FI63223B - Som tandvaordsmedel anvaendbara nya piperidinoderivat - Google Patents
Som tandvaordsmedel anvaendbara nya piperidinoderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63223B FI63223B FI761075A FI761075A FI63223B FI 63223 B FI63223 B FI 63223B FI 761075 A FI761075 A FI 761075A FI 761075 A FI761075 A FI 761075A FI 63223 B FI63223 B FI 63223B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- plaque
- group
- teeth
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
\kA?*\ rBl m.KUULUTUSJULKAISU s-, O O X
jjgf l J ” UTLÄGCNINCSSKRIFT 0 0ΖΖ0 58¾¾ c /40 Fotontti cySnno Uy 10 05 1923 ^ * Patent meddclat ^ ’ ^ (51) Kv.lluWci.3 C 0? D 211/14 : SUOMI—FINLAND (M) 761075 (1^) Hukumtuuklvt—AmBkwhviiJM 21.0U.j6 (23) AikupAivt—ejki|ftotadaf 21.0U.76 (41) Tullut |ulklMlul — WvK effmtllg 23.10.76 totanttl. ja raklrtarlhallltu· /44) NlktavUulputM Ja kuul|ulkaliuo pvm.— 31 0l 83
Patent och rafiutarutyralMn ' ' Anuakin uthfd «ck utUfcrlfcM publtewud (32)(33)(31) fr/4"*r mMimu—h|H ptoriut 22.0U.75
Englanti-England(GB) 16673/75 (71) AB Ferrosan, Celsiusgatan 35, 201 10 Malmö 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Lars-Olof Willard, Höllviksnäs, Sven Erik Harry Hernestam, Malmö,
Aina Lisbeth Abramo, Malmö, Hans-Bertil Johansson, Malmö,
Ruotsi-Sverige(SE) (7U) Papula Rein Lahtela Oy (5U) Hampaiden hoitoaineena käytettävät uudet piperidinojohdannaiset -Som tandvärdsmedel användbara nya piperidinoderivat
Esillä oleva keksintö koskee hampaiden hoitoaineena käytettäviä ' uusia piperidinojohdannaisia, tarkoitettu erityisesti estämään karieksen ja paradontiksen syntyä.
Uusilla keksinnön mukaisilla piperidinoyhdisteillä on seuraava yleinen kaava: CH--CH- /32 \
CH- 4 1 N - R, I
N2 / 3 ^ch2-CH2 jonka 2-, 3- tai 4-asemassa oleva hiiliatomi on samanaikaisesti substituoitu ryhmillä ja R2, jolloin R^ tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa vetyä tai suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää ja R^ ja R2 sisältävät yhdessä 3-14 hiiliatomia, ja R^ tarkoittaa suoraa tai haarautu- « 2 63223 nutta alkyyliryhmää sisältäen 2-10 hiiliatomia ja on substituoitu hyd-roksiryhmällä. Hiiliatomien määrä ryhmissä R^, R2 ja R^ on vähintään 10 ja sopivasti 10 - 15.
Yllä olevan kaavan I mukaiset uudet yhdisteet osoittavat arvokkaita ominaisuuksia suuhygienian ylläpidossa estäen ei-toivottujen kauneudellis-ten tai epäterveiden tilojen muodostumista suuontelossa, erityisesti kariesta ja paradontista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa useilla menetelmillä, joista alla mainitut ovat erityisen merkittäviä: a) Pelkistämällä mono- tai di-okso-substituoituja piperidinejä, joilla on yleinen kaava 1 < N - R, 11 S-< (O) jossa Reillä, R2:lla ja Railia on yllä annettu merkitys, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi; b) alkyloimalla piperidinoyhdiste, jolla on kaava R2
R1~^ \h “I
jossa Reillä ja Rjilla on yllä annettu merkitys, alkylointiaineen avulla, jolla on kaava
R3X IV
jossa Railia on yllä annettu merkitys ja X tarkoittaa halogeenia tai orgaanista sulfonihappoesteriä tai jossa X yhdessä Reissä olevan hydroksiryhmän kanssa tarkoittaa reaktiivista oksidia; c) pelkistämällä kvaternäärinen pyridinijohdannainen, jolla on kaava 3 63223 ^ V- »3 · *- jossa R^rllä on yllä annettu merkitys ja Z~ tarkoittaa esimerkiksi halogeenia, muodostamaan yhdiste '‘^Z> · d 1) muodostelmalla rengasmaiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava R1
\ A - A - X
* K VI
\h2 - CH2 - X
jossa R^sllä ja Rasila on yllä annettu merkitys, X tarkoittaa halogeenia tai orgaanista sulfonihappoesteriä ja A tarkoittaa CK^-ryhmiä, R1 joista yksi on substituoitu ryhmään y ; aminoalkanolilla, jonka ylei- R2 nen kaava on
nh2 · r3 VII
jossa Rasila on yllä annettu merkitys; d 2) käsittelemällä yhdiste, jolla on yleinen kaava r2 ^T> viTi jossa R^:llä ja R2:lla on yllä annettu merkitys aminoalkanolilla, jolla on yleinen kaava
h2n · r3 VII
4 63223 jossa Rasila on yllä annettu merkitys; e) lähtemällä piperidinoyhdisteestä, jolla on yleinen kaava jossa R^:llä ja R2:lla on yllä annettu merkitys ja R^ tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää sisältäen ryhmän, joka voidaan muuttaa OH:ksi tai C^OHtksi; erityisesti e 1) muuttamalla yhdisteet kaavan IX mukaiseksi, jossa R^, OH:ksi tai CHjOHiksi muutettavana ryhmänä, sisältää halogeenin, OAc:n, O-al- kyylin, 0-CH2CgHg:n; tai e 2) muuttamalla yhdisteet kaavan IX mukaiseksi, jossa Rg sisältää -COOCjHgjn, -CN?n, -CHO:n tai muodostaa -COiCHj^COO-CjHgin; (n=0-8) .
Synteesitie a).
Reaktio suoritetaan sopivasti käyttäen litiumaluminiumhydiridiä dietyyli-eetterissä tai tetrahydrofuraanissa reaktioaineena. Reaktioseos käsitellään tavallisesti vedellä ja NaOH:lla ja saatu piperidinojohdannaisen eetteriliuos tislataan toivotun yhdisteen saamiseksi.
Kaavan II mukainen dioksijohdannainen valmistetaan sopivasti käsittelemällä vastaava substituoitu glutaarihappo, jonka kaava on R2
_ \ A - COOH
A X
\h2 - COOH
jossa A:11a on yllä annettu merkitys, sen johdannainen tai anhdyridi, yhdisteellä, jolla on kaava
nh2 · R3 VII
jossa Ritilä on yllä annettu merkitys.
Reaktio suoritetaan sopivasti kuumentamalla yhdisteiden seosta lämpö- tilassa 100 - 250°C autoklaavissa 10 - 20 tunnin ajan ilman liuotinainet ta. Saaliit nousevat tavallisesti 75 %:in teoreettisesti lasketuista.
63223 5
Kaavan < H - R, XI (II')
Rr>_/ 3 R2 mukainen mono-oksojohdannainen voidaan valmistaa substituoidusta i-halo-geenivaleriaanahaposta hal-A-A^A-A-COOH χιΙ R1 R2 jossa A:11a on yllä annettu merkitys. Renkaan muodostaminen suoritetaan samantapaisissa olosuhteissa kuin yllä on annettu yhdisteen X ja yhdisteen VII välisen reaktion yhteydessä.
Synteesitle b 1).
Yhdisteen III valmistus, joka on lähtöaine reaktiossa b), voi tapahtua renkaan muodostuksella vastaavista yhdisteistä X ja XII NH^:n tai Nl^CONI^in läsnä ollessa samalla tavoin kuin yllä on kuvattu reaktiossa a). Mono- ja di-okso-yhdisteet pelkistetään litiumaluminiumhydridillä kuten yllä on kuvattu reaktion a) yhteydessä yhdisteen III muodostamiseksi.
Piperidinoyhdiste III saatetaan reagoimaan esimerkiksi halogeenialkano-lien tai alkyleenioksidien kanssa sopivassa liuottimessa, kuten bentsee-nissä tai ksyleenissä. Käytettäessä halogeenialkanoleja tai orgaanisia sulfonihappoestereitä suoritetaan reaktio joko käyttäen piperidinin ylimäärää tai jonkin toisen happoa sitovan aineen, kuten trietyyliaminin, kaliumkarbonaatin tms. aineen läsnäollessa ja sopivasti korotetussa lämpötilassa, esim. 75 - 150°C;ssa autoklaavissa.
Yllä kuvattua synteesitietä voidaan soveltaa joihinkin substituoituihin piperidineihin, joilla on yleinen kaava I.
6 63223
Synteesitie b 2).
Monosubstituoituja piperidinejä, joilla on yleinen kaava
Ri >:-\ < NH III' \_/ jossa R^llä on yllä annettu merkitys, voidaan valmistaa pelkistämällä pyridiinijohdannaisesta R^ir> jossa R^:llä on yllä annettu merkitys, esim. natriumilla etanolissa tai katalyyttisesti käyttäen vetykaasua ja rodiumia hiilen kanssa IN kloori-vetyhapossa lämpötilassa 50°C ja paineessa 3 atm 70 tunnin ajan.
Yhdiste III' alkyloidaan muodostamaan yhdiste ^Z> · *> jossa Ritilä ja R^rlla on yllä annettu merkitys, siten kuin on kuvattu kohdassa b 1).
Synteesitle c)♦
Monosubstituoidut piperidinit, joilla on kaava I', voidaan syntetisoida myös pelkistämällä kvaternäärisestä pyridiinijohdannaisesta, jolla on kaava R3 ·Z' jossa Ritilä ja Rasila on yllä annettu merkitys ja Z tarkoittaa esim.
7 63223
Cl”:a, vetykaasulla käyttäen esim. PtO,:a katalysaattorina paineessa 3 atm etikkahapossa ja lämpötilassa 50°C 20 tunnin ajan.
Pyridiinijohdannaiset voidaan valmistaa helposti yhdisteestä XIII ja IV.
Synteesitie d 1).
Substituoidun glutaarihapon X estereiden pelkistys vastaaviksi dioleiksi R2
v A - CH2OH
1 Z XV
CH2 - CH2OH
jossa R^:llä, R2:lla ja A:11a on yllä annettu merkitys, suoritetaan sopivasti käyttäen litiumaluminiumhydridiä tavalliseen tapaan.
Hydroksiryhmät halogenoidaan esim. SOCl2:lla muodostamaan yhdiste R1 r2->a ’ AC1
A VI
CH2 - CH2C1 jossa R^rllä, R2:lla ja A:11a on yllä annettu merkitys, ja renkaan sulkeminen tapahtuu näin H2N*R3:lla (VII) 120 - 170°C:ssa autoklaavissa. Reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten K2C03:n läsnä ollessa.
Synteesitie d 2).
Pyraaneja voidaan valmistaa kuumentaen yhdistettä XV rikkihapon kanssa ja tislaamalla. Ne muutetaan yhdisteen VII läsnä ollessa yhdisteeksi I 200 - 300°C:ssa autoklaavissa.
Synteesitie e).
Lähtöaine
\ - r5 IX
jossa Reillä, R2:lla ja Reillä on yllä annettu merkitys, syntetisoidaan kuten on kuvattu synteesitiessä b) (NHj-ryhmät sivuketjussa suoja taan asetyyliryhmien avulla). Halogenidi muutetaan O-asetyyliksi kä sitellen AgO-asetyylillä etikkahapossa 100°C:ssa.
63223 β
Ryhmä -NH-asetyyli hydrolysoidaan Noiksi ja aminoryhmä muutetaan hyd-roksiryhmäksi käsittelemällä NaNC^lla happamassa liuoksessa. Asetyyli-ryhmä poistetaan hydrolysoimalla käyttäen alkalia. Ryhmä -CHjC^H,. poistetaan pelkistämällä tavalliseen tapaan.
Kuten yllä on mainittu, ovat keksinnön mukaiset yhdisteet erityisen arvokkaita, koska ne ovat tehokkaita aineita estämään karieksen ja para-dontiksen syntymistä. Karieksen ja paradontiksen esiintyminen ihmisessä näyttää tapahtuvan monimutkaisten biologisten reaktioiden tuloksena, johon myötävaikuttaa joukko mikro-organismeja, jotka muodostavat osan hammasplakista, s.o. hammaspinnoilla tavallisesti muodostuvasta peitteestä. Krooninen paradontis, joka näyttää olevan tavallisin syy hampaiden irtoamiseen, on tulehdusprosessi hampaita tukevissa kudoksissa ja esiintyy yhtä yleisesti kuin karies.
Karieksen ja paradontiksen syntymisellä on yhteinen syy, nimittäin hammasplakin muodostuminen. Hammasplakki muodostaa hammaspinnan peitteen ja sisältää erityisesti ruuan jätteitä, jotka muodostavat alustan erilaisten bakteerikantojen kasvulle. Sen rakenne vaihtelee pehmeästä alkuasteesta kovemman ja veteen liukenemattoman plakin muodostukseen, joka aiheuttaa sekä kariesta että paradontista. Suuontelohygienian erityisesti ham-mashygienian ylläpitoon käytetään nykyisin monenlaisia eri aineita. Sellaisia aineita voidaan käyttää hammastahnoissa, tableteissa, suuvesissä .ja sen tapaisissa.
Monia erilaisia kemiallisia ja biologisia aineita on ehdotettu hammas-plakin poistamiseksi sen syntymisen jälkeen tai suojaamaan hammaspintoja hammasplakin muodostumista vastaan. Hammasplakin mekaaninen irroitus on kuitenkin tähän asti osoittautunut tehokkaimmaksi menetelmäksi. Hammas-plakin poistamiseksi muilla tavoin on ehdotettu eri tyyppisten antibioottien, kemoterapeuttisten aineiden ja desinfektioaineiden, fluoriyhdistei-den, orgaanisten fosfataasien, kelaattia muodostavien aineiden, emulgaat-toreiden ja sen tapaisten käyttöä. Esimerkkeinä tällaisista aineista on penisilliini (antibiootti), klorohexidini ja θ-hydroksikinoliini (desin-
A
J
63223 fektioaine), etyleenidiamiinitetra-asetaatti (kelaattia muodostava aine), NaF (hammaskiilteen vahvistaminen).
Eräillä näistä aiemmin ehdotetuilla aineilla on liian pieni vaikutus. Toiset aineet, kuten antiseptiset ja antibioottiset aineet, voivat olla tosin tehokkaita, mutta aiheuttavat usein sivuvaikutuksia, joita on pidettävä pahempina kuin tilaa, joka on tarkoitus poistaa.
Nykyisin on selvää, että plakin muodostuksen syyt ovat hyvin komplisoituja ja sen poistamiseksi kemiallisesti on osoittautunut olevan, välttämätöntä käyttää yhdisteitä, joilla on erityinen kemiallinen rakenne. Ollakseen käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen täytyy yhdisteiden osoittaa ominaisuuksia, kuten pitkä bakteereja vastustava vaikutus, alhainen toksisuus ja niissä ei saa olla ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten esim. hammaskiilteen värjäävyys.
Keksinnön mukaiset yhdisteet on alistettu toksikologisiin ja teratologi-siin tutkimuksiin ja tällöin on käynyt ilmi, että niiden toksinen vaikutus on erityisen alhainen ja että ne osoittavat sitä paitsi niin heikkoa antibakteerista vaikutusta, että normaali mikrokasvusto ei muutu niin, että resistenttejä kantoja muodostuisi. Yhdisteellä ei ole voitu todeta mitään teratologisia sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä on siten kokeiltu perusteellisesti sekä in vitro että in vivo ja vertaillen vertailuaineisiin, joita tähän asti on käytetty kliinisesti. In vitro-kokeet on suoritettu keinotekoisessa , suussa uutetuilla hampailla.
Keinotekoinen suu.
Plakkia poistavaa vaikutusta on tutkittu erityisesti konstruoidussa keinotekoisessa suussa, jota Pigman et. ai. on alunperin kuvannut julkaisussa J. dent. Res. 31, 627, 1952, jota Naylor et ai. on myöhemmin modifioinut (vrt. "Dental Plaque", 1969).
Tutkimuksessa käytettyä laitetta kuvataan lähemmin viitaten kuvaan 1.
Se koostuu päällystetystä lasikammiosta ja on varustettu eisääntuloau-kolla, johon on liitetty joukko putkijohteita (D, Cl, C2, C3). Yksi tai 10 63223 kaksi uutettua ihmisen hammasta on sijoitettu kammioon asennettuna lasiputken varaan, kuten kuvassa 1 (B) on esitetty. Peristalttisten pumppujen avulla kokoojakamraioon johdetaan hidas virta (Cl, C2, C3) substraattia, bakteereita (streptococccus mutans) ja steriiliä sylkeä, jotka tippuvat kokoojakammiosta alas hampaan pinnalle. Kammion sisällä, jossa hammas tai hampaat sijaitsevat, pidetään yllä pientä ylipainetta, joka saadaan aikaan putken D kautta johdettavan hiilidioksidin ja typen seoksesta muodostuvan kaasuvirtauksen avulla. Lämpötila astian sisällä pidetään vakiona 35°C:ssa vesivirtauksen avulla, joka kiertää kammion vaipassa. Tutkimusten helpottamiseksi on useampia vastaavia laitteita liitetty sarjaan.
3-4 päivän kuluttua on laitteeseen asennettu hammas saanut plakkipeit-teen pinnalleen. Tämä plakkipeite muodostuu sylkikomponenteista, solun osista ja bakteereista. Poistamalla asennettu hammas tietyin väliajoin kokeen alusta ja käsitellen tämän erilaisilla aineilla voidaan määrätä näiden kyky vastustaa plakkipeitteen muodostumista, s.o. yhdisteiden plakkia poistava vaikutus.
Keksinnön mukaiset yhdisteet on tutkittu yllä mainitulla tavalla ja ne osoittavat silmiin pistävää plakkia poistavaa vaikutusta, joka ylittää huomattavasti bakterisideillä, kuten kloroheksidinillä saavutettavan vaikutuksen. Kloroheksidinillä on antiseptinen vaikutus, mutta se osoittaa muita ei-toivottuja vaikutuksia, kuten hammaspinnan värjäytymistä ja resistenttien kantojen muodostumista pitkän käyttöajan jälkeen. Koetulokset käytettäessä keksinnön mukaisia aineita osoittavat, että mitään plakkia ei muodostunut edes 14 päivän jälkeen tuotaessa sylkeä, ravin-tosubstraattia ja bakteereita hampaalle käsiteltäessä hammaspinta kaksi kertaa päivässä. Piirustuksen kuva 2 esittää tyypillisiä tuloksia, joita saatiin kahden viikon käsittelyn jälkeen kuvassa 1 kuvatulla laitteella, so. tiputettaessa hampaan päälle jatkuvasti sylkeä, ravinto-substraattia sekä bakteereita, jolloin koehampaiden päälle tuotiin päivittäin kahdesti osittain 4 % natriumfluoridiliuosta, osittain fysiologista ruokasuolaliuosta ja osittain 1 % keksinnön mukaista yhdisteen 1 liuosta. Kuten kuvasta 2 ilmenee, on keksinnön mukaisella yhdisteellä 1 käsitelty hammas täysin vapaa plakin muodostuksesta samanaikaisesti kun 4 % natriumfluoridiliuoksella ja fysiologisella ruokasuolaliuoksella käsitellyt hampaat osoittavat voimakasta plakkipeitettä.
Tutkimuksissa, in vivo, ovat koirat osoittautuneet sopiviksi koe-eläi- miksi (vrt. Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965).
11 63223
Kokeet In vivo.
Kokeet suoritettiin siten, että koiria ruokittiin kovalla ruualla ja hampaat puhdistettiin useasti 14 päivän ajanjakson aikana, jonka jälkeen koirien hampaiden tila oli erittäin hyvä, s.o. hampaat puhtaita ilman kariesta. Kudostaskuissaja muilla kudospinnoilla suuontelossa ei ollut kliinisesti huomautettavaa.
Näiden käsittelyviikkojen jälkeen aloitettiin koe. Koirille annettiin nyt pehmeätä ravintoa ja hampaiden puhdistaminen lopetettiin, jolloin saavutettiin suotuisat olosuhteet plakin muodostukselle ja tästä aiheutuvalle hampaiden tuhoutumiselle.
Sivelemällä hampaita osittain keksinnön mukaisella yhdisteellä, esim. yhdisteellä 1 ja muilla, ja osittain fysiologisella ruokasuolaliuoksella, voitiin tarkkailla plakin muodostumisen .aisietta.
Toinen tapa arvioida plakin muodostusta on määrittää kvantitatiivisesti nesteen määrän lisäys kudostaskuissa. Plakin muodostuminen myötävaikuttaa nimittäin kuonan erittymisen lisääntymiseen (vrt. Attström et ai.: J. periodont. Res., Preprint 1971). Näissä tutkimuksissa saadut tulokset on esitetty kaaviomaisesti kuvassa 3. Kuten ilmenee kuvasta 3, saavutettiin keksinnön mukaisella yhdisteellä olennainen väheneminen kudos-taskunesteen muodostuksessa verrattaessa rinnakkaistutkimukseen.
Yllä esitetyllä tavalla tutkittiin yhdisteiden vaikutusta, jolloin koirien hammaspintoja siveltiin kahdesti päivittäin neljän viikon ajan. Samojen koirien kontrolliryhmä käsiteltiin samanaikaisesti fysiologisella ruokasuolaliuoksella. Hampaiden tila sekä visuaalinen että kvantitatiivinen määrääminen käsittelyäjänjakson loputtua osoitti, että ne hampaat, jotka oli käsitelty keksinnön mukaisella yhdisteellä 1, osoittivat merkittävästi alhaisempaa plakin muodostuksen astetta kuin kontrollihampaat (vrt. kuva 2).
Syy keksinnön mukaisten yhdisteiden merkittävään plakkia vähentävään vaikutukseen ei ole aivan selvä, mutta oletetaan, että uudet yhdisteet anta- 12 63223 vat hammaspinnalle alhaisen pintajännityksen, joka heikentää plakin mahdollisesti elektrostaattista sidosta hammaspintaan. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu saavutetun vaikutuksen mihinkään erityiseen selitykseen.
On kuitenkin todettu, että tietyillä yhdisteillä on suurempi vaikutus kuin toisilla ja oletetaan, että tämä voi riippua siitä, että vähemmän tehokkaat yhdisteet poistuvat hammaspinnalta helpommin kuin ne, jotka ovat osoittautuneet tehokkaammiksi. Lähtökohdaksi on kuitenkin osoittautunut yhdisteiden sively kahdesti päivässä, joka vastannee tavallista hampaiden puhdistusjaksoa, esim. hampaiden harjaamista aamulla ja illalla. Toinen tekijä, jolla on merkitystä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuteen tarkoitettuun päämäärään, on niiden liukoisuus veteen. Tietyt yhdisteet liukenevat enemmän kuin toiset ja sopivampana pidetään yhdisteiden käyttöä, joiden liukoisuus vastaa tai ylittää arvon noin 1 %.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan ja kokeillaan sopivasti hydrokloridien tai hydrofluoridien muodossa. Nämä suolat ovat myös sopivimpia käytettäväksi tavallisesti esiintyvissä ainekokoomuksissa hampaiden ja suuontelon puhdistusta varten, vaikkakin emäksiä voidaan käyttää myös sellaisinaan tai muina farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina. Sellaisia suoloja voidaan valmistaa emäksistä tavanomaisin menetelmin. Sopivia suoloja ovat maleiinihapon, omenahapon ja meripihkahapon suolat.
Sopivimmat ainekokoomukset, joissa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lisäaineiden muodossa, ovat hammastahnat, pastan tai pulverin muodossa, suuvedet, suusprayvalmisteet, purukumit, tabletit ja sen tapaiset. Sellaisissa valmisteissa voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää väkevyyksissä 0,1 - 5 %, laskettuna kokonaisainekokoomuksesta, ja niitä voidaan käyttää myös yhdessä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa, kuten natriumfluoridin, 6-n-amyyli-m-kresolin tai 2,4-diklorobentsyy1ialkoholin kans sa.
Keksintöä selostetaan lähemmin seuraavien suoritusesimerkkien avulla. Esimerkki 1.
4-n-oktyyli-l-(3-hydroksipropyyli)-piperidinlhydrokloridl 28 g 2,6-diokso-4-n-oktyyli-l-(3-hydroksipropyyli)-piperidiniä lisättiin sekoittaen 15 g litiumaluminiumhydridiin suspendoituna 1 1 kuivaan eette- 13 63223 riin ja reaktioseosta kiehutettiin palautuksella 2,5 tuntia ja erotettiin lisäten hitaasti vettä ja natriumhydroksidia. Saostuma suodatettiin. Eetteriliuos kuivattiin ja haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös tislattiin lämpötilassa 130 - 132°C/0,01 mm Hg. Saalis oli 22 g. Saatu emäs liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi seostettiin etanolisella suolahapolla. Uudelleenkiteytyksen jälkeen todettiin sulamispisteeksi 153 -157°C.
Esimerkit 2-24.
Alla olevassa taulukossa annetut yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa.
Taulukko I, v—\ r/\_/N 83 MC1
Yhdiste Hydrokloridin
no R^ R2 R3 sulamispiste °C
1 n-CgH17 H CH2CH2CH2OH 153 - 157 2 n-C7H15 H CH2CH2CH2OH 152 - 153 3 n“C10H21 H CH2CH2CH2OH 155 - 157 4 n-CgH19 H CH2CH2CH2OH 158 - 159 5 n-C9Hig H CH2CH2OH 122 - 123 6 n-CgH17 H CH2CH2OH 131 - 132 7 n-CgH19 H CH2CH2CH2CH2OH 148 - 150 8 n"C8Hi7 H CH2CH2CH2CH2OH 148 - 149 9 n-C7H15 H CH2CH2CH2CH2OH 145 - 147 10 n-CgH17 H CH2CH2CH2CH2CH2OH 148 - 149 11 n-C7H15 H CH2CH2CH2CH2CH2OH 133 - 136 12 n-C?H15 H CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 148 - 151 CH0 J\ 13 .CH (CH~) H CH~CH~CH-OH 157 - 158 CH£ ά 3 iti 14 63223
Yhdiste Hydrokloridin
no R2 R3 sulamispiste °C
C2H5 14 'tH CH2 H CH2CH2CH2OH 172 - 173 C4H9 15 n-C9H19 H -(CH2)5OH 143 - 144 16 n-C9H19 H -(CH2)6OH 155 - 156 17 n-CgH19 H CH2CH-CH3 103 - 105
OH
CH3 18 ^CH(CH2)5 H (CH2)4OH 124 - 125 ch3 19 n_C8Hi7 H (CH2)6OH 163 - 164 20 n"C10H21 H (CH2)2OH 126 - 128 21 n"C10H21 H (CH2)5OH 140 - 144 22 n-C7H15 CH3 CH2CH2CH2OH 214 - 216 23 n-C7H15 CH3 CH2CH2CH2CH2OH 182 - 184 24 n"C8H17 CH3 CH2CH2CH2OH 212 - 213
Esimerkki 25.
4-n-heksyyli-l- (5-hydroksipentyyli-) -piperldlnihydrökloridi 17 g 4-n-heksyylipiperidiniä, 13 g 5-kloropentanolia ja 11 g trietyyli- amiinialiuotettiin 100 ml tolueeniin. Liuosta kuumennettiin autoklaavissa 12 tuntia lämpötilassa 120 - 140°C.. Liuokseen sekoitettiin 200 ml 5-n NaOH. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, liuotinaine haihdutettiin ja emäs tislattiin lämpötilassa 130 - 135°C/0,01 mm Hg. Saalis 15 63223 oli 17,5 g. Hydrokloridi valmistettiin tavanomaisesti ja sen sulamispiste oli 142 - 145°C.
Esimerkit 26 - 38 ja 40 - 46.
Näissä suoritusesimerkeissä sovellettiin esimerkin 25 mukaista menetelmää. Taulukossa II alla annetaan tulokset näin valmistetuista yhdisteistä.
Esimerkki 39.
4-n-desyyll-l-(4-hydroksibutyyli)-plperidlnihydrokloridl 23 g 4-n-desyylipiperidinin, 13 g trietyyliaminin seokseen 100 ml bent-seenissä lisättiin hitaasti ja sekoittaen 17 g meripihkahappoetyyliesteri-kloridia. Reaktio oli voimakas ja päättyi lisäyksen jälkeen.^ Saostuma suodatettiin. Tämä liuos lisättiin 100 g litiumaluminiumhydridin liuokseen 500 ml kuivassa eetterissä. Reaktioseosta kiehutettiin palautuksella 3 tuntia. Erottaminen suoritettiin lisäämällä hitaasti vettä. Saostuma suodatettiin pois. Eetteribentseeni-liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin lämpötilassa 145 - 147°C/0,01 mm Hg. Saalis oli 28 g (97 %). Hydrokloridi saostettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1. Uudelleenkiteytyksen jälkeen oli aineen sulamispiste 152 - 154°C.
Taulukko II.
Ry
Rr-½ i\ \ / ’ R3
Yhdiste Hydrokloridin
no R1 R2 R3 sulamispiste °C
25 4-n-C6Hl3 4-H (CH^OH 142 - 145 26 4-n-cioH2i 4-H (CH2)3OH 155 - 157 27 4-n-C9H19 4-H (CH^OH 158 - 159 28 4-n-CgH19 4-H (CH^OH 148 - 150 29 4-n-CoH,- 4-H CH--CH-OH 100 - 102 8 17 2 | CH3 16 63223
Taulukko II (jatk.)
Yhdiste Hydrokloridin
no R1 R2 R3 sulamispiste °C
30 4-n-C7H15 4“CH3 CH2CH2CH2OH 213 - 215 31 3-H 3-n-C9H19 CH2CH2CH2OH 120 - 127 32 3-H 3-n-CgH19 CH2CH2OH 119 - 122 C2H5 33 4- CH-CH0 4-H CH_CH_CHo0H 157 - 158 I 2 2 2 2
C3H7-<fH
CH3 34 4-n-CgH17 4-CHg CH2CH2CH2OH 211 - 212 n-CgH7 35 4- NCHCH2 4-H CH2CH2CH2OH 171 - 172 n-C3H7 n-C3H7 36 4- VCHCH0 4-H CH^CH-OH 146 - 147 /2 2 2 n-C3H7 37 2-n-CgHig 2-H CH2CH2CH2OH 76 - 79 38 4-n-CgH17 4-H CH-CH2OH 105 - 106 C2H5 39 4"n_C10H21 4-H (CH2)4OH 152 - 154 40 4-n-CgHig 4-H (CH2)gOH 144 - 145 41 4-n-C6Hl3 4-H (CH2)5OH 142 - 145 42 4-n-C6Hl3 4-H (CH^gOH 160 - 162 43 4-n-C6Hl3 4-H (CH2)?OH 141 - 144 44 4-n-C5H11 4-H (CH2)6OH 147 - 149 45 4-n-C3H? 4-H (CH2)1QOH 169 - 172 46 4-n-CllH23 4_H (CH2)4OH 147 - 150
Claims (10)
1. Hampaidenhoitoaineena. käytettävät uudet piperidinojohdannaiset, tunnettu siitä, että niillä on yleinen kaava 4 » CH-——CH0 /3 2^ CH- 4 1 *ϊ - R- T \ / 3. CH2-CH2 jonka 2-, 3- tai 4 -asemassa oleva hiiliatomi on samanaikaisesti substituoitu ryhmillä ja R2, jolloin tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää ja R2 tarkoittaa vetyä tai suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää ja R^rssa ja Rjsssa on yhteensä 3-14 hiiliatomia sekä Rg tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 2-10 hiiliatomia ja ollen substituoitu hydroksi-ryhmällä, jolloin hiiliatomien summa ryhmissä R^, R2 ja Rg on vähintään 10 hiiliatomia, edullisesti 10-15 hiiliatomia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu n-C-.H_, siitä, että R. . tarkoittaa ryhmää ^^CHCH^ ja on 1 n-CgH7/ 4-asemassa, R2 on vety samaten 4-asemassa ja Rg tarkoittaa ryhmää -CH2CH2OH.‘
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste,· tunnettu siitä, että tarkoittaa ryhmää n-CgH^g ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää -CH2CH2CH2OH.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R^ tarkoittaa ryhmää n-CgHig ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää -CH2CH2OH.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että tarkoittaa ryhmää n-CgH^g ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää -CH2CH2CH2CH2OH. 18 63223
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että tarkoittaa ryhmää n-CgH^ ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää -d^C^d^d^CI^OH. • ♦'
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa ryhmää n-C7H15 ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää -Ci^d^CI^CH^CI^OH.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R^ tarkoittaa ryhmää n-C.^ ja on 4-asemassa, ja että Rg tarkoittaa ryhmää
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu CH, siitä, että R.. tarkoittaa ryhmää ^CH (CH«), ja on 4-asemassa, <13 ja että R3 tarkoittaa ryhmää -CH2CH2CH2OH.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu . siitä, että R^ tarkoittaa ryhmää n-C1QH2l ja on 4-asemassa, ja että R- tarkoittaa ryhmää (CH-)cOH. <i £ J t 63223 19
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16673/75A GB1548377A (en) | 1975-04-22 | 1975-04-22 | Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of teeth and the oral cavity |
| GB1667375 | 1975-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761075A FI761075A (fi) | 1976-10-23 |
| FI63223B true FI63223B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63223C FI63223C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10081572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761075A FI63223C (fi) | 1975-04-22 | 1976-04-21 | Som tandvaordsmedel anvaendbara nya piperidinoderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235875A (fi) |
| JP (1) | JPS51131881A (fi) |
| AR (1) | AR212591A1 (fi) |
| AT (1) | AT351537B (fi) |
| BE (1) | BE841001A (fi) |
| BR (1) | BR7602452A (fi) |
| CA (1) | CA1083049A (fi) |
| CH (1) | CH626801A5 (fi) |
| DD (1) | DD125783A5 (fi) |
| DE (1) | DE2617402A1 (fi) |
| DK (1) | DK152729C (fi) |
| ES (2) | ES447234A1 (fi) |
| FI (1) | FI63223C (fi) |
| FR (1) | FR2308364A1 (fi) |
| GB (1) | GB1548377A (fi) |
| IE (1) | IE43685B1 (fi) |
| IT (1) | IT1067334B (fi) |
| LU (1) | LU74823A1 (fi) |
| MX (1) | MX4118E (fi) |
| NL (1) | NL181257C (fi) |
| NO (1) | NO148149C (fi) |
| NZ (1) | NZ180629A (fi) |
| PT (1) | PT65028B (fi) |
| SE (1) | SE425085B (fi) |
| ZA (1) | ZA762429B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2947649A1 (de) * | 1979-11-27 | 1981-08-06 | C.F. Spiess & Sohn GmbH & Co, 6719 Kleinkarlbach | Insektizide mittel |
| DE2947648A1 (de) * | 1979-11-27 | 1981-08-06 | C.F. Spiess & Sohn GmbH & Co, 6719 Kleinkarlbach | Verwendung tertiaerer heterocyclischer amine als potenzierungsmittel fuer insektizide |
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| DE3028384A1 (de) * | 1980-07-26 | 1982-02-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von n-alkylpiperidinen und n-alkylpyrrolidinen |
| GB8421226D0 (en) * | 1984-08-21 | 1984-09-26 | Int Conferences Ab | Tooth cleaning tablet |
| US4986288A (en) * | 1988-03-23 | 1991-01-22 | Colgate-Palmolive Company | Dental floss and picks |
| US5133971A (en) * | 1988-12-14 | 1992-07-28 | Phoebe Copelan | Personal dental hygiene assembly |
| US5082653A (en) * | 1990-10-31 | 1992-01-21 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic |
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| CN114449991B (zh) | 2019-09-30 | 2024-07-16 | 宝洁公司 | 具有防龋活性的口腔护理组合物 |
| WO2021062607A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising hops beta acid and amino acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921886A (en) * | 1958-11-28 | 1960-01-19 | Colgate Palmolive Co | Dentifrice composition comprising an n-higher alkyl morpholine |
| US3322618A (en) * | 1963-04-16 | 1967-05-30 | Lilly Co Eli | Fungicidal compositions and methods |
| US3446808A (en) * | 1964-05-25 | 1969-05-27 | Universal Oil Prod Co | Borates of n-hydroxyalkyl-nitrogen-heterocyclic saturated compounds |
| GB1561362A (en) * | 1976-04-20 | 1980-02-20 | Ferrosan Ab | Aminoalcohols and oral compositions thereof |
-
1975
- 1975-04-22 GB GB16673/75A patent/GB1548377A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-19 JP JP51044899A patent/JPS51131881A/ja active Granted
- 1976-04-21 SE SE7604606A patent/SE425085B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 NL NLAANVRAGE7604209,A patent/NL181257C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 DE DE19762617402 patent/DE2617402A1/de active Granted
- 1976-04-21 CA CA250,667A patent/CA1083049A/en not_active Expired
- 1976-04-21 AR AR262958A patent/AR212591A1/es active
- 1976-04-21 PT PT65028A patent/PT65028B/pt unknown
- 1976-04-21 CH CH498776A patent/CH626801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 NZ NZ180629A patent/NZ180629A/xx unknown
- 1976-04-21 DD DD192460A patent/DD125783A5/xx unknown
- 1976-04-21 IE IE847/76A patent/IE43685B1/en unknown
- 1976-04-21 FI FI761075A patent/FI63223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 IT IT22507/76A patent/IT1067334B/it active
- 1976-04-21 NO NO761360A patent/NO148149C/no unknown
- 1976-04-21 AT AT290776A patent/AT351537B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 DK DK178476A patent/DK152729C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 MX MX76100455U patent/MX4118E/es unknown
- 1976-04-22 LU LU74823A patent/LU74823A1/xx unknown
- 1976-04-22 BR BR2452/76A patent/BR7602452A/pt unknown
- 1976-04-22 FR FR7611888A patent/FR2308364A1/fr active Granted
- 1976-04-22 BE BE166365A patent/BE841001A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-22 ZA ZA762429A patent/ZA762429B/xx unknown
- 1976-04-22 ES ES447234A patent/ES447234A1/es not_active Expired
- 1976-11-15 ES ES453338A patent/ES453338A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-24 US US05/899,598 patent/US4235875A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73984C (fi) | Nya morfolinofoereningar. | |
| FI63223B (fi) | Som tandvaordsmedel anvaendbara nya piperidinoderivat | |
| US4894221A (en) | Method of treating plaque using morpholine compounds | |
| US9000190B2 (en) | Amide compound or salt thereof, biofilm inhibitor, biofilm remover and disinfectant containing the same | |
| US4119711A (en) | Piperidino derivatives | |
| US3911133A (en) | Compositions containing antibacterial bis(imidazolium quaternary salts) and methods of using said salts | |
| BRPI0718014A2 (pt) | Composto de amida ou sal do mesmo, e inibidor de formação de biopelícula, removedor de biopelícula e bactericida, cada um utilizando o composto de amida ou sal do mesmo. | |
| US20080241081A1 (en) | Amide compound or salt thereof, and biofilm remover containing the same | |
| EP0174632B1 (en) | Anti-microbial n-(1-(alkyl or arylmethyl)-4(1h)-pyridinylidine)alkanamines and acid addition salts thereof and process for preparation, methods of use and compositions thereof | |
| FI67074C (fi) | Tandvaordsmedel innehaollande n-n-butyl-n-cetyl-6-amino-1-hexanol som plackhaemmande foerening | |
| JP4006598B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造法並びにその用途 | |
| CA1084935A (en) | 1-hydroxy alkyl piperidine compounds | |
| JPH0377816A (ja) | 口腔内抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB FERROSAN |