CH495955A - Procédé de préparation de bases de Mannich de l'a-6-deoxy-5-oxy-tétracycline - Google Patents

Procédé de préparation de bases de Mannich de l'a-6-deoxy-5-oxy-tétracycline

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CH495955A
CH495955A CH441869A CH441869A CH495955A CH 495955 A CH495955 A CH 495955A CH 441869 A CH441869 A CH 441869A CH 441869 A CH441869 A CH 441869A CH 495955 A CH495955 A CH 495955A
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CH
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deoxy
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lower alkyl
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oxytetracycline
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CH441869A
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Keith Blackwood Robert
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Pfizer & Co C
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Description


  



  Procédé de préparation de bases de Mannich de   1'a-6-deoxy-5-oxy-tétracycline   
 Cette invention concerne la préparation de nouveaux dérivés des a-6-déoxy-5-oxytétracyclines qui sont utiles pour l'administration orale et pour l'administration parentérale, savoir les bases de Mannich des a-6-déoxy-5oxytétracyclines et leurs sels d'addition d'acides correspondants pharmaceutiquement acceptables.



   L'a-6-déoxy-5-oxytétracycline est un agent thérapeutique intéressant (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique   No    3200149) qui est extrêmement efficace contre les micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs.



   L'un des problèmes associés aux tétracyclines est la difficulté rencontrée quand on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, ainsi que par voie orale.



  On préfère en général, pour l'administration intraveineuse ou intramusculaire, employer des solutions aqueuses des agents thérapeutiques. Malheureusement,   l'a- 6-    déoxy-5-oxytétracycline et les autres bases tétracyclines ne sont que peu solubles dans l'eau et ne sont par conséquent pas adaptables à une utilisation sous forme de doses aqueuses. On a dans le passé surmonté ce problême en employant des dérivés des tétracyclines solubles dans l'eau. Des dérivés préférés à cet égard ont été les bases de Mannich, qui sont préparées par condensation de la tétracycline avec du formaldéhyde et une amine primaire ou secondaire. Les bases de Mannich des tétracyclines ont été également aussi bien préparées à partir d'amino-acides.

   Un autre avantage des bases de Mannich est le fait que dans de nombreux cas on constate qu'elles sont moins toxiques par voie parentérale que les tétracyclines parents correspondantes.



   Les bases de Mannich des   a-6-déoxy-5-oxytétracycli-    nes ont une solubilité dans l'eau plus grande que le composé parent et elles présentent encore l'avantage que leurs sels acides ne s'hydrolysent pas rapidement en précipitant dans les milieux aqueux quand on les laisse au repos ou quand on ajuste le pH d'environ 3 à 8. De plus, les nouveaux composés obtenus selon la présente invention apparaissent comme étant absorbés rapidement et complètement dans le tractus gastrointestinal. Ils fournissent aux animaux la protection contre divers types d'infections contractées soit expérimentalement soit naturellement.

   Les nouveaux composés sont particulièrement bien adaptés pour une administration parentérale, donnant des teneurs de sérum plus prolongées que l'antibiotique parent correspondant, quand on effectue une administration par voie intramusculaire. Leur solubilité améliorée dans l'eau dans un large domaine de pH les rend supérieurs à leurs antibiotiques parents pour l'administration intraveineuse de l'antibiotique. Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés sont plus solubles dans l'eau que les formes bases libres, à la fois dans l'eau et dans les solvants organiques hydroxyliques tels que les alcanols inférieurs, le propylène-glycol, le glycérol et les solvants semblables. Ceci les adapte à une utilisation dans diverses préparations pharmaceutiques stérilisées.



  Les   seSs    d'addition d'acides sont particulièrement bien absorbés dans le tractus gastrointestinal et ils fournissent des teneurs de l'antibiotique dans le sang satisfaisantes par administration orale ou parentérale.



   Bien que tous les nouveaux composés obtenus soient intéressants pour des applications orales ou vétérinaires, dans le cas de l'utilisation parentérale pour des humains on préfère particulièrement l'amido-N-(pyrrolidinomé  thyl)a-6-déoxy-5-oxytétracycline    et l'amido-N-(morpho  linométhyl)s-6-déoxy-5-oxytétracycline    à cause du fait qu'elles sont bien exemptes de caractéristiques d'irritation à l'endroit infecté. 



  La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés ayant la formule:
EMI2.1     
 dans laquelle R est le groupement amine, le groupement   (o-carboxy(alcoyl      inférieur)amine,      w-amino-o-carboxy(alcoyl    inférieur)amine,   (o-carboxamido(alcoyl    inférieur)amine,   -amino-c,,-carboxamido(alcoyl    inférieur)amine, ou le groupement   NRtR2    où   Rl    est un groupement alcoyle ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un groupement benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, w-amino-(alcoyl inférieur),   to-(alcoyl    inférieur) amino (alcoyle inférieur) ou   lss-di(alcoyl    inférieur)amino (alcoyle inférieur);

   R2 est l'hydrogène ou bien   Rl;      RX    et   R2    combinés au groupement amine associé fortement le groupement pipéridine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine, N-méthylpipérazine, 2,6-diméthylmorpholine,   N-(ss-hydroxyéthyl)-    pipérazine ou bien
EMI2.2     
 et leurs sels d'addition d'acides ou de bases.



   Le procédé selon la présente invention est caractérisé par la réaction de   l'a-6-déoxy-5.oxytétracycline,    ou bien d'un de ses sels d'addition d'acides, avec un composé ayant la formule:
 ZR (II) ou avec un de ses sels d'addition d'acides, dans laquelle
R est tel qu'on l'a défini ci-dessus et Z est H, en présence de formaldéhyde ou d'un composé engendrant du formaldéhyde ou bien, autrement, par réaction de l'a-6  déoxy-5-oxytétracycline,    ou d'un de ses sels d'addition avec ledit composé   II    ou un de ses sels d'addition d'acides, où Z est   Y - CH2 -    où Y est le chlore, le brome, le groupement hydroxyle, un groupement alcoxyle inférieur, le groupement   S03 -.    hydrosulfure, phtalimide, succinimide,

   un groupement ester malonique d'alcoyle ou un groupement ester malonique d'acyle, en l'absence de formaldéhyde.



   Le terme   alcoyle inférieur   tel qu'il est utilisé ici se rapporte aux groupements alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et pouvant être à chaîne droite ou ramifiée.



  Le terme     alcoyle      comprend également les groupements alcoyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée.



   Sont donc compris parmi les composés de formule I les produits dimères dérivés de 2 moles   d' -6-déoxy-5-    oxytétracycline, 2 moles de formaldéhyde et 1 mole de pipérazine. La formule est convenablement représentée par:
EMI2.3     

 où T est la fraction a-6-déoxy-5-oxytétracycline, ladite
 fraction étant liée à travers le groupement 2-carboxamide
 au groupement   1,4-bis-méthylènepipérazine.    Les nou
 veaux composés obtenus sont amphotères et ils forment
 donc des sels à la fois avec les acides et les bases.



   Les composés obtenus selon la présente invention ont
 une solubilité dans l'eau supérieure à celle de l'antibioti
 que parent correspondant et ils ont encore l'avantage que
 leurs sels d'acides ne s'hydrolysent pas rapidement en
 précipitant dans les milieux aqueux au repos ou bien
 quand on ajuste le pH dans un domaine de 3 à 8.



   Dans la première possibilité d'exécution du procédé,
 on fait réagir l'antibiotique parent avec le formaldéhyde
 ou un équivalent, par exemple, le paraformaldéhyde, et
 un composé ayant au moins un groupement amine pri
 maire ou secondaire. La réaction est effectuée par simple
 contact de l'a-6-déoxy-S-oxytétracycline avec le formal
 déhyde et l'amine désirée dans un milieu aqueux ou
 alcoolique pouvant être modifié comme on le désire par
 addition de solvants organiques solubles dans l'eau pour
 améliorer la solubilité des divers corps réagissants.

   Par
 exemple,   I'a- 6-déoxy-5 -oxytétracyd i ne    employée sous for
 me de la base libre anhydre est de préférence dissoute   dans    un solvant miscible dans l'eau, par exemple, le
 méthanol,   1'méthanol,    le dioxane, le tétrahydrofuranne, des
 éthers d'alcoyle inférieur de l'éthylène-glycol ou du
 diéthylène-glycol tels que le diméthyléther, le diméthyl
 formamide, etc. On préfère employer suffisamment de
 solvant pour maintenir l'antibiotique en solution quand
 on l'ajoute au milieu réactionnel aqueux. Les corps réa
 gissants peuvent être ajoutés simultanément ou indivi
 duellement, dans un ordre quelconque.

   On préfère en
 général ajouter   l'a- 6-déoxy- 5-oxytétracycline    au mélange de formaldéhyde et du composé aminé puisque   l'on    obtient ainsi les meilleurs résultats. Autrement, on peut traiter d'abord l'antibiotique par le formaldéhyde, puis ajouter le composé aminé au mélange réactionnel. Avec ce dernier procédé il est dans quelque cas possible d'isoler le produit intermédiaire de la réaction de l'antibiotique et du formaldéhyde avant réaction avec le composé aminé, bien qu'il y ait assez peu d'avantages à suivre un tel procédé.

   On a constaté qu'une agitation efficace du milieu réactionnel est particulièrement utile, en particulier au cours de l'addition de l'antibiotique parent, bien qu'elle ne soit pas   essentiellc.    On peut mener la réaction dans un grand domaine de température, par exemple   d'environ -150    C à environ 800 C. L'intervalle de température préféré est d'environ   flo    à à environ   300    C.



   Dans l'autre possibilité, on utilise des composés   aminométhylés    du type approprié pour la transaminométhylation, c'est-à-dire ceux ayant la formule Y -   CH.2    - R dans laquelle R est tel qu'on l'a défini ci-dessus et Y est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du groupement hydroxyle, des groupements alcoxyle inférieur, du groupement   SO-,    hydrosulfure, phtalimide, succinimide, des esters maloniques d'alcoyle et des esters maloniques d'acyle.



   Les corps réactifs sont de préférence employés dans un rapport sensiblement équimoléculaire. Bien que   l'on    puisse employer des excès de formaldéhyde et du composé aminé choisi, aucun avantage appréciable n'apparait en faisant ceci. La formation du produit est presque instantanée lors du mélange des corps réagissants. On obtient fréquemment les produits sous forme d'huiles pouvant être cristallisées par des procédés classiques. Un tel procédé met en jeu l'addition de l'huile à un corps non solvant agité mécaniquement, après quoi on obtient le produit solide par des procédés classiques, par exemple, filtration. Des non-solvants convenables sont l'acétone, I'éther, les hydrocarbures aromatiques, le toluène, les hydrocarbures aliphatiques liquides tels que l'hexane, les alcanols, tels que l'isopropanol, etc.

   D'autres procédés de cristallisation des produits huileux se suggèrent d'euxmêmes à ceux qui sont spécialistes de la technique.



   Les produits obtenus selon la présente invention sont capables de former des sels soit avec les acides organiques soit avec les acides minéraux à cause de la présence de groupements basiques et acides. Représentatifs de tels acides sont l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, butyrique, palmitique, oléique, citrique, gluconique, lactique, tartrique, ascorbique, pantothénique, les   pénicilîlines,    le demi-ester succinique du D-(-)  thréo - 2 - dichloroacètamino - 1 -p-nitrophényl - 1,3-propane-    diol, l'acide phytique, et l'acide maléique. Certains composés peuvent former des sels polyacides. Par exemple.   l'amido-N-(lysinométhyl)-a-    6-déoxy- 5-oxytétracycline est capable de former un mono- un di- ou un trichlorhydrate à cause de la présence de 3 groupements amine.

   De plus, à cause de la présence du groupement carboxyle libre, les composés dérivant des amino-acides peuvent former une variété de sels avec les bases soit minérales soit organiques. Des exemples de ces sels sont les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium ou de potassium, le sel d'ammonium et les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le sel de calcium, ainsi que les sels avec les amines organiques. De tels sels sont naturellement préparés par des procédés classiques connus de ceux qui sont   spscialistes    de la technique.



   Les diverses formes de   1'a-6-déoxy-5-oxytétracycline    peuvent être employées dans le présent procédé, par exemple, les sels d'addition d'acides ainsi que la base libre sous forme hydratée ou anhydre. Les composés aminés employés dans   le    présent procédé peuvent être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides ou bien sous forme du composé aminé libre. Si on utilise un sel de la tétracycline ou du composé aminé, on préfère en général employer les sels acides minéraux, dont un exemple est constitué par les sels de l'acide chlorhydrique, puisque ceux-ci sont aisément disponibles et donnent d'excellents résultats.

   Ceux-ci comprennent naturellement les sels d'addition de l'acide phosphorique, sulfurique, nitrique, bromhydrique. et des acides semblables, en plus des sels d'addition de l'acide chlorhydrique. Comme cela est connu de ceux qui sont spécialistes de la technique, le produit obtenu correspondra aux formes choisies de   l'a-6-déoxy-5-oxytétracycline    et du composé aminé. Par exemple, quand on fait réagir la   ss-alanine    avec   l'a-6-    déoxy-5-oxytétracycline, le produit obtenu est la base libre.   I'amidon-N-(ss-alaninométhyl)       -6-déoxy-5-oxyté-    tracycline.



   Quand elle est employée dans le présent procédé, la lysine peut être utilisée sous l'une de ses formes optiquement actives, par exemple la lysine dextrogyre ou la lysine lévogyre, ainsi que le composé racémique, la lysine DL, ou bien sous forme d'un mélange des formes optiquement actives. On préfère en général employer la lysine L puisque l'acide amino L est la forme active biologiquement. On peut trouver le produit en résultant plus avantageux pour une utilisation dans le corps des animaux. Naturellement, le produit obtenu avec les autres formes de la lysine possède les propriétés intéressantes décrites précédemment. Le spectre de l'antibiotique in vitro des nouveaux composés obtenus correspond à celui de l'antibiotique parent à partir duquel il dérive.



   Tel qu'il est utilisé dans le mémoire descriptif le symbole    < (    w   signifie   oméga  , et désigne l'atome de carbone terminal d'une chaîne alcoyle.



   Pour l'administration parentérale par voie intramusculaire ou intraveineuse, la dose journalière est habituellement égale à environ 0,05 à   1,0    g. Pour les formulations intramusculaires, on utilise des concentrations dans l'intervalle de 50 à 100 mg/ml. Pour les administrations intraveineuses la concentration est environ 10 mg/ml.



   Si on le désire, les nouveaux composés peuvent également être administrés oralement, bien que, comme cela est indiqué, on préfère l'administration parentérale.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



  Exemple I   
 Chlorhydrate d'amido-N-(Lysinométhyl)-a-6-déoxy-
 5 -oxytétracycline   
 A 18.3 g (0,10 mole) de monochlorhydrate de lysine L dissous dans 100   ml    d'eau, on ajoute 10   ml    d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37   o/o    On ajoute au mélange résultant 44,4 g (0,10 mole) d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline anhydre dissous dans 500   ml    de tétrahydrofuranne. Après mélange intime, le produit se forme en environ 15 minutes sous forme d'une couche huileuse qui, après séparation de la phase aqueuse, est ajoutée goutte à goutte à 3 litres d'alcool isopropylique agité. On récupère le produit par filtration, on le remet en suspension dans l'acétone, on le filtre et on le sèche à 650 C sous pression réduite. 



  Exemple   ll:   
 On répète le processus de l'exemple I en employant, à la place de la lysine, des quantités équivalentes des amino acides suivants:
 glycine
 acide   y-aminobutyrique   
 acide a,   A-diaminovalérique   
 arginine
 acide   #-aminocaproïque   
 On obtient des résultats similaires.



  Exemple   III:   
A   mid o-N-(ss-Alaninométhyl)-a-6-déoxy-5-oxytétracycline   
 A un ballon agité, on ajoute les corps réagissants suivants dans l'ordre:
 eau 100 ml
 ss-alanine 4,5 g
 formaldéhyde à   37 oxo    10 ml
   dimèthyléther    d'éthylène-glycol 25   ml   
 eau   . .      ml   
   s < -6-déoxy-5-oxytétracycline    dissoute
 dans 250   ml    de diméthyl éther
 d'éthylène-glycol 22,2 g
 Presque immédiatement après l'agitation, il se forme un solide gommeux. On sépare la gomme du mélange, on la met dans   500      ml    de diméthyléther d'éthylène-glycol et on agite jusqu'à ce qu'il se produise un produit filtrable.

   On obtient ensuite le produit par filtration suivie d'un lavage à l'éther.



     Exemple    IV:   
 Amido-N-(Glycinamidométhyl)-&alpha;-6-déoxy-
 5-oxytétracycline   
 On répète le processus de l'exemple III en employant du glycinamide (3,7 g) à la place de la ss-alanine, on obtient le composé du titre de l'exemple.



   Quand on remplace le glycinamide par les amides de la   -alanine,    de la lysine et de la sérine, on obtient les produits correspondants.



  Exemple V:
 Amido-N-(4'-(ss-hydroxyéthyl)pipérazinométhyl]-    a-6-d éoxy-5-oxytétracycline   
 A une solution contenant 13 g de N-(ss-hydroxyéthyl)- pipérazine dans   500 ml    d'isopropanol, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde, et on chauffe le mélange à 600 C pendant 30 minutes jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement de la solution à 400 C, on ajoute 22,2 g   d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline    anhydre, et on laisse la réaction se poursuivre pendant trois heures tout en agitant et en faisant barboter un courant d'azote sec dans cette solution. On filtre ensuite la solution et on lave deux fois le cake de filtration par 200 ml d'isopropanol.



  On met le cake en suspension dans 100   ml    d'éther anhydre, on le filtre, on le lave trois fois par 500 ml d'éther anhydre et on le sèche sous vide.



  Exemple   VI..   



   Acétate   d'amido-N-(pipéridinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline
 A de l'a-6-déoxy-5-oxytétracycline (22,2 g) dissoute dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, tout en agitant. de l'acétate de pipéridine (7,3 g) et 7   ml    d'une solution de formaline à 37    /o,    à une température de   200 C.    On agite le mélange pendant deux heures, on recueille le précipité par filtration, on le lave par du tétrahydrofuranne et on le sèche sous vide à environ 400 C.



  Exemple   Vit.   



     Chlorhyd rate    d'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-    a-6-déoxy-5-oxytétracycline   
 A 450   ml    d'éthanol on ajoute successivement 3,60   ml    d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde, 2,52   ml    de pyrrolidine, et 13,2 g   d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline.   



   On agite le mélange résultant pendant quelques minutes à température ambiante et on recueille le solide qui se sépare de la solution (1,32 g) par filtration. On amorce le filtrat par une très petite quantité de ce corps solide et on agite à température ambiante pendant environ 2 heures 1/2.



   L'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-a-6-déoxy-5-oxytétracycline qui se sépare de la solution est filtrée et lavée successivement par du méthanol et de l'acétone. Le rendement est 12.7 g.



     Analyse.   



  Calculé pour   C2,H3lN308,    1/2   H2O:       C = 60,43: H = 6,38: N = 7,83   
Trouvé:
 C = 60,49; H = 6,21: N = 7,82    L'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétra-    cycline (12 g) est ajoutée à 260 ml d'eau. Le pH du mélange est ajusté à 1,9 par de l'acide chlorhydrique concentré et filtré. La lyophilisation du filtrat donne 13g d'un mélange du mono- et du dichlorhydrate d'amino-N  (pyrrolidinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline.   



     Analyse.   



  Calculé pour   ·7H33N3Os.    1,25 HCI,   H2O:   
C = 54,93: H = 6,02; N = 7,12; Cl =   7,51 .      H.2O    = 3,03
Trouvé:
C = 54,70: H = 6,14; N = 7,05, Cl =   7,68,    H2O = 2,49
Exemple   Viii.   



   Chlorhydrate   d' amido-N-(morpholinométhyl)-       a-6-d éoxy-5-oxytétracycline   
 A 512   ml    d'une solution 0,01 N d'acide chlorhydrique dans du méthanol, on ajoute   4,09 mi    d'une solution aqueuse à 37    /o    de formaldéhyde, 2,96   ml    de morpholine, et 15 g d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline. On ajuste le pH du milieu résultant à environ 4,7 avec de l'acide chlorhydrique concentré et la petite quantité (cad. 0,4 g) du corps cristallin qui se sépare de la solution est recueilli par filtration. Le filtrat est amorcé par une petite quantité de ces cristaux et agité pendant environ 3 heures à température ambiante.

   Les cristaux d'amido-N-(morpholinomé- thyl)-a-6-déoxy-5-oxytétracycline qui se séparent de la solution à la fin de cette période sont filtrés et lavés successivement par du méthanol et de l'acétone.



  Analyse.



  Calculé pour   C27H33N309,    1/2   H*O,    HCI:
C =   55,06:    H =   5,98:    N = 7,13; Cl = 6.02; H2O = 1,53
Trouvé:
C = 54.99: H =   5,93;    N = 7,17; Cl = 6.08; H2O = 1,32
Exemple   IX:   
   Diacérate    d'amido-N-(4'-méthylpipérazinométhyl)   a-6-d éoxy-5-oxytétracycline   
 Dans 2 litres de méthanol on dissout, à température ambiante, de   l'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline    (22,2 g), 16,9 ml d'une solution formaline (à 37    /o)    et du diacétate de N-méthylpipérazine (11,0 g). On laisse reposer le mélange réactionnel 8 heures au réfrigérateur et on le concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à ce que le produit se sépare.

   Le précipité obtenu est isolé, lavé par du méthanol et séché sous pression réduite à 400 C.



  Exemple   X.   



   Chlorhydrate d'amido-N-(2,6-diméthylmorpholino-    ,n éthyl)-a-6-déoxy-5-oxytétracycline   
 De l'éther de chlorométhyl-méthyle (8,0 g) est ajouté goutte à goutte, à   1 5o    C tout en agitant, à une solution de 2,6-diméthylmorpholine (8,7 g) et d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline (44,4 g) dans 800   ml    de tétrahydrofuranne. Après 2 heures, on isole le précipité, on le lave par du tétrahydrofuranne et de l'éther froids et on le sèche sous pression réduite.



  Exemple   Xl:       Amido-N-(dibenzylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline
 De la dibenzylamine fraîchement distillée (9,9g) et de la formaline (à   37 O/o,    6,0ml) sont ajoutées à une suspension d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline (11,1 g) dans 500 ml d'alcool de tert.-butyle et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis mis à l'ébullition pendant 15 minutes. La solution chaude est ensuite filtrée, refroidie à température ambiante et le solide est séparé, lavé par de l'alcool de tert.-butyle et séché sous pression réduite.



  Exemple   Xll:   
 En utilisant le processus de l'exemple XI et les corps réagissants appropriés, on prépare les composés ci-dessous:   amido-N-(méthylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétra-   
 cycline   amido-N-[di-(n-décyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(isopropylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(2-iso-octylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(heptadécylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(cyclohexylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(méthyl-n-butylaminométhyl)-&alpha;

  -6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-[di-(n-hexyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-
 S -oxytétracycline amido-N-(méthylbenzylaminométhyl)tétracycline.   
 a-6-déoxy-5-oxytétracycline   amido-N-(B-phénéthylaminométhyl)-cc-6-dé   
 5-oxytétracycline   amido-N-(&alpha;-phénéthylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline
Exemple   Xlil:   
 A scorbate   d'amido-N-(g-hydroxyéthylaminométhyl)-       a-6-déoxy-5-oxytétracycline   
 Du formaldéhyde gazeux (6,0 g) est ajouté à un mélange de monoéthanolamine   (12,2 g),    d'acide ascorbique (35,2 g) et d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline (88,8 g) dans
 1500 ml de méthanol à 100 C.

   On laisse le mélange reposer pendant I heure et on le concentre ensuite sous pression réduite à température ambiante. Le concentrat est ajouté à de l'éther sec (4000 ml), le produit est séparé, lavé par de l'éther et séché. Quand on répète ce processus avec les hydroxyalcoylamines appropriées, on produit les composés   suivants    sous forme de leurs sels ascor  bates amido-N-[bis(ss-hydroxyéthyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-
 S-oxytétracycline amido-N-[(eo-hydroxybutyl)aminométhyl]-a-6-déoxy-   
 5-oxytétracycline   amido-N-(2-hydroxypropylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-   
 5 -oxytétracycline   amido-N.[bis.(3-hydroxypropyl)aminométhyl].



   *-6-déoxy-5 -oxytétracycline   
Exemple   XIV:   
 A   mid o-N-(aminor1léthyl)-a-6-d éoxy-5-oxytétracycline   
 Du formaldéhyde méthanolique (1,7   ml    d'une solution à 18 %) est ajouté à une solution d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline (sel d'ammonium) (4,4 g) dans 100 ml de méthanol. On laisse le mélange reposer pendant 3 heures, on sépare le précipité. on   Ic    lave par de l'éther et on le sèche.



  Exemple XV:
 Diacétate   n'amido-N-r(B-diéthylaminaéthyl)arnino-       méthyl]-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline   
 A un mélange agité de 20   ml    de méthanol, de   ss-di-      éthylaminoéthylamino-éthyle    (5,8 g), d'acide acétique glacial   (6,0 mi)    et de formaldéhyde méthanolique   (8,8 mi    d'une solution à 18    /o),    on ajoute de   1' < -6-déoxy-5-oxy-    tétracycline (22,2 g) à 200 C en 90 minutes. On agite le mélange résultant pendant 30 autres minutes et on le concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute le concentrat à   I    litre d'éther, on sépare le solide, on le lave par de l'éther et on le sèche.



   Les produits suivants sont préparés de façon similaire sous forme de leurs sels diacétates à partir des corps réagissants appropriés:   amido-N-[(!g-aminopropyl)aminométhyl]-a-6-déoxy-   
 5 -oxytétracycline   amido-N-[di-(diéthylaminoéthyl)aminométhyl]-
 a- 6-déoxy-5 -oxytétracycline amido-N- [(w.aminohexyl)aminométhylj-a-6-déoxy.   



   5-oxytétracycline amido-N-   [(méthylaminoéthyl)aminométhyl]-méthylène.   
 a-6-déoxy-5-oxytétracycline   amido-N- [(ss-isopropylaminoéthyl)aminométhyl]-
 a-6-déoxy-5-oxytétracycline    amido-N-   [(w-n- butylaminobutyl) aminométhyl].   
 a-6-déoxy-5-oxytétracycline amido-N-   [(p-di-n-butylaminoéthyl)aminométhyl]-       a-6-déoxy-5-oxytétracycline   
Exemple   XVI:      
 I ,4-bis(a-6-déoxy-5-oxytétracycline-2-carboxamido-
 méthyl)-pipérazine   
 De la pipérazine (4,3g) et de la formaline (14ml d'une solution à   36,7 0/o)    sont dissoutes dans   200ml    d'eau à 150 C.

   A cette solution on ajoute, tout en agitant, de   l'a.6.déoxy-5.oxytétracycline      (44,4 g)    et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes, Après avoir laissé reposer pendant 3 heures sous atmosphère d'azote, on isole le produit par lyophilisation.



  Exemple XVII:
 On transforme le produit de l'exemple I en la base libre en le traitant par une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. La base libre ainsi obtenue est transformée en le dichlorhydrate par dissolution dans du méthanol contenant 2 équivalents de chlorure d'hydrogène. On obtient le produit par évaporation de la solution résultante sous pression réduite.



   De manière similaire, les produits de l'exemple   II    sont transformés en le sel chlorhydrate désiré. D'autres sels d'addition d'acides sont préparés en remplaçant
I'acide chlorhydrique par les acides suivants : acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, acide acétique, acide tartrique, acide malique, acide citrique, acide gluconique, etc.



     Exemple X Vl il:   
 La base libre correspondant au produit de l'exemple
I est dissoute dans une solution aqueuse contenant un cquivalent d'hydroxyde de sodium. La solution résultante est congelée et séchée sous pression réduite. on obtient le sel de sodium sous forme d'une poudre.



   De façon similaire, on obtient les sels de potassium, de calcium et de magnésium des produits des exemples   1-1V.   



   Les sels des nouveaux composés obtenus avec des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement utiles pour la préparation de diverses formes de doses. Les sels des acides et des bases pharmaceutiquement non acceptables sont utiles pour la purification des présents composés et également pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables.



  Exemple XIX:
 Les produits des exemples VI-X, XIII et XV sont transformés en leurs bases libres respectives par traitement par une quantité équivalente de bicarbonate de sodium en solution aqueuse. Les bases libres ainsi obtenues sont transformées en d'autres sels d'addition d'acides par dissolution dans du méthanol contenant un équivalent de   l'un    des acides suivants : acide bromhydrique, tartrique, gluconique, citrique, palmitique, stéarique, pantothénique, phytique, la   benzyl-pénicilline,    I'acide butyrique et le demi-ester succinique   d'A-(-)-thréo-2-dichloro-    acétamino- 1   -para-nitrophényl- 1 ,3-propanediol.   



   De manière similaire, les bases libres des exemples V,
XI, XII, XIV et XVI sont transformées en les sels d'addition d'acides correspondants.



  Exemple   XX:   
 En suivant le processus de l'exemple XVIII, les bases libres des produits des exemples V-XV sont traitées par de l'hydroxyde de sodium, potassium, calcium, ou magnésium pour donner les sels correspondants.


Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé pour la préparation des composés ayant la formule: EMI6.1 dans laquelle R est un groupement amine, o-carboxy(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxy(alcoyl inférieur)amine, w-carboxamido(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxamido(alcoyl inférieur)amine, ou le groupement NRIR., où R1 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un groupement benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, o-amino(alcoyle inférieur), o-(alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur) ou bien w-di-(alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur) ;
    Rs est l'hydrogène ou bien Rl; Rl et R2 combinés au groupe ment amine associé forment le groupement pipéridine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine, N-méthylpipérazine, 2,6-diméthylmorpholine, N-(g-hydroxyéthyl)-pipérazine ou bien EMI7.1 et leurs sels d'addition d'acides ou de bases, caractérisé par la réaction d'un composé ayant la formule: EMI7.2 avec un composé ayant la formule:
    ZR (III) ou avec un de ses sels d'addition d'acides, dans laquelle R est tel qu'on l'a défini ci-dessus et Z est H en présence de formaldéhyde ou d'un composé engendrant du formaldéhyde ou bien avec ledit composé III ou l'un de ses sels d'addition d'acides dans lequel Z est Y - CH2 - où Y est le chlore, le brome, le groupement hydroxyle, un groupement alcoxyle inférieur, le groupement SO3-, hydrosulfure, phtalimide, succinimide, un groupement ester malonique d'alcoyle ou un groupement ester malonique d'acyle, en l'absence de formaldéhyde.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que l'on utilise le formaldéhyde ou un composé engendrant du formaldéhyde et par le fait que la réaction est menée en milieu aqueux.
    2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que l'on ajoute un solvant organique soluble dans l'eau au milieu aqueux.
    3. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que le composé ayant la formule II est ajouté à un mélange de formaldéhyde et du composé ayant la formule III dans laquelle Z est H.
    4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé par le fait qu'on agite le milieu réactionnel au cours de l'addition du composé ayant la formule II.
    5. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que la réaction est menée à une température de 00 C à 300 C.
    6. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que les corps réagissants sont employés dans un rapport équimolaire.
    7. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que l'on forme un sel de base ou d'acide du produit ayant la formule I par réaction de celui-ci avec une base ou un acide minéral ou organique.
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