EA021496B1 - Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием - Google Patents

Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием Download PDF

Info

Publication number
EA021496B1
EA021496B1 EA201300096A EA201300096A EA021496B1 EA 021496 B1 EA021496 B1 EA 021496B1 EA 201300096 A EA201300096 A EA 201300096A EA 201300096 A EA201300096 A EA 201300096A EA 021496 B1 EA021496 B1 EA 021496B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drug
iodine
starch
mass
animals
Prior art date
Application number
EA201300096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300096A1 (ru
Inventor
Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ
Кульшат Магзумовна НУГЕРБЕКОВА
Original Assignee
Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ
Кульшат Магзумовна НУГЕРБЕКОВА
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ, Кульшат Магзумовна НУГЕРБЕКОВА filed Critical Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ
Publication of EA201300096A1 publication Critical patent/EA201300096A1/ru
Publication of EA021496B1 publication Critical patent/EA021496B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/12—Iodine, e.g. iodophors; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам противовирусного и антибактериального действия, которые могут быть использованы в инъекционной форме. Лекарственный препарат содержит компоненты при их следующем соотношении, мас.%:Фармацевтически эффективное количество препарата вводят внутривенно, внутримышечно или перорально.

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению йодосодержащих лекарственных препаратов.
Препараты йода в настоящее время занимают важное место среди современных антисептиков. Возбудители многих инфекций чувствительны к йодсодержащим препаратам, которые проявляют фунгицидное, цитоцидное, антипротозойное действия, обладают активностью в отношении некоторых спор и не формируют приобретенной устойчивости к ним.
Проблема использования йода состоит в том, что в высокой концентрации он является токсичным, раздражает кожу и слизистые оболочки. Однако в комплексе с полисахаридами и полимерами йод в значительной мере теряет токсичность, действует более медленно и продолжительно (в течение 5 ч), сохраняя при этом антивирусные и антимикробные свойства (Никулин В.Н., Герасименко В.В., 2008; Свирская Е., 2008).
Йод проявляет также фунгицидное, цитоцидное, антипротозойное действие, обладает активностью в отношении некоторых спор. При резорбтивном действии он активно участвует в обменных процессах организма, повышает лецитин-холестериновый коэффициент, липопротеиназную и фибринолитическую активность крови; замедляет свертываемость крови; снижает уровень холестерина и β-липопротеинов.
Комплексы йода с полимерами (йодинол, йоданат, йодовидон, повидон-йод, йодопирон, йодоформ, хиниофон) применяют в качестве антисептиков для орошения миндалин при хроническом тонзиллите, гнойном отите, синусите, кератите, фурункулезе, периодонтите, конъюнктивите, для обработки ран и операционного поля.
Известно, что повидон-иод (йод в виде комплекса со связывающим его йодофором - поливинилпирролидоном) обладает большим спектром антибактериального и противовирусного действия, чем другие известные антисептики. Он проявляет активность против многих видов вирусов, включая ВИЧ, в суспензионных опытах ίη-νίΐτο [Кацапа К. е! а1., 1пасЙуайопо£Ьитапу1ги8е8Ьуроу1Йоп1об1пе1псотраг18оП№ЙЬо1ЬегапЙ8ерйс8.-Оегта1о1о§у. 1997, 195, Прилож. 2, стр. 29-35]. Противоинфекционные средства, содержащие повидон-иод, могут использоваться для борьбы с болезнями, вызванными ВИЧ, хламидиями, гонококками, трепонемой и вирусом простого герпеса [Тки1оти 8., 1ипко δ. Лпй^ηΓесι^νе адашк! 8ТИ те1айпд, £от ехатр1е, Ю Ηΐν, сЫапиШа. допососсик, Церопета раШбит ог Ьегрек 81тр1ех апб бе\асе икеб !о ргекеп'е/иих ргтщра1 шдтеФеп! апб Ьаке о£ кисй апО-тГесП\'е - ЕР 0823996 А1, Α01Ν 59/12, А61К 9/00, заяв. 15.08.96, опубл. 18.02.98, апб 8ЬапЬтот Е. Ап1Мта1, крегтю1ба1 \'адта1 де1 апб £оат сойшшпд 1о\у то1еси1аг \уе1д1ц рον^бοηе^οб^ηе. υδ 5545401, А61К 31/79, А61К 33/18, заяв. 02.06.94, опубл. 13.08.96].
