PL229277B1

PL229277B1 - Zastosowanie medyczne soli trifenylofosfoniowych

Info

Publication number: PL229277B1
Application number: PL413297A
Authority: PL
Inventors: Piotr Bałczewski; Joanna Skalik; Barbara Nawrot; Marcin Cieślak; Julia Kaźmierczak-Barańska; Julia Kaźmierczak‑Barańska
Original assignee: Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Priority date: 2015-07-28
Filing date: 2015-07-28
Publication date: 2018-06-29
Also published as: EP3124027A1; PL413297A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie medyczne soli trifenylofosfoniowych do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa i komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej, to jest związków o wzorze 1

wzór 1 gdzie:

A - oznacza grupę heksametylenową, zwłaszcza o nierozgałęzionym łańcuchu węglowym, lub ugrupowanie bifenylowe,

R - oznacza grupę alkilową C1-C10, gdy A oznacza grupę heksametylenową, zwłaszcza o nierozgałęzionym łańcuchu węglowym, lub atom halogenu, zwłaszcza atom bromu, gdy A oznacza ugrupowanie bifenylowe

X - oznacza atom halogenu, zwłaszcza atom jodu lub atom bromu, albo jest wybrany z grupy obejmującej BF₄, PFe [CFsSCh^N], [(CżFsjsPFsj, RSO₄ (H, alkil C_nH₂n+i, n=1-15), CH₃C(O)O, CH₃CH(OH)C(O)O, CF₃C(O)O, CF₃SO₃, TsO, C(CN)₃, N(CN)₂, NCS.

Stan techniki

Sole fosfoniowe posiadają szerokie działanie biologiczne: cytotoksyczne, fitotoksyczne, przeciwgrzybicze, bakteriobójcze i inne. Działanie to jest silnie uzależnione od rodzaju podstawników we fragmencie kationowym oraz od rodzaju anionu.

Na przykład, Kumar i Malhotra¹ zbadali cytotoksyczność soli tri-n-alkilofosfoniowych zawierających w części kationowej łańcuchy 4-14 węglowe oraz aniony: PF6, N(CF₃SC>2)2. BF₄, (C2Fs)₃PF₃, stwierdzając zależność pomiędzy aktywnością przeciwnowotworową a długością łańcucha węglowego oraz rodzajem anionu. Autorzy nie badali toksyczności otrzymanych związków w stosunku do komórek nowotworowych HeLa. Nie badano również cytotoksyczności tych soli z anionami halogenkowymi.

Jolliffe i wsp.², badali sole bisfosfoniowe z 12 węglowym łącznikiem i wykazali, że dibromek 1,12-bis(tri-n-butylofosfonio)dodecylowy wykazywał umiarkowaną aktywność przeciwgrzybiczą. Sole te wykazały też mniejszą aktywność hemolityczną niż sole monofosfoniowe, zwłaszcza bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy.

Delikatny i wsp.³ badali aktywność trzech fenylo i benzylo podstawionych mono i bisfosfoniowych soli z krótkim łańcuchem węglowym względem komórek nowotworowych raka piersi DU4475 i HBL-100.

McCIuskey i wsp.⁴ odkryli, że bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy wykazuje działanie hamujące dynaminę, białko odpowiedzialne za proces endocytozy.

Opisano również inne działania biologiczne i związane z tym zastosowania bromku tri-n-butyloheksadecylofosfoniowego: przeciwbakteryjną aktywność w modyfikowanych glinkach montmorylonitowych⁵⁶ jako dodatek stabilizujący mikroorganizmy w cyrkulującej wodzie kabiny lakierniczej i zapobiegający przykremu zapachowi⁷, jako składnik płynów dezynfekujących w medycynie i laboratoriach⁸, jako przedłużający trwałość składnik dodatków do pasz dla żywego inwentarza przedłużający trwałość⁹, jako składnik antybakteryjny wodno-olejowych emulsji¹⁰, jako składnik konserwujących kompozycji dla soczewek kontaktowych zawierających chitosan¹¹, w badaniach oddziaływania z membranami fotosyntetycznymi¹².

W stosunku do komórek HeLa, badania cytotoksyczności soli heteroniowych typu X Y⁺(Y oznacza atom azotu lub atom fosforu), przeprowadzono dla soli metyloimidazoliowych¹³¹⁴, pirydyniowych¹⁴, (2-hydroksyetylo)amoniowych¹⁴, trietyloamoniowych¹⁴ i fosfoniowych¹⁴ sparowanych anionami X = Ct, Br', [BF4j- i [(CF3SO2)2Nj. Wśród testowanych soli amoniowych i fosfoniowych, bis(trifluorometylsulfonylo)imidek triheksylo(tetradecylo)fosfoniowy [Ρ(ΟθΗι3)3Οι4Η29]⁺ [(CF3SO2)2N]PL 229 277 Β1 wykazał największą cytotoksyczność EC5o=8O μΜ w stosunku do komórek HeLa. Żadna z tych soli fosfoniowych nie była testowana w stosunku do linii K-562.

W PL395749 (udzielony patent z 17.12.2014), halogenki tri-n-butylofosfoniowe z łańcuchami alkilowymi C17 i C18 wykazały wysoką cytotoksyczność (IC5o=4.7 μΜ po 24 godz. i 4.8 μΜ po 48 godz.) względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa. W stosunku do komórek K562 związki te były 100-krotnie mniej aktywne (400-500 μΜ).

W zgłoszeniu PL395749 zbadano też sole trifenylofosfoniowe z łańcuchami C1 i C5 wykazując umiarkowaną cytotoksyczność względem komórek K-562 i HeLa, która była silnie zależna od czasu (Cl: IC5o=6OO-9OO μΜ po 24 godz. i IC5o=1O-1OO μΜ po 48 godz.; C5: 50-90 μΜ po 24 godz. i IC5o=6-6O μΜ po 24 godz.) oraz długości łańcucha bocznego soli trifenylofosfoniowej (C1/C5: 600 μΜ/90 μΜ (HeLa, 24 godz.); C1/C5: 900 μΜ/50 μΜ (K-562, 24 godz.).

Synteza związków o wzorze 1 jest znana w literaturze.¹⁵'¹⁷

W literaturze brak jest jednak doniesień o cytotoksyczność i związków o wzorze 1, przedstawionych zwłaszcza wzorami 1a (C10), 1b (C16) oraz związków 1c, jednocześnie w stosunku do komórek Hela i K-562.

W literaturze brak jest również danych na temat cytotoksyczności soli trifenylofosfoniowych o wzorze 1 o innych długościach łańcucha z zakresu C9-C18 wobec komórek HeLa i K-562.

Natomiast, Sanyal i wsp.¹⁸ wykazali wśród 24 soli fosfoniowych, aktywność cytotoksyczną bromku n-heksadecylotrifenylofosfoniowego przeciwko komórkom raka wątroby Ehrlicha przebiegającego z wodobrzuszem (EAC), komórkom białaczki limfatycznej L1210 i białaczki limfocytowej P388, komórkom ludzkiego naskórkowego raka nosogardzieli (KB).

Bromek n-heksadecylotrifenylfosfoniowy został też zastosowany w kompozycji z 5,7-bis-(m-nitroanilino)-4,6-nitrobenzofuroksanem jako środek przeciwpasożytniczy w weterynarii.¹⁹

Ten sam bromek użyto do leczenia rozlanego zapalenia rogówki i nieżytowego zapalenia spojówek u zwierząt (diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis).²⁰

Jodki trifenylofosfoniowe, w szczególności jodek n-decylotrifenylofosfoniowy o wzorze 1 oraz jodek n-trifenyloheksadecylofosfoniowy o wzorze 1 badano pod kątem eko- i fitotoksyczności oraz właściwości herbicydowych.²¹²²

Nieoczekiwanie, okazało się, że związki o wzorze 1, wykazują nowe właściwości medyczne w terapiach nowotworowych.

