TW202329918A - 用於急性及慢性創傷之組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種具有通式（A）之磺酸：
Description
本發明關於組成物，其可由醫學工作人員(醫生/護士)使用或亦由患者自身(或照顧其者)直接使用以用於對皮膚創傷（急性及慢性兩者）進行清潔及/或消毒，及用於移除存在於淺表身體病變（尤其創傷及慢性潰瘍）中之生物膜，或用於自口腔，尤其自牙周袋、植入體外周袋或自創傷移除壞死或感染組織。
熟知皮膚創傷（急性及慢性）含有複製且引起持續發炎性反應之微生物，尤其細菌。在慢性病變中，病毒微生物之連續存在導致嚴重且持續的發炎性反應，其最終促使損傷宿主生物體。實際上，出現炎症介體之持續產生及嗜中性白血球粒細胞之不斷遷移。後者在創傷溶胞酶及自由基中釋放，此為組織損傷之主要原因。此外，藉由後繼的慢性病變不能自體再生來抑制巨噬細胞。此外，可出現局部血栓且釋放具有血管收縮劑作用之代謝物，其可誘導組織低氧，從而引起進一步細菌增殖及組織損傷。由於一些感染性細菌物種之相當大的侵襲性，微生物組分可促使病變加重且增加生物膜層。
術語「生物膜」定義由活性細菌產生（儘管緩慢複製且黏附至病變床）的多醣、核酸、蛋白質、脂質及醣蛋白之薄層。形成於感染創傷中之生物膜有助於延遲其癒合。實際上，在生物膜之存在下，創造條件是為了使個別微生物相互作用，從而相互交換營養素及代謝物，使得建立實際組織之細菌群集。因此，生物膜在創傷內充當受保護之感染及細菌耐藥性爆發且其能夠保護細菌免於抗微生物劑（諸如抗生素及防腐劑）之作用。生物膜通常由複數個微生物層構成，且微生物細胞之間的通信為產生且維持生物膜自身之關鍵因素。
術語「慢性皮膚潰瘍」定義在適當治療至少六週之後不朝向癒合進展的皮膚病變。與病因無關（實際上存在糖尿病性、靜脈性、動脈性、血管炎性及創傷後慢性潰瘍），慢性皮膚潰瘍顯示使其成為慢性的一些常見病原性機制。在此等病原性機制中，最熟知的為：分泌物中過量存在發炎性蛋白質（細胞介素及蛋白酶）；病原性微生物對病變底部進行持續定殖；產生使藥物及敷料無法接觸病變底部之生物膜。慢性皮膚潰瘍之此等特徵減緩或阻止移除不可行材料之自溶過程、新血管之增殖（此為肉芽組織之形成所必需的）以及真皮及表皮細胞之增殖。
慢性皮膚潰瘍（例如，下肢之慢性皮膚潰瘍）為世界範圍內普遍存在的問題。實際上估計世界人群中之1.5%受此類病理學影響。由於年齡為顯著的風險因素，該等慢性皮膚潰瘍之發病率在小兒年齡中較低且在老年人中極高。
除了上文已特定參考慢性皮膚潰瘍之問題而強調之內容以外，應觀測到微生物增殖現象進一步引起或涉及與口腔相關之病變，諸如牙周病及植入體外周炎（perimplantitis）。
術語「牙周病」定義一群侵襲牙齒支撐組織或牙周膜之系統的發炎性病變，其可區分為淺表牙周膜（牙齦）及深層牙周膜（牙周韌帶、牙根骨質及牙槽骨）。牙周病之最常見病因為微生物，尤其為細菌，且所涉及之微生物為斑塊通常存在於細菌斑塊中之彼等者。當由於過量細菌增殖及/或生物體防禦機制減少（失去保持組織健康的正常平衡）時，發生感染。當炎症僅涉及淺表牙周膜時，臨床圖片為牙齦炎，當在另一方面（在不存在適合治療之情況下）時，炎症延伸超出牙齦區域，從而影響牙周膜之深層區域(牙槽骨、牙周韌帶及牙骨質），臨床圖片為牙周炎。牙齦炎侵襲牙齒附近之牙齦（邊緣牙齦）且症狀（其在適合治療性治療之後完全可逆）包含牙齦邊緣變紅、水腫及機械刺激後出血。在牙周炎中，牙齒支撐系統經破壞且其顯現為附著及骨質流失、袋之形成及牙齦之收縮。牙周炎之典型徵象為形成與牙齒鬆動相關之牙周袋。牙齒支撐組織之破壞在大多數情況下是不可逆的。牙周炎始終在牙齦炎之前，且因此藉由預防牙齦炎，有可能預防牙周炎。
牙齦炎及牙周炎為顯示基本上細菌但多因素病因之病變，其中三種輔因素相互作用：宿主易感性、環境因素及行為因素。儘管為牙周病發作所必需，但細菌斑塊受與宿主之相互作用及影響臨床病程之許多局部及全身性因素（諸如（例如）糖尿病）影響。在意大利，牙周病影響約60%之人群且35歲與44歲之間的個體尤其受影響。此百分比包括表面形式（牙齦炎，其影響牙齒附近的部分牙齦或邊緣牙齦）及深層形式（正常牙周炎）兩者。
牙周病之治療旨在阻止疾病之進展且預防或減少可能復發之發作。特定言之，牙周炎療法必須考慮病理學之多因素性質且提供能夠面臨問題之複雜性的臨床治療。經由齦上及齦下細菌斑塊之機械移除（例如，藉由刮匙或超音波設備）以及經由局部或全身性藥物之可能使用來實行及實現對致因劑之控制。在牙周病原微生物中，對以下物種計數：伴放線放線桿菌凝集桿菌屬（
Aggregatibacter actinomycetemcomitans）、牙齦卟啉單胞菌（
Porphyromonas gingivalis）、福賽斯坦納菌（
Tannerella forsythia）及齒垢密螺旋體（
Treponema denticola）。
根據上文強調之內容，顯而易見的是為了有效抵抗牙周病，必需減少口腔中之細菌負載。
術語「植入體外周炎」定義侵襲鄰近於骨整合植入體（充當固定義齒之支撐件的人造牙根）且導致牙槽骨組織破壞及流失的發炎性過程。原因為可變的且可與植入假體之手術程序及伴隨的細菌感染兩者有關。然而應注意，細菌性病原學組分加重連接至假體之手術植入體的問題。為了防護骨整合過程，使用抗生素及抗炎性藥物之投予、相關區域之可能的手術治療（所謂的刮除術）以及引導骨骼再生。
所有治療旨在自植入體表面消除細菌，亦即盲技術（blind technique）（亦即不刺穿可見牙齦）及開放性手術（亦即刺穿及升高牙齦）。盲技術治療之侵襲性較低，但不能與骨骼再生相結合，骨骼再生始終需要提起牙齦瓣。此外，其為以實質上「盲的」方式進行之治療，此並不能夠查看及檢查所治療區域中之微生物負載是否實際上已減至最小。
機械類型之治療提供刮匙、碳酸氫鈉噴射裝置或粉末噴射裝置、研磨機（用於移除植入體之所有表面線圈及粗糙度）之使用。非機械治療提供防腐劑及抗生素溶液之使用，兩者均作為漱口水及緩慢釋放活性成分之組成物。雷射可用於以物理方式對表面進行滅菌。
藉由以化學方式消毒或以物理方式滅菌來限制自身以消除細菌的所有治療之缺點為細菌將再次定殖經消毒或滅菌之區域。此是因為細菌不僅在植入體上且在口腔中實質上普遍存在。
亦應注意，在植入體外周炎及中等至嚴重程度之牙周病兩者中，通常需要實現手術療法（在局部麻醉下之清創術）以移除鄰近於植入體或牙齒之受感染組織。然而，僅手術程序不能完全移除病變中形成之生物膜，使得需要使抗生素及消毒劑之投予與清創術相結合。
在口腔病理學之情形下，由於其特定頻率，亦必須提及口瘡。術語「口瘡」定義口腔內部黏膜之破裂引起的疼痛性潰瘍。此等潰瘍週期性地形成且可完全在一次發作與下一次發作之間癒合。在大多數情況下，個體口瘡之持續時間在8天與10天之間變化。大部分口瘡出現在口腔之非角質化上皮之表面上，且更特定言之，除黏附牙齦、硬齶及舌頭背面以外的各處。口瘡之症狀在輕度不適直至進食及飲食困難之間變化。病狀為極常見的且影響約20%之人群。口瘡之形成通常在嬰兒或青年期發作且病狀通常持續若干年，然後逐漸消失。目前尚未針對口瘡鑑別出明確治療，且治療集中於疼痛管理、癒合時間減少及復發頻率降低。
根據上文已揭示之內容，顯而易見的為皮膚病變（慢性皮膚潰瘍）及口腔病變（牙周病、植入體外周炎、口瘡）之最佳治療需要急劇減少細菌污染，此又需要有效移除生物膜及壞死或感染組織。然而，用於移除壞死或感染組織之常用手術方法（亦即清創術）具有許多缺點（患者出血風險、需要住院、複雜性及高執行成本）。
近年來，大量研究已強調脂質對微生物病原性及生物膜形成的貢獻。此等分子構成胞外組織之重要成分，其保護細菌及真菌生物膜免受其潛在溶解劑之侵襲。包圍生物膜之密集胞外基質主要由醣蛋白（55%）、碳水化合物（25%）、核酸（5%）及脂質（15%）構成，主要為甘油酸及鞘脂，其對細胞黏附至表面及生物膜形成而言是關鍵的。鑒於前述組成物，陰離子界面活性劑之使用應允許生物膜之組分之溶合及其後繼分解，陰離子界面活性劑為肥皂及清潔劑之組分。然而，用施用至慢性創傷的不同類型之肥皂進行的測試從未給出所需結果。實際上，先前的研究已揭露磺酸（如甲磺酸、乙磺酸及丙磺酸（PCT/IB2019/051146、PCT/EP2020/051652））在破壞慢性創傷且亦牙周袋中所存在之生物膜中的異常活性。已觀測到，生物膜之破壞之後為所治療創傷之自發進展性癒合。
儘管如此，需要提供可用於以同等有效方式破壞且移除存在於皮膚潰瘍中之生物膜及壞死性或感染組織，同時使所存在之微生物物種變性的替代組成物。
在一特定實例中，由於質子及對應磺酸陰離子解離以及視接觸時間而定之灼熱感而在與由97%水構成之生物膜接觸後存在放熱效應需要用專業化藥物護理工作人員施用此等製劑。
因此，存在對於以下者的另外需要：允許以較低侵襲性方式且因此可能自主地藉由患者，但以同等有效方式移除皮膚潰瘍中存在之生物膜及壞死性或感染組織，同時使所存在之微生物物種變性的新組成物。
本發明關於組成物之用途，該組成物包含具有通式（A）之磺酸：
（A）
其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變或自口腔移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
在另一態樣中，本發明關於組成物之用途，該組成物包含具有通式（A）之磺酸：
（A）
其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在對急性或慢性皮膚病變進行消毒中使用。
芳基磺酸通常具有強酸度，然而酸度視取代基而定。根據本發明之例示性磺酸及其p
K a及酸解離常數
K a在表1中給出。
較佳地，該組成物進一步包含非水性質子受體。本發明之發明人已發現，將磺酸與非水性質子受體組合提供移除皮膚病變中存在之細菌生物膜及壞死及/或感染組織且同時防止由磺酸之酸性活性導致之對皮膚病變及周圍皮膚之任何損傷的出人意料的組合功效。
已證實含有磺酸及非水性質子受體之組成物尤其適用於移除皮膚病變中（較佳急性或慢性皮膚潰瘍中）存在之生物膜及壞死及/或感染組織。
尤其在強磺酸之情況下，藉由添加非水性質子受體在組成物中合乎需要地抵償強酸性作用，該強酸性作用可能提供侵襲性作用。
本發明之發明人另外已發現，當將水而不是非水性質子受體添加至組成物時，顯著阻礙了組成物移除皮膚病變中存在之生物膜及壞死性及/或感染組織之有效性。
已報告若干磺酸化合物及其組成物之抗微生物功效。然而，鑒於此等已知組成物以相當大的量（至少10 wt%或更多）含有水且其等不含非水性質子受體，此等組成物對移除皮膚病變中存在之生物膜及壞死及/或感染組織並不有效。在彼等情況下，已發現需要額外機械（亦即外科）清創術行動來移除生物膜。
在較佳實施方式中，該非水性質子受體為至少一種組分，其選自：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、無水碳酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉鹽、葡糖酸鈉、無水二氧化矽、四乙氧基矽烷、聚乙二醇、及其等之混合物。較佳地，該非水性質子受體為二甲亞碸。
在另一態樣中，本發明關於弱磺酸（較佳烷基苯磺酸）（其較佳具有2與10之間，較佳2與5之間的酸解離常數
K a）之用途，其用於對急性或慢性皮膚創傷進行消毒及清潔。
亦已證實弱磺酸尤其適用於移除皮膚病變中（較佳急性或慢性皮膚潰瘍中）存在之細菌生物膜及壞死性及/或感染組織。由本發明之發明人進行之實驗證實弱磺酸能夠以優越的界面活性劑效應穿透細菌生物膜至其組分，從而允許其完全移除而不會產生熱或疼痛的感覺。
因此，弱磺酸之尤其輕度作用允許獲得極佳消毒結果及移除生物膜及壞死及/或感染組織而不引起副作用，諸如灼熱感。因此，患者可自主施用弱磺酸而無需專業人員（諸如醫生及護士）之干預，由此克服已知組成物之侷限性。
本發明亦關於一種包含磺酸與至少一種非水性質子受體之混合物的組成物，該非水性質子受體較佳為如下溶劑及/或物質/溶劑：具有鹼性特徵且因此能夠接受質子，其允許調整，較佳降低根據本發明之組成物之酸度。較佳地，磺酸為弱磺酸。
在一較佳實施方式中，至少一種非水性質子受體選自：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、無水碳酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉鹽、葡糖酸鈉、無水二氧化矽、四乙氧基矽烷、聚乙二醇、及其等之混合物。
本發明之組成物包含濃度在50% w/w與90% w/w之間的，較佳在60% w/w與80% w/w之間的磺酸。
本發明之組成物包含呈5%至50% w/w，較佳10%至40% w/w之量的非水性質子受體。
在一些實施方式中，在磺酸不完全可溶於非水性質子受體或非水性質子受體之混合物中的情況下，若需要，則添加少量的水，至高達最大5% w/w。
本發明關於組成物，該組成物含有具有通式（A）之磺酸：
（A）
其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變或自口腔移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
本發明關於組成物，該組成物含有具有通式（A）之磺酸：
（A）
其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在對急性或慢性皮膚病變進行消毒中使用。
較佳地，該組成物進一步包含非水性質子受體。
較佳地，非水性質子受體為至少一種組分，其選自：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、無水碳酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉鹽、葡糖酸鈉、無水二氧化矽、四乙氧基矽烷、聚乙二醇、及其等之混合物。
較佳地，非水性質子受體在室溫下為液體。在一較佳實施方式中，非水性質子受體為選自以下者之溶劑：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、及其等之混合物。
更佳地，非水性質子受體為組成物之磺酸之溶劑。
最佳地，非水性質子受體為或包含二甲亞碸。
特定言之，組成物含有至多5 wt%水，較佳實質上不含水。
在實施方式中，磺酸之酸解離常數（
K a）在2與700之間，較佳在2與200之間，更佳在2與100之間，甚至更佳在2與10之間，最佳在2與5之間。
在實施方式中，磺酸選自苯磺酸、愈創木酚磺酸（guaiacolsulphonic acid）、2-酚磺酸、3-酚磺酸、4-酚磺酸及具有通式（I）之烷基苯磺酸。
在實施方式中，組成物進一步包含根據通式（A）之另一種磺酸，其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且烷基鏈在苯環之位置3或4處，其中該磺酸與該另一種磺酸不同。組成物含有根據通式（A）之磺酸及根據通式（A）之另一種磺酸之混合物。
在實施方式中，按組成物之總重量計，磺酸之量或磺酸之總量為50% w/w至90% w/w，較佳為60% w/w至80% w/w。
在實施方式中，按組成物之總重量計，非水性質子受體組分呈5% w/w至50% w/w，較佳10% w/w至40% w/w之量。
較佳地，組成物實質上不含硫酸。
在實施方式中，磺酸與其鹽之莫耳比為至少10:1，更佳為20:1，最佳為50:1，尤其其鹽實質上不存在。磺酸之鹽可為任何鹽，包括鈉、鉀、銨等。
在實施方式中，使用包含將組成物施用至皮膚病變之細菌生物膜及/或壞死或感染組織上。
在實施方式中，其中使用包含在施用組成物後1秒至30分鐘之間的時間內自皮膚病變移除組成物。
在特定實施方式中，使用包含在施用組成物後1秒至10分鐘之間，較佳5分鐘內、更佳1分鐘內的時間內自皮膚病變移除組成物。在磺酸具有2至100範圍內之
K a的情況下，尤其在磺酸具有10至100範圍內之
K a的情況下，此使用為較佳的。
藉由選擇非水性質子受體且調整磺酸及非水性質子受體之相對量，可調整施用時間窗（application time window）。
在特定實施方式中，使用包含在施用組成物後1秒至30分鐘之間，較佳1分鐘至30分鐘之間、更佳5分鐘至30分鐘之間的時間內自皮膚病變移除組成物。在磺酸具有低於100之
K a、尤其低於10之
K a的情況下，此用途為較佳的。藉由選擇非水性質子受體且調整磺酸及非水性質子受體之相對量，可調整施用時間窗。
在一特定實施方式中，本發明關於一種具有通式（I）之烷基苯磺酸
式（I）
其用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
在式（I）中，n為0至20，較佳1至20，較佳2至13之整數。較佳地，n等於0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
烷基鏈可在苯環之位置3或4處。
較佳地，式（I）之烷基苯磺酸之酸解離常數
K a在2與10之間，較佳在2與5之間。
在一較佳實施方式中，烷基鏈具有n=0、1或11。
在一較佳實施方式中，烷基鏈在苯環之位置4處。
在一較佳實施方式中，烷基鏈具有0至20，較佳1至13之n，且位於苯環之位置4處。
在本發明之一個實施方式中，n等於0、1或11，且烷基鏈在苯環之位置3或4處，較佳在位置4處。在一尤佳實施方式中，式（I）之烷基苯磺酸為4-乙基-苯-磺酸。
在一較佳實施方式中，烷基苯磺酸為4-十二烷基-苯-磺酸，其在有機磺酸中為最弱中之一者：
具有經估計在2至3範圍內之酸解離常數
K a。此意謂約57%之酸形式在與生物膜接觸後保持未解離（藉由對二階方程式X
2+K
a×X - 70×K
a=0進行求解估計之值，其中X表示質子濃度（H+）濃度）。因此，中性形式具有易於穿透非極性部分且尤其生物膜之脂質組分的能力。同時，在水存在下發生的解離歸功於質子之高水合能量而產生脫水效應，能夠螯合生物膜及其含有之微生物物種中存在之水分子。
十二烷基苯磺酸針對生物膜之作用之有效性最可能由此等兩種作用之間的精細及不可預測平衡產生。特定參考4-十二烷基-苯-磺酸觀測到此效應，但其可轉移至所有弱烷基苯磺酸，較佳地，酸解離常數在2與100之間。
式（I）之烷基苯磺酸因此對急性及/或慢性皮膚病變（創傷及/或潰瘍）發揮消毒劑作用，從而提供生物膜及壞死及/或感染組織之移除而不產生副作用，諸如灼熱感。因此，患者可自主施用弱磺酸而無需專業化工作人員（諸如醫生及護士）之干預，因此克服已知組成物之侷限性。
此作用是因為酸之界面活性劑容量使其能夠穿透病變上所存在之生物膜，從而允許壞死組織脫離且經由用水簡單洗滌來完全移除。此外，界面活性劑作用連同酸解離效應有助於消除生物膜中存在之微生物，尤其細菌及真菌。
酸解離常數之值為約600的其他磺酸（例如在位置4處含有非極性基團，諸如3-甲基苯磺酸或4-乙基苯磺酸）亦具有相當大的抗微生物活性，即使歸因於上文所列之原因及較長烷基鏈，其具有比4-十二烷基苯磺酸更低的穿透效應及更低的界面活性劑活性。
對患者之生物膜進行的測試實際上揭示良好的抗微生物活性，即使低於4-十二烷基苯磺酸之抗微生物活性。
3-甲基苯磺酸 4-乙基苯磺酸
在另一態樣中，本發明關於一種組成物，其包含式（A）之磺酸，較佳式（I）之烷基苯磺酸作為活性成分，較佳與適合非水性助劑（co-formulant），較佳充當非水性質子受體之助劑組合且能夠調整，尤其降低組成物之酸度。
根據本發明之組成物能夠在自施用後幾十秒內自皮膚之感染區域移除生物膜及壞死組織。組成物可藉由適合於允許其分佈之任何手段直接施用至待治療之區域。
在幾分鐘之接觸時間之後，可藉由使用簡單紗布及用生理溶液或用無菌水流洗滌所治療皮膚或黏膜之表面而容易地自皮膚或自黏膜移除組成物。
因此，藉由向皮膚病變施用根據本發明之組成物，有可能獲得可經由一種外科清創術獲得之相同效果，然而沒有與此後一種程序相關之熟知缺點。此新且有效的治療可能性為可用的，其中在輕度、中度及高度嚴重性之情況下，患者亦直接具有顯著益處。
包含式（A）之磺酸，較佳式（I）之烷基苯磺酸的根據本發明之組成物可調配為溶液或凝膠且可容易地施用至急性及慢性皮膚潰瘍。
藉由根據本發明之組成物展現的出人意料地無法預期的特性為，此組成物能夠對生物膜及壞死或感染組織起作用，引起其崩解且允許在自施用幾分鐘之後使用簡單紗布及水或鹽水溶液流將其容易且無痛的移除，且因此避免複雜、疼痛及昂貴的外科程序。
組成物之作用明顯歸因於烷基苯磺酸對生物膜之組分的穿透及界面活性劑能力，且其亦歸因於具有高水合焓（-1130千焦/莫耳）之氫離子（H
+）或質子之後續釋放，引起構成感染組織中之生物膜或增殖的微生物物種之脫水。此作用機制之發生與存在的微生物物種無關，且使根據本發明之組成物對任何微生物物種具有活性，無論是細菌、真菌或病毒。
此外，本發明之發明人已預見使用式（A）之磺酸，尤其式（I）之烷基苯磺酸，以及少量溶劑或非水性質子受體，其允許調整且更精確地降低根據本發明之組成物之酸度。藉由降低由磺酸釋放的質子之濃度，後者可有效用於亦自主治療存在生物膜之急性及慢性皮膚病變及潰瘍，以產生所需破壞性作用同時消除感染性微生物物種，而不對健康周圍組織產生任何損傷。
在一個實施方式中，組成物包含磺酸，較佳為烷基苯磺酸，其量在50% w/w與90% w/w之間，較佳在60% w/w與80% w/w之間。
較佳地，組成物進一步包含充當選自以下者之非水性質子受體的溶劑：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇及碳酸丙烯酯，其以10%（w/w）與50%（w/w）之間，較佳20% w/w與40% w/w之間的量存在於組成物中。視需要，添加少量水作為用於磺酸之溶劑。
在一個實施方式中，組成物包含選自上文所列之一者的溶劑之混合物。在此情況下，將在所使用的溶劑中劃分10%至50%或20%至40%之濃度。
在一個實施方式中，將組成物調配為凝膠。在此情況下，將非晶形二氧化矽添加至呈1%（w/w）與10%（w/w）之間的量的磺酸之經稀釋溶液中以獲得呈凝膠形式之產物。
在根據本發明之組成物之另一實施方式中，凝膠之流變學藉由添加四乙氧基矽烷而最佳化，該四乙氧基矽烷充當交聯劑。
不同調配物之製備程序並未詳細描述於下文中，因為可按可變順序將各種調配物之化學組分添加至磺酸中且又不改變最終溶液之特性。
以下本發明之例示性但非限制性實施例描述兩種試管內抗微生物活性測試（實施例1）及基於根據本發明之組成物之用途治療皮膚病變之程序（實施例2）。
調配物
本發明之例示性調配物如下：
組成物1：苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w
組成物2：酚磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w
組成物3：愈創木酚磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w
組成物4：4-乙基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w
組成物5：4-甲基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w
組成物6：70% 4-十二烷基苯磺酸及2-丙醇（30%）w/w
磺酸之p
K a及
K a值在下表1中給出：
表1：磺酸之酸解離常數
| 磺酸 | p K a | K a |
| 苯磺酸 | -6.5 | 3160 |
| 酚磺酸（鄰位、間位、對位） | ＜-3 | ＞ 1000 |
| 4-甲基苯磺酸 | -2.8 | 630 |
| 4-乙基苯磺酸 | -2.8 | 630 |
| 4-十二烷基苯磺酸 | -0.45 ± 0.50 | 3 |
p
K a及
K a值基於文獻參考，其包括：
● E. P. Serjeant及B. Dempsey（編）,
Ionization Constants of Organic Acids in Solution, IUPAC化學資料系列第23期, Pergamon Press, Oxford, UK, 1979；
● Part of Journal of Research of the National Bureau of Standards. 第31卷, 1943年12月, pH VALUES OF ACID.SALT MIXTURES OF SOME AROMATIC SULFONIC ACIDS AT VARIOUS TEMPERATURES AND A CRITERION OF COMPLETENESS OF DISSOCIATION, Walter j. Hamer. Gladys D. Pinching及S. F. Acree；
● Guthrie, J. P. Hydrolysis of esters of oxy acids: pKa values for strong acids. Can. J. Chem. 1978, 56, 2342-2354；
實施例 1 - 活體外抗微生物活性測試
針對以下微生物菌株（購自Diagnostic International Distribution S.p.A.）測試根據本發明之組成物之調配物之抗微生物活性：銅綠假單胞菌（
Pseudomonas aeruginosa）ATCC 15442、金黃色葡萄球菌（
Staphylococcus aureus）ATCC 6538、大腸桿菌（
Escherichia coli）ATCC 10536、海氏腸球菌（
Enterococcus hirae）ATCC 10541、白色念珠菌（
Candida albicans）ATCC 10231。製備不同微生物菌株之混合物，其具有針對各物種在1.5 × 10
12至5.5 × 10
12範圍內之菌落形成單位（colony forming unit；CFU）中表現的濃度。將100 μl混合物樣本接種於含有胰蛋白腖大豆瓊脂（Tryptone Soya Agar；TSA）固體培養基之皮氏培養皿中。根據已知及標準化分析方法，亦即經由微量吸管將液體樣本放置於瓊脂之表面上且使用無菌玻璃珠將液體樣本分佈於瓊脂之表面上進行播種。隨後，將根據本發明之組成物之六種調配物之50 μl等分試樣放置於各皮氏培養皿之瓊脂之中心區域中。接著將盤在37℃下培育24 h。
圖1顯示標記為X1之皮氏培養皿，其中放置含有4-乙基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w之調配物之50 μl等分試樣。
圖2顯示標記為X2之皮氏培養皿，其中放置含有4-甲基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w之調配物之50 μl等分試樣。
圖3顯示標記為X3之皮氏培養皿，其中放置含有70% 4-十二烷基苯磺酸及2-丙醇（30%）之調配物之50 μl等分試樣。
用含有70% 4-十二烷基苯磺酸及DMSO（30%）之調配物獲得類似結果。
在培育之後，檢查盤以便評估其上放置六種調配物之樣本的瓊脂區周圍的微生物增殖（菌落形成）及抑制圈寬度（亦即，抑制微生物增殖之區域部分之尺寸）。如圖中所示，在所有皮氏培養皿中觀測到根據本發明之調配物之放置區周圍的微生物生長之明顯抑制區。對於組成物6，具有較大的圈。所獲得之分析結果指示不同調配物能夠抑制10
11CFU之革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌及真菌物種白色念珠菌之生長。
實施例 2 - 治療受慢性皮膚潰瘍影響之患者
藉由應用包含以下步驟之治療方案，對逾20名志願者患者測試根據本發明之組成物：
a) 在施用調配物之前藉由沖洗創傷且將其乾燥來準備創傷；
b) 施用調配物；
c) 等待約5至10分鐘；
d) 用簡單紗布及水或鹽水溶液流自創傷移除調配物。
對組成物4及5進行之測試產生較差結果，儘管活體外驗證了經論證之抗微生物活性。試管內測試與活體內測試之間的差異與本發明之組成物6主題對其顯示較佳活性的生物膜之存在有關。
對含有4-十二烷基苯磺酸及30%異丙醇之組成物6之患者的有效性之實施例報告於圖4及圖5中。
圖4.左側圖像顯示糖尿病患者之左腳橈骨之慢性潰瘍。潰瘍之底部完全被淡黃色軟腐皮覆蓋，左側中更厚。在右側，用本發明之組成物6主題（含有70% 4-十二烷基苯磺酸及2-丙醇（30%））治療之後的腳之相同部分。在腐皮被移除時，潰瘍底部看起來完全乾淨。
圖5.左側圖像顯示靜脈來源之慢性內踝潰瘍。底部幾乎完全被堅硬的淡黃色腐皮覆蓋。右側圖像顯示，在用本發明之組成物6主題（含有70% 4-十二烷基苯磺酸及2-丙醇（30%））治療後，潰瘍之底部，當腐皮被移除時，其看起來乾淨且呈粒狀。
在所有經治療患者中實現病變底部之粒化。
藉由包含4-十二烷基苯磺酸及2-丙醇或二甲亞碸（DMSO）的以下調配物7及8獲得甚至進一步改良之結果：
| 調配物7 | |
| 組分 | 重量百分比 |
| 4-十二烷基苯磺酸 | 70-90% |
| 2-丙醇 | 10-30% |
| SiO 2（平均直徑為0.3微米） | 1-3% |
| TEOS | 0.5-1% |
| 調配物8 | |
| 組分 | 重量百分比 |
| 4-十二烷基苯磺酸 | 70-90% |
| 二甲亞碸 | 10-30% |
| SiO 2（平均直徑為0.3微米） | 1-3% |
| TEOS | 0.5-1% |
組成物包括非晶形二氧化矽SiO
2及四乙氧烷（tetraethoxylane，TEOS）且調配為凝膠。凝膠形成之組成物增強創傷之局部治療，因為組成物在施用期間保持固定在創傷上。
因此，施用含有用適當溶劑稀釋之4-十二烷基苯磺酸的根據本發明之組成物6在所有情況下提供病變中之組織之完全恢復，從而促進其癒合。上文所描述之治療方案可潛在地應用於所有患者，因此避免複雜、昂貴且潛在有風險的外科程序。此外，用根據本發明之組成物治療可減少對抗生素療法之需求，該等抗生素療法實質上昂貴且與日益出現的抗生素抗性現象相關。
無
參考說明例示性及非限制性形式之實施方案的所附圖式可更佳地理解及實施本發明，該等圖式中：
[圖1]為皮氏培養皿（Petri dish）之照片，其顯示在根據本發明的含有4-乙基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w之組成物之放置區周圍的微生物生長抑制圈。
[圖2]為皮氏培養皿之照片，其顯示在根據本發明的含有4-甲基苯磺酸（70%）、水（5%）、及DMSO（25%）w/w之組成物之放置區周圍的微生物生長抑制圈。
[圖3]為皮氏培養皿之照片，其顯示根據本發明的包含70% 4-十二烷基苯磺酸及2丙醇（30%）之組成物之放置區周圍的微生物生長抑制圈。
用包含70% 4-十二烷基苯磺酸及DMSO（30%）之組成物獲得類似結果。
[圖4]為顯示用根據本發明之組成物治療存在於大腳趾上之慢性創傷之功效的照片。
[圖5]為顯示用根據本發明之組成物治療存在於患者之腿上之慢性創傷之功效的照片。
Claims (39)
- 一種組成物，其包含具有通式（A）之磺酸： （A） 其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變或自口腔移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
- 一種組成物，其包含具有通式（A）之磺酸： （A） 其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該芳烴基或苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在對急性或慢性皮膚病變進行消毒中使用。
- 如請求項1或請求項2之使用之組成物，其中該組成物進一步包含非水性質子受體。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該非水性質子受體為至少一種組分，其選自：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、無水碳酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉鹽、葡糖酸鈉、無水二氧化矽、四乙氧基矽烷、聚乙二醇、及其等之混合物。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該非水性質子受體為或包含二甲亞碸。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該組成物含有至多5 wt%水，較佳實質上不含水。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該磺酸之酸解離常數（ K a）在2與700之間，較佳在2與200之間，更佳在2與100之間，甚至更佳在2與10之間，最佳在2與5之間。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該組成物進一步包含根據通式（A）之另一種磺酸，其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，其中該磺酸與該另一種磺酸不同。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中按該組成物之總重量計，磺酸之量或磺酸之總量為50% w/w至90% w/w，較佳為60% w/w至80% w/w。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中按該組成物之總重量計，該非水性質子受體組分呈5% w/w至50% w/w，較佳10% w/w至40% w/w之量。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該組成物實質上不含硫酸。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中磺酸與其鹽之莫耳比為至少10:1，更佳為20:1，最佳為50:1，尤其其鹽實質上不存在。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該磺酸為具有通式（I）之烷基苯磺酸： （I） 其中n為0至20，較佳1至20、更佳2至13之整數，且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
- 如請求項13之使用之組成物，其中n等於0、1或11。
- 如前述請求項13至14中任一項之使用之組成物，其中該烷基鏈在該苯環之位置4處。
- 如前述請求項13中任一項之使用之組成物，其中n為0至20，較佳為1至13，且該烷基鏈位於該苯環之位置4處。
- 如請求項13之使用之組成物，其中n等於0、1、2或12，且該烷基鏈在該苯環之位置3或4，較佳在位置4。
- 如前述請求項13至17中任一項之使用之組成物，該烷基苯磺酸之酸解離常數在2與5之間。
- 如請求項13之使用之組成物，該磺酸選自：4-十二烷基-苯-磺酸、甲基-苯-磺酸、及乙基-苯-磺酸。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該使用包含將該組成物施用至該皮膚病變之細菌生物膜及/或壞死或感染組織上。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其中該使用包含在施用該組成物後1秒至30分鐘之間的時間內自該皮膚病變移除該組成物。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其用於對急性或慢性皮膚病變進行消毒。
- 如前述請求項中任一項之使用之組成物，其進一步包含非晶形二氧化矽且較佳四乙氧烷（tetraethoxylane），且調配為凝膠。
- 一種組成物，其包含具有通式（A）之磺酸： （A） 其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該磺酸呈50% w/w至90% w/w，較佳60% w/w至80% w/w之量；及至少一種質子受體，其選自：二甲亞碸、異丙醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、碳酸丙烯酯、無水碳酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉鹽、葡糖酸鈉、聚乙二醇、無水二氧化矽、四乙氧基矽烷、及其等之混合物；非水性質子受體，其呈5% w/w至50% w/w，較佳10% w/w至40% w/w之量，其中較佳地，該組成物進一步包含非晶形二氧化矽且更佳四乙氧烷，且調配為凝膠。
- 如請求項24之組成物，其中該非水性質子受體為或包含二甲亞碸。
- 如前述請求項24至25中任一項之組成物，其中該組成物含有至多5 wt%水，較佳實質上不含水。
- 如前述請求項24至26中任一項之組成物，其中該磺酸之酸解離常數（ K a）在2與700之間，較佳在2與200之間，更佳在2與100之間，甚至更佳在2與10之間，最佳在2與5之間。
- 如前述請求項24至27中任一項之組成物，其中該組成物進一步包含根據通式（A）之另一種磺酸，其中R為芳烴基，較佳為苯基，其中該苯基視需要經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：烷基、OH及烷氧基，諸如甲氧基，其中該取代基較佳為具有1至20之碳原子數的烷基且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，其中該磺酸與該另一種磺酸不同。
- 如前述請求項24至28中任一項之組成物，其中該組成物實質上不含硫酸。
- 如前述請求項24至29中任一項之組成物，其中磺酸與其鹽之莫耳比為至少10:1，更佳為20:1，最佳為50:1，尤其其鹽實質上不存在。
- 如前述請求項24至30中任一項之組成物，其中該磺酸為具有通式（I）之烷基苯磺酸 （I） 其中n為0至20，較佳1至20、更佳2至13之整數，且該烷基鏈在該苯環之位置3或4處，該組成物用於在自急性或慢性（較佳慢性）皮膚病變移除細菌生物膜及/或壞死或感染組織中使用。
- 如請求項31之組成物，其中n等於0、1或11。
- 如請求項31或32之組成物，其中該烷基鏈在該苯環之位置4處。
- 如請求項31之組成物，其中n為0至20，較佳為1至13，且該烷基鏈位於該苯環之位置4處。
- 如請求項31之組成物，其中n等於0、1、2或12，且該烷基鏈在該苯環之位置3或4，較佳在位置4。
- 如前述請求項31至35中任一項之組成物，該烷基苯磺酸之酸解離常數在2與5之間。
- 如請求項31之組成物，該磺酸選自：4-十二烷基-苯-磺酸、甲基-苯-磺酸、及乙基-苯-磺酸。
- 如前述請求項31至37中任一項之組成物，其用於對急性或慢性皮膚病變進行消毒。
- 如前述請求項中任一項之組成物，其進一步包含非晶形二氧化矽且較佳四乙氧烷，且調配為凝膠。
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