Известен препарат Иодомидол, обладающий антивирусным и антибактериальным действием [патент РК № 6730, заяв. 26.01.96, опубл. 16.11.98], содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, выполняющий роль полимерной матрицы, смесь природных полимеров, например поли-, моно - и олигосахаридов, а также воду при следующем соотношении компонентов, г/л: йод - 6-10, йодид калия или натрия - 9-15, синтетический водорастворимый полимер - 2-4, моно-, олиго и полисахариды - 8-120, вода - остальное.
Этот препарат обладает относительно высокой токсичностью и предназначен исключительно для лечения вирусных и других бактериальных заболеваний животных.
Также известен лечебный препарат, обладающий бактерицидным и вирулицидным действием, содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, природные полимеры, например полисахариды и моно- и олигосахариды, при следующем соотношении компонентов, г/л: йод - 6-10, иодид калия или натрия - 9-15, синтетический водорастворимый полимер - 2-4, природный полимер (полисахариды) и моно- и олигосахариды - 8-120, вода - остальное (ΟΖ 5435, А61К 33/18, А61К 31/715).
Недостатком данного препарат является его относительно высокая токсичность. Воздействовать на вирусы, уже проникшие в клетки, сложно, так как сама клетка надежно защищает их от любого воздействия. Именно в клетке ведет разрушительную работу приспособленный вирус. Проблема состоит в том, чтобы на молекулярном уровне подавить специфические процессы биологического синтеза вирусных частиц, не затронув, по возможности, жизнедеятельности незараженных вирусом клеток.
Наиболее близким по технической сущности является препарат бальзам Возрождение (Предварительный патент РК № 13765, кл. А61К 33/18, 01.10.2003).
Бальзам Возрождение содержит, мас.%: йод - 0,5-1,5, йодистый калий - 1,5-1,7, крахмал - 14,016,0, глюкоза - 2,0-3,0, глицерин - 8,0-10,0, молочная кислота - 2,0-3,0, натрия хлорид - 0,8-1,0, яблочный уксус 2,0-3,0, дистиллированная вода - остальное.
Однако бальзам Возрождение является биологически активной добавкой, без выявленного бактерицидного действия по отношению к микобактериям, и характеризуется низкой бактерицидной активностью по отношению к спорам, спорообразующим бактериям и грибам. Бальзам предназначен для применения исключительно перорально и исключает введение фармацевтического состава субъекту путем внутривенной или внутримышечной инъекции, что в свою очередь ограничивает область применения.
Задачей изобретения является создание лекарственного препарата антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью его применения в инъ- 1 021496 екционной форме, а также способа его получения.
Техническим результатом изобретения является расширение ассортимента лекарственных препаратов антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью применения в форме инъекций.
Технический результат достигается лекарственным препаратом, включающем йод, иодид калия крахмал, кислоту аскорбиновую, глюкозу, хлорид натрия и очищенную воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Иод 0,4-2,0
Йодид калия 0,8-4,0
Крахмал 10,0-40,0
Кислота аскорбиновая 0,4-2,0
Глюкоза 1,2-4,8
Хлорид натрия 0,3-1,8
Вода очищенная остальное.
Неожиданно обнаружено, что изменение содержания компонентов в композиции, а именно иода, иодида калия, крахмала, кислоты аскорбиновой глюкозы и хлорида натрия в водном растворе, позволяет получить препарат, пригодный для использования в инъекционном виде. Он содержит меньшее количество компонентов, а именно 6, относительно прототипа, в составе которого 9 компонентов. Отличительными признаками заявленной композиции от прототипа является состав композиции и концентрация компонентов. Композиция, не содержащая двух кислотных компонентов (кислоты молочной и уксуса яблочного), а также трехатомного спирта (глицерина) и содержащая, мас.%: иод - 0,4-2,0; калия йодид 0,8-4,0; крахмал - 10,0-40,0; кислота аскобиновая - 0,4-2,0; глюкоза - 1,2-4,8; хлорид натрия - 0,3-1,8; является оптимальным составом, что позволило сформировать сбалансированную систему компонентов, устойчивую в водном растворе.
Для формирования препарата как целостной субстанции были применены современные принципы комбинаторной химии. Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая бы сохраняла окислительную способность йода в состоянии, при котором реализовывалась возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распределения его в конечном итоге по всему организму.
Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая сохраняет окислительную способность иода в некотором умеренном состоянии для того, чтобы была возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распространения его по всему организму. Образование указанной системы обеспечивает оптимальный состав при следующем соотношении компонентов, мас.%: иод - 0,4-2,0; калия йодид - 0,8-4,0; крахмал 10,0-40,0; кислота аскобиновая - 0,4-2,0; глюкоза - 1,2-4,8; хлорид натрия - 0,3-1,8, дистиллированная вода - остальное.
Указанный состав и определенные концентрации компонентов в водном растворе образуют йоднополимерный комплекс, выполнющий роль матрицы и образующий ассоциаты, из которых выделяется активный действующий агент - активная форма йода. В образовании матрицы и ассоциатов принимает участие крахмал и глюкоза, т.е. поли - и моносахара, имеющие различные по активности функционаьные группы. Введение в состав лекарственного препарата иодида калия позволяет добиться образования физико-химической системы, длительное время предотвращающей дезактивацию главного действующего агента. В настоящее время хорошо известно, что углеводы являются обязательными компонентами бактериальных клеточных стенок, первыми вступающими в контакт с иммунной системой макроорганизма. Благодаря этому обстоятельству механизмы врожденного (1ппа1е) иммунитета включают в себя этапы распознавания бактериальных карбогидратов и гликоконъюгатов, связанных с функцией ряда клеточных рецепторов лектинового типа, обнаруженных недавно на поверхности фагоцитирующих клеток.
При настаивании крахмала с водой, даже с горячей, крахмальные зерна лишь разбухают и только небольшая часть полисахаридов крахмала переходит в раствор. Коллоидный раствор крахмала (крахмальный клейстер) готовят, размешивая в небольшом количестве воды, и выливают постепенно в кипящую воду при сильном перемешивании.
Согласно общепринятому в настоящее время мнению образование комплекса амилоза-йод связано со спиральной конформацией цепи амилозы, в центре спирали которой образуется каналообразная полость с размерами, достаточными для размещения молекул йода. Комплекс крахмал-йод образует гексагональные кристаллы. Обнаружено, что образование йодного комплекса не изменяет вязкости растворов амилозы.
При изучении структуры йодно-крахмального комплекса установлено, что это соединение включения с донорноакцепторной связью и валентностью, определяющейся отношением одного атома йода к восьми мономерным звеньям полимера, с зарядом йодной компоненты равном нулю. В присутсвии крахмала молекулы 12 распадаются с образованием сложных ионов Д и ГО, причем, в образовании йодкрахмального комплекса принимает участие только сложный анион Д, который исчезает из раствора. Сложный анион ГО, напротив, остается в растворе, не входя в комплекс. Концентрация его резко повы- 2 021496 шается за счет расщепления К
Исследование йодкрахмальной реакции дает основание представить ее механизм в следующем виде: 2Т + Н2О+ крахмал ► Ш + ГОО+ крахмал -НГО + йодкрахмал
Компоненты препарата обеспечивают селективное окисление главным действующим агентом - йодом, жизненно важных молекулярных компонентов вирусов и бактерий.
Таким образом, компоненты заявленного препарата, с одной стороны, направлены на поддержание его стабильности и структурированности, а с другой стороны, ответственны за прямое проявление двух основных свойств: антимикробного и иммуномодулирующего, так как в составе предложенного препарата оптимальным образом сочетаются как компоненты антимикробного характера, так и иммуномодулирующего действия.
В совокупности существенные признаки лекарственного препарата обеспечивают циркуляцию препарата в организме в активном состоянии, что и позволяет применять его в инъекционной форме.
Способ приготовления лекарственного препарата осуществляют следующим образом.
Готовят растворы кристаллического иода и иодида калия, хлористого натрия и аскорбиновой кислоты в дистиллированной воде, а также суспензию крахмала в воде. Все растворы смешивают и доводят до 1 л воды.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример осуществления способа получения препарата.