Zastosowanie medyczne soli fosfoniowych przedstawionych wzorem 1,

R wzór 1 gdzie:

A - oznacza grupę heksametylenową, lub ugrupowanie bifenylowe,

R - oznacza grupę alkilową C1-C10, gdy A oznacza grupę heksametylenową, lub atom halogenu, zwłaszcza atom bromu, gdy A oznacza ugrupowanie bifenylowe

X — oznacza atom halogenu, zwłaszcza atom jodu lub atom bromu, albo jest wybrany z grupy obejmującej BF₄, PFe [CFsSCh^N], [(C₂F₅)3PF3], RSO₄ (H, alkil C_nH₂n+i n=1-15), CH₃C(O)O, CH₃CH(OH)C(O)O, CF₃C(O)O, CF3SO3, TsO, C(CN)₃, N(CN)₂, NCS, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K-562.

Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie medyczne związków o wzorze 1, gdzie R=etyl lub n-oktyl, A=heksametylen, a X=jod, przedstawionych wzorem 1a, 1b, to znaczy jodek n-decylotrifenylofosfoniowy o wzorze sumarycznym Ph3P⁺CioH₂il- (1a) zawierający 10 węglowy łań4

PL 229 277 Β1 cuch oraz jodek trifenylo-n-heksadecylofosfoniowy o wzorze sumarycznym Ph3P⁺Ci6H33l^_ (1b) zawierający 16 węglowy łańcuch, wszystkich o bardzo silnym działaniu przeciwnowotworowym, jednocześnie względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa oraz komórek przewlekłej białaczki szpikowej linii K-562.

Związki o wzorze 1a i 1b, ze względu na swą najwyższą cytotoksyczność w grupie soli fosfoniowych o prostym łańcuchu, jaką do tej pory zanotowano w literaturze względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa i komórek przewlekłej białaczki szpikowej K-562 (IC5o=2-7 μΜ po 24 godz. i 0.5-5 μΜ po 48 godz.), mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych podawanych w różnej formie bezpośrednio do tych komórek.

Podobną, zwiększoną aktywność mają również inne aniony X skojarzone z tym samym kationem trifenylofosfoniowym, co związki o wzorach 1a i 1b, z uwagi na znane z literatury obserwacje, że aniony halogenkowe, np. Cl, Br, a także inne aniony, jak BF4 i PF6 wykazują w różnych działaniach biologicznych wartości IC50 tego samego rzędu, podczas gdy sole z anionami typu np. [CF3SO2)2N]-, mogą być o kilka rzędów wielkości bardziej toksyczne 23. Również znane z literatury obserwacje o wpływie dłuższych łańcuchów węglowych na większą toksyczność, sugerują jako prawidłowość, że równie wysoką cytotoksyczność co sole C10 (1a) i C16 (1b), mogą wykazywać sole trifenylofosfoniowe z łańcuchami węglowymi o długości C9-C18.

Korzystne, według wynalazku, jest także zastosowanie medyczne związków o wzorze 1

% wzór 1 w których A=bifenyl, R=halogen a X ma wyżej podane znaczenie, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie, przeciw komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K-562.

Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie w stosunku do komórek linii HeLa i K-562, soli fosfoniowej w postaci bromku o wzorze 1c,

wzórlc

PL 229 277 Β1 ze względu na swą wysoką cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K-562 (IC50 = 6 μΜ po 48 godz.) i komórek HeLa (IC5o=3O μΜ po 48 godz.), która może także znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych dostarczanych w różnej formie i na różnych drogach do tych komórek.

Również i w tym przypadku, zgodnie z informacjami znanymi z literatury aktywne będą też inne aniony przypisane do tego samego kationu.²³

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku. Badania biologiczne przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Dane spektroskopowe związków 1a, 1b, 1c przedstawiono w Tabeli 3.

Przykład I.

Związek 1, gdzie R=etyl, X=l (wzór 1a) oraz związek 1, gdzie R=n-oktyl, X=l (wzór 1b zostały przebadane pod względem właściwości cytotoksycznych na dwóch przedstawicielach ludzkich komórek nowotworowych: adherentnych komórkach HeLa (rak szyjki macicy) i zawiesinowych K-562 (przewlekła białaczka szpikowa). Cytotoksyczność badanych związków oznaczono za pomocą testu MTT, w którym żółta sól tetrazolowa przetwarzana jest przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek w fioletowy formazan.

