DK151883B - 2- eller 3-alkylsubstituerede n-hydroxyalkylmorfoliner og praeparater indeholdende dem - Google Patents
2- eller 3-alkylsubstituerede n-hydroxyalkylmorfoliner og praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK151883B DK151883B DK126981AA DK126981A DK151883B DK 151883 B DK151883 B DK 151883B DK 126981A A DK126981A A DK 126981AA DK 126981 A DK126981 A DK 126981A DK 151883 B DK151883 B DK 151883B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- carbon atoms
- plaque
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 151883 B
if:· W
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2- eller 3-Alkylsubstituerede N-hydroxyalkylmorfoliner og præparater indeholdende forbindelserne og beregnet til pleje af mundhulen, navnlig tandoverfladerne, til 5 inhibering eller fjernelse af dental plak.
Morfolinderivaterne ifølge opfindelsen har den almene formel R1 10 OH2fcH2
Ov \i-R I
\ / CH— CH2 i hvor R er en lige eller grenet alkylgruppe med 6-16 kulstof- 2 15 atomer i 2- eller 3-stillingen i morfolmringen og R er en lige eller grenet alkylgruppe med 2-10 kulstofatomer, substitueret med en hydroxygruppe. Summen af kulstofatomerne i 1 2 grupperne R og R er mindst 10 og fortrinsvis 10-20.
Forbindelserne med den almene formel I som defineret 20 har værdifulde egenskaber til opretholdelse af mundhulehygiejne, idet de ved påførelse på tandoverfladerne i opløsning eller i et præparat inhiberer dannelse af dentalplak-ker og også har evne til at fjerne dentalplak der allerede er dannet. Af denne grund forhindrer de navnlig dentalcaries, 25 gingivitis og parodontitis. Forbindelserne udviser ikke nogen udtalt antibakteriel effekt, hvilket er af betydning for opretholdelse af en normal bakteriestatus i mundhulen og i fordøjelseskanalen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved 30 flere forskellige processer, navnlig følgende: a) ved alkylering af et morfolinoderivat med den almene formel .
R
/4-\
35 O NH II
w
DK 151883 B
2 hvor har den ovenfor angivne betydning, med et alkylerings- 2 2 middel med formlen R X (III), hvor R har den ovenfor angiv- be betydning og X er et halogenatom eller en organisk sulfon- 2 syreestergruppe eller hvor X sammen med hydroxylgruppen R 5 er et reaktivt oxyd; b) ved ringslutning af en forbindelse med den almene formel R1 a|a-x
10 of IV
^CH2-CH2X i hvor R har den ovenfor angivne betydning, X er et halogenatom eller en organisk sulfonsyreester og A er CH,,-grupper, idet en CH~-gruppe er substitueret med gruppen R , med en * ^ 2 2 15 aminoalkanol med den almene formel NH2R (V), hvor R har den ovenfor angivne betydning; c) ved at reducere et mono- eller dioxosubstitueret mor-folin med den almene formel 20 S?· ,0 VY,
O Ίί-R VII
^(0) 25 12 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen I; d) ved at gå ud fra en morfolinforbindelse med den almene formel 30 R1 /“•"Λ 3
O N R VIII
\_/ oc 1 3 J-3 hvor R har den ovenfor angivne betydning og R er en ligekæ- det eller grenet alkylgruppe indeholdende en gruppe der kan omdannes til OH eller CH2OH, navnlig
DK 151883B
3 dl) ved at omdanne en forbindelse med den almene formel 3 VIII, hvor R t som gruppe der er omdannelig til OH eller CH-OH indeholder halogen, NHAc, OAc, O-alkyl, O-CH^C-H.., δ t Z b o eller 5 d2) ved omdannelse af en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R3 indeholder -COOC^E^, -CN, -CHO, eller ved at R2 betegner -CO(CH2 )n-COOC2H5' hvor n er et helt tal 0-8.
Man har derefter ønsket at omdanne den vundne base til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10
Fremgangsmåde a 1)
Fremstilling af en forbindelse II, der er udgangsmateriale i reaktion a) kan udføres ved ringslutning af en forbindelse 15 t
H0 Af A
1 X 4
N-R* IX
H0 CH2-CH2·^ 1 . . 4 20 hvor R og A har de ovenfor angivne betydninger og R er et hydrogenatom eller en gruppe -CH^gH,., på i og for sig kendte måder såsom behandling med 70%s H2S0^ ved 100-150°C og elimination af gruppen -CH2CgH5 ved reduktion med hydrogen under anvendelse af fx Pd/C som katalysator ved et tryk på 25 10 atmosfære i ætanol og ved 50°C.
Morfolinforbindelsen II omsættes med fx halogenalkano-ler eller alkylenoxyder i et passende opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen. Når der bruges halogenalkanoler eller organiske sulfonsyreestere udføres reaktionerne enten med 30 overskud af morfolinet eller i nærværelse af et andet syrebindende middel såsom triætylamin, kaliumkarbonat eller lignende forbindelse, og fortrinsvis ved forhøjet temperatur, fx 75-150°C i en autoklav. Den ovenfor beskrevne fremstilling kan bruges til alle substituerede morfoliner med den almene 35 formel I.
DK 151883 B
4
Fremstilling b)
Hydroxylgrupperne i diolerne med den almene formel R1
AfA-OH
5 / 1 cr x
^CH2-CH2-OH
hvor R^" og A har de foran angivne betydninger, halogeneres 10 med fx S0C12 til forbindelser med formlen R1
AfA Cl
X
o xi 15 Cl under påfølgende ringslutning med H2NR^ (V) ved 120-170°C i en autoklav. Reaktionen udføres i nærværelse af et syrebindende middel såsom K^CO^- 20
Fremstilling c)
Denne reaktion udføres fortrinsvis ved hjælp af liti- umaluminiumhydrid i diætylæter eller tetrahydrofuran som reaktionsmedium. Reaktionsblandingen behandles fortrinsvis med vand og NaOH, og æteropløsningen af morfolinderiva-25 tet renses ved destillation.
Dioxoderivatet med den almene formel VII fremstilles hensigtsmæssigt ved behandling af den tilsvarende substituerede syre med formlen 30 R1
CHCOOH
CT XIII
^ ch2cooh 35 hvor R^ har den ovenfor angivne betydning eller et derivat . . 2
eller anhydnd deraf, med en forbindelse med formlen NH»R
2 ^ (V) hvor R har den ovenfor angivne betydning.
5
DK 151883 B
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af en blanding af forbindelserne til en temperatur på 100-250°C i en autoklav i 10-20 timer uden. tilstedeværelse af noget opløsningsmiddel. Udbytterne overstiger i almindelighed 5 75% af de teoretisk beregnede. Denne fremgangsmåde kan kun bruges til fremstilling af de 2-substituerede morfolinderiva-ter.
Monooxoderivater med formlerne R1 Ώ J) 10 >—< 2 /-^ 2
0^ eller 0^ ^N-R
XIV XV
15 kan fremstilles ud fra følgende substituerede halogensyrer R1
hal-CH2CH20(f:HCOOH XVI
R1
20 hal-CHCH2OCH2COOH XVII
R^
hal-CH2CHOCH2COOH XVIII
hvor R^ har den ovenfor angivne betydning. Ringslutning udfø-25 res under lignende betingelser som dem der er anført foran for reaktionen mellem forbindelserne XIII og V.
Fremstilling d)
Udgangsforbindelsen 30 R1 O^^^-R3 \__/ 1 3 hvor R og R har de foran angivne betydninger, syntetiseres 35 som beskrevet foran i forbindelse med fremgangsmåde a).
(NH2-grupperne i sidekæden R er beskyttet af acetylgrupper). Halogenet omdannes til O-acetyl ved behandling med AgO-ace-tyl i eddikesyre ved 100°C. Acetylgruppen fjernes ved hy- /9 u. Μ I Μ «Μ Λ /N l Ir· «\ I Ί A 1 1 Λ V· Π t TV· Λ
DK 151883B
6 -NH-acetylgruppen hydrolyseres til og aminogruppen omdannes til hydroxyl ved behandling med NaNC^ i sur opløsning. CH^CgH(--gruppen fjernes ved reduktion på konventionel måde.
5 Som nævnt ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen særlig nyttige fordi de er effektive til at inhibere dental-plakker og til fjernelse af allerede dannede plakker på tandfladerne. Af denne grund er forbindelserne ifølge opfindelsen værdifulde midler til at holde tandfladerne rene og der-]_0 med til forebyggelse af dentalcaries, gingivitis og parodon-titis.
Forekomsten af dentalcaries og parodontitis synes at være resultatet af et komplekst biologisk samspil mellem forskellige mikroorganismer der er en del af dentalplakken, 15 dvs. den aflejring der normalt dannes på tandfladerne. Kronisk parodontitis, der åbenbart er den mest almindelige grund til tandtab, er en betændelsesproces i de væv der understøtter tænderne og omtrent lige så hyppig som caries.
Dannelse af dentalcaries og parodontitis har en fælles 20 grund, nemlig dannelse af dentalplak. Plakken er en aflejring på tandfladerne og indeholder først og fremmest bakterier og spytkomponenter. Strukturen af dentalplakker ændrer fra det bløde indledningsstadium til dannelse af en hårdere og vanduopløselig plak som kan bevirke caries såvel som 25 parodontitis. I forsøg på at opretholde oral og dentalhy- ! giejne bruges der for tiden mange forskellige slags stoffer. Sådanne stoffer kan bruges i tandpastaer, tabletter, mund-skyllevæsker og lignende.
Der har været foreslået mange forskellige kemiske og 30 biologiske midler til fjernelse af dentalplak efter at den er dannet, eller til modvirkning af dannelse af dentalplak. Mekanisk fjernelse af dentalplak har imidlertid hidtil været den mest effektive metode. Til inhibering eller forebyggelse af dentalplakker på andre måder har man foreslået anvendelse 35 af forskellige typer antibiotika, kemoterapeutiske midler og desinfektionsmidler, fluorforbindelser, organiske fosfata-ser, chelatdannende midler, emulgatorer og lignende substanser. Eksempler på sådanne midler er penicillin (antibiotikum), 7
DK 151883B
klorhexidin og 8-hydroxyquinolin (desinfektionsmidler), æty-lendiamintetraacetat (chelateringsmiddel), NaF (styrkelse af tandemaljen).
Nogle af disse tidligere foreslåede midler har udvist 5 uvæsentlige virkninger. Andre såsom antiseptiske og antibiotiske midler kan virkelig være effektive, men bevirker ofte bivirkninger som må anses for værre end den tilstand der skal afhjælpes.
Det er nu klart at grundene til plakdannelse er af 10 meget kompliceret natur, og til fjernelse deraf har det vist sig nødvendigt at bruge forbindelser med meget specifik kemisk struktur. For at være nyttige til dette formål må forbindelserne have sådanne egenskaber som lav antibakteriel virkning, meget lav toxicitet og være fri for uønskede bivirknin-15 ger såsom misfarvning af tandemaljen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har været underkastet omfattende toxikologiske og teratologiske prøver, og det har vist sig at deres toxiske og antibakterielle virkninger er så lave at den normale mikroflora i mundhulen ikke 20 forstyrres. Forbindelserne udviser en svag antiinflammatorisk virkning, men der har ikke vist sig nogen teratologiske bivirkninger hos forbindelserne ifølge opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet underkastet omfattende tests in vitro og in vivo og sammenlignet 25 med referencestoffer der har været anvendt klinisk eller anvendes klinisk. Forsøgene in vitro udførtes i en kunstig mund under anvendelse af udtrukne tænder.
Kunstig mund 30 Den plak-inhiberende virkning undersøgtes på en speci el konstrueret kunstig mund, oprindelig beskrevet af Pigman et al. i J. dent. Res. _31, 627, 1952, og senere modificeret af Naylor et al. (se "Dental Plaque", 1969).
Det apparat der brugtes til forsøgene skal nu beskri-35 ves udførligt under henvisning til tegningens fig. 1. Det består af et kappeforsynet glaskammer forsynet med en indgangsåbning der er forbundet med et antal rør D, Cl, C2, C3.
En eller to udtrukne mennesketænder anbringes i kammeret, monteret på glasrør som vist ved B. Ved hjælp af peristalti-40 ske pumper føres der langsomt fremadskridende strømme gennem
DK 151883B
8 rørene Cl, C2 og C3 af substrat, bakterier (Streptococcus mutans) og sterilt spyt til et blandekammer hvorfra blandingen dryppes på tandfladerne. Kammerets indre, hvor tanden eller tænderne er anbragt, holdes på svagt superatmosfærisk 5 tryk der frembringes af en gasstrøm af kuldioxyd og nitrogen gennem røret D. Temperaturen i beholderen holdes konstant på 35°C ved hjælp af en vandstrøm der cirkulerer i kammerets kappe. For at lette forsøgene kan et antal sådanne apparater forbindes i serie.
10 Efter en periode på 3-4 dage udviser en tand anbragt i kammeret en plak-aflejring på overfladen. Denne plak-aflejring består af spytkomponenter, cellefragmenter og bakterier. Ved at fjerne en således behandlet tand med passende mellemrum fra forsøgets begyndelse og behandle den med forskellige 15 stoffer, kan disse stoffers evne til at inhibere plakdannelsen bedømmes, dvs. der kan ske en bedømmelse af forbindelsernes plak-inhiberende virkning.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev afprøvet på den beskrevne måde og udviste udtalt plak-inhibe- 20 rende virkning, der var væsentlig højere end den der opnås med et baktericid såsom klorhexidin. Klorhexidin har antiseptisk virkning, men også andre uønskede virkninger såsom misfarvning af tandoverfladen og fremkaldelse af bakterieresistens ved fortsat anvendelse. Forsøgsresultater opnået med 25 forbindelsen ifølge opfindelsen viser at der ikke var dannet nogen plak selv efter 14 dage med tilførsel af spyt, næringsmedium og bakterier, når tandfladerne blev behandlet to gange om dagen med disse forbindelser. Fig. 2 viser typiske resultater opnået efter en behandlingsperiode på 14 dage i det 30 i fig. 1 viste apparat, dvs. under kontinuerlig dråbevis tilsætning af spyt, næringsmedium og bakterier, hvorved prøvetænderne er behandlet to gange om dagen med henholdsvis en 4%s natriumfluoridopløsning, fysiologisk kogsaltopløsning og en l%s opløsning af forbindelsen 10 ifølge opfindelsen.
35 Som det ses af fig. 2 er den tand der var blevet behandlet med forbindelsen 10 ifølge opfindelsen fuldstændig fri for plakdannelse, mens de tænder der var behandlet med den 4%s natriumfluoridopløsning og med fysiologisk saltopløsning udviser væsentlig plakafsætning.
9
DK 151883B
Forsøg in vivo
Til forsøg in vivo har hunde vist sig at være egnede forsøgsdyr (Egelberg, Odont. Revy 16, 31-41, 1965).
Forsøgene udførtes ved at hundene fik hård føde og 5 flere tandrensninger i løbet af en periode på 14 dage, og som følge heraf havde hundene en meget god tandstatus, dvs. rene tænder uden caries. Tandkødslommer og andre membranoverflader i mundhulen var klinisk uden indvendinger.
Efter denne behandling begyndte forsøget. Hundene fik 10 nu blød føde og tandrensningen blev elimineret hvorved der opstod gunstige betingelser for plakdannelse. Ved pensling af tænderne på et tidsrum med forbindelsen ifølge opfindelsen, fx forbindelsen 10 eller andre og på et andet tidspunkt med fysiologisk saltopløsning kunne graden af plakinhibering 15 iagttages.
En anden måde til at konstatere plakdannelse er kvantitativt at bedømme forøgelsen af gingivalvæske i tandkødslommerne. Plakdannelse bevirker forøgelse af sekretionen af gingivalvæske (se Attstrom et al., J. periodont. Res., 20 Preprint 1971). De resultater der opnåedes ved disse forsøg er vist skematisk i fig. 3. Som det ses af fig. 3 opnåedes der en væsentlig nedgang i gingivalvæske med forbindelse nr.
10 ifølge opfindelsen i sammenligning med placeboforsøgene.
Virkningen af forbindelserne er studeret ved den oven-25 for beskrevne metode, hvor hundenes tandflader pensledes to gange om dagen gennem en periode på 4 uger. En kontrolgruppe af samme slags hunde behandledes parallelt med fysiologisk saltopløsning. De visuelle såvel som kvantitative bedømmelser af tændernes status efter behandlingsperioden viste at 3Q de tænder der var behandlet med forbindelse nr. 10 havde væsentligt lavere dannelse af plak end kontroltænderne (se fig. 2).
Grunden til den meget udtalte plaknedsættende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen er ikke fuldstæn-35 dig klar, men det formodes at disse forbindelser har tendens til at give lav overfladespænding på tandoverfladen, hvilket forringer bindingen af plakken til tandfladerne. Opfindelsen er dog ikke begrænset til nogen bestemt forklaring af den opnåede virkning. Det har desuden vist sig at nogle af forbin- 10
DK 151883B
delserne ifølge opfindelsen har større virkning end andre, og det formodes at det kan bevirkes af den kendsgerning at de mindst effektive forbindelser lettere fjernes fra tandfladerne end de som har vist sig mest effektive. Bedømmelsen 5 af forbindelsernes virkning er baseret på tilførsel af forbin delserne to gange om dagen, hvilket anses for at svare til almindeligt forekommende tandrensningshyppighed, nemlig børst-ning af tænderne om morgenen og om aftenen. En anden faktor af betydning for nytten af forbindelserne ifølge opfindel-3_q sen til det angivne formål er deres opløselighed i vand. Vis se forbindelser er mere opløselige end andre, og det foretrækkes at bruge forbindelser med en opløselighed på eller over ca. 1 vægt%.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles og af-15 prøves hensigtsmæssigt i form af hydroklorider eller hydro- fluorider. Disse salte bruges .også fortrinsvis i almindeligt forekomne præparater til rensning af tænder og mundhule, selv om man kan bruge baserne som sådanne eller andre farmakologisk acceptable salte. Saltene kan fremstilles ud fra 20 baserne på i og for sig kendt måde. Egnede salte er også salte med maleinsyre, æblesyre og ravsyre.
Foretrukne præparater i hvilke forbindelsen ifølge opfindelsen kan indgå i form af additiver er bl.a. tandpastaer eller tandpulvere, mundskyllevæsker, mundsprøjtepræparater 25 tyggegummi og tabletter. I sådanne produkter kan forbindelser ne ifølge opfindelsen bruges i koncentrationer på 0,1-5%, regnet på præparatets samlede vægt, og de kan også bruges sammen med andre virksomme stoffer såsom natriumfluorid, 6-n-amyl-m-cresol eller 2,4-diklorbenzylalkohol.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.
Eksempel 1 3-(4-Propylheptyl)-morfolin 35 - 46,6 g (0,16 mol) 6-propyl-2-benzylamino-l-nonanol og 11 g (0,20 mol) ætylenoxyd i 200 ml 96%s ætanol holdtes på 100°C i en autoklav under omhyggelig omrøring i 3 timer.
Reaktionsblandingen inddampedes. Der vandtes 57 g (100%) GLC-
DK 151883 B
11 enhedsstof, nemlig N-(2-hydroxyætyl)-6-propyl-2-benzylamino-1-nonanol. Disse 57 g blev opløst i 450 ml 70 vægt%s svovlsyre og holdtes i en glasautoklav på 140-150°C i 15 timer. Reaktionsblandingen blandedes med overskud af 40%s vandigt 5 NaOH og ekstraheredes med diætylæter. Æterekstrakten tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Destillation gav 49,7 g (93%) N-benzyl-3-(4-propylheptyl)-morfolin med kp. 163-165°C/ 0,01 mm Hg. Dette stof (49,7 g) og 3 g 10%s Pd/C i 500 ml 96%s ætanol hydrogeneredes i en stålautoklav ved 100^C og 10 atmosfæres hydrogentryk i 12 timer. Konventionel behand ling gav 34,2 g (96%) 3-(4-propylheptyl)-morfolin med kp. 76-78°C/0,01 mm Hg. Den vundne base opløstes i æter og hydro-kloridet udfældedes med saltsyre i ætanol. Omkrystallisation gav krystaller med smp. 118-119°C.
15
Eksempel 2 3-(4-Propylheptyl)-4-(5-hydroxypenty1)-morfolin 20 En blanding af 8,0 g (0,035 mol) 3-(4-propylheptyl)- morfolin, 4 g triætylamin, 5,8 g (0,035 mol) glutarsyre-mono-metylesterklorid og 100 ml benzen tilbagesvaledes i 3 timer. Efter afkøling fjernedes det dannede triætylamin-hydroklorid ved filtrering og til benzenopløsningen sattes der direkte 25 12 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml æter. Reaktionsblandin gen tilbagesvaledes i 8 timer og blev nedbrudt ved langsom tilsætning af vand og natriumhydroxyd. Bundfaldet frafiltre-redes. Æteropløsningen tørredes og inddampedes til tørhed og remanensen destilleredes ved 144-146°C/0,01 mm Hg; udbytte 30 9,8 g (89%). Den vundne base opløstes i æter og hydrokloridet udfældedes med saltsyre og ætanol. Efter omkrystallisation fra ætylacetat/æter var smp. 59-60°C. Forbindelsen havde meget god virkning.
Eksempel 3-10
DK 151883 B
12
Ved den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 2 fremstilledes de i tabel I angivne forbindelser.
c Tabel I
5 ~i-
R
/~K 2 O N-R^ \_/ i 2 Smp. af 10 R R Hydrokloridet _________2c_ 3. 3-CH?CH9CH CH Z -(CH9) OH Base kp. 141-143/ +++ ^xCH2CH2CH3 0,01 mm Hg 4. 3-CH2(CH2)gCH3 -(CH2)5OH 98-99 +++ 15 5. 3-CH2(CH2)6CH3 -(CH2)6OH Base kp. 140-142/ ++ 0,01 mm Hg n^0 = 1.4735 6. 3-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)5OH 107-109 ++ 2Q 7. 3-CH2(CH2)gCH3 -(CH2)gOH Base kp. 157-159/ ++ 0,01 mm Hg n^° = 1,4730 8. 2-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)5OH 126-127 ++ 9. 2-CH2(CH2)6CH3 -(CH2)3OH 127-129 (+) 25 ^CH.CH.CH.
10. 3-CH2CH2CH2CH -(CH ) OH 70-72 ...
^ch2ch2ch3 * * + 11. 2-(CH2)9CH3 -(CH2)2OH 1^υ-±22 +++ 12. 2- (CH~) qCH-j -(CHo)o0H 126-128 ++ + 30 2 9 3 2 3 13. 2-(CH2)9CH3 -(CH2)4OH 125-127 +++ +++: meget god aktivitet ++: god aktivitet 35 +: rimelig aktivitet (+): svag aktivitet
DK 151883B
13
Eksempel 14 .3-(4-Propylhepty1)-4-(3-hydroxypropyl)-morfolin
En blanding af 22,7 g (0,1 mol) 3-(4-propylheptyl)-morfolin, 6,4 g (0,11 mol) trimetylenoxyd og 150 ml 96%s ætanol holdtes på 150-200°C i 15 timer i en autoklav. Destil-5 lation af reaktionsblandingen gav 24,6 g (86%) 3-(4-propylheptyl) -4-(3-rhydroxypropyl)-morfolin med kp. 122-124°C/0,01 mm Hg. Forbindelsen havde meget god plakinhiberende virkning.
10
Eksempel I5 2-Octyl-4-(5-hydroxypentyl)-morfolin 15 20,0 g (0,1 mol) 2-octylmorfolin, 13 g (0,1 mol) 5- klorpentanol og 12 g triætylamin i 150 ml toluen holdtes på 140-150°C i 12 timer i en autoklav. Efter afkøling vaskedes den organiske fase to gange med vand og tørredes og opløsningsmidlet afdampedes og basen destilleredes ved 128-130°C/ 20 0,01 mm Hg. Udbytte 22,0 g (77%) .
Den vundne base opløstes i æter og hydrokloridet udfældedes med saltsyre i ætanol. Efter omkrystallisation fra ætylacetat/æter var smp. 122-123°C. Forbindelsen havde meget god plakinhiberende virkning.
25 14
DK 151883B
Eksempel 16 Tandpasta
Bestanddele Vægt%
Forbindelse ifølge eksempel 10 1
Dikalciumfosfat 50 5 Sorbitol 6
Glycerol 18
Na-karboxymetylcellulose 2
Na-laurylsulfat 1
Na-sakkarin 0,1 10 Pebermyiateolie 0,9
Vand indtil 100
Eksempel 17 15 Tyggegummi
Kerne Vægt%
Forbindelse ifølge eksempel 2 3
Fruktose 50
Glycerol 5 20 Mannitol 30
Gummigrundlag 2
Karboxymetylcellulose 10
Natriumcyclamat 1
Overtræk 25 Carnaubavoks indeholdende:
Fruktose 9
Gummi arabikum 5
Dextrin 2
Aromastof 2
Kernepræparatets bestanddele sammenblandedes ved 50°C.
30
DK 151883B
15
Eksempel 18
Tyggetablet Gram
En blanding af: forbindelse ifølge eksempel 3 10 forbindelse ifølge eksempel 11 10 5 sorbitol 800 kartoffelstivelse 150 gelatine, 5%s vandig opløsning 30 pebermynteolie natriumcyclamat 2 10 natriumsakkarin 1 tabletteredes til dannelse af 1000 tabletter indeholdende 1% af forbindelsen ifølge eksempel 3 og 1% af forbindelsen ifølge eksempel 11.
15
Eksempel 19
Mundskyllevæske Vægt%
Forbindelse ifølge eksempel 2 1 20 Glycerol 10 Ætanol 15 (r)
Overfladeaktivt middel "Tween" ^ 80 0,1
Natriumcyclamat 1,0
Natriumsakkarin 0,1 25 Mentolaroma 0,1
Vand indtil 100
Claims (4)
- 2 DK 1518 8 3 B Ændrede patentkrav 1. 2- eller 3-Alkylsubstituerede N-hydroxyalkylmor-foliner, kendetegnet ved at de har den almene formel CH_4-CH0 / 2T \2 2
- 5. N-R I \ / CH2—CH2 hvor R^ er en lige eller grenet alkylgruppe med 6-16 kulstof- 2 atomer i morfolinringens 2- eller 3-stilling og R er en lige 10 eller grenet alkylgruppe med 2-10 kulstofatomer, substitueret med en hydroxygruppe, hvorhos summen af kulstofatomer i grup-1 2 perne R og R er mindst 10 og fortrinsvis 10-20/ eller udgøres af farmaceutisk acceptable salte deraf. 2. 3 -(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyætyl)-morfolin.
- 3. Præparat til pleje af mundhulen og navnlig tand fladerne, kendetegnet ved at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel R1 20 %-!-% 2
- 0 N-R I >n2— hvor R^ er en lige eller grenet alkylgruppe med 6-16 kulstof- 2 25 atomer i morfolinnngens 2- eller 3-stillmg og R er en lige eller grenet alkylgruppe med 2-10 kulstofatomer, substitueret med en hydroxygruppe, idet summen af kulstofatomer i grupper-1 2 ne R og R er mindst 10 og fortrinsvis 10-20, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 3q 4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved at det indeholder 0,1-5 vægt% af forbindelsen eller dets salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002218 | 1980-03-21 | ||
| SE8002218A SE439011B (sv) | 1980-03-21 | 1980-03-21 | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126981A DK126981A (da) | 1981-09-22 |
| DK151883B true DK151883B (da) | 1988-01-11 |
| DK151883C DK151883C (da) | 1988-07-04 |
Family
ID=20340576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126981A DK151883C (da) | 1980-03-21 | 1981-03-20 | 2- eller 3-alkylsubstituerede n-hydroxyalkylmorfoliner og praeparater indeholdende dem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636382A (da) |
| EP (1) | EP0038785B1 (da) |
| JP (1) | JPS5914463B2 (da) |
| AT (2) | ATE16482T1 (da) |
| AU (1) | AU543919B2 (da) |
| BE (1) | BE888052A (da) |
| CA (1) | CA1154769A (da) |
| CH (1) | CH662352A5 (da) |
| DE (2) | DE3172865D1 (da) |
| DK (1) | DK151883C (da) |
| ES (1) | ES8203081A1 (da) |
| FI (1) | FI73984C (da) |
| FR (1) | FR2478636A1 (da) |
| GB (1) | GB2073180B (da) |
| HU (1) | HU181788B (da) |
| IE (1) | IE51804B1 (da) |
| IT (1) | IT1211011B (da) |
| LU (1) | LU83244A1 (da) |
| NL (1) | NL8101383A (da) |
| NO (1) | NO155966C (da) |
| NZ (1) | NZ196530A (da) |
| SE (1) | SE439011B (da) |
| ZA (1) | ZA811760B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60171877A (ja) * | 1984-02-15 | 1985-09-05 | Alps Electric Co Ltd | Ｐａｌ／ｓｅｃａｍ共用チュ−ナユニット |
| DE3643009A1 (de) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
| WO1990014342A1 (en) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Pharmacia Ab | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| US5212305A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-18 | Kabi Pharmacia Aktibolag | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines |
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| US5082653A (en) * | 1990-10-31 | 1992-01-21 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic |
| US5085850A (en) * | 1990-11-09 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and metal salts |
| ES2073776T3 (es) * | 1990-11-09 | 1995-08-16 | Pharmacia Ab | Composiciones anti-placa mejoradas que comprenden una combinacion de morfolinoamino-alcohol y agente antimicrobiano. |
| US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US7632803B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
| US6610276B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-08-26 | Steven A. Melman | Multi-functional dental composition |
| US20040101494A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Scott Douglas Craig | Chewable solid unit dosage forms and methods for delivery of active agents into occlusal surfaces of teeth |
| CA2523000A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-25 | Dmi Biosciences, Inc. | Oral care methods and products |
| GB0502046D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0509437D0 (en) * | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0523435D0 (en) * | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| GB0523743D0 (en) * | 2005-11-22 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| DK1951374T3 (da) * | 2005-11-22 | 2017-04-10 | Maelor Laboratories Ltd | Behandling af sub-gingivale poche-infektioner |
| GB0600431D0 (en) * | 2006-01-10 | 2006-02-15 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0602424D0 (en) * | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) * | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| EP2827865B1 (en) * | 2012-03-20 | 2018-12-12 | Merial, Inc. | Treatment of microbial infections |
| IT201600130538A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE425085B (sv) * | 1975-04-22 | 1982-08-30 | Ferrosan Ab | Piperidinoderivat for anvendning i tandvardsmedel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2040039A (en) * | 1935-02-26 | 1936-05-05 | Rohm & Haas | Phenolic morpholines |
| US2921886A (en) * | 1958-11-28 | 1960-01-19 | Colgate Palmolive Co | Dentifrice composition comprising an n-higher alkyl morpholine |
| DK132335A (da) * | 1967-10-24 | |||
| GB1494886A (en) * | 1975-06-02 | 1977-12-14 | Texaco Development Corp | Method of producing morpholine compounds |
| US4026935A (en) * | 1975-06-02 | 1977-05-31 | Texaco Development Corporation | Production of bis-(morpholino-N-alkyl) ethers |
| DE2624016C2 (de) * | 1975-06-02 | 1987-04-23 | Texaco Development Corp., White Plains, N.Y. | Verfahren zur Herstellung von Bis-(morpholino-N-alkyl)äthern |
| GB1524325A (en) * | 1976-03-18 | 1978-09-13 | Ferrosan Ab | Piperidine derivatives |
-
1980
- 1980-03-21 SE SE8002218A patent/SE439011B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 DE DE8181850045T patent/DE3172865D1/de not_active Expired
- 1981-03-16 EP EP81850045A patent/EP0038785B1/en not_active Expired
- 1981-03-16 AT AT81850045T patent/ATE16482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-17 CH CH1801/81A patent/CH662352A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-17 ZA ZA00811760A patent/ZA811760B/xx unknown
- 1981-03-18 FR FR8105450A patent/FR2478636A1/fr active Granted
- 1981-03-18 ES ES500514A patent/ES8203081A1/es not_active Expired
- 1981-03-18 NZ NZ196530A patent/NZ196530A/en unknown
- 1981-03-19 GB GB8108584A patent/GB2073180B/en not_active Expired
- 1981-03-19 DE DE3110796A patent/DE3110796A1/de not_active Ceased
- 1981-03-19 NO NO810945A patent/NO155966C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 AT AT0132681A patent/AT378913B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 CA CA000373524A patent/CA1154769A/en not_active Expired
- 1981-03-20 IE IE624/81A patent/IE51804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 FI FI810860A patent/FI73984C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 AU AU68584/81A patent/AU543919B2/en not_active Ceased
- 1981-03-20 NL NL8101383A patent/NL8101383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-20 IT IT8120629A patent/IT1211011B/it active
- 1981-03-20 DK DK126981A patent/DK151883C/da active
- 1981-03-20 HU HU81717A patent/HU181788B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 BE BE0/204208A patent/BE888052A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 LU LU83244A patent/LU83244A1/de unknown
- 1981-03-23 JP JP56042231A patent/JPS5914463B2/ja not_active Expired
-
1985
- 1985-02-14 US US06/701,427 patent/US4636382A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE425085B (sv) * | 1975-04-22 | 1982-08-30 | Ferrosan Ab | Piperidinoderivat for anvendning i tandvardsmedel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151883B (da) | 2- eller 3-alkylsubstituerede n-hydroxyalkylmorfoliner og praeparater indeholdende dem | |
| US4894221A (en) | Method of treating plaque using morpholine compounds | |
| US20150018564A1 (en) | Amide compound or salt thereof, biofilm inhibitor, biofilm remover and disinfectant containing the same | |
| US4820507A (en) | Oral and dental hygiene preparations | |
| CA1100505A (en) | Alkylated n-hydroxyalkyl piperidine derivatives | |
| FI63223B (fi) | Som tandvaordsmedel anvaendbara nya piperidinoderivat | |
| NO146484B (no) | Munn- og tannpleiemiddel | |
| CH669787A5 (da) | ||
| US4156011A (en) | Sulphur- and oxygen-containing diaryl compounds | |
| KR850000211B1 (ko) | 모르폴리노 화합물의 제조방법 | |
| US3882166A (en) | Antimicrobial quaternary ammonium compounds | |
| CA1084935A (en) | 1-hydroxy alkyl piperidine compounds | |
| NO148141B (no) | Tannpleiemidler inneholdende piperidinforbindelser. | |
| JPH0454160A (ja) | テトラサイクリン誘導体 | |
| FR2534916A1 (fr) | Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation | |
| JPH0377816A (ja) | 口腔内抗菌剤 |