DE2617402A1 - Neue piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben - Google Patents
Neue piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselbenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
Telex: 05 29 802 HNKL D EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 wechselbankMünchenNr.3i8-85ui
TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN 0^000 MÜNCHEN 90 POSTSCHECK: MÜNCHEN 1621 47 - 80,
AB Ferrosan
Malraö, Schweden
Malraö, Schweden
21. APR. 1976
UNSER ZEICHEN: ΌΤ . F/ΓΠΙ MÜNCHEN, DEN
B PTRIFFT*
Neue Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Bestandteil
in Mitteln zur Behandlung von Zähnen und der Mundhöhle allgemein, insbesondere zur Verhinderung von Karies und Periodontitis.
Die neuen Piperidinderivate gemäß der Erfindung besitzen folgende allgemeine Formel:
5—~CEo
2 \
CH0 4 IN -
CH2 CH2
die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch den Rest ^>
, worin bedeuten:
-2-
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ORIGINAL INSPECTS)
R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest, wobei die Reste R^ und R2 zusammen
3 bis einschließlich 14 Kohlenstoffatome aufweisen,
und
R-7 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2
bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, der einen Hydroxylrest trägt, wobei gilt, daß die Summe der
Kohlenstoffatome der Reste R^, Rp und R., mindestens
10, vorzugsweise 10 bis 15, beträgt.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften hinsichtlich der Mundhöhlenhygiene, d.h. sie
vernögen unerwünschte kosmetische oder abnormale Zustände
in der Mundhöhle, insbesondere Karies und Periodontitis, zu verhindern.
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung lassen sich nach
verschiedenen Verfahren, vcn denen die im folgenden beschriebenen
die wichtigsten sind, herstellen.
a) Durch Reduktion mono- oder dioxosubstituierter Piperidine
der allgemeinen Formel:
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-worin ILj, R2 und R^ die angegebene Bedeutung besitzen,
zu einer Verbindung der Formel I;
b) durch Alkylierung eines Piperidinderivate der allgemeinen
Formel:
m · in
worin IL. und R^ die angegebene Bedeutung besitzen, mit
■einem Alkylierungsmittel der Formel: -
worin R3, die angegebene Bedeutung besitzt und X für
ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsaureesterrest
oder zusammen mit dem Hydroxylrest des Restes
R^ ein reaktionsfähiges Oxid bedeutet;
c.) durch Reduktion eines ouaternären Pyridinderivats der
allgemeinen Formel:
worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt und Z~ beispielsv/eise
ein Halogenid darstellt, zu einer Verbin-
809845/1053
dung der Formel:
En
En
Ii-R3
d1) durch Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel:
\ A - A - X R2~Ff VI
- CH2 - X
worin R1 und R? die angegebene Bedeutung besitzen, X
jeweils für ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäureesterrest steht und die Reste A -CHp-Reste
darstellen, von denen einer durch den Rest
substituiert ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:
NH2 · R3 VII
worin R, die angegebene Bedeutung besitzt;
d2) durch Behandeln eines substituierten Tetrahydropyrans der allgemeinen Formel:
-5-
609845/1053
η \
\ viii
worin R^ und Rp die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:
H2N · R3 VII
worin R7 die angegebene Bedeutung besitzt;
e) durch Verwendung einer Piperidinverbindung der allgemeinen
Formel:
lY
worin R,. und Rp die angegebene Bedeutung besitzen und
Rc für ein^gerad- oder-verzweigtkettigen Alkylrest
mit einem in einen OH- oder CH2OH-ReSt überführbaren
Rest steht, insbesondere
el) durch Umwandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel
IX, worin der Rest R1- als in einen OH- oder CH2OH-Rest
überführbaren Rest ein Halogenatom, einen NH2-, OAc-, O-Alkyl- oder 0-CH2CgH5-ReSt enthält', oder
• - -6-
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e2) durch Umwandeln von Verb induing en der Formel IX, worin
R^ einen -COO-C2Hc-, -CN- oder -CHO-Rest enthält oder
einen Rest -CO(CH2JnCOO-C2H5 mit η = 0 bis 8 darstellt.
Herstellungsverfahren a):
Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
in Diäthyläther ocer Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in der
Regel mit Wasser und NaOH behandelt, worauf die ätherische Lösung des erhaltenen Piperidinderivats zur Gewinnung der gewünschten
Verbindung einer Destillation unterworfen wird.
Das Dioxoderivat der Formel II erhält man durch geeignete Behandlung
der entsprechend substituierten Glutarsäure der Formel:
A - COOH ' -■
\ x
XCH2 - COOH
worin A die angegebene Bedeutung besitzt, oder eines Derivats oder Anhydrids derselben, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
NH2 · R3 VII
worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt.