1. W tym celu komórki HeLa lub K-562 wysiano na płytki 96-dołkowe w ilości 7 tys. komórek/ /dołek w 200 pL podłoża hodowlanego. Komórki inkubowano przez noc w inkubatorze (37°C, 5% CO₂).

2. Badany związek dodano w ilości 2pL do podłoża nad komórkami uzyskując następujące stężenia końcowe w hodowli (1 mM, 10 μΜ, 100 nM, 1 nM). Kontrolą w tym przypadku były komórki z DMSO, którego stężenie końcowe w hodowli wynosiło 1%

3. Wykonanie testu na cytotoksyczność (test MTT) badanych związków po 24h i 48h inkubacji. W tym celu po 24 godz. i 48 godz. inkubacji komórek HeLa (lub K-562) z badanymi związkami dodano MTT (stężenie wyjściowe 5 mg/mL) w ilości 25 pL /dołek. MTT, żółta sól tetrazolowa jest redukowana do fioletowego formazanu przez dehydrogenazy mitochondrialne żywych komórek, którego ilość można oznaczyć spektrofotometrycznie. Komórki inkubowano z MTT 2 godz. w inkubatorze (37°C, 5% CO2). Po 2 godz. inkubacji dodano bufor lizujący zawierający SDS i DMF (95 pL/dołek). Lizę komórek prowadzono przez noc w 37°C, 5% CO2.

4. Odczytanie wyników testu MTT na czytniku FLUOstar Omega (długości fali: 570 i 650 nm). Mierzona absorbancja przy 570 nm jest proporcjonalna do liczby żywych komórek. Płytki analizowano odczytując absorbancję przy długości fali 570 nm i 650 nm. Wartości IC50 odczytywano z wykresów poprzez interpolację dla 50% przeżywalności komórek.

5. Otrzymane wyniki wskazujące na silną toksyczność zarówno związku 1a jak i związku 1b wobec komórek adherentnych HeLa i komórek zawiesinowych K-562, przedstawiono w Tabeli 1 i 2.

Tabela 1

Związki	HeLa	K562
IC₅₀ 24 godz.	ic₅₀ 48 godz.	ic₅₀ 24 godz.	ic₅₀ 48godz.
CIO (la)	7 μΜ	5 μΜ	3 μΜ	0.5 μΜ
06 (lb)	5 μΜ	4 μΜ	2 μΜ	0.5 μΜ

Po 48 godzinach, wartości IC50 dla komórek K-562 zmniejszają się aż sześcio- i czterokrotnie odpowiednio dla związku 1a i związku 1b, co wskazuje na wzrost cytotoksyczności. Jednoczesne tak silne działanie związków 1a i 1b na oba typy komórek adherentnych i zawiesinowych nie zostało dotąd opisane dla tej grupy soli fosfoniowych. W stosunku do opisanej w zgłoszeniu P-395749 soli Ph3P⁺C₅Hii I-, cytotoksyczność soli 1a i 1b jest 12-15 razy większa dla komórek HeLa po 48 godz. i 12 razy większa dla komórek K-562 po 48 godz.

Przykład II.

Związek o wzorze 1c został przebadany pod względem właściwości cytotoksycznych na dwóch ludzkich liniach komórkowych za pomocą testu MTT (żółta sól tetrazolowa przetwarzana przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek w fioletowy formazan). Badania wykonano na komórkach HeLa (rak szyjki macicy) i K562 (przewlekła białaczka szpikowa).

(Protokół eksperymentów jak w przykładzie I).

PL 229 277 Β1

Wyniki zamieszczono w Tabeli 2.

Tabela 2

Związek lc	K562	Hela
IC₅₀ 48 godz.	IC₅₀ 48 godz.
/=\ /=\ ^Sr Ph₃p Br	5 μΜ	30 μΜ

W Tabeli 3 przedstawiono dane identyfikacyjne badanych związków.

Tabela 3

Zw iąz ek	'HNMR (CDCIj	~ⁿCŃMR (CDCb)	ttCC)	‘‘PNMR (CDCIj	FAB MS
la	0.83 (3H, t. CHj, 1.14-1.21 (12H, m, 6 x CH j, 1.59-1.61 (4H, m,2xCHj, 3.58-3,68 (2H, m,CH₂), 7.63-7.85 (15H, m, 3 x Ph)	12.82 (CHj, 21.28 (CHj, 21.34 <CH₂), 22.30 (CH₂), 27.83 (CHj), 27.89 (CH₂), 29.29 (CHJ, 28.16 (CHJ, 29.33 (CHJ, 30.51 (CHJ, 115.99 ((pso-C), 117,54 (ipso-C), I29.16(m-CH), 129.42 (w-CH), 132.29 (o-CH), 132.50 (o-CH), 133.82 (p-CH), 133.88 (p-CH).	85-87	24.39	403.4 LCioHjiP^-?!!, (100%)1, 126.8 Γ (100%)
Ib	0.82 (3H, t, CHJ, 1.18-1.22 (2211, d, 11 x CH,), 1.56-1.63 (6H, m,3xCH₂), 3.55-3.74 (2H, m, CH₂), 7.64-7.87 (15H, m, 3 x Ph)	12.83 (CHj, 21.38 (CHJ, 22.34 (CH,), 25.24 (CHJ, 27.91 (CH₂), 28.28 (CHJ, 28.33 (CHj), 28.37 (CHJ, 29.24 (CHj), 29.32 (CHJ, 30.60 (CHj), 115.96 (ipjo-C), 117.66 (ipso-C), 129.18 (m-CH), 129.43 (iw-CH), 132.28 (o-CH), 132.47 (f?-CH), 133.89 (p-CH), 133.83 (p-CH).	75-77	24.50	487.4 [C,<,H_wP’Ph, (100%)], 126.8 I (100%)
lc	4.50 (2H, s, CH₂), 5.49 (2H, d, CH₂), 7.16-7.82 (23 H, m,23x CH)	21.50 (CH₂), 30.20 (CH₃), 30.66 (CH₂), 33.33 (CH₂), 117.45 (ipso-C), 118.12 (ipso-C), 125.32 (ipso-C), 126.58 (CH), 126.65 (CH), 127.15 (CH), 127.18 (CH), 127.28 (CH),	143	23.01	521,1 [Ph,P*C_!4H„Br (12%)], 79,8 Br- (40 %)

PL 229 277 Β1

^Γ 128.26 (CH), 129,06 (CH), 129.60 (CH), 130.14 (m-CH), 130.24 (ro-CH), 132.12 (o-CH), 132.17 (o-CH), 134.46 (o-CH), 134.54 (o-CH), 135.02 (CH), 135.05 (CH), 137.19 (ipjo-C), 137.89 (ipso-C), 140.05 (ipso-C), 140.09 (ipso-C).

Literatura

1. Kumar, V.; Malhotra, S.V.; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4643-4646.

2. Ng, C.K.L.; Obando, D.; Widmer, F.; Wright, L.C.; Sorrell, T.C.; Jolliffe, K. J.Med.Chem. 2006,49,811-816.

3. Cooper, W.A.; Bartier, W.A.; Rideout, D.C.; Delikatny, E.J. Magnetic Res. in Medicine, 2001,45, 1001-1010.

4. Hill, T.A.; Odęli, L.R.; Quan, A.; Abagyan, R.; Ferguson, G.; Robinson, Ph, J.; McCIuskey, A. Bioorg, & Med. Lett. 2004, 14, 3275-3278.

5. Cai, X.; Tan, S.; Liao, M.; Wu,T.; Liu, R.; Yu, B.; J. Cent. South Univ. Technol. 2010, 17, 485-491.

6. Zhang, L.; Tan, S.; Zheng, J.; Chen, Y.; Xie, Y.; Shi, Q.; Ouyang, Y.; Chen, Y.; Guisuanyan Tongbao (2008), 27(4), 681-685.

7. Shibata, T.; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2007), JP 2007238537 A 20070920.

8. Polyakov, V.; Ermilov, V.; Kuzmin, V.; Lukashov, O.; PCT Int. Appl. (2005), WO 2005044287A1 20050519.

9. Shelford J.A.;Kamande G,; Cheng, K.; Sola, J.; U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US 20040076659 A1 20040422.

10. Baker JR.; Hamouda T.; Shih, A.; Myc, A., U.S. Pat. Appl. Publ. (2004) US 20040043041 A1 200240304.

11. Hung,W.M.; Bergbauer, K. L.; Su, K.C.; Wang, G.; U.S. Pat. Appl. Publ. (2002), US 2002, US.20020018732 A1 20020214.

12. Spiegel, S.; Bader, K.P.; Zeitschrift f. Naturforschung, C: Journal of Bioscences 2001, 56,1057-1066.

13. Stepnowski, P.; Skladanowski, A.C.; Ludwiczak, A.; Laczynska, E.; Hum. Εχρ. ΤοχίοοΙ., 2004, 23, 513-517.

14. Wang, X.; Ohlin, C.A.; Lu, Q.; Fei, Z.; Hu, J.; Dyson,P.J.; Green Chem., 2007, 9, 1191-1197.

15. Satoh, M.; Takeuchi, N.; Nishimura, T.; Ohta, T.; Tobinaga, S.; Chem. Pharm. Buli., 2001, 49, 18.

16. He, A.; Wang, L.; Li, J.; Dong, J.; Han, C.C.; Polymer, 2006, 47, 1767.

17. Wang, J.; Yang, C.T.; Kim, Y.S.; Sreerama, S.G.;Cao, Q.; Li, Z. B.; He, Z.; Chen, X.; iu, S.; J. Med. Chem., 2007, 50, 5057.

18. Sanyal, U.; Chatterjee, R. S.; Das, S. K.; Chakraborti, S. K. Neoplasma,1984, 31, 149-55.

19. Galkina, I. V.; Egorova, S. N.; Yusupova, L. M.; Mavlikhanov, R. F.; Lutfullina, N. A.; Vorob’eva, N. V.; Tudrii, E. V.; Spatlova, L. V.; Shtyrlin, Yu. G.; Galkin, V. L; et al. □ Russ. (2011), RU 2413513 C2 20110310,

20. Galkina, I. V.; Tudrii, E, V.; Bakhtiyarova, Yu. V.; Shakurov, M. S.; Shamilov, N. M.; Galkin, V. I.; Akhmetova, T. A.; Egorova, S. N.; Russ. (2011), RU 2423131 C2 20110710,

21. Biczak, R.; Bałczewski, P.; Pawłowska, B.; Bachowska, B.; Rychter, P. □ Ecological Chemistry and Engineering S; 2014, 21,281-295.

PL 229 277 Β1

22. Bałczewski, P.; Biczak, R.; Pawłowska, B.; Eur. Pat. Appl. (2015), EP 2823709 A1 20150114

23. Stolte, S.; Aming, J.; Bottin-Weber, U.; Matzke, M.; Stock, F.; Thiele, K.; Uerdingen, M; Welz-Biermann, U.; Jastorff B.; Rankę, J.; Green Chem., 2006, 8,621-629

Claims

1. Zastosowanie medyczne soli fosfoniowych przedstawionych wzorem 1, gdzie:

A - oznacza grupę heksametylenową, lub ugrupowanie bifenylowe,

R - oznacza grupę alkilową C1-C10, gdy A oznacza grupę heksametylenową, lub atom halogenu, zwłaszcza atom bromu, gdy A oznacza ugrupowanie bifenylowe X - oznacza atom halogenu, zwłaszcza atom jodu lub atom bromu, albo jest wybrany z grupy obejmującej BF₄, PFe, [CFsSCh^N], [(C₂F₅)3PF₃], RSO₄ (H, alkil C_nH₂n+1, n=1-15), CH₃C(O)O, CH₃CH(OH)C(O)O, CF₃C(O)O, CF3SO3, TsO, C(CN)₃, N(CN)₂, NCS, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa i komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K-562.

2. Zastosowanie medyczne soli według zastrz. 1, znamienne tym, że jako przedstawiony wzorem 1 stosuje się związek o wzorze 1a lub 1b, gdzie A oznacza grupę heksametylenową, R=etyl lub n-oktyl a X=jod.

3. Zastosowanie medyczne soli według zastrz. 1, znamienne tym, że jako związek przedstawiony wzorem 1 stosuje się związek o wzorze 1c.