г кристаллического иода измельчают и 16 г иодида калия растворяют в небольшом количестве очищенной воды. К 150 г крахмала добавляют очищенную воду для приготовления суспензии. Готовят растворы хлористого натрия (9,0 г) и аскорбиновой кислоты (10,0 г), все перемешивают и доводят до 1 л очищенной водой. Приготовленный лекарственный препарат имеет вид сиропообразной жидкости цвета от черного до темно-синего с запахом, характерным для препаратам йода.
Примеры, подтверждающие свойства и возможносить применения препарата.
Для исследования безопасности применения лекарственного препарата его вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций определяли согласно классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат вводили ежедневно однократно внутрибрюшинно.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата.
Препарат вводился животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой группы ежедневно внутрибрюшинно вводились по 0,06 мл препарата + 3,0 мл. физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента.
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 11 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили 2 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза и забивали животных через 10 дней после начала эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента.
Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, изучаемый препарат не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных по сравнению с контрольными крысами, следовательно исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также подтверждает нетоксичность препарата.
Исследование антимикробного действия препарата проводили в опытах ίη νίΐτο методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовили действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1% растворы полисахаридов.
Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1%, концентрация йодполисахарида составляла около 1%.
Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводились физиологическим раствором хлорида натрия.
- 3 021496
К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5 млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма.
После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производили высев на мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты определяли через сутки по отсутствию роста бактерий, что указывало на полную бактерицидную активность раствора йодвысокополимера.
Результаты исследования приведены в табл. 2.
Были проведены исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2 недель, которые показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом заживление язв наблюдали в 9 случаях независимо от их локализации (4 язвы желудка: медиогастрадьные и антральные, и 5 язв ДНК). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва ДНК) и потребовалось назначение инъекции противовоспалительного препарата, у всех 9 больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1-2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата и связаны с его репаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в течение 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра Сункар, имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала: определение в периферической (венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций Влимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровня основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов. Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов моноклональных антител к кластерам СВ3+, СВ4+, СВ8±, СВ16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе Люмам И-3; неспецифическую функциональную активность Тлимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (М, О, А) определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглооулиновых сывороток; концентрацию общего 1дЕ иммуноферментным методом: циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ-6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом, вариантов обоих тестов (табл. 3).
Таким образом, предложенный лекарственный препарат, можно использовать как для внутреннего применения, так и для инъекций. Установлено, что антимикробное действие не только сопоставимо с действием водных растворов йода, но и в ряде случаев превосходит их. Результаты оценки иммунного статуса в процессе апробации лекарственного препарата показали наличие иммуннокоррегирующего эффекта.
Оптимальными лекарственными формами препарата являются суспензия для приема внутрь и суспензии для инъекций. Препарат является нетоксичным, обладает противомикробным действием, противоязвенным эффектом и иммунокоррегирующими свойствами.
Таким образом, в результате проведенных исследований разработан состав йодвысокополимера. Учитывая широкий спектр фармакологической активности препаратов йодвысокополимеров, мы разработали технологию производства препарата в двух лекарственных формах: суспензия для внутреннего использования и суспензия для инъекций.
Исследования по стандартизации и определению сроков хранения.
Препарат - суспензия для приема внутрь.
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета с характерным вкусом и запахом, свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН от 3,0 до 5,0 (потенциометрический, ГФ XI, вып.1, стр. 113).
Сухой остаток не менее 9,0% (ГФ XI, вып.2, стр. 148).
Плотность 1,03-1,08 г/см3 (ГФ XI, вып.1, стр. 24).
Микробиологическая чистота. Не допускается наличие бактерий семейства Еи1егоЬас!е11асеасе, Ркеиботоиак, аегцдшока и §1арйу1ососси8 аигеик.
- 4 021496
Препарат - суспензия для инъекций
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета с характерным вкусом и запахом, свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН от 3,0 до 5,0 (потенциометрически, ГФ XI, вып.1, стр.113).
Сухой остаток не менее 9,0% (ГФ XI, вып.2, стр. 148).
Плотность 1,03-1,08 г/см3 (ГФ XI, вып.1, стр. 24).
Стерильность - препарат стерилен.
Испытания проводят методом прямого посева в соответствии с требованиями ГФ XI, вып.1, стр.
187.
Пирогенность. Препарат апирогенен. Тест-доза 0,1 мг препарата, разведенная в 1 мл воды для инъекций на 1 кг массы животного, внутривенно (ГФ XI, вып.2, стр. 183).
Токсичность. Препарат нетоксичен. Тест-доза 0,1 мг препарата, разведенная в 0,5 мл воды для инъекций, внутривенно (ГФ XI, вып.2, стр. 182). Срок наблюдения 48 ч.
Испытания стабильности препарата, суспензии для внутреннего применения, в соответствии с Руководством СРМР/IСΗ/2736/99 §1аЫ1йу ТекИпд о£ №ν Итидк апб Ргобисй.
Результаты испытаний стабильности суспензии для внутреннего применения препарата и суспензии для инъекций препарата приведены в табл. 1 и 2 соответственно.
Таким образом, результаты исследования по стандартизации препарата по физико-химическим показателям для суспензии для внутреннего применения и для суспензии для инъекций показали, что разработанные лекарственные препараты соответствуют требованиям нормативных документов.
Определены сроки годности препаратов для внутривенного применения и для инъекции по всем параметрам качества и количественного определения и установлен срок годности для обоих препаратов в 2 года.
Исследование специфической биологической активности и безвредности лекарственного препарата.
Исследование антимикробного действия препарата проводилось в опытах ίη νίίτο методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовились действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1% растворы полисахаридов. Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1%, концентрация йодполисахарида составляла около 1%. Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводили физиологическим раствором хлорида натрия. К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5 млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма.
После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производился высев на мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты учитывали через сутки по отсутствию роста бактерий, что свидетельствует о полной бактерицидной активность раствора лекарственного препарата.
Результаты исследования представлены в табл. 1.
Таблица 1. Антибактериальный спектр йодполисахаридов
Тест-микроб Концентрация йода, при которой наблюдается полное отсутствие роста микробов, γ/мл
Йодкрахмал Йодамилоза Препарат
8(арЬ, аигеиз 209-р 3-10 3-5,4 2-3,6
Вас, зиЬНйк 6633 АТСС 5-10 3,7 1,4-2,7
ЕясксоИ 25922 АТСС 10 2,4 1,6
РгсЯеиз уиЦалз 6896 АТСС 10-20 6,7 4,6
Рз, аегофпоза 27853 АТСС 10 5,8 2,7
Мкгозрогит сашв 3/84 20 6,5 3,4
ТпсЬорЬуЮп йурзеит 5/85 10 10 10
СапсИйа аНнсапв 1755 10 10 10
Проведенные исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2-х недель показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом заживление язв наблюдалось в 9 случаях независимо от их локализации (4 - язвы желудка: медиогастральные и антральные, и 5 язв ДГЖ). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва ДПК) и потребовалось назначение инъекции противовоспалительного препарата, у всех 9 больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1-2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата и связаны с его препаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в тече- 5 021496 ние 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра Сункар, имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала определение в периферической (венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций, Влимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровня основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов). Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов моноклональных антител к кластерам СВ3+, СВ4+, СВ8±, СВ16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе Люмам И-3; неспецифическую функциональную активность Тлимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (М, О, А). определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглобулиновых сывороток; концентрацию общего 1дЕ - иммуноферментным методом; циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ 6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом вариантов обоих тестов. При попытке определения достоверного влияния приема препарата на иммунологическую реактивность организма по средним значениям не было установлено статистически достоверного эффекта (см. табл. 2).
Таблица 2. Среднегрупповые значения изученных иммунологических параметров в процессе исследования
Иммунологические показатели Период исследования Р
До начала По окончании
СОЗ + (%) 49,2+1,7 51,б±1,1 >0,05
СО4 + (%) 33,5+0,7 35,6±0,7 >0,05
СО8 + (%) 21,6+1,3 22,7л0,8 >0,05
СО16 + (%) 14,1+1,5 15,9+1,2 >0,05
СО72 + (%) 16,5+1,5 17,1+1,3 >0,05
СО4 +/СО8+ 1,62+0,11 1,58+0,11 >0,05
ИТМЛ 0,63+0,03 0,61+0,13 >0,05
Ιβ М (г/л) 0,63+0,08 0,98+0,07 <0,05
1йО(г/л) 9,19+0,83 9,66+0,66 >0,05
1§ А (г/л) 1,48+0,20 1,57+0,29 >0,05
1йЕ(МЕ/мл) 73,07+2,26 60,15+5,49 >0,05
ЦЖ(усл. Ед.) 11,07+1,22 10,08+0,83 >0,05
НСТспонт. (%) 18,13+0,92 20,08+2,06 >0,05
НСТстим. (%) 40,1+1,25 35,0+3,7 >0,05
ИСнст 2,24+0,06 2,26+0,07 >0,05
ФАспонт. {%) 18,4+0,36 19,0+0,76 >0,05
ФАетим. (%) 38,5+1,51 40,6+1 Д >0,05
ИСфа 2,24+0,1 2,16+0,07 >0,05
Исключение составляют значения сывороточного иммуноглобулина класса М, показавшие статистически достоверное нарастание его концентрации (с 0,63+0,08 до 0,98+0,07 г/л).
В результате проведенных исследований и был установлен иммунокорригирующий эффект препарата в условиях нормы. Возможно, в условиях патологии этот эффект проявится более четко.
Для исследования безопасности применения лекарственного препарата животным вводили его внутрибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций был определен согласно классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат, предварительно разведенный физиологическим раствором, вводился ежедневно однократно внутрибрюшинно при помощи одноразовых шприцев.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата. Препарат вводили животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой группы ежедневно внутрибрюпшнно вводились по 0,06 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента.
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66 мл препарата + 3,0 мл физиологического
- 6 021496 раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 11 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили по 2 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза, и забивали животных через 10 дней после начала эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента.
Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приводятся в табл. 3.
Таблица 3. Морфологический состав крови экспериментальных животных
Показатели Контроль Серии эксперимента
Чистый ςΝπΟ I II III IV
Эритроциты 10 Ул 5,8+0,1 6,3+0,1 5,9+0,1 6,1+0,1 6,1+0,1 6,2+0,1
НЬ г/л 116+2 118+2,5 105+3,0 117+3,0 114+3,0 115+3,0
Цвет. пок. 0,9+0,01 0,9+0,01 0,85+0,01 0,90+0,01 0,90+0,01 0,92+0,01
Сегментояд. нейтрофилы 10 Ул 33+1,5 32+1,4 29+2,0 31+2,0 33+2,0 32+2,0
Лимфоциты 10 Ул 54+1,2 60,5+1,2 54+1,0 58+1,5 55+2,0 58+2,0
Моноциты 10 Ул 2+0,1 2,5+0,1 2,7+0,2 4,3+0,1 2,5+0,2 3,0+0,1
Лейкоциты 10 Ул 9,2+0,6 8,6+0,8 8,5+1,0 9,9+1,0 8,9+1,5 10+2
СОЭ (мм/ч) 1,6+0,01 2+0,01 1,3+0,002 2,0+0,07 2,5+0,05 2,0+0,01
Как видно из табл. 3, изучаемый препарат не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных по сравнению с контрольными крысами, следовательно исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также указывает на нетоксичность изучаемого препарата.
Таким образом, разработанный лекарственный препарат обладает антибактериальнам, противоязвенным и иммуномодулирующим действием при малой токсичности и может применяться в инъекционной форме.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственный препарат для внутривенного введения пациенту, обладающий противовирусным и антибактериальным действием, содержащий йод, йодистый калий, крахмал, глюкозу, аскорбиновую кислоту, натрия хлорид и дистиллированную воду, отличающийся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:
    Иод 0,4 - 2,0 Йодид калия 0,8 - 4,0 Крахмал 10,0- 40,0 Кислота аскобиновая 0,4- 2,0 Глюкоза 1,2-4,8 Хлорид натрия 0,3- 1,8 Вода очищенная остальное
  2. 2. Применение лекарственного препарата по п.1 для лечения вирусных и бактериальных инфекций млекопитающих, включая человека.
  3. 3. Применение лекарственного препарата по п.1 для лечения язвенной болезни млекопитающих, включая человека.
EA201300096A 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием EA021496B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KZ20110501 2011-05-16
PCT/KZ2011/000018 WO2012158002A1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300096A1 EA201300096A1 (ru) 2013-08-30
EA021496B1 true EA021496B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=47177155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300096A EA021496B1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20140072598A1 (ru)
EP (1) EP2606885B1 (ru)
JP (1) JP2014513721A (ru)
KR (1) KR20140033123A (ru)
CN (1) CN103561735B (ru)
EA (1) EA021496B1 (ru)
WO (1) WO2012158002A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659708C1 (ru) * 2017-08-28 2018-07-03 Олег Викторович Грачев Композиция для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии
CN110974776B (zh) * 2019-11-22 2023-02-28 东南大学 一种碘-淀粉气凝胶及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955101A (en) * 1991-03-28 1999-09-21 943038 Ontario Inc. Dry starch-iodine pharmaceutical formulations
US5545401A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
JPH10109938A (ja) 1996-08-15 1998-04-28 Aikusu Lab Sangyo:Kk Ｈｉｖ，クラミジア，淋菌，トリポネマパリヅム及び単純性ヘルペス等のｓｔｄ感染予防剤並びにこの感染予防剤における主剤と基剤との保存混合装置
US5885592A (en) * 1997-10-29 1999-03-23 Symbollon Corporation Methods and pharmaceutical compositions for oral delivery of molecular iodine
KR20010083057A (ko) * 1998-06-19 2001-08-31 추후제출 항-감염 및 피임성을 갖는 의료 장치
WO2001078751A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 'armenicum+' Jsc Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases
US20030211173A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-13 Veach Tom C. Lubrication composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БАШКИРЦЕВА Н. Синий йод - и недуг уйдет. Изд-во "Крылов", 2009 [он-лайн] [Найдено 2012-01-11] Найдено из Интернет: <URL: *
Йода спиртовой раствор - Инструкция, применение, цена, отзывы. Источники данных: Энциклопедия лекарств, 2004, Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2000 [он-лайн] [Найдено 2012-01-26] Найдено из Интернет: *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103561735A (zh) 2014-02-05
EP2606885B1 (en) 2016-05-11
JP2014513721A (ja) 2014-06-05
US20140072598A1 (en) 2014-03-13
CN103561735B (zh) 2016-01-20
EP2606885A1 (en) 2013-06-26
KR20140033123A (ko) 2014-03-17
WO2012158002A1 (ru) 2012-11-22
EP2606885A4 (en) 2013-07-24
EA201300096A1 (ru) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sorrell et al. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy
Stevens et al. Spontaneous, nontraumatic gangrene due to Clostridium septicum
JP4955147B2 (ja) 全身性炎症反応症候群（ｓｉｒｓ）患者の治療でのセレンの使用と、その治療のための組成物
JPS5920229A (ja) 強化されたオプソニン活性を有する組成物
RU2462261C2 (ru) Пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения
CN1149255A (zh) 镁基产品用于治疗或预防肿瘤和自体免疫疾病的用途
Gratwohl et al. Cyclosporine toxicity in rabbits
EA021496B1 (ru) Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием
Berenguer et al. Treatment of deep mycoses with liposomal amphotericin B
SK94297A3 (en) New applications of lysozyme dimer
RU2327453C2 (ru) Состав для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных
BG63331B1 (bg) Лизозимен димер и състави, които го съдържат
Cox et al. Prevention of Escherichia coli K1 bacteremia in newborn mice by using topical vaginal carbohydrates
RU2614730C1 (ru) Антибактериальное средство и способ лечения кишечного иерсиниоза, или псевдотуберкулеза, или эшерихиоза
Jones et al. Thrombocytopenic purpura in infective hepatitis
Lawrence The use of antibiotics in reptiles: A review
Neter et al. The combined antimicrobial activity of urea and sulfathiazole in urine
Contrepois et al. Pefloxacin in rabbits: protein binding, extravascular diffusion, urinary excretion and bactericidal effect in experimental endocarditis
US20230404969A1 (en) Compositions and method for effective management of peritonitis
RU2414223C1 (ru) Средство, обладающее иммуностимулирующим и гемостимулирующим действием
Young Allergy to iprindole (Prondol) with hepatotoxicity.
CN107496441B (zh) 环糊精在治疗和/预防脓毒症中的应用
Schamberg et al. Sodium Oxy-Mercury-Ortho-Nitro Phenolate (Mercurophen): With Special Reference to Its Practcal Value as a Disinfectant
CN106615691B (zh) 一种抗感染酶复合剂及其在饲料中的应用
Bough et al. Chemotherapeutic and toxicological properties of quinacillin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU