JP2002518351A - 抗感染および避妊特性を有する医療装置 - Google Patents

抗感染および避妊特性を有する医療装置

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JP2002518351A JP2000554415A JP2000554415A JP2002518351A JP 2002518351 A JP2002518351 A JP 2002518351A JP 2000554415 A JP2000554415 A JP 2000554415A JP 2000554415 A JP2000554415 A JP 2000554415A JP 2002518351 A JP2002518351 A JP 2002518351A
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Abstract

(57)【要約】 感染要因の伝達を防ぐ機能を果たす移植用の医療装置について開示する。とりわけ、本発明は、様々な体腔中への挿入または創傷部位上を覆い、部位に殺菌性または殺ウイルス性作用を与えるための、カテーテルまたは生きている皮膚マトリックスまたは創傷包帯剤などの移植可能な装置を提供する。膣挿入用として設計した本明細書の装置は、避妊用殺精子作用を示す。発明の重合物質を隅々に散布した被覆装置または装置を、使用目的に応じてに適切な形状(カテーテルまたはフォーリーカテーテルなど)に成型する。さらに、本発明は、感染体の体腔中にまたは感染した創傷部位上に治療的抗菌作用を提供する装置を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願に関するクロスレファレンス） この出願は、同時出願中である１９９８年６月１９日付け仮出願第６０／０９
００１４号の３５ＵＳＣ１１９（ｅ）に基いた利益を主張し、同時出願中である
１９９８年１０月２６日付け出願第０９／１７９２３３号および同１９９９年３
月１０日付け出願第０９／２６５１９６号の一部継続出願であり、それらの３５
ＵＳＣ１２０に基いた利益を主張する。これらの出願およびこの出願の明細書に
おいて他所で示された他の文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】 （発明の技術分野） 本発明は、医療装置の分野、さらに特定すれば制御された殺精子、殺菌および
殺ウイルス活性を有する装置に関するものである。
【０００３】 （発明の背景） 体内へ埋め込まれる医療装置の導入は、深刻な院内感染を誘発し得る。挿入さ
れる医療装置（例、静脈および動脈カテーテル、神経科的プロテーゼ、シャント
およびステント、人工関節プロテーゼ、尿管「フォーリー」カテーテル、腹膜カ
テーテル、ペースメーカーへの誘導ワイヤなど）は、挿入中における病原体の侵
入を防御するため、滅菌され注意深く包装されているが、それでも挿入中および
その後にはある種の危険が課される。挿入中、細菌が皮膚から寄せ集められ、挿
入部位へ運ばれることによりコロニー形成が起こる。尿道カテーテル、特に長期
使用されているものの場合、カテーテルの外部表面に沿った微生物増殖という重
大な脅威が存在する。これにより、特に高齢者において慢性尿路感染症（ＣＵＴ
Ｉ）が誘発され得る。この問題をめぐって目指された方法には、例えば挿入前に
おける抗生物質による埋め込み装置のコーティング、抗生物質による埋め込み部
位の灌注、感染が誘発されると最も考えられる外部開口部付近における様々な抗
生物質軟膏または抗生物質含浸スポンジの適用、抗生物質による埋め込み装置を
コーティングするポリマーベースの含浸、または抗生物質による患者の全身的処
置が含まれる。しかしながら、前述の試みおよび（細菌耐性株の出現という付随
的危険を伴う）抗生物質の濫用にもかかわらず、埋め込まれ、外部環境暴露を伴
う上記装置からの感染の危険を緩和することが当業界では依然として要望されて
いる。
【０００４】 抗生物質を長期使用または誤用すると、抗生物質耐性株の淘汰が行われること
が多い。この故、一般に、全身的抗生物質療法は、無分別な方法であり、ＣＵＴ
Ｉを避ける上でも有効ではない。全身的抗生物質処置の二次的副作用はまた、多
くの患者に深刻な危険をもたらし得る。さらに、多くの埋め込み部位では、埋め
込み部位周囲に繊維状組織が形成され、埋め込み体腔部への血液供給が低減化さ
れることにより、インプラントおよび被膜内皮壁間における臨界空間の全身的抗
生物質処置が阻まれる。尿路カテーテル（例、フォーリーカテーテル）の場合、
尿管にコーティングとして注入された抗生物質は、カテーテル外側の尿管に沿っ
たある程度の尿漏れにより排液中に洗い流されるか、または尿管の局所領域内で
増殖している細菌を効果的に殺せるほど十分なレベルに達し得る前に再吸収され
得る。
【０００５】 インプラントの他に、一般的集団において顕著な苦痛および健康上の複雑な状
況を誘発する通例獲得的な他の感染症がある。例えば、膣感染症は、女性をめぐ
る健康問題の原因であることが多い。それらは苦痛および不快感の原因であり、
場合によっては、不妊症、卵管子宮外妊娠、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）感染の発病率増加の誘因となり得る。トラコーマクラミジア（Chlamydia tr
achomatis）という性感染細菌は、妊娠可能年齢の若い女性に感染し、初期の明
白な徴候を生じることはないが、子宮頚の広範な瘢痕（scaring）および受胎能
の永久喪失の原因となり得るという点で深刻な問題である。未検出ではあるが、
妊娠中または前に被った他の深刻な感染症は、未出生胎児に多数の合併症をもた
らすか、または早産をまねく主因であるｐＰＲＯＭ（分娩開始前における予定日
前早発破膜）を誘発し得る。
【０００６】 女性の間で最もよく見られる膣感染症は、細菌性膣炎（ＢＶ）（細菌性膣炎（
nonspecific vaginitis）またはガルドネレラ（Gardnerella）性膣炎と称される
こともある）、トリコモナス症（「trich」と称されることもある）、および陰
門膣カンジダ症（ＶＶＣ）（カンジダ膣炎、モニリア性感染症または膣酵母感染
症と称される場合もある）である。ｐＰＲＯＭを伴う感染症の場合、ある種の女
性には、未熟分娩および胎児にとって生命にかかわる合併症の点で特に深刻な脅
威をひき起こすＢ群連鎖球菌（ストレプトコッカス、Streptococcal）株による
コロニーが形成されやすい。
【０００７】 膣感染症に対する殺菌処置には、経口処方薬および医師の処方不要の（ＯＴＣ
）局所適用法、坐剤およびビデがある。局所投薬の適用は不快であり、まる一週
間以下の期間にわたり毎日の適用を必要とする。ＯＴＣ薬剤の使用における困難
な問題は、感染症が誤診され、不適切に処置され得ることにより、使用者にとっ
てさらに複雑な問題が生じることである。例えば、女性の中には、不注意にもＯ
ＴＣ薬剤による酵母感染症の処置を受けた際、この処置方式には反応しない細菌
感染症（ＳＴＤを含む）に対して抗菌剤を適用されたため、時宜を得た薬剤処置
を受け損ねる場合もある。
【０００８】 これらの問題は、より良い治療装置および体腔内へのインプラント挿入に伴う
慢性的な獲得的感染症の阻止、および例えばＢＶおよびｐＰＲＯＭの処置を目的
として設計された装置に関する必要性を強調している。
【０００９】 さらに、妊娠および感染に対して効果的な女性主導の避妊方法が要望されてい
る。計画外妊娠に伴う負担、および世界規模で人間が罹患する一因となっている
（ＡＩＤＳを含む）ＳＴＤ（性感染症）の蔓延については広範に認識されている
。卵管結紮および精管切除は、計画外妊娠の排除には有効な処置を提供するが、
ＳＴＤの蔓延に対する適切な防御策をもたらすわけではない（Armstrong, Morbi
dity Mortality Weekly Report 41:149,1992）。また、これらの方法は一般に不
可逆的であるため、将来子どもをもつつもりの多くのカップルには受け入れられ
ないものとなっている。受胎調節のホルモン方法（例、ノルプラント（商標）、
経口避妊薬、ＤＭＰＡ、膣リング）は、望ましくない妊娠を可逆的に遮断するの
には有効であるが、ＳＴＤに対する防御については限界がある（CatesおよびSto
ne,Family Planning Perspectives 24:75-84,1992）。殺精子剤、主としてノン
オキシノール−９およびこの洗浄剤の多様な類似体は、膣粘膜組織の刺激、粘膜
組織全体に及ぶ急速な吸着、および細胞の脂質二重層の無差別崩壊における非特
異性含む若干の欠点を有する。また、ノンオキシノール−９の頻繁な使用により
誘導される膣および子宮頚の粘膜病変により、ＨＩＶウイルスの感染および蔓延
が促されるという証拠もある。さらに、洗浄剤、例えばノンオキシノール−９を
ペッサリー、子宮頚キャップおよびコンドームと組み合わせた使用法は、洗浄剤
がこれらの障害式装置の製作に使用されたポリマーを弱め、分解し得るという点
で問題がある。さらに、ペッサリーおよび子宮頚キャップにはＳＴＤに対して限
られた防御性しかなく、計画外妊娠に関する失敗率は１２〜２４％の範囲である
（Speroff および Darney編、A Clinical Guide for Contraception 第２版、Wi
lliams & Wilkins、バルチモア、メリーランド、２２９−２６２頁、１９９６、
および Maukら、Contraception ５３：３２９−３３５、１９９６）。
【００１０】 現行の利用可能なあらゆる避妊法の中で、男性用コンドームは、それがＳＴＤ
の感染低減化に有効であることを示すＦＤＡ標識を有する唯一の器具である。し
かしながら、男性用コンドームは、ＳＴＤおよび計画外妊娠の両危険に対する暴
露をさらに制限する女性主導の受胎調節方法に対する必要性から目をそらせるも
のである。
【００１１】 有効な避妊法の重要局面は、それを適切に使用する上で頻繁な注意または特別
な技術を必要とはしないことである。事実、性交前に日常的注意を要する方法の
場合、実質的な失敗率は、理想的使用下で予想されるよりも２倍高い（または場
合によってはさらに高い）。一例として、男性用コンドームの場合、年間の計画
外妊娠に関する予想失敗率は３％前後の範囲であるが、実質的失敗率は１４％前
後の範囲である。この失敗率は、１９％前後の範囲である「自然」中絶性交率に
匹敵する。少なくとも注意を要するそれらの方法（例、不妊手術、ホルモン方法
、およびＩＵＤ）の中で、有効ではあるが、それらはＳＴＤの蔓延に対し万全の
防御策を提供するには不適切である。さらに、多くの女性は、ホルモンによる受
胎調節方法の長期使用を嫌い、また一つにはＩＵＤが骨盤内炎症性疾患および子
宮外妊娠の原因となり得るという証拠があるため（例、「ダルコン・シールド」
体験）、ＩＵＤの使用に対して嫌悪感をもつ。すなわち、当業界ではさらに有効
かつ使用上便利であって、安全でもあり、感染性疾患の伝染を遮断する改善され
た受胎調節方法が要望されている。
【００１２】 （抗感染剤としてのヨウ素） 感染症の処置において、元素状態のヨウ素は有望な抗感染剤として重要である
。ヨウ素は、日和見感染症の処置および予防において新規で効果的な抗感染活性
をインプラント装置に付与する点で活用され得る本質的な化学特性を有する。ヨ
ウ素は、滅菌剤として様々な製剤において１５０年間にわたり使用されてきた。
【００１３】 ヨウ素は、その完全還元ヨウ化物（Ｉ）状態、その２価元素状態（Ｉ2）（以
後「元素状態のヨウ素(elemental iodine)」）を含む幾つかの酸化状態、および
酸素と組み合わされた幾つかの高酸化状態（例、次亜ヨウ素酸塩（ＩＯ）、ヨウ
素酸塩（ＩＯ3）および過ヨウ素酸塩（ＩＯ4））で存在する。水溶液中で、ヨウ
化物は、元素状態のヨウ素と平衡複合体を形成し、それほど殺菌活性も殺ウイル
ス活性も呈しない可溶性トリ‐ヨウ化物（Ｉ3）を生成する。他方、痕跡量（例
、数ppm）の元素状態のヨウ素でも細胞の脂質二重層を移動するのに十分であり
、それらの脂質二重層内における酸化反応を通して微生物を殺すのに十分である
。また、徹底的な試験によると、微生物は、元素状態のヨウ素が酸化および微生
物内における多数の部位への挿入能力を有するため、それに対して耐性を発現し
得ないことが示されている。
【００１４】 （抗感染剤としてのヨウ素のデリバリーおよび製剤における問題） 抗感染処置用に設計されたヨウ素溶液の貯蔵寿命を延ばすために製剤を改良す
る初期の試みでは、溶解状態のヨウ素を取り出す際の担体としてアルコールを使
用していた。溶解状態である元素状態のヨウ素を保持するのに必要とされる高い
アルコール含有量は、そのこと自体炎症性であることが判明したため、ヨードチ
ンキと称される製剤は満足できるものではないことが判った。溶解状態である元
素状態のヨウ素を取り出すより満足すべき方法は、ヨウ素のヨードフォア（例、
特異的有機結合剤を用いた溶解状態である元素状態のヨウ素を含む複合体形態）
の開発により発展した。強力な抗感染性ヨウ素溶液を製造すべく製剤化された優
れた既知ヨードフォアには、ベタジン（商標）としても知られているポビドンヨ
ード、すなわちヨウ化物および元素状態のヨウ素と混合した水溶性ポリビニルピ
ロリドン有機ポリマーがあった。この製剤において、元素状態のヨウ素は、疎水
性ポリビニルピロリドンのバックボーンおよびトリ‐ヨウ化物複合体形態である
カチオン性ピロール窒素に結合する。この製剤に関する原理は、元素状態のヨウ
素が、緩く結合した（例、「利用可能な」）ヨウ素とポリビニルピロリドンの複
合体との平衡により利用可能であるということであった。
【００１５】 元素状態のヨウ素（すなわち遊離Ｉ2）は、実際には市販の抗感染性製剤、例
えばポビドンヨードにおけるヨウ素全体のうちのごく小部分に過ぎない。例えば
、１０％ポビドンヨードは、〜１％総「利用可能」ヨウ素（例、１００００ppm
）で製剤化され、その元素状態のヨウ素濃度は〜０.８−１.２ppmの範囲で変動
する（Ellenhorn's Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human P
oisoning、第２版）。元素状態のヨウ素のこのレベルでは殺菌剤としてあまり有
効ではなく、費用が高くつく。LeVeenら（Surgery, Gynecology & Obstetrics
１７６：１８３−１９０、１９９３）は、非常に低い元素状態ヨウ素レベル（例
、約１ppm）という妥協点を含むポビドンヨード製剤における幾つかの欠点を指
摘した。元素状態のヨウ素が低レベルであるため、ポビドンヨードは、非常に感
受性の高い細菌に対する場合を除き、抗感染剤としては比較的非効果的である。
また、ポビドンヨード溶液では、重症の膣炎を処置できず、創傷部位に適用され
た製剤にポリビニルピロリドンが残留している結果、創傷における肉芽腫の形成
を伴う合併症を誘発する。
【００１６】 さらに、元素状態のヨウ素は、殺精子剤として使用できるほど市販の製剤中に
おいて充分な濃度では利用され得ない。ＷＨＯ（世界保健機構）は、殺精子剤試
験に関する標準を規定し、殺精子剤が２０秒以内接触することにより完全に全精
子を固定することを要求している。これらの標準は、膣への射精後膣円蓋内で精
子が非常に短時間（秒単位）で子宮頚口を通ってしまうという事実を反映してい
る。すなわち、有効な殺精子剤は、精子が子宮頚口を通って子宮内へ達し得る前
に精子を急速に固定し得るものでなければならない。これらのＷＨＯ基準は、避
妊具の試験にとって重要な標準である。他方、ポビドンヨード形態、ポリウレタ
ンとの複合体またはノンオキシノール−９と組み合わせた形で受胎調節用にヨウ
素製剤を用いようとした例もあるが、ＷＨＯにより規定された標準に従った十分
な殺精子活性を立証し得なかった。例えば、総ヨウ素が１％およびそれより高い
範囲のポビドンヨードは、精子が運動性を失うまで精液試料に１０分間より多く
暴露する必要があることが見出されたが、０.１％およびそれより低濃度のポビ
ドンヨードではうまくいかないか、または運動性を刺激することさえあることが
見出された（Pfannschmidtら、米国特許５５４５４０１）。幾つかの特許は、殺
精子剤としてまたはイオン性もしくは非イオン性洗浄剤と組み合わせた形でのポ
ビドンヨード（またはヨウ素とポリウレタンの複合体）の使用を開示している（
例えば、米国特許５５４５４０１、５５７７５１４、４９２２９２８、５１５６
１６４および５４６６４６３参照）。しかしながら、開示されたタイプのヨウ素
製剤が、いかなるやり方にせよ、ＷＨＯ基準に従いこれらの製剤を実用化するの
に十分な殺精子活性を付与するという証拠は全くない。
【００１７】 ポビドンヨードは、他の特徴もあることから、他の殺精子剤と組み合わせたと
しても、膣内抗感染剤として使用するには非実用的である。例えば、この溶液は
非常に濃い帯褐赤色であるため、使用者にとっては見映えもせず許容し難いもの
となっている。さらに、ノンオキシノール−９のような上記殺精子性洗浄剤と組
み合わせてポビドンヨード製剤を使用しても、溶液からの洗浄剤部分の沈殿を誘
発するという点で問題がある。第四級アンモニウム洗浄剤の存在下、ヨウ素およ
びトリヨウ化物は両方とも、洗浄剤を溶液から沈殿させる第四級アンモニウム部
分に結合する際に不溶性複合体を形成する。このため、ヨウ素を一般的殺精子性
洗浄剤、ノンオキシノール−９、関連多不飽和洗浄性ポリマーまたはカチオン性
第四級アンモニウム洗浄剤と組み合わせると、化学的修飾および溶液からの沈殿
により殺精子特性を失った生成物が製造される。
【００１８】 元素状態のヨウ素が抗感染活性を付与する活性剤であるという事実を踏まえた
上でポビドンヨード含有製剤に関連した問題をめぐる試みがShikaniおよびDomb
により為された（J. Amer. College of Surgeons １８３：１９５−２００、１
９９６、米国特許５７６２６３８）。著者らは、インプラント装置表面における
ヨウ素ポリマーの付着を誘発する方法でポリマーベースに溶解させた元素状態の
ヨウ素の層によりプラスチック製インプラント装置を被覆した。この方法には幾
つかの制限がある。この方法の場合、まず費用がかかり、さらにShikaniおよびD
ombが指摘したところによると、ヨウ素をローディングしたポリマーコーティン
グを溶かすのに使用される溶媒に耐容性があり得、ヨウ素含浸ポリマーコーティ
ングおよびインプラントポリマー基層間に強くて完全な結合を形成する上で化学
的に融和性であるポリマーインプラント装置に限られる。また、生物流体中で膨
張する（一般的現象）ポリマーも、膨張によって被覆された外層が破裂した後、
抗感染処置を必要とする周辺部位への含浸ヨウ素の放出速度制御が損なわれるた
め、この技術では使用され得ない。
【００１９】 体内では、抗感染剤として機能する様々な天然産生酸化体が生成される。体内
における抗感染活性の発生の原因となる酸化活性の主たる供給源は、様々な酸化
経路を通してスーパーオキシドおよび過酸化水素の初期形成まで追跡され得る。
これらの初期酸化体は、ハライド、微量金属、チオシアネート（ヒポチオシアナ
イトに変換されると、ある種独特な抗菌特性を口腔に付与すると考えられる唾液
中に特に豊富に含まれている天然成分）およびアミンの存在下で（スーパーオキ
シドおよび過酸化水素に加えて）ヒドロキシル基、ヒポハライト（例、次亜塩素
酸塩、次亜臭素酸塩）、ハロアミン（例、クロラミン）、ヒポチオシアナイトお
よび酸化窒素を含むカスケード的大群の抗感染性生成物を触媒することが知られ
ており、これらは全て様々な度合いの抗菌活性を呈することが示されている（Kl
ebanoff,S.J.および Clark,R.A.（１９７８）The Neutrophil: Function and Cl
inical Disorders、ノース‐ホーランド・パブリッシング・カンパニー、アムス
テルダム、Halliwell, B.および Gutteridge,J.M.（１９９０）Role of Free Ra
dicals and Catalytic Metal Ions in Human Disease: An Overview. Meth. Enz
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４）Bactericidal and Cytotoxic Effects of Hypthiocyanite-Hydrogen Peroxi
de Mixtures.Infection & Immunity ４４：５８１−６）。元素状態のヨウ素は
また、これらの天然に存する酸化体の存在下で容易に形成されるが、甲状腺を除
く組織および体液中におけるヨウ化物の濃度は、体組織および体液から最も豊富
に見出されるハライドである、塩化物に対して低すぎるため、通常は微生物に対
する身体防御における抗感染剤としては形成されない。すなわち、次亜塩素酸塩
およびクロラミンは、生理学的条件下において次亜ヨウ素酸塩およびヨーダミン
よりもはるかに豊富に体内で産生される。
【００２０】 従って、現行の抗生物質、ヨードフォア処置または避妊システムよりも性能が
改善された、進行中の感染症を処置し、埋め込まれた装置を通して侵入する感染
症を予防し、または避妊および抗感染特性を提供することを目指す、殺菌、殺ウ
イルスまたは殺精子活性をもつ医療装置、例えばカニューレ、カテーテルなど、
および他のタイプのインプラントを製作することが要望されていることが上記観
察からわかる。
【００２１】 （発明の要旨） 本発明は、少なくとも装置が水と接触するまでは安定しているマトリックス内
に酸化体生成成分(oxidant producing component)を含むポリマーマトリックス
を含む医療装置(medical device)を提供する。ここで使用されている「安定した
」という語は、少なくとも装置が水分と接触し、酸化体生成成分が溶媒和するま
では装置から酸化体が生成されないことを意味すると理解すべきである。水分は
、装置を使用中体液に暴露することにより、または装置を使用直前に濡らすこと
により供給され得る。本発明は、抗感染性酸化体の生成による抗感染性医療装置
を提供し、一態様では避妊用殺精子活性が提供される。「医療装置」の語は、カ
テーテル、包帯、インプラント、プロテーゼ、障害式避妊具および手袋を含む様
々な装置を包含するものと理解されるべきである。
【００２２】 本発明の抗感染性医療装置は、その酸化活性故に抗感染特性を有する酸化体を
生じる。酸化体生成成分により生成される抗感染性酸化体は、殺菌および殺ウル
ス活性、および一態様では殺精子活性を有する。適当な抗感染性酸化体には、元
素状態のヨウ素、過酸化水素、スーパーオキシド、酸化窒素、ヒドロキシ基、ヒ
ポハライト、ハロアミン、チオシアンおよびヒポチオシアナイトがある。抗感染
性酸化体は、酸化体生成成分の酸化、還元または加水分解により生成される。
【００２３】 元素状態のヨウ素の場合、酸化体生成成分は、酸化または還元され、元素状態
のヨウ素を生じるヨウ素含有塩である。プロトンの供給源は、一般にヨウ素含有
塩から元素状態のヨウ素への酸化または還元を駆動することが要求される。本発
明での使用に適したヨウ素含有塩には、元素状態のヨウ素に酸化するヨウ化物、
および元素状態のヨウ素に還元するヨウ素酸塩がある。適当なヨウ化物には、ア
ルカリおよびアルカリ土類金属のヨウ化物のいずれか、例えばヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム、ヨウ化カルシウムおよびヨウ化バリウムがある。適当なヨウ
素酸塩には、アルカリ金属のヨウ素酸塩、例えばヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸
カリウムおよび五酸化ヨウ素がある。ヨウ素酸塩の場合、ヨウ素酸塩は、ヨウ化
物の供給源およびヨウ化物を元素状態のヨウ素に酸化する酸化剤の両方として作
用し得る。
【００２４】 抗感染性酸化体としての過酸化水素の場合、様々な適当な酸化体生成化合物が
使用され得、それらにはペルオキソ酸前駆体および過酸化水素付加化合物、例え
ば、ペルカルバミド、過ホウ素酸塩、過炭酸塩、過硫酸塩および過酸化物が含ま
れ、これらは加水分解または溶媒和により過酸化水素を生じる。別法として、基
質オキシドレダクターゼが使用され得、その場合過酸化水素は分子酸素の接触還
元の直接的または間接的生成物として形成される。抗感染性酸化体としてのヒポ
ハライトの場合、酸化体生成成分は、酸化剤により酸化されヒポハライトを生成
するハライド含有化合物を含む。同様に、チオシアンまたはヒポチオシアナイト
抗感染性酸化体は、チオシアネートの酸化により生成され得る。
【００２５】 酸化体生成成分を酸化するためには様々な適当な酸化剤が使用され得、例えば
酸化ヨウ素塩、過酸および基質オキシドレダクターゼが含まれる。適当なヨウ素
酸化物塩には、アルカリまたはアルカリ土類金属ヨウ素酸塩、例えばヨウ素酸カ
リウム、ヨウ素酸ナトリウムまたはヨウ素酸カルシウム、および五酸化ヨウ素が
ある。適当な過酸には、過ホウ素酸塩および有機ペルオキソ酸がある。
【００２６】 酸化体生成成分の還元には様々な適当な還元剤が使用され得る。例えば、酸化
体生成成分がヨウ素酸塩である場合、いかなるヨウ素酸塩酸化性基質、例えばア
スコルビン酸塩、チオールおよび有機アルデヒドでも、ヨウ素酸塩を元素状態の
ヨウ素に還元する還元性均等内容物質を提供し得る。膣内使用の場合、これらの
還元剤は、医療装置が使用されている体内環境で存在し得る。
【００２７】 水への暴露後自発加水分解して酸性生成物を生じる無水物、または基質に作用
して酸生成物の形成を触媒する酵素を含め、様々な適当なプロトン生成剤が使用
され得る。現時点で好ましい態様では、プロトン生成剤は、五酸化ヨウ素、有機
または無機酸および酵素オキシダーゼ、および無水物、例えば無水コハク酸、無
水マレイン酸、スクシニルマレイン酸無水物および無水酢酸から成る群から選択
される。
【００２８】 本発明の一態様では、抗感染性医療装置は、抗感染性酸化体の生成に必要な酸
化体前駆体成分（複数も可）を全て含むポリマーマトリックスを含むが、ただし
成分（複数も可）を溶媒和する水は含まないものとし、それによって装置が水と
接触するまで酸化体生成化合物は安定している。本発明によると、酸化体前駆体
成分（複数も可）は、一成分すなわち酸化体を生成するのに加水分解または溶媒
和のみを必要とする酸化体生成成分により構成され得る。別法として、ポリマー
マトリックスに含まれる酸化体前駆体成分（複数も可）は、酸化体生成成分およ
び１種またはそれ以上の酸化剤、還元剤およびプロトン供与体を含み得る。
【００２９】 本発明の別の態様において、抗感染性医療装置は、酸化体生成成分と反応して
酸化体を形成するのに必要とされる１種またはそれ以上の反応体を含まないポリ
マーマトリックスを含む。例えば、酸化または還元剤、または酸化または還元剤
を形成する反応体、またはプロトン供与体は、ポリマーマトリックスには存在し
得ず、それによって水および酸化または還元剤および／またはプロトン供与体と
接触するまで酸化体生成成分は安定している。欠けている反応体は、使用中装置
と接触する体液により供給され得る。例えば、酸化剤としての過酸化水素は、基
質および酵素の一方または両方が体液により供給される基質オキシダーゼ酵素に
より生成され得る。すなわち、装置安定性は、抗感染性酸化体の生成に必要とさ
れる１種またはそれ以上の反応体（すなわち、水、酸化または還元剤およびプロ
トン）を欠く装置を提供することにより達成される。本発明の医療装置は、酸化
体を持続放出させ得ることにより、医療装置の抗感染性または殺精子活性が、酸
化体前駆体成分（複数も可）の濃度および性質、および酸化体前駆体成分（複数
も可）を含むポリマー成分の立体配置を含む様々な因子によりある一定の長さの
期間にわたって供給される。
【００３０】 様々な適当なポリマーが、熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマーおよびヒドロ
ゲルを含むポリマーマトリックスとして使用され得る。本発明での使用に適した
医療装置において一般に使用されるポリマー材料には、シリコーン、ポリオレフ
ィン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネ
ート、ポリアクリレートおよびフルオロポリマーがある。適当なヒドロゲルには
、ポリアクリレート、セルロースおよび澱粉がある。酸化体生成成分の粒子、お
よび所望により１種またはそれ以上の還元剤、酸化剤およびプロトン供与体は、
典型的にはポリマー材料に（または２成分製剤のエラストマーに）加えられ、次
いで様々な適当な方法、例えば鋳造または押し出し成形により医療装置に加工処
理される。２成分エラストマー製剤、例えばポリメチルビニルシロキサン（Ａ部
）および白金触媒およびメチルヒドリルシロキサン（Ｂ部）を含む第２触媒製剤
の場合、酸化体生成成分、酸化剤およびプロトン供与体の粒子は、マスターバッ
チを形成する際２成分エラストマーのＡ部またはＢ部に別々に加えられ得、そこ
で一緒に混合すると硬化ポリマーマトリックス内に包括された抗感染性および殺
精子製剤を含む硬化ポリマーが得られる。別法として、熱溶解性ポリマーでは、
一般的に固体粒子製剤は、ポリマーベース中へ、ポリマーが液状になるその融点
または僅かに高温で混入され、次いでポリマーがその融点未満に冷却されると、
ポリマーマトリックス中分散液として包括される。酸化体生成成分は、抗感染性
医療装置のポリマー材料全体に含まれ得る。別法として、酸化体生成成分を含む
一層のポリマー材料は、医療装置の表面コーティングとして提供され得る。例え
ば、シャフトおよびルーメンをそこに有するカテーテルは、シャフト全体に酸化
体生成成分を有し得るか、または別法として、カテーテルシャフトの内部表面お
よび外部表面の少なくとも一方に酸化体生成成分を含む一層のポリマー材料を有
し得る。使用される立体配置は、酸化体の目的濃度、ポリマー材料および適用法
を含む様々な因子により異なる。例えば、酸化体生成成分を含む一層のポリマー
材料は、酸化体生成成分をポリマー材料へ加えることを望ましくないか非実用的
なことにする特徴または加工処理条件を有する非ポリマー材料またはポリマー材
料により形成された医療装置へのコーティングとして適用され得る。
【００３１】 第一態様において、本発明は、抗感染活性を有する埋め込み可能な装置であっ
て、そこに含まれる医療的埋め込みに適した固体疎水性ポリマー材料から成り、
さらに現時点で好ましい態様ではヨウ素生成製剤である乾燥酸化体生成製剤を含
む装置を提供し、ここで乾燥ヨウ素生成成分は、無水ヨウ化カリウム、無水ヨウ
化ナトリウムおよびその組み合わせから成る群から選択されるヨウ素塩および酸
化剤の乾燥混合物であり、この場合酸化剤は、無水アルカリヨウ素酸化物塩、無
機または有機過酸、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素およびそれらの組み合わせから
成る群から選択される。好ましくは、固体ポリマー材料はシリコーンエラストマ
ーである。
【００３２】 好ましくは、無水ヨウ化カリウム、無水ヨウ化ナトリウムまたは両方の濃度は
、固体ポリマー材料の約０.０１％〜約１６％（重量にして）である。好ましく
は、無水アルカリヨウ素酸化物塩類は、無水ヨウ素酸ナトリウム、五酸化ヨウ素
およびその組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、無機または有機
過酸は、過ホウ素酸塩、オルガノペルオキソ酸およびその組み合わせから成る群
から選択される。最も好ましくは、無機または有機過酸は、製剤中に酸化剤のみ
が存在する場合、固体ポリマー材料の約０.０１％〜約１６％（重量にして）の
濃度で供給される。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、グルコースオ
キシダーゼ、ジアミンオキシダーゼおよびその組み合わせから成る群から選択さ
れる。ここで使用されているグルコースオキシダーゼの語は、Ｄ−グルコース：
酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４を意味するものと理解される
べきであり、ここで使用されているジアミンオキシダーゼの語は、アミン：酸素
オキシドレダクターゼ［脱アミノ］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６を
意味するものと理解されるべきである。最も好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダー
ゼ酵素は、さらにペルオキシダーゼ酵素を含む。ペルオキシダーゼ酵素の語は、
供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７.を意味すると理
解されるべきである。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、製剤中に酸
化剤のみが存在する場合、固体ポリマー材料の約０.０１％〜約２.５％（重量に
して）の濃度で存在する。最も好ましくは、グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グル
コース：酸素 １−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）は、固体ポリマー
材料の少なくとも０.０１重量％の濃度で存在し、グルコースオキシダーゼの比
活性は固体１グラム当たり（すなわち、グルコースオキシダーゼ１グラム当たり
）２０００〜２０００００ＩＵの範囲であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸
化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は固体ポリマー材料の少な
くとも０.０１重量％の濃度で存在し、ペルオキシダーゼの比活性は固体１グラ
ム当たり２５００００〜３３００００ＩＵの範囲であるが、ただしオキシダーゼ
およびペルオキシダーゼ酵素の組み合わせの合計濃度は固体ポリマー材料の約０
.０１重量％〜約２.５重量％の範囲内である。最も好ましくは、ジアミンオキシ
ダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］
；ＥＣ１.４.３.６）は、固体ポリマー材料の少なくとも０.０１重量％の濃度で
製剤中に存在し、ジアミンオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり５０〜８
００ＩＵの範囲であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は固体ポリマー材料の少なくとも０.０１重量％の
濃度で存在し、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；
ＥＣ１.１１.１.７）の比活性は固体１グラム当たり２５００００〜３３０００
０ＩＵの範囲であるが、ただしＨ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素の濃度は、固体ポリ
マー材料の重量にして約０.０１％〜約２.５％の範囲内である。好ましくは、こ
の製剤は、さらに大気中から水分を吸収し、早発的に溶媒和し、ヨウ素を形成す
ることからヨウ素塩を安定化させるために乾燥剤を含む。好ましくは、乾燥剤は
、乾燥粉末混合物の約１％〜約１０％（重量にして）ポリビニルピロリドン、Ｃ
ａＣｌ2およびその組み合わせから成る群から選択される。
【００３３】 第２の態様において、本発明はさらに、ヒドロゲル剤およびヨウ素生成製剤を
含むヒドロゲルの抗感染性装置または避妊具を提供し、その場合、ヨウ素生成製
剤はヨウ化物および酸化手段を含み、ヨウ化物はヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムおよびその組み合わせから成る群から選択され、酸化手段はヨウ化物からヨ
ウ素を放出させるのに十分な量で存在する。
【００３４】 好ましくは、酸化手段は、アルカリヨウ素酸化物の塩類、過酸、Ｈ2Ｏ2生成酵
素オキシダーゼおよびその組み合わせから成る群から選択される。最も好ましく
は、アルカリヨウ素酸化物の塩は、ヨウ素酸ナトリウム、または五酸化ヨウ素ま
たはその両方である。最も好ましくは、過酸は、過ホウ素酸塩、過酢酸塩または
両方である。最も好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼは、グルコースオキ
シダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４
）またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン
］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）およびその組み合わせから成る群
から選択される。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼは、所望によりペル
オキシダーゼ酵素を含んでいてもよい。好ましくは、ペルオキシダーゼ酵素は供
与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７である。
【００３５】 好ましくは、ヒドロゲル剤は、線状ポリアクリレート、架橋ポリアクリレート
、ヒドロキシルアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロース、水溶
性セルロース、ポリエチレンアルコール、ビニルアルコール、キトサンポリマー
、アルギン酸塩およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるポリカルボ
キシリックまたはポリヒドロキシル複合体ポリマーである。好ましくは、ヒドロ
ゲル剤は、水中約０.２重量％以上、かつ水中約５重量％以下で構成される。最
も好ましくは、ヒドロゲル剤は、製剤の約２重量％である。好ましくは、製剤の
ｐＨは約ｐＨ３.０〜約ｐＨ６.５である。最も好ましくは、ｐＨは約４.０であ
る。
【００３６】 好ましくは、ヒドロゲル装置製剤におけるヨウ化物の濃度は、約０.１ミリモ
ル〜約２００ミリモルである。好ましくは、ヒドロゲル装置製剤酸化手段は、酸
化手段がヨウ素のアルカリ酸化物または過酸である場合、約０.１ミリモル〜約
２００ミリモルの濃度で製剤中に存在する。好ましくは、ヒドロゲル装置製剤酸
化手段は、酸化手段がＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼである場合、約２μｇ／ml〜
約５００μg／mlの濃度で製剤中に存在する。好ましくは、グルコースオキシダ
ーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）は
、固体１グラム当たり２０００〜２０００００ＩＵの範囲の比活性で構成され、
またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］
［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）は、固体１グラム当たり５０〜８０
０ＩＵの範囲の比活性で構成される。好ましくは、ペルオキシダーゼ（供与体：
過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）酵素は、その比活性が
固体１グラム当たり２５００００〜３３００００ＩＵの範囲である場合、約２μ
g／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在する。
【００３７】 さらに本発明は、膣挿入および子宮頚領域での保持に適した円形状を有するヒ
ドロゲル部材を含むヒドロゲル抗感染性および避妊具を提供し、それは、 （ａ）ヒドロゲル形成製剤を水性ヨウ素生成製剤と混合し、その場合、ヨウ素
生成製剤はヨウ化物および酸化手段を含み、ヒドロゲル形成製剤はヒドロゲル剤
を含み、ヨウ化物はヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびその組み合わせか
ら成る群から選択され、酸化手段はヨウ化物からヨウ素を放出させるのに十分な
量で存在し、ヒドロゲル剤は、線状ポリアクリレートまたは架橋ポリアクリレー
ト、ヒドロキシルアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロース、水
溶性セルロース、ポリエチレンまたはビニルアルコール、キトサンポリマー、ア
ルギン酸の塩類またはそれらの組み合わせから選択されることにより、ヒドロゲ
ル装置製剤が形成され、そして （ｂ）ヒドロゲル装置製剤を鋳型に注ぐと鋳型の形状で半固体が形成され、た
だしその鋳型は円形状または円板形状を形成している ことを含む方法により形成される。
【００３８】 ヒドロゲル形成製剤には、例えば避妊および感染に対する膣用器具の場合のよ
うに、所望ならば増粘剤が含まれ得る。最も好ましくは、増粘剤は、線状ポリア
クリレート、架橋ポリアクリレート、ヒドロキシルアルキルセルロース、ポリカ
ルボキシアルキルセルロース、水溶性セルロース、ポリエチレンアルコール、ビ
ニルアルコール、キトサンポリマー、アルギン酸の塩類およびそれらの組み合わ
せから成る群から選択されるポリカルボキシリックまたはポリヒドロキシル複合
体ポリマーである。好ましくは、増粘剤は、水中約０.２重量％以上かつ水中約
５重量％以下で構成される。最も好ましくは、増粘剤は水性製剤の約２重量％で
ある。好ましくは、ヒドロゲル形成装置製剤のｐＨは、約ｐＨ３.０〜約ｐＨ６.
５である。最も好ましくは、ｐＨは約４.０である。
【００３９】 好ましくは、疎水性ポリマー態様またはヒドロゲル態様である抗感染性装置は
、体腔、特異的インプラント設計、または厚さ０.１mm以上または厚さ１０mmを
越える薄いシートに適合するように形成される。最も好ましくは、膣インプラン
ト形状は、膣挿入および子宮頚領域における保持に適した円形状に成形される。
適当な装置の円形状は、リング、凹状円板およびタンポンである。膣壁および子
宮頚間の円蓋付近に適合するよう設計されたリング立体配置では、装置は約３.
０cm〜約７.０cmの外径を有するべきである。最も好ましくは、外径は約５.６cm
〜約６.０cmである。リング直径の内部中空コアは約２.０〜約６.０cmの範囲で
あるべきで、厚さ約０.５〜１.５cmのリングが得られ、最も好ましくは約４.６
〜５cmの中空コア直径、および厚さ約０.８〜約１.２cmのリングを呈する。
【００４０】 第三の態様において、さらに本発明は、ヒドロゲル剤およびヨウ素生成製剤の
第一成分を含む第一の二層部材並びにヒドロゲル剤およびヨウ素生成製剤の第二
成分を含む第二の二層部材を含む、二層ヒドロゲル抗感染性装置を提供し、ここ
でヨウ素生成製剤の第一成分はヨウ化物を含み、ヨウ素生成製剤の第二成分は酸
化手段を含み、ヨウ化物はヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびその組み合
わせから成る群から選択され、酸化手段はヨウ化物からヨウ素を放出させるのに
十分な量で存在し、ヒドロゲル剤は、線状ポリアクリレートまたは架橋ポリアク
リレート、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロース
、水溶性セルロース、ポリエチレンまたはビニルアルコール、キトサンポリマー
、アルギン酸塩類またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４１】 好ましくは、酸化手段は、アルカリヨウ素酸化物の塩類、過酸、Ｈ2Ｏ2生成酵
素オキシダーゼおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。最も好ま
しくは、アルカリヨウ素酸化物の塩類は、ヨウ素酸カリウムまたはナトリウム、
五酸化ヨウ素またはその両方である。最も好ましくは、過酸は、過ホウ素酸塩、
過酢酸塩またはその両方である。最も好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼ
は、グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ
；ＥＣ１.１.３.４）またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダ
クターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）およびその組
み合わせから成る群から選択される。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼ
は、所望によりペルオキシダーゼ酵素を含んでいてもよい。好ましくは、ペルオ
キシダーゼ酵素は、供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１
.７である。
【００４２】 好ましくは、ヒドロゲル剤は、線状ポリアクリレート、架橋ポリアクリレート
、ヒドロキシルアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロース、水溶
性セルロース、ポリエチレンアルコール、ビニルアルコール、キトサンポリマー
、アルギン酸塩類およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるポリカル
ボキシリックまたはポリヒドロキシル複合体ポリマーである。好ましくは、ヒド
ロゲル剤は、水中約０.２重量％以上、および水中約５重量％以下で構成される
。最も好ましくは、ヒドロゲル剤は、第一または第二成分の製剤の約２重量％で
ある。好ましくは、製剤のｐＨは約ｐＨ３.０〜約ｐＨ６.５である。最も好まし
くは、ｐＨは約４.０である。
【００４３】 好ましくは、二層ヒドロゲル装置製剤におけるヨウ化物の濃度は、約０.１ミ
リモル〜約２００ミリモルである。好ましくは、二層ヒドロゲル装置製剤酸化手
段第二成分は、酸化手段がヨウ素のアルカリ酸化物または過酸である場合、約０
.１ミリモル〜約２００ミリモルの濃度で存在する。好ましくは、ヒドロゲル装
置製剤酸化手段第二成分は、酸化手段がＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼである場合
、約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在する。好ましくは、グルコースオ
キシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.
４）は、固体１グラム当たり２０００〜２０００００ＩＵの範囲の比活性で構成
され、またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱ア
ミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）は、固体１グラム当たり５０
〜８００ＩＵの範囲の比活性で構成される。好ましくは、ペルオキシダーゼ（供
与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）酵素は、その比
活性が固体１グラム当たり２５００００〜３３００００ＩＵの範囲である場合、
約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在する。
【００４４】 第四の態様において、さらに本発明は、抗感染性コーティングをそこに有する
ポリマー材料から形成された埋め込み可能な医療装置を含む、抗感染活性を有す
る被覆された埋め込み可能な装置を提供し、その場合、抗感染性コーティングは
、その中に内包し、さらに乾燥ヨウ素生成製剤を含む医療的埋め込みに適した固
体疎水性ポリマー材料を含み、乾燥ヨウ素生成成分は、無水ヨウ化カリウム、無
水ヨウ化ナトリウムおよびその組み合わせから成る群から選択されたヨウ素塩お
よび酸化剤の乾燥混合物であり、酸化剤は、無水アルカリヨウ素酸化物、無機ま
たは有機過酸、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素およびそれらの組み合わせから成る
群から選択される。好ましくは、固体ポリマー材料はシリコーンエラストマーで
ある。
【００４５】 好ましくは、無水ヨウ化カリウム、無水ヨウ化ナトリウムまたはその両方の濃
度は、抗感染性コーティングの約０.０１％〜約１６％（重量で）である。好ま
しくは、無水アルカリヨウ素塩類は、無水ヨウ素酸ナトリウム、五酸化ヨウ素お
よびそれらの組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、無機または有
機過酸は、過ホウ素酸、オルガノペルオキソ酸およびそれらの組み合わせから成
る群から選択される。最も好ましくは、無機または有機過酸は、製剤中に酸化剤
のみが存在する場合、抗感染性コーティング材料の（重量にして）約０.０１％
〜約１６％の濃度で与えられる。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、
グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；Ｅ
Ｃ１.１.３.４）、ジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ
［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）およびそれらの組み合
わせから成る群から選択される。最も好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素
は、さらにペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ
１.１１.１.７）酵素を含む。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、製
剤中に酸化剤のみが存在する場合、抗感染性コーティング材料の（重量にして）
約０.０１％〜約２.５％の濃度で存在する。最も好ましくは、グルコースオキシ
ダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）
は、抗感染性コーティング材料の少なくとも０.０１重量％の濃度で存在し、そ
の場合グルコースオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり２０００〜２００
０００ＩＵの範囲であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダ
クターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は、固体ポリマー材料の少なくとも０.０１重量
％の濃度で存在し、ペルオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり２５０００
０〜３３００００ＩＵの範囲であるが、ただし、オキシダーゼおよびペルオキシ
ダーゼ酵素の組み合わせの合計濃度は、抗感染性コーティング材料の約０.０１
重量％〜約２.５重量％の範囲内である。最も好ましくは、ジアミンオキシダー
ゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；Ｅ
Ｃ１.４.３.６）は、抗感染性コーティング材料の少なくとも０.０１重量％の濃
度で存在し、その場合ジアミンオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり５０
〜８００ＩＵの範囲であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレ
ダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は抗感染性コーティング材料の少なくとも０.
０１重量％の濃度で存在し、ペルオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり２
５００００〜３３００００ＩＵの範囲であるが、ただしＨ2Ｏ2生成オキシダーゼ
酵素の濃度は、抗感染性コーティング材料の重量にして約０.０１％〜約２.５％
の範囲内である。好ましくは、抗感染性コーティングは、さらに乾燥剤を含むこ
とにより、大気中から水分を吸収し、早発的に溶媒和し、遊離ヨウ素を形成する
ことからヨウ素塩を安定化させている。好ましくは、乾燥剤は、乾燥粉末混合物
の（重量にして）約１％〜約１０％ポリビニルピロリドン、ＣａＣｌ2およびそ
れらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４６】 本発明によると、装置に製剤を加えることを含めて、埋め込み可能な固体装置
に抗感染特性が付与され、その場合上記製剤にはヨウ化物、プロトン放出手段お
よび酸化剤が含まれる。好ましくは、プロトン放出手段は、無水物の加水分解ま
たは酵素反応により達成される。最も好ましくは、酵素反応は、ヨウ化物のＨ2
Ｏ2生成酵素的酸化を利用し、その場合プロトン供与体は装置に暴露された体液
または装置を濡らすことにより供給される。この機構は、装置により生成された
プロトンを用いて、ヨウ化物を元素状態のヨウ素に化学変換させるもので、水ま
たは体液暴露が存在しないと、装置は休止状態のままでおかれる。
【００４７】 第五態様において、本発明は、抗感染および殺精子濃度のヨウ素を膣内生成さ
せる膣挿入用装置を提供するもので、本発明の一態様では、 （ａ）レザバーチャンバーを画定する壁を有するシリコーン壁で囲まれた管系
であって、壁がさらに壁を通って伸び、レザバーチャンバーと通じている複数の
自己密封式の穴を含む、管系および （ｂ）レザバーチャンバー内における水性製剤であって、水性製剤はヨウ化物
および酸化手段を含み、ヨウ化物は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムおよび
その組み合わせから成る群から選択され、酸化手段は、チャンバー内の流体を外
部媒質に放出させ、それに続いて放出された流体を、この体液中に存在し、元素
状態ヨウ素の形成に要求されるプロトン、または基質供与体と混合したときに、
ヨウ化物からヨウ素を放出させるのに十分な量で存在する、製剤を含む、機械的
放出式抗感染および避妊具が含まれる。別法として、基質、プロトン供与体、ヨ
ウ化物および酸化手段は、使用直前に水が溶媒和剤として加えられ、次いで溶媒
和を促し、抗感染性および殺精子性ヨウ素の形成を開始させる乾燥混合物として
製剤化され得る。乾燥混合物は、レザバーチャンバー内に入れられ得るか、また
は別々に水と合わされ、使用直前にレザバーチャンバーに加えられ得る。
【００４８】 好ましくは、酸化手段は、アルカリヨウ素酸化物の塩類、過酸、Ｈ2Ｏ2生成酵
素オキシダーゼおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。最も好ま
しくは、アルカリヨウ素酸化物の塩類は、ヨウ素酸ナトリウムまたは五酸化ヨウ
素またはその両方である。最も好ましくは、過酸は、過ホウ素酸塩、過酢酸塩ま
たはその両方である。最も好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼは、グルコ
ースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.
１.３.４）またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［
脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）およびその組み合わせか
ら成る群から選択される。好ましくは、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼは、所望に
よりペルオキシダーゼ酵素を含んでいてもよい。好ましくは、ペルオキシダーゼ
酵素は、供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７である
。
【００４９】 好ましくは、水性製剤はさらに増粘剤を含む。最も好ましくは、増粘剤は、線
状ポリアクリレート、架橋ポリアクリレート、ヒドロキシルアルキルセルロース
、ポリカルボキシアルキルセルロース、水溶性セルロース、ポリエチレンアルコ
ール、ビニルアルコール、キトサンポリマー、アルギン酸塩類およびそれらの組
み合わせから成る群から選択されるポリカルボキシリックまたはポリヒドロキシ
ル複合体ポリマーである。好ましくは、増粘剤は、水中約０.２重量％以上、か
つ水中約５重量％以下で構成される。最も好ましくは、増粘剤は水性製剤の約２
重量％である。好ましくは、水性製剤のｐＨは、約ｐＨ３.０〜約ｐＨ６.５であ
る。最も好ましくは、ｐＨは約４.０である。
【００５０】 好ましくは、水性製剤中のヨウ化物の濃度は、約０.１ミリモル〜約２００ミ
リモルである。好ましくは、酸化手段がヨウ素のアルカリ酸化物または過酸であ
る場合、酸化手段は約０.１ミリモル〜約２００ミリモルの濃度で水性製剤中に
存在する。好ましくは、酸化手段がＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼである場合、酸
化手段は約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で水性製剤中に存在する。好まし
くは、グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクター
ゼ；ＥＣ１.１.３.４）は、固体１グラム当たり２０００〜２０００００ＩＵの
範囲の比活性で製造されるか、またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキ
シドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）は、
固体１グラム当たり５０〜８００ＩＵの範囲の比活性で製造される。好ましくは
、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.
１.７）酵素は、その比活性が固体１グラム当たり２５００００〜３３００００
ＩＵの範囲である場合、約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在する。
【００５１】 好ましくは、装置は、膣挿入および子宮頚領域での保持に適した円形状に形成
される。適当な装置円形状は、リング、凹状円板およびタンポンである。好まし
くは、環状装置は約３.０cm〜約７.０cmの外径を有する。最も好ましくは、外径
は約５.６cm〜約６.０cmである。好ましくは、自己密封式の穴は、直径約０.０
１mm〜約０.１５mmである。好ましくは、自己密封式の穴は円形状装置のほぼ円
周に位置する。最も好ましくは、自己密封式穴の密度は表面積１cm2当たり約１
〜約２０穴である。
【００５２】 第六態様において、本発明は、小さなチャンネルが中に含まれた固体ポリマー
材料を含み、さらに乾燥ヨウ素生成製剤を含む、マイクロカニューレ式抗感染性
および避妊具であって、装置が膣挿入および子宮頚領域での保持に適した円形状
に形成され、乾燥ヨウ素生成製剤が、無水ヨウ化カリウム、無水ヨウ化ナトリウ
ムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択されるヨウ素塩および酸化剤の
乾燥混合物であり、酸化剤が、無水アルカリヨウ素酸化物の塩、無機または有機
過酸、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素およびそれらの組み合わせから成る群から選
択される、装置を提供する。
【００５３】 好ましくは、無水ヨウ化カリウム、無水ヨウ化ナトリウムまたはその両方の濃
度は、装置の（重量にして）約０.５％〜約１６％である。好ましくは、無水ア
ルカリヨウ素塩類は、ヨウ素酸ナトリウム、五酸化ヨウ素およびそれらの組み合
わせから成る群から選択される。好ましくは、無機または有機過酸は、過ホウ素
酸塩、オルガノペルオキソ酸およびそれらの組み合わせから成る群から選択され
る。最も好ましくは、無機または有機過酸は、装置に酸化剤のみが存在する場合
、装置の（重量にして）約０.５％〜約１６％の濃度で提供される。好ましくは
、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：
酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）、ジアミンオキシダーゼ（
アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１
.４.３.６）およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。最も好まし
くは、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、さらにペルオキシダーゼ（供与体：過酸
化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）酵素を含む。好ましくは、
Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素は、装置に酸化剤のみが存在する場合、装置の（重
量にして）約０.１％〜約２.５％の濃度で存在する。最も好ましくは、グルコー
スオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.
３.４）は、装置の少なくとも０.５重量％の濃度で存在し、その場合グルコース
オキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり２０００〜２０００００ＩＵの範囲
であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１
.１１.１.７）は、装置の少なくとも０.０１重量％の濃度で存在し、その場合比
活性は固体１グラム当たり２５００００〜３３００００ＩＵの範囲であるが、た
だし、オキシダーゼおよびペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダ
クターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）酵素の組み合わせの合計濃度は装置の約０.０１
重量％〜約２.５重量％の範囲内である。最も好ましくは、ジアミンオキシダー
ゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；Ｅ
Ｃ１.４.３.６）は、装置の少なくとも約０.０１重量％の濃度で存在し、その場
合ジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピ
リドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）の比活性は固体１グラム当たり５０〜８
００ＩＵの範囲であり、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は、装置の少なくとも０.０１重量％の濃度で存在
し、その場合ペルオキシダーゼの比活性は固体１グラム当たり２５００００〜３
３００００ＩＵの範囲であるが、ただし、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素の濃度は
装置の重量にして約０.０１％〜約２.５％の範囲内である。好ましくは、マイク
ロカニューレ装置は、さらに乾燥剤を含むことにより、大気中から水分を吸収し
、早発的に溶媒和し、遊離ヨウ素を形成することからヨウ素塩を安定させる。好
ましくは、乾燥剤は、乾燥粉末混合物の約１％〜約１０％ポリビニルピロリドン
、ＣａＣｌ2およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。好ましくは
、装置は、膣挿入および子宮頚領域での保持に適した円形状に成形される。適当
な装置の円形状は、リング、凹状円板およびタンポンである。好ましくは、装置
は約３.０cm〜約７.０cmの外径を有する。最も好ましくは、外径は約５.６cm〜
約６.０cmである。好ましくは、固体ポリマー材料はエラストマー疎水性有機珪
素である。
【００５４】 元素状態ヨウ素生成成分について主に検討したが、ここに検討されている様々
な態様は、代替的抗感染性酸化体、例えば体内で産生される上述されたものの使
用を含み得るものとして理解されるべきである。これらの代替的抗感染性酸化体
は、活性化に不可欠な第三成分、例えば溶媒和剤としての水、または抗感染性生
成物の生成における反応完了に不可欠な補因子の導入と共に活性剤の生成および
放出用送達ビークルとしてポリマーベース内に潜在状態で封入された前駆体反応
物から製造され得る。すなわち、例えば、前駆体反応物から要求に応じて新たに
形成誘発され得る代替的酸化体には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキ
シル基、ヒポハライト、例えばヒポクロライト（ＯＣｌ）、ヒポヨーダイト（Ｏ
Ｉ）およびヒポブロマイト（ＯＢｒ）、ヒポハライトと第一級および第二級アミ
ンの反応を通して形成された酸化生成物であるクロラミン、ヨーダミンおよびブ
ロマミンを含むハロアミン類、例えばヒポクロライトへのタウリンの導入により
形成されたタウリンクロラミン、チオシアン（（ＳＣＮ)2）、ヒポチオシアナイ
ト（ＯＳＣＮ）および酸化窒素がある。
【００５５】 （図面の簡単な記載） 図１は、〜３０％の固体対シリコーンエラストマーの質量比で製剤化されたヨ
ウ化ナトリウムが、緩衝液での浸漬およびそれに続く変化の後ヨウ化物を有効に
放出する硬化中のポリマーベースを生成させることを示す。ヨウ化物は、一洗浄
間隔当たり１０mlの体液体積中５０〜６０ミリモル前後でピークに達した。緩衝
液中での連続変化を伴い製作されたシリコーン装置がこのレベルまでヨウ化物を
回復させる受容力は、最初の３５０時間にわたって比較的一定したままであり、
次いで６００時間前後の連続浸漬および洗浄までに〜２０ミリモルまで下降した
。装置で最初に利用可能なヨウ化物に対するヨウ化物回収率の計算は、６００時
間の連続浸漬および洗浄までに〜９０％ヨウ化ナトリウムが装置から自由浸出さ
れたことを示す。
【００５６】 図２は、表３に要約された微生物試験の場合と同様に製造され、１錠剤／mlで
１００ミリモルのクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０に懸濁されたシリコーン錠剤
からの五酸化ヨウ素の速度論的放出を示すが、ただし五酸化ヨウ素対エラストマ
ーの異なる質量比を用いている。錠剤を浸す緩衝液へ放出されたヨウ素酸塩の濃
度からは、ポリマーベース内に封入された五酸化ヨウ素の質量に比例しているこ
とが判る。五酸化ヨウ素放出の同一速度がクエン酸緩衝液の代わりにＢＨＩ媒質
を置き換えても観察されたため、複合培地は五酸化ヨウ素の溶媒和および分散速
度に対して明白な強い影響は及ぼさなかった。
【００５７】 図３は、８％ヨウ素酸塩、２％ヨウ化物および１０％ＰＶＰとの丸剤塊により
製剤化されて作られた錠剤の浸漬後様々な間隔でのヨウ素酸塩およびヨウ化物の
速度論的放出を示しており、これは１錠剤／mlでＢＨＩに加えられたときカンジ
ダ・アルビカンス（C.alicans）を殺すのに有効であることが見出された最適製
剤である。錠剤を室温で１００ミリモルのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４.０）に
沈め、次いで緩衝液のアリコートを示された間隔でヨウ素酸塩およびヨウ化物の
分析用に取り出した。それぞれ２および１ミリモルの範囲でのヨウ素酸塩および
ヨウ化物のピークレベルは、４時間未満の錠剤への暴露で完全にカンジダ・アル
ビカンス（C.albicans）を殺すのに十分な元素状態ヨウ素の外部媒質における形
成を触媒するのに十分であることが判った。
【００５８】 図４は、シリコーンエラストマーに対し質量にして８％ヨウ素酸塩、２％ヨウ
化物および１０％ＰＶＰで実施例３および４に従い製剤化されて作られたシリコ
ーン錠剤（１錠剤／ml）の様々な浸漬間隔における外部媒質（１００ミリモルの
クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０）で形成された対応する元素状態ヨウ素レベル
を示す。
【００５９】 図５は、凍結乾燥前に２ミリモルのヨウ化カリウム、２ミリモルのヨウ素酸ナ
トリウム中で製剤化された１％高粘稠性アルギネートヒドロゲル装置の溶媒和に
より新たに形成された元素状態のヨウ素を示す。凍結乾燥ヒドロゲルを１cm×０
.６cmの円筒形断片として１００ミリモルのクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０に浸
漬し、緩衝媒質中における元素状態ヨウ素の測定前に２０分間溶媒和させた。値
は、トリプリケイト実験の平均を表す。対照実験は、同じ方法で加工処理された
試料中に元素状態のヨウ素が存在しないことを示したが、ただし、対照装置の製
造中ヒドロゲルマトリックスからヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムは排除
されていた。
【００６０】 図６は、発生期の元素状態ヨウ素のプロトン駆動による新たな形成を示し、一
定濃度の西洋ワサビペルオキシダーゼ、ヨウ化物およびグルコース、並びに示さ
れた通り可変レベルのグルコースオキシダーゼを用いた、ｐＨ４.５対ｐＨ７.４
での元素状態ヨウ素形成の比較可能な速度を立証している。
【００６１】 図７は、シリコーンおよびポリエチレン被覆カニューレ管系からのヨウ素酸塩
およびヨウ化物の放出を示す。コーティングは、カニューレ上に層を成した２.
５および５.０cm長のシリコーンポリマーで製剤化され、ＰＶＰ（実施例６に記
載）中〜０.１mmの壁の厚さで構成されたヨウ素酸塩およびヨウ化物により封入
された。次いで、ポリマー被覆カニューレを１００ミリモルのクエン酸、ｐＨ４
.０、５mlに浸漬し、次いで緩衝液のアリコートを約２８時間の期間にわたって
示された通り残留ヨウ素酸塩およびヨウ化物について定期的に分析した。また、
洗浄緩衝液中に形成された元素状態のヨウ素を検定すると、この同じ間隔におい
て〜４ppmの低値から〜３０ppmの高値の範囲にわたることが見出された。ヨウ化
物およびヨウ素酸塩のピークレベルは、クエン酸緩衝液中における被覆カニュー
レの浸漬後約２４時間で現れた。
【００６２】 図８は、子宮頚に対し膣中挿入用の折り畳まれていない状態（左）およびリン
グ（ドーナツ）形態（右）をした本発明機械的放出装置の２種の形態を示す。
【００６３】 図９は、ヒト精子の固定における殺精子性製剤の活性を示す。これらの実験に
おいて、グルコースオキシダーゼを４１６μg／mlに、西洋ワサビペルオキシダ
ーゼを１７μg／mlに設定し、ヨウ化物を６３ミリモルで一定に保ち、そしてグ
ルコースは１１.６ミリモルであった。１０ミリモルのリン酸ナトリウム緩衝液
、ｐＨ７.４で構成された等張食塩水で精液を６倍に希釈し、精液および試験反
応体の混合２０秒以内に精子運動性を評価した。精子から製剤を洗い流しても、
精子運動性を回復し得なかったことから、精子の不可逆的固定化が示された。ヒ
ト精液試料からヨウ化物、またはペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシ
ドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）またはグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グ
ルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）を省くことによ
り、精子運動性が保持された。精子運動性の検定は、修飾サンダー‐クレイマー
精子運動性検定法を用いるＷＨＯ標準に基いて行われた。誤差を表す棒線は、単
一ドナーのデュプリケイト