-7-
609845/1053
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise durch 10- bis 20-stündiges
Erhitzen eines Gemische der "betreffenden Verbindungen auf eine Temperatur von 100° bis 2500C in einem
Autoklaven in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Die Ausbeuten betragen .in der Regel über 75% der theoretischen Ausbeute.
Das Monooxoderivat der allgemeinen Formel:
_y
3
erhält man aus der entsprechend substituierten i-Halogenvaleriansäure
der allgemeinen Formel:
HaI-A-ArxA-A-COOH ' XII
R1 Tl2
worin A die angegebene Bedeutung besitzt. Der Ringschluß erfolgt unter ähnlichen Bedingungen, wie sie für die Umsetzung
zwischen der Verbindung der Formel X und der Verbindung der Formel VII angegeben wurden.
Herstellungsverfahren b1):
Die Herstellung der Verbindung III, die das Ausgangsmaterial für die Umsetzung b) bildet, kann durch Ringschluß der entsprechenden
Verbindungen X und XII in Gegenwart von NH, oder
-8-
6G9845/1Q53
pp in der iür die Umsetzung a) beschriebenen Weise erfolgen.
Die Mono- und Dioxoverbindungen werden, wie bei Umsetzung a) beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid zu der
Verbindung III reduziert.
Die Piperidinverbindungen der Formel III werden beispielsweise mit Halogenalkanolen oder Alkylenoxiden in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, umgesetzt. Bei Verwendung von Halogenalkanolen oder organischen Sulfonsäureestern
wird die Umsetzung entweder in einem Überschuß des Piperidins oder in Gegenwart einer anderen säurebindenden
Verbindung, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat und dergleichen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei
einer Temperatur von 75° bis 1500C, in einem Autoklaven durchgeführt
.
Die beschriebene Verfahrensweise eignet sich zur Herstellung sämtlicher substituierter Piperidine der allgemeinen Formel I.
Herstellungsverfahren b2):
Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel:
h.
\h
worin FL die angegebene Bedeutung besitzt, lassen sich durch Reduktion des Pyridinderivate der Formel:
-9-
609845/1053
worin FL, die angegebene Bedeutung besitzt, mit beispielsweise
Natrium in Äthanol oder auf katalytischem Wege unter Verwendung von Wasserstoff und Rhodium auf Kohlenstoff in 1n-Chlorwasserstoffsäure
bei einer Temperatur von 5O0C und einem Druck von 3 at während 70 h herstellen.
Die Verbindung der Formel III' wird dann unter Bildung einer
Verbindung der Formel:
worin FL und FU die angegebene Bedeutung besitzen, in der
bei der Umsetzung b1) geschilderten Weise alkyliert.
Herstellungsverfahren c):
Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel I1
lassen sich auch durch Reduktion eines quaternären Pyridinderivate der allgemeinen Formel:
-10-
609845/105 3
worin R^ und Rp die angegebene Bedeutung besitzen und Z"
beispielsweise für ein Chloridanion steht, mit Wasserstoff unter Verwendung von beispielsweise Platin als Katalysator
bei einem Druck von 3 at und einer Temperatur von 5O0C in
Essigsäure während 20 h herstellen. Die Pyridinderivate können ohne Schwierigkeiten aus den Verbindungen XIII und
Herstellungsverfahren d1):
Die Reduktion von Estern der substituierten Glutarsäure der Formel X zu dem entsprechenden Diol der Formel:
R2
2
_\A - CH2OH
_\A - CH2OH
2 - CH2OH
worin R^, Rp und A die angegebene Bedeutung besitzen, eriolgt
zweckmäßigerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise.
Die Hydroxylreste werden dann mit beispielsweise SOCIp unter
Bildung einer Verbindung der Formel:
+) rv hergestellt werden.
-11-
809845/10
-CH2 - CH2Cl
worin R., R2 und A die angegebene Bedeutung besitzen, halogeniert.
Der" Ringschluß erfolgt unter Verwendung von H2N-R,
der Formel VII bei einer Temperatur von 120° bis 17O0C in
einem Autoklaven. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung, z.B. KpCOv.
Herstellungsverfahren d2):
Die Pyrane lassen sich durch Erhitzen einer Verbindung der
Formel XV mit Schwefeisäure und anschließende Destillation
herstellen. Sie können in Gegenwart einer Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur von 200° bis 30O0C in einem
Autoklaven in die Verbindung der Formel I überführt werden.
Herstellungsverfahren e):
Das Ausgangsmaterial der Formel:
\ - R5
-12-
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2817402
worin FL, FL, und R5 die angegebene Bedeutung "besitzen, läßt
sich wie bei Verfahren b) herstellen. Die NHp-Reste in der Seitenkette des Restes Rc werden durch Acetylreste geschützt.
Das Halogen wird durch Behandeln mit AgO-Acetyl in Essigsäure
bei einer Temperatur von 1000C in Ö-Acetyl überführt.
Der Rest -NH-Acetyl wird in einen NHg-Rest überführt, worauf
dieser durch Behandeln mit NaNOp in saurer Lösung in einen Hydroxylrest überführt wird. Der Acetylrest wird durch Hydrolyse
unter Verwendung von Alkalien entfernt.. Der Rest -CHpCgHc schließlich wird durch an sich bekannte Reduktion
entfernt.
¥ie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen gemäß der Erfindung besonders wertvolle Mittel zur Verhinderung von Karies
und Periodontitis dar. Das Auftreten von Karies und Periodontitis bei Menschen ist offensichtlich das Ergebnis
komplexer biologischer Reaktionen aufgrund einer Wechselwirkung verschiedener liikroorganismen, die einen Teil der
Zahnplaque, d.h. des normalerweise auf den Zahnoberflächen gebildeten Belags, bilden. Fortgeschrittene oder chronische
Periodontitis, die offensichtlich die Hauptursache für einen Zahnausfall bildet, besteht aus einem entzündlichen
Prozeß in dem Stützgewebe der Zähne und tritt ebenso häufig auf wie Karies.
Die Bildung von Karies und Periodontitis besitzt eine gemeinsame Ursache, nämlich die Bildung von Zahnplaque. Zahnplaque
ist ein Belag auf der Zahnoberfläche und enthält insbesondere Nalirungsmittelrückstände, die als Medium für
das Wachstum einer differenzierten Mikroorganismenflora
-13-
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wirkt. Ihr Gefüge ändert sich von der v/eichen Anfangsstufe bis zur Bildung einer härteren und wasserunlöslichen Plaque, die
dann die Ursache für sowohl Karies als auch Periodontitis bildet. Derzeit werden zahlreiche verschiedene Substanzen zur Gewährleistung
der Kundhöhlenhygieneund insbesondere der Zahnhygiene
verwendet. Solche Substanzen lassen sich in Zahnpasten, Tabletten, Mundwässern und dergleichen verwenden.
Zur Entfernung der Zahnplaque nach ihrer Bildung oder zum Schutz der Zahnoberfläche gegen die Plaquebildung wurden
bereits die verschiedensten chemischen und biologischen Substanzen
zum Einsatz gebracht. Bisher hat sich jedoch eine mechanische Entfernung der Zahnplaque als am wirksamsten
erwiesen. Zu einer Inhibierung von Zahnplaque auf sonstige ¥eise wurden bereits die verschiedensten Arten von Antibiotika,
chemotherapeutischen Kitteln und Desinfektionsmitteln,
Fluorverbindungen, organischen Phosphatasen, Chelatbildner^
Emulgatoren und dergleichen vorgeschlagen. Beispiele für solche Mittel sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin
und S-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiaininotetraacetat
(Chelatbildner), Natriumfluorid (zur Verfestigung der Zahnoberfläche) und dergleichen.
Einige dieser Mittel besitzen eine zu schwache Wirkung. Andere Mittel, z.B. antiseptische Mittel und antibiotische
Mittel, sind zwar bis zu einem gewissen Grad wirksam, sie verursachen jedoch oftmals Nebenreaktionen, die manchmal
schlimmer sind .als der zu bekämpfende Zustand.
Es ist nun geklärt, daß die Ursachen einer Plaquebildung sehr
komplex sind und daß es zur chemischen Entfernung der Plaque
-14-
8098Λ5/1053
erforderlich ist, Verbindungen ganz spezieller chemischer
Struktur zu verwenden. Um zu diesem Zweck verwendbar zu sein, müssen die betreffenden Verbindungen ganz bestimmte
Eigenschaften, z.B. eine geringe antibakterielle Wirkung, eine sehr geringe Toxizität und das Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen,
z.B. einer Verfärbung der Zahnoberflächen, aufweisen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden umfangreichen toxikologischen und theratologischen Untersuchungen unterworfen.
Hierbei hat es sich gezeigt, daß ihre toxische Wirkung extrem gering ist und daß sie ferner eine so schwache
antibakterielle Wirkung aufweisen, daß die normale Mikroorganismenflora nicht verändert wird, d.h. daß sich keine
resistenten Stämme bilden. Schließlich besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung offensichtlich auch noch eine
bestimmte entzündungshemmende Wirkung. Theratologische Wirkungen
haben sich nicht gezeigt·.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden ferner umfangreichen in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen unterworfen,
wobei die bisher klinisch verwendeten Substanzen mit untersucht wurden. Die in-vitro-Untersuchungen wurden in einem
künstlichen Mund unter Verwendung extrahierter Zähne durchgeführt.
Künstlicher Mund:
Die Plaque-inhibierende Wirkung wurde in einem speziell konstruierten
künstlichen Mund, der zuerst von Pigman und Mit-
-15-
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arbeitern in "J. dent. Res.", Band 31, Seite 627 (1952)
beschrieben und später von Naylor und Mitarbeitern modifiziert wurde (vgl. "Dental Plaque", 1969), geprüft.
Die für die Versuche verwendete Vorrichtung ist in der
beigefügten Figur ί in allen Einzelheiten beschrieben. Sie besteht aus einer ummantelten Glaskammer, die mit·einer
Einlaßöffnung, an die mehrere Rohre (D, C1, C2, C3) angeschlossen
sind, versehen ist. Ein oder zwei extrahierte(r) menschliche(r) Zahn (Zähne) wird (werden) in die Kammer
eingebracht und entsprechend Figur 1 auf einem Glasrohr (auf Glasrohren) befestigt (B). Mit Hilfe perxstaltischer
Pumpen werden einer Mischkammer sich langsam bewegende Ströme (C1, C2, C3) von Substrat, Bakterien (Streptococcvs
mutans) und sterilem Speichel eingespeist. Aus der Mischkamner
wird dann das erhaltene Gemisch auf die Zahnoberflächen tropfen gelassen. Das Kammerinnere, in dem der (die)
Zahn (Zähne) enthalten ist (sind), wird unter geringem Überdruck gehalten. Dieser wird dadurch erreicht, daß durch das
Rohr D ein aus einem Gemisch aus Kohlendioxid und Stickstoff bestehender Gasstrom strömen gelassen wird. Die Temperatur
in der Kammer wird mit Hilfe eines in dem Karamermantel
zirkulierenden Wasserstroms konstant auf 35°C gehalten. Zur leichteren Durchführung der Untersuchungen können
mehrere entsprechende Vorrichtungen in Reihe geschaltet werden.
Ein in die Kammer eingebrachter Zahn erhält nach 3 bis 4
Tagen auf seiner Oberfläche eine Plaque. Diese Plaque bzw. dieser Belag besteht aus Speichelkomponenten, Zellfragmenten
und Bakterien. Durch Entfernen des in der Kammer befind-
-16-
e0984S/10S3
- 1β - 2817402
lichen Zahns in bestimmten Zeitabschnitten nach Beginn des Versuchs und Behandeln des Zahns mit verschiedenen Verbindungen
wird es möglich, die Fähigkeit der betreffenden Verbindungen zur Verhinderung der Plaquebildung, d.h, deren.
Plaque-inhibierende Wirkung, zu ermitteln.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in der geschilderten Weise untersucht. Hierbei zeigten sie eine deutlich
Plaque-inhibierende Wirkung, die weit höher war als bei Bakteriziden, wie Chlorhexidin. Chlorhexidin besitzt eine
antiseptische Wirkung, es zeigt jedoch sonstige unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. eine Verfärbung der Zahnoberfläche.
Weiterhin bilden sich nach langem Gebrauch resistente Stämme. Die mit Verbindungen gemäß der Erfindung durchgeführten
Versuche zeigen, daß sich selbst nach 1.4 Tagen bei der Behandlung mit Speichel, Nährmedium und Bakterien noch keine
Plaque gebildet hatte, wenn die Zahnoberfläche täglich zweimal behandelt wurde. In Figur 2 der Zeichnung sind typische
Ergebnisse nach 2-wöchentlicher Behandlung in der in Figur 1 beschriebenen Vorrichtung, d.h. bei kontinuierlicher
tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, dargestellt. Der jeweilige Testzahn wurde zweimal
täglich teilweise mit einer 4%igen Natriumfluoridlösung,
teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung und teilweise mit einer 1%igen Lösung einer Verbindung der Formel I
gemäß der Erfindung bedeckt. Wie aus Figur 2 hervorgeht, zeigt der mit einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung
behandelte Zahn keine Plaquebildung. Der mit der 4%igeri Natriumfluoridlösung bzw. der physiologischen Kochsalzlösung
behandelte Testzahn besitzt einen starken Plaquebelag.
-17-
6098AS/1053
Versuche in vivo:
Zu in-vivo-Versuchen haben sich als Versuchstiere Hunde
als geeignet erwiesen (vgl. Engelberg in "Odont. Revy.",
Band 16, Seiten 31 bis 41 - 1965).
Der Versuch wurde in der Weise durchgeführt, daß die Hunde
mit hartem Futter gefüttert wurden und 14 Tage lang mehrmals die Zähne gereinigt bekamen. Auf diese Weise erhielten
die Hunde einen sehr guten Zahnstatus, d.h. saubere Zähne ohne Kariesbefall. Die Zahnfleischtaschen und
sonstige Membranoberflächen in der Mundhöhle waren klinisch ohne Befund.
Nach dieser 2-wöchentlichen Behandlung wurde derVersuch begonnen.
Nun erhielten die Hunde weiches Futter. Gleichzeitig wurde mit der Zahnreinigung aufgehört, so daß günstige
Bedingungen für eine Plaquebildung und spätere Zerstörung der Zähne geschaffen wurden.
Durch Bürsten der Zähne teilweise mit Lösungen von Verbindungen der Formel I, beispielsweise der Verbindung des
später folgenden Beispiels 1 und sonstigen Verbindungen gemäß der Erfindung, und teilweise mit einer physiologischen
Kochsalzlösung ließ sich der Grad der Plaqueinhibierung ermitteln.
Ein anderer Weg zur Ermittlung der Plaquebildung besteht in einer quantitativen Bestimmung der Zunahme der Flüssigkeitsmenge in den Zahnfleischtaschen. Eine Plaquebildung verur-
-18-
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sacht eine Zunahme der Sekretion von Zahnfleischflüssigkeit (vgl. Attström und Mitarbeiter in "J. periodont. Res.",
Vorausdruck 1971). Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 3 graphisch dargestellt. Wie
aus Figur 3 hervorgeht, erreicht man im Vergleich zu Placebo-Versuchen
bei Verwendung der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 gemäß der Erfindung eine deutliche Abnahme
der Menge an Zahnfleischflüssigkeit.
Die Wirkung der Verbindungen wurde in der geschilderten Weise untersucht. Die Zahnoberflächen der Hunde wurden während
4 Wochen täglich zweimal gebürstet. Eine Kontrollgruppe derselben Hunde wurde parallel mit einer physiologischen Kochsalzlösung
behandelt. Eine visuelle sowie quantitative Ermittlung des Zahnstatus nach Beendigung der Behandlung zeigte,
daß bei den mit der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 gemäß der Erfindung behandelten Zähnen eine
weit geringere Plaquebildung feststellbar war als bei den Vergleichszähnen (vgl. Figur 2).
Die Ursache für die stark ausgeprägte plaqueverringernde Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist noch nicht
vollständig geklärt, vermutlich erniedrigen jedoch die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung die Oberflächenspannung
der Zahnoberflachen, wodurch die mögliche elektrostatische
Bindung der Plaque an die Zahnoberflächen verringert wird. Es ist jedoch durchaus möglich, daß die Wirkung
der Verbindungen gemäß der Erfindung auch auf andere Ursachen zurückgeht. Es hat sich ferner gezeigt, daß einige
Verbindungen gemäß der Erfindung eine stärkere Wirkung
-19-
609845/1053
entfalten als andere. Dies beruht vermutlich darauf, daß die
weniger wirksamen Verbindungen leichter von der Zahnoberfläche entfernt werden als die stärker wirksamen Verbindungen.
Die Bewertung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung beruht auf einer zweimaligen täglichen Applikation entsprechend
der üblicherweise eingehaltenen Reinigungsfrequenz der Zähne, nämlich einem Bürsten der Zähne am Korgen und
Abend. Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Brauchbarkeit
der Verbindungen gemäi3 der Erfindung zu dem angegebenen
Zweck ist ihre Wasserlöslichkeit. Bestimmte Verbindungen sind besser löslich als andere. Vorzugsweise werden solche
Verbindungen verwendet, deren Löslichkeit mindestens etwa 1 Gew.-% beträgt.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in Form
der H37xi.ro chloride oder Hydrofluoride hergestellt und untersucht.
Die betreffenden Salze werden auch bei üblicherweise verwendeten Massen zum Reinigen von Zähnen und der Hundhöhle
bevorzugt. Es können jedoch auch die Basen als solche oder sonstige pharmakologisch unbedenkliche Salze verwendet
werden. Solche Salze lassen sich in an sich bekannter Weise aus den Basen herstellen. Geeignete Salze sind
solche der Maleinsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure.
Bevorzugte Massen, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Additiven zugesetzt werden können, sind
Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundwasser, Mundsprays, Kaugummis, Tabletten und dergleichen. In derartigen Produkten
können die Verbindungen gemäß der Erfindung, bezogen auf das Gewicht der gesamten Masse, in Mengen von 0,1 bis
5 Gew.-~% zum Einsatz gelangen. Sie können auch zusammen mit
-20-
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2817402
anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid,
6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzylalkohol,
verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
4-n-Octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidinhydrochlor.id: .
4-n-Octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidinhydrochlor.id: .
28 g 2,6-Dioxo-4-n-octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin werden
unter Rühren in eine Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 trockenen Äthers eingetragen, worauf das
Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt
und dann durch langsame Zugabe von ¥asser und Natriumhydroxid zersetzt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag wird
abfiltriert, worauf die ätherische Lösung getrocknet und eingedanpft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0,01 mm Hg-Säule bei einer Temperatur
von 130° bis 132°C destilliert, wobei 22 g der freien Base erhalten werden. Die erhaltene Base wird in Äther gelöst,
worauf durch Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren
besitzt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 153° bis 157°C.
Entsprechend Beispiel 1 werden die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt:
-21-
S09845/1053
Tabelle I '
HCl
| Bei spiel Nr. |
R1 R2 | R3 | H | CHpCH2CHo0H | Hydrochlorid, Fp. in 0C |
153 - 157 |
| 1 | H-C3H17 · | H | CH2CH2CH0OH | 152 - 153 | ||
| 2 | H-C7H15 | H | CH2CH2CH2OH | 155 - 157 | ||
| •j | H-C10H21 | H | CH2CH2CH2OH | 153 - 159 | ||
| 4 | ' H-C9H19 | H | CiI2CH2OH | 122 - 123 | ||
| 5 | n-C9H19 | H | CH2CHpOH | 131 - 132 | ||
| 6 | H-C8H17 | H | CH2CH2CH2CHpOH | 143 - 150 | ||
| "■7 | H-C9H19 | H | CHpCH2CH2CHpOH | 143 - 149 | ||
| 8' | H-C0H17 | K | CHpCHpCH2CH2OH | 145 - 147 | ||
| 9 | H-C7H15 | H | CH2CH2CH2CH2CH2 | 143 - 149 | ||
| 10 | H-C8H17 | . H | CHpCH2CH0CH2CH2 | OH | 133 - 136 | |
| 11 | H-C7H15 | H | CH2CH2CH2CH2CH2 | OH | CH2OH 148 - 151 | |
| 12 | H-C7H15 | H | CH2CH2CH2OH | |||
| 13 | CH-.X J CH(CHp) ς ' CH3^ ά ° |
H | CH2CH2CH2OH | |||
| 14 | '2!> CH2 | 157 - 158 | ||||
| 172 - 173 |
-22-
609845/1053
| 15 | H-C9H19 | H | H | -(CH2J5OH | 143 | - 144 |
| 16 | H-C9H19 | H | CH3. | -(CH2J6OII . | 155 | - 156 |
| 17 | n-C9H19 | H | CH3 | CH2CH-CH3 OH |
103 | - 105 |
| 18 | '3^CH(CH0),- CHJ " 5 |
H | CH3 | (CH2J4OH | 124 | - 125 |
| 19 | H-C8H17 | H | (CH2J6OH | 163 | - 164 | |
| 20 | H-C10H21 | H | (CH2J2OH | 126 | - 128 | |
| 21 | H-C10H21 | (CH2J5OH | 140 - | 144 | ||
| 22 | H-C7Pr15 | CH2CH2CH2OH | 214 - | 216 | ||
| 23 | H-C7H15 | CH2CH2CH2CH2OH | 182 - | 184 | ||
| 24 | H-C8H17 | CH2CH2CH2OH | 212 - | 213 |
4-n-Hexyl-1-(5-hydroxypentylJ-piperidinhydrοChlorid:
17 g 4-n-Hexy!piperidin, 13 g 5-Chlorpentanol und 11g
Triäthylamin werden in 100 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung in einem Autoklaven 12 h lang auf eine Temperatur
von 120° bis 14O°C erhitzt wird. Dann wird die Lösung mit 200 ml 5n-Na0H verrührt. Nach dem Abtrennen und
Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel verdampft und die hierbei als Verdampfungsrückstand angefallene
Base bei 0,01 mm Hg-Säule und einer Temperatur von 130°
-23-
5098Λ5/1053
bis 1350C destilliert. Die Ausbeute beträgt 17,5 g. Das
Hydrochlorid wird in an sich bekannter Weise hergestellt und es besitzt einen Fp. von 142° bis 145°C
Entsprechend Beispiel 25 we'rden die in der später .folgenden
Tabelle II angegebenen Verbindungen hergestellt.
4-n-Decyl-1-(4-hydroxybutyl)-piperidinhydrochlorid:
In ein Gemisch aus 23 g 4-n-Decylpiperidin, 13 g Triäthylamin
in-100 ml Benzol werden langsam unter Rühren 17 g
Bernsteinsäureäthylesterchlorid eingetragen. Die Reaktion
verläuft heftig und- ist nach beendeter Zugabe beendet. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das
Filtrat wird in eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiunhydrid
in 500 ml trockenen Äthers eingetragen und darin 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Zersetzung
erfolgt durch langsame Zugabe von Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf die Äther/Benzol-Lösung
getrocknet und eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0,01 mm Hg-Säule und
einer Temperatur von 145° bis 147°C destilliert. Die Ausbeute beträgt 28 g (97% der theoretischen Ausbeute). Das
Hydrochlorid wird in der im Beispiel 1 geschilderten Weise gefällt. Nach dem Umkristallisieren besitzt es einen
Fp. von 152° bis 154°C.
-24- ·
,6Q9845/1Q53
rr/4 3 2^- η,
\/ 3
| Bei spiel Nr. |
R1 R2 | 4-H | (CH2)5OH | HydroChlorid, Fp. in 0C |
- 145 |
| 25 | 4-H-C6H13 | 4-H | (CH2)3OH ' | 142 | - 157 |
| 26 | 4-H-C10H21 . | 4-H | (CH2)3OK - | 155 | - 159 |
| 27 | 4-n-CgHig | 4-H | (CH2)40H | 158 | - 150 |
| 28 | 4-n-CgHig | 4-H | CPI2-CH-OH | 148 | - 102 |
| 29 | 4-H-C8H17 | CH, | 100 | ||
| 4-CH3 | CH2CH2CH2OH | - 215 | |||
| 30 | 4-H-C7H15 | 3-n-CgHig | CH2CH2CH2OH | 213 | - 127 |
| 31 | 3-H | 3-n-CgHig | CH2CH2OH | 120 | - 122 |
| 32 | 3-H | 4-H | CH2CH2CH2OH | 119 | - 158 |
| 33 | 4- 2 5"^>CH-CH9 C3H7-CH ^ • CH3 |
4-CH3 | CH2CH2CH2OH | 157 | - 212 |
| 34 | 4-H-C8H17 | 4-H ■ | CH2CH2CH2OH | 211 | - 172 |
| 35 | 4- 3 7^CHCHo H-C3H7 * ' |
•171 | |||
-25-
609845/1053
Fortsetzung Tabelle II 36 4- 3 1^
~\ *7 O —τι —Γ* FT
λ ο 4·—n—C H
39 . 4-H-C10H21
40 4-11-C9H19
42 4-H-C6H1 ^
43 4-n-CGH
45 4-H-C3H,
46 4-H-C11I
Beispiel 47 (Zahnpaste)
Bestandteile Gew.-%
Verbindung gemäß Beispiel 1 1
Dicalciumphosphat 50 Sorbit 6
Glyzerin 18 Natriumcarboxymethylcellulose 2
Natriumlaurylsulfat 1
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 0,1
-26-
| 4-H | CH2CHpOH | 146 | - 147 |
| 2-H | CH2CH2CH2OH | 76 | - 79 |
| 4-H | CH-CH2OH | 105 | - 106 |
| C2H5 | |||
| 4-H | (CHg)4OH | 152 | - 154 |
| 4-H | (CHp)5OH | 144 | - 145 |
| 4-H | (CHg)5OH | 142 | - 145 |
| 4-H | (CHg)6OH | 160 | - 162 |
| 4-H | (CHg)7OH | 141 | - 144 |
| 4-H | (CH2)6OH | , 147 | - 149 |
| 4-H | (CHg)10CH | 169 | - 172 |
| 4-H | (CH2)4OH | 147 | - 150 |
609845/1053
Pfefferminzöl 0,9
mit Wasser aufgefüllt auf 100
Beispiel 48 (Kaugummi)
Kern Gew.-%
Verbindung gemäß Beispiel 4 3
Fruktose 50
Glyzerin 5
Mannit 30
Gummigrundlage 2
Carboxymethylcellulose 10
Natriumcyclamat 1
B e s chi chtung Gew.-%
Carnaubawachs mit
Fruktose 9
Gummi arabikum 5
■ Dextrin 2
Aromastoff 2
(Die Kernmasse war bei 500C gemischt worden).
Beispiel 49 (Kautablette)
Mischung aus:
Verbindung gemäß Beispiel 3 10 g
Verbindung gemäß Beispiel 4 10 g Sorbit . 800 g
Kartoffelstärke 150 g
-27-
809845/1053
■5%ige wäßrige Gelatinelösung 30 g
Pfefferminzöl
Natriumc3'"clamat 2 g
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 1 g
wird zu 1000 Tabletten mit jeweils V/o der Verbindung gemäß
Beispiel 3 und 1% der Verbindung gemäß Beispiel 4 tablettiert.
Beispiel 50 (Mundwasser)
Gew.
-%
Verbindung gemäß Beispiel 4 1
Glyzerin , 10
Äthanol 15
handelsübliches Polyoxyäthylenderivat
von Sorbitanhydriden mit etwa 80 Oxyäthylengruppen (Tween 80) 0,1
Natriumcyclamat . 1,0
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 0,1
Mentholaroma 0,1
mit Wasser aufgefüllt auf 100.
-28-
80S845/1053
Claims (1)
- Patentansprüche•,l/l Piperidinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie de: allgemeinen Formel:C Η« CH5/3 2 2 \CH9 4 IN -die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel:^> substituiert ist, worin bedeuten: R2R^ einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest undRp ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, wobei die Reste R1 und Rp zusammen 3 bis einschließlich 14 Kohlenstoffatome aufweisen, undR, einen mit einem Hydroxylrest substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, daß die Summe der Kohlenstoffatome der Reste R1, Rp und R, mindestens 10, vorzugsweise 10 bis einschließlich 15, beträgt,entsprechen.-29-609845/10532. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin
R,, für einen Rest n-CoELr-, steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R- einen Rest CH0GH0CH0OHD c- c. c.darstellt.3. "Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin
R^ für einen Rest n-CqELq steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R- einen Rest CH2CH2CHpOH
darstellt.4. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin
R^ für einen Rest n-CgH^g steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R- einen Rest CH2CH2OH darstellt.5. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^für einen Rest n-CgELq steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R, einen Rest CH2CH2CH2CH2OH
darstellt.6. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin
R1 für einen Rest n-CgH^y steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R7 einen Rest
darstellt.-30-eO984S/1Q537. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest n-C^^c steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R-, einen Rest CHOCHOCHOCH darstellt.8. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest n-CJL,- steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R^ einen Rest CH2Ch2CH2CH2CH2CH2OH darstellt.9. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worinR1 für einen Rest .CH(CH2 )5 steht und sich der RestCH,in 4-Stellung befindet und worin R^ einen Rest CH2CH2CH2OH darstellt.10. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest n-C^Hp^ steht und sich der Rest in 4-Stellung befindet und worin R, einen Rest (CH2)^OH darstellt.11. Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein mono- oder dioxosubstituiertes Piperidin der allgemeinen Formel:-31-609845/1053γτ yworin R. , Rp und R, die angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel I reduziert; oderb) ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel:NH IIIworin R^ und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel:R3X IVworin R-* die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäureesterrest steht oder zusammen mit dem Hydroxylrest ein reaktionsfähiges Oxid bildet, alkyliert; oderc) ein quaternäres Pyridinderivat der allgemeinen Formel:-32-80984 571053worin fL und R, die angegebene Bedeutung besitzen und Z" für ein reaktionsfähiges Anion, beispielsweise ein Halogenid, steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel:H1.reduziert; oder
d1) zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel:1A-A-X^ VI · !NCH2 - CH2 - X Iworin R^ und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und A für Methylenreste, von denen einer durch einen Restder Formel "> substituiert ist, steht., mit einemR2-33-80984S/1053Aminoalkanol der allgemeinen Formel:HpN · JU VIIworin IW die angegebene Bedeutung besitzt, einen Ringschluß durchführt; oderd2) ein substituiertes Tetrahydropyran der allgemeinen Formel:η o viiiworin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:H2N · R3 VIIworin R^ die angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt; odere) eine Piperidinverbindung der allgemeinen Formel:IXworin R^ und R^ die angegebene Bedeutung besitzen und-34-80984S/1Q53Rc für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der einen in an sich bekannter V/eise in einen OH- oder CH20H-Rest überführbaren Rest, z.3. ein HaIogenatom, einen -NH2-, -OAc-, -O-Alkyl-, -0-CH2CgH1--, -COO-C2H5-, -CN-, oder -CHO-Rest, enthält, steht oder aus dem Rest -CO(CH2)nC00·C2H5 mit η = 0 bis 8 besteht,behandelt.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensweise a) die Reduktion mit Lithium aluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchführt.13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensweise d1) den Ringschluß bei einer Temperatur von 120° bis 170°C in einem Autoklaven und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensweise d2) die Behandlung bei einer Temperatur von 200° bis 3000C in einem Autoklaven durchführt.15. Mittel zur Behandlung der Mundhöhle und der Zahnoberflächen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 in fester Form oder in Form einer Lösung oder Suspension enthält.-35-609845/10531β. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 enthält.17. Mittel nach Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Zahnpaste, einem Mundwasser, einem Kaugummi oder einer Kautablette besteht.609845/1053
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |