35 geschiedt onder dezelfde omstandigheden als boven beschreven voor de 8101383 i t, - 4 - reactie tussen de verbindingen met de formules 13 en 5.

Bereiding d.

De uitgangsstof, die de formule 8 heeft, waarin 5 en bovengenoemde betekenis hebben, wordt gesynthetiseerd als boven beschreven voor bereiding a. (De NH^ groepen in de zij-keten R3 worden door acetylgroepen beschermd.) Het halogeen wordt omgezet in O-acetyl door behandeling met AgO-acetyl in azijnzuur bij 100° C.

10 De -NH-acetylgroep wordt gehydrolyseerd tot NH2 en de aminogroep wordt in hydroxyl omgezet door behandeling met NaNC>2 in zure oplossing. De acetylgroep wordt door hydrolyse met alkali of zuur verwijderd. De -CH2CgH,. groep wordt verwijderd door reductie op bekende wijze.

15 Als reeds gezegd zijn de verbindingen van de uitvinding bijzonder nuttig, aangezien zij tandplak doeltreffend inhibiteren en reeds op de tandoppervlakken gevormd plak verwijderen. Om deze reden zijn de verbindingen van de uitvinding waarde-volle middelen voor het schoonhouden van de tandoppervlakken en 20 dientengevolge ook voor de inhibitie van tandcariës, gingivitis en parodontitis.

Het optreden van tandcariës en parodontitis schijnt het resultaat te zijn van complexe biologische wisselwerkingen tussen verschillende micro-organismen, die een deel vormen 25 van het tandplak, dat wil zeggen het afzetsel, dat men normaliter op de tandoppervlakken aantreft. Chronische parodontitis, blijkbaar de gebruikelijkste oorzaak van tandverlies, is een ontstekings-proces van de steunweefsels van de tand en ongeveer even vaak voorkomend als cariës.

30 Vorming van tandcariës en van parodontitis hebben een gezamenlijke oorzaak, dat wil zeggen de vorming van tandplak. Het plak is een afzetsel op het tandoppervlak en bevat in hoofdzaak bacteriën en speekselcomponenten. De structuur van tandplak verandert van het zachte beginstadium tot de vorming van 35 een harder en in water onoplosbaar plak, dat zowel cariës als 8101 383 4r * - 5 - parodontitis kan veroorzaken. Bij pogingen tot het instandhouden van de orale en dentale hygiëne heeft men tot dusver een groot aantal verschillende stoffen gebruikt. Dergelijke stoffen kunnen worden gebruikt in tandpasta's, tabletten, mondspoelingen, enz..

5 Men heeft een groot aantal verschillende chemische en biologische middelen genoemd voor de verwijdering van tandplak, wanneer dit eenmaal gevormd is, of voor de inhibitie van de vorming van tandplak. Mechanische verwijdering van tandplak is echter tot dusver de doeltreffendste methode geweest. Voor de inhibitie van 10 tandplak op andere wijzen heeft men het gebruik geopperd van verschillende typen antibiotica, chemotherapeutische middelen en desinfecteermiddelen, fluorverbindingen, organische fosfatasen, chelaat-vormende middelen, emulgatoren, enz.. Voorbeelden van dergelijke middelen zijn penicilline (antibioticum), chloorhexydine 15 en 8-hydroxychinoline (desinfecteermiddelen), ethyleendiamine- tetraacetaat (chelaat-vormend middel) en NaF (versterking van het tandglazuur).

Sommige van deze eerder geopperde middelen vertoonden effecten zonder betekenis. Andere als antiseptics en 20 antibiotica kunnen weliswaar effect hebben, maar veroorzaken vaak neveneffecten, die als ernstiger moeten worden beschouwd dan de aandoening, die zij bestrijden.

Het is nu duidelijk, dat de oorzaken van de plakvorming van zeer gecompliceerde aard zijn en er werd dan ook 25 gevonden, dat men voor de chemische verwijdering daarvan verbindingen moet gebruiken van een zeer specifieke chemische structuur. Teneinde voor dit doel geschikt te zijn, moeten de verbindingen eigenschappen hebben als een gering antibacterieel effect, zeer geringe toxiciteit en afwezigheid van ongewenste neveneffecten als 30 verkleuring van het tandglazuur.

De verbindingen van de uitvinding zijn onderworpen aan omvangrijke toxicologische en teratologische proeven en er werd gevonden, dat hun toxische en antibacteriële effecten zo klein zijn, dat de normale microflora in de mondholte niet wordt 35 verstoord. De verbindingen vertonen een gering anti-inflammatoir 8101383 Ï I- · - 6 - effect, maar er werden bij de verbindingen van de uitvinding geen teratologische neveneffecten waargenomen.

De verbindingen van de uitvinding zijn aan intensieve proeven in vitro en vivo onderworpen en vergeleken met 5 referentieverbindingen, die klinisch zijn of worden gebruikt. De proeven in vitro werden uitgevoerd in een kunstmond onder gebruikmaking van geëxtraheerde tanden.

Kunstmond.

10 Het plak-inhibiterende effect werd onderzocht in een speciaal geconstrueerde kunstmond, oorspronkelijk beschreven door Pigman et al. in J. dent. Res. 31^, 627, 1952 en later gemodificeerd door Naylor et al. (cf. "Dental Plaque", 1969).

De voor de experimenten gebruikte inrichting 15 wordt in detail beschreven aan de hand van bijgaande figuur 1. Zij bestaat uit een van een mantel voorziene glazen kamer, voorzien van een inlaatopening, waarop verschillende buizen zijn aangesloten (D, Cl, C2, C3). Een of twee geëxtraheerde menselijke tanden worden in de kamer gebracht, gemonteerd op glazen buizen als weergegeven 20 in fig. 1 (B). Met peristaltische pompen worden traagvloeiende stromen (Cl, C2, C3) van substraat, bacteriën (Streptococcus mutans) en steriel speeksel toegevoerd aan een mengkamer, van waaruit het mengsel op de tandoppervlakken wordt gedruppeld. Het inwendige van de kamer, waarin de tand of tanden zijn geplaatst, wordt onder 25 een lichte superatmosferische druk gehouden, die wordt verkregen

door een gasstroom Van kooldioxyde en stikstof door buis D. De ' O

temperatuur in het vat wordt constant op 35 C gehouden door middel van een waterstroom, die in de mantel van de kamer circuleert. Ter vergemakkelijking van de proeven kan men een aantal soortgelijke 30 apparaten in serie opstellen.

Na een periode van 3-4 dagen vertoonde een in de kamer gebrachte tand een plakafzetsel op het oppervlak. Dit plak-afzetsel bestaat uit speekselcomponenten, celfragmenten en bacteriën. Door op bepaalde tijdstippen na het begin van de proef een gemon-35 teerde tand te verwijderen en deze met verschillende stoffen te 81013 83 ' * - 7 - behandelen kan nen het vermogen van deze stoffen tot het inhiblteren van de vorming van het plak, dat wil zeggen het plak-inhibiterende effect vein de verbindingen, schatten.

De verbindingen van de uitvinding werden beproefd 5 als boven aangegeven en vertoonden een opmerkelijk plak-inhibiterend effect, dat aanzienlijk hoger was dein dat, verkregen met een bactericide als chloorhexydine. Chloorhexydine heeft een antiseptische werking, maar ook andere ongewenste neveneffecten als verkleuring van het tandoppervlak en ontwikkeling van bacteriële weerstand bij 10 continu gebruik. Met de verbindingen van de uitvinding verkregen proefresultaten wijzen uit, dat er zelfs na 14 dagen nog geen plak was gevormd door de toevoeging van speeksel, voedingsmedium en bacteriën, wanneer het tandoppervlak twee maal daags werd behandeld. Fig. 2 toont kenmerkende resultaten, verkregen na een behandelings-15 periode van 14 dagen in de in fig. 1 beschreven inrichting, dat wil zeggen onder continue druppelsgewijze toevoeging van speeksel, voedingsmedium en bacteriën, terwijl de beproefde tand tweemaal per dag werd behandeld met respectievelijk een 4 % natriumfluoride-oplossing, fysiologische zoutoplossing of een 1 % oplossing van de 20 verbinding van de uitvinding met de formule 10. Als uit fig. 2 blijkt, is de met de verbinding van de uitvinding behandelde tand volkomen vrij van plakvorming, terwijl daarentegen de tanden, die behandeld zijn met 4 % natriumfluoride-oplossing en fysiologische zoutoplossing een aanzienlijk plakafzetsel vertonen.

25

Proeven in vivo.

Voor de proeven in vivo zijn honden geschikte proefdieren gebleken (Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965).

De proeven werden uitgevoerd door de honden ge-30 durende een periode van 14 dagen hard voedsel en verschillende tand-reinigingen te geven, ten gevolge waarvan de honden een bijzonder goede tandconditie verkregen, dat wil zeggen schone tanden zonder cariës. De tandzakken en andere membraanoppervlakken van de mondholte waren klinisch onberispelijk.

35 Na deze behandeling begon de proef. De honden 81 01 383 * k - 8 - ontvingen nu zacht voedsel en de tandreiniging werd weggelaten, waardoor gunstige omstandigheden voor plakvorming werden geschapen. Door de tanden enerzijds te verven met verbindingen van de uitvinding, bijvoorbeeld de verbinding met de formule 10 of een andere, 5 en anderzijds met fysiologische zoutoplossing, kon men de mate van plak-inhibitie observeren.

Een andere wijze voor het registreren van plak-vorming is kwantitatieve schatting van de toeneming van gingivaal vloeistof in de tandzakken. Plakvorming veroorzaakt een toeneming 10 in de afscheiding van gingivaal vloeistof (Attstrom et al.: J. periodont. Res., Preprint 1971). De bij deze. proeven verkregen resultaten zijn in diagram weergegeven in fig. 3. Als uit fig. 3 blijkt, werd met de verbinding met de formule 10 van de uitvinding een essentiële daling van gingivaal vloeistof verkregen, vergeleken 15 bij placebo-experimenten.

Het effect van de verbindingen is onderzocht volgens de boven beschreven methode, waarbij de tandoppervlakken van de honden gedurende een periode van 4 weken twee maal per dag werden geschilderd. Een controlegroep van dezelfde honden werd 20 parallel behandeld met fysiologische zoutoplossing. Visuele, alsmede kwantitatieve schattingen van de toestand van de tanden na het einde van de behandelperiode wezen uit, dat de met de verbinding met de formule 10 behandelde tanden een aanzienlijk geringere plakvorming vertoonden dan de ter controle gebruikte tanden (zie 25 fig. 2).

De oorzaak van het zeer opmerkelijke plak-ver-minderende effect van de verbindingen van de uitvinding is niet erg duidelijk, maar men neemt aan, dat de nieuwe verbindingen de neiging hebben het tandoppervlak een kleine oppervlaktespanning te 30 geven, waardoor de binding van het plak aan het tandoppervlak verstoord wordt, De uitvinding is echter natuurlijk niet beperkt tot enige bepaalde verklaring van het verkregen effect. Bovendien werd gevonden, dat sommige verbindingen van de uitvinding een groter effect hebben dan andere en men veronderstelt, dat dit kan worden 35 veroorzaakt door het feit, dat de minst effectieve verbindingen .ν'* 8101383 <· 4 * - 9 - gemakkelijker van het tandoppervlak worden verwijderd dan die, die effectiever zijn gebleken. De schatting van het effect van de verbindingen is gebaseerd op toepassing van de verbindingen twee maal daags, hetgeen beschouwd wordt als overeen te konen met de gewoon-5 lijk optredende frequentie van tandreiniging, dat wil zeggen het borstelen van de tanden 's morgens en 's avonds. Een andere belangrijke factor voor het nut van de verbindingen van de uitvinding voor het beoogde doel is hun oplosbaarheid in water. Sommige verbindingen zijn beter oplosbaar dan andere en het verdient de voor-10 keur verbindingen te gebruiken met een oplosbaarheid van 1 gew.% of meer.

De nieuwe verbindingen van de uitvinding kunnen goed worden bereid en beproefd in de vorm van de hydrochloride of hydrofluoriden. Deze zouten worden ook bij voorkeur gebruikt in de 15 meest voorkomende preparaten voor het reinigen van de tanden en de mondholte, hoewel men de basen op zichzelf of andere farmacologisch aanvaardbare zouten kan gebruiken. De zouten kunnen op bekende wijze uit de basen worden bereid. Geschikte zouten zijn onder meer die van maleinezuur, appelzuur en bamsteenzuur.

20 Voorkeurspreparaten, waarin men de verbindingen van de uitvinding kan toepassen in de vorm van toevoegsels zijn tandpasta's en tandpoeders, mondspoelingen, mondsproeipreparaten, kauwgom, tabletten, enz.. In dergelijke produkten kan men de verbindingen van de uitvinding gebruiken in concentraties van 0,1-5 %, 25 berekend op het totale gewicht van het preparaat en men kan ze ook gebruiken naast andere farmacologisch actieve stoffen als natrium-fluoride, 6-n-amyl-m-kresol of 2,4-dichloorbenzylalcohol.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

30 Voorbeeld I

3-(4-Propylheptyl)morfoline.

Men hield 46,6 g of 0,16 mol 6-propyl-2-benzyl-amino-1-nonanol en 11 g of 0,20 mol ethyleenoj^de in 200 ml 96 % 35 ethanol 3 uur onder zorgvuldig roeren op 100° C in een autoclaaf.

81 01 383 - 10 -

Het reactiemengsel werd afgedempt. Men verkreeg 57 g (100 %) GLC-uniforme stof, dat wil zeggen N-(2-hydroxyethyl)~6-propyl-2-benzyl-amino-l-nonanol. Deze 57 g werden opgelost in 450 ml 70 gew.% zwavelzuur en 15 uur in een glazen autoclaaf op 140-150° C gehouden.

5 Het reactiemengsel werd vermengd met een overmaat 40 % NaOH in water en geëxtraheerd met diethylether. Het etherextract werd op natrium-sulfaat gedroogd en afgedempt. Destillatie leverde 49,7 g (93 %) N-benzyl-3-(4-propylheptyl)morfoline, kookpunt 163-165° C/0,01 mm Hg op. Deze stof (49,7 g) en 3 g 10 gew.% palladium op kool in 500 10 ml 96 % ethanol werden 12 uur gehydrogeneerd in een stalen autoclaaf bij 100° C en 100 atmosfeer waterstofdruk. Conventionele verwerking leverde 34,2 g (96 %) 3-(4-propylheptyl)morfoline, kookpunt 76-78° C/ 0,01 mm Hg op. De verkregen base werd opgelost in ether en het hydrochloride werd met zoutzuur in ethanol geprecipiteerd. Herkris-15 tallisatie leverde kristallen op met een smeltpunt van 118-119° C. Voorbeeld II

3-(4-Propylheptyl)-4-(5-hydroxypentyl)morfoline.

Een mengsel van 8,0 g of 0,035 mol 3-(4-propyl-20 heptyl)morfoline, 4 g triethylamine, 5,8 g of 0,035 mol glutaar-zuurmonomethylesterchloride en 100 ml benzeen werd 3 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd. Na afkoeling werd het gevormde triethyl-aminehydrochloride afgefiltreerd en de benzeenoplossing werd rechtstreeks vermengd met 12 g lithiumaluminiumhydride in 500 ml ether.

25 Het reactiemengsel werd 8 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd en ontleed door langzame toevoeging van water en natriumhydroxyde. Het prepipitaat werd afgefiltreerd. De etheroplossing werd gedroogd en drooggedampt en het residu werd gedestilleerd bij 144-146° C/0,01 mm Hg. Opbrengst 9,8 g (89 %). eb verkregen base werd opgelost in 30 ether en het hydrochloride werd geprecipiteerd met zoutzuur in ethanol. Na herkristallisatie uit ethylacetaat/ether bedroeg het smeltpunt 59-60° C.

Voorbeelden III-X

Volgens de werkwijze van voorbeeld II bereidde 35 men de in onderstaande tabel A weergegeven verbindingen met de 8101383 - 11 - formule 1. De betekenis van R^ en is voor elke verbinding aangegeven in de eerste en de tweede kolom van de tabel.

TABEL A

Voor- R. R- Smeltpunt hydrochlo-

_ beeld ride, ° C

5 III 3-CH2CH2CH CH -(CH ) OH Base kpt. 141-143/0,01 CH2CH2CH3 1 mm Hg IV 3-CH2(CH2)gCH3 -(CH2)5OH 98-99 V 3-CH2(CH J CH -(CH )gOH Base kp£. 140-142/0,01 10 mm Hg n^° * 1,4735 VI 3-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)5OH ' 107-109 VII 3-OBL· (CH.)-CH, -(CHo)c0H Base kpt. 157-159/0,01 c. ώ o J δ o _ 20 * mm Hg ηβ° = 1,4730 VIII 2-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)5OH 126-127 15 IX 2-CH2(CH2)6CH3 -(CH2)3OH 127-129

CH CH CH

X 2-CH2CH2CH2CH -(CH2)2OH 70-72 PH„f!H m, 2 2 3

20 Voorbeeld XI

3-(4-Propylheptyl)-4-(3-hydroxypropyl)morfoline.

Een mengsel van 22,7 g of 0,1 mol 3-(4-propyl-heptyl)morfoline, 6,4 g of 0,11 mol trimethyleenoxyde en 150 ml 25 96 % ethanol werd 15 uur in een autoclaaf op 150-200° C gehouden.

Destillatie van het reactiemengsel leverde 24,6 g of 86 % 3-(4-propylheptyl)-4-(3-hydroxypropyl)morfoline op met kookpunt 122-124°C/ 0,01 mm Hg.

Voorbeeld XII

30 2-Octyl-4-(5-hydroxypentyl)morfoline.

20,0 g of 0,1 mol 2-octylmorfoline, 13 g of 0,1 mol 5-chloorpentanol en 12 g triethylamine werden 12 uur in een autoclaaf in 150 ml tolueen op 140-150° C gehouden. Na afkoeling 35 werd de organische fase twee maal gewassen met water, gedroogd en 81 01 383 - 12 - het oplosmiddel werd afgedampt en de base gedestilleerd bij 128-130°C/ 0,01 mm Hg. Opbrengst 22,0 g of 77 %.

De verkregen base werd opgelost in ether en het hydrochloride werd geprecipiteerd met zoutzuur in ethanol. Na her-5 kristallisatie uit ethylacetaat/ether bedroeg het smeltpunt 122— 123° C.

Voorbeeld XIII

Tandpasta.

Componenten 10 Gew.%

Verbinding volgens voorbeeld X 1

Dicalciumfosfaat 50

Sorbitol _ 6

Glycerol 18 15 Na-carboxymethylcellulose 2

Na-laurylsulfaat 1

Na-saccharine 0,1

Pepermuntolie 0,9

Water tot 100 20

Voorbeeld XIV

Kauwgom

Kern -Gew.% 25 Verbinding volgens voorbeeld II 3

Fructose 50

Glycerol 5

Mannitol 30

Gombasis 2 30 Carboxymethylcellulose 10

Natriumcyclamaat 1

Bekleding

Carnauba was die bevat:

Fructose 9 35 Arabische gom 5 ,«y 81 01 383 - 13 -

Gew.%

Dextrine 2

Aroma 2 5 Het kempreparaat werd bij 50° C vermengd.

Voorbeeld XV

Kauwtablet.

Een mengsel van: £

Verbinding volgens voorbeeld III 10 10 Verbinding volgens voorbeeld XI 10

Sorbitol ' 800

Aardappelzetmeel 150

Gelatine, 5 % oplossing in water 30

Pepermuntolie 15 Natriumcyclamaat 2

Natriumsaccharine 1 werd getabletteerd onder produktie van 1000 tabletten, die 1 % verbinding van voorbeeld III en 1 % verbinding van voorbeeld IV bevatten*

20 Voorbeeld XVI

Mondspoelvloeistof

Gew.%

Verbinding volgens voorbeeld II 1

Glycerol 10 25 Ethanol 15

Tween 80 (oppervlakte-actieve stof) 0,1

Natriumcyclamaat 1,0

Natriumsaccharine 0,1

Mentholaroma 0,1 30 Water tot 100 8101 383

Claims (7)

1. Nieuwe morfolineverbinding met het kenmerk, dat zij de algemene formule 1 hebben, waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 6-16 koolstofatomen op de 2- of 3-plaats van 5 de morfolinering voorstelt en R2 een rechte of\ertakte alkylgroep met 2-10 koolstofatomen, die met een hydroxylgroep gesubstitueerd is, voorstelt, terwijl de som van de koolstofatomen in de groepen Rj en R2 tenminste 10 en bij voorkeur 10-20 bedraagt en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten. 10 2.

2-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morfo- line.

3. Preparaat voor het behandelen van de mondholte en in het bijzonder de tandoppervlakken, met het kenmerk, dat het een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbo- 15 len dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk , dat het 0,1-5 gew.% verbinding met de formule 1 of zout daarvan bevat.

5. Gebruik van een verbinding met de algemene formule 1,.waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan ter inhibitie van de vorming of ter verwijdering van reeds gevormd tandplak in preparaten ter aanbrenging op de oppervlakken van de 25 mondholte, in het bijzonder de tandoppervlakken.

6. Werkwijze voor het bereiden van een nieuwe morfolineverbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 30 bereidt, met het kenmerk dat men a. een morfolinederivaat met de formule 2, waarin Rj bovengenoemde betekenis heeft, alkyleert met een alkyleer-middel met de formule 3, waarin R2 bovengenoemde betekenis heeft en X halogeen of een organische zwavelzuurester voorstelt, of 35 waarin X samen met een in R2 aanwezige hydroxylgroep een reactief 8101 383 - 15 - oxyde voorsteIt, b. ringsluiting van een verbinding met de algemene formule 4, waarin bovengenoemde betekenis heeft, X halogeen of een organische sulfonzuurester voorstelt en A CHj groepen voor- 5 stelt, waarin één groep met de groep gesubstitueerd is, met een aminoalkanol met de algemene formule 5, waarin Rj bovengenoemde betekenis heeft, c. reductie van een mono- of dioxo-gesubstitueerd morfoline met de algemene formule 7, waarin R^ en R^ bovengenoemde 10 betekenis hebben, tot een verbinding met de formule 1, d. uit te gaan van een morfolineverbinding met de algemene formule 8, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft en een rechte of vertakte alkylgroep voorstelt, die een groep bevat, die kan worden omgezet in OH of CHjOH in het bijzonder door 15 dl. omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin R^ als groep, die kan worden omgezet in OH of CH^OH halogeen, NHAc, OAc, 0-alkyl of O-C^. cgH5 bevat, of d2. omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin R. -COOC„Hc, -CN, of -CHO bevat of -CO(CH-) -C00C,Hc i 2 3 2 η 2 D 20 ( 0-8) voorstelt en een verkregen base eventueel in een farmaceutisch aanvaardbaar zout om te zetten.

7. Werkwijze voor het vrijhouden van de mondholte en de tandoppervlakken van plak of het verwijderen van reeds 25 gevormd plak door de mondholte en in het bijzonder de tandoppervlakken te behandelen met een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in een oplossing in water of in een preparaat, dat de verbinding bevat. 30 8101383 - ié- Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 81—03383 Ned. Voorgesteld door Aanvrager dd. 3 juni 1981. Bladzijde 13, regel 18: XV wijzigen in XI. ThU/RR 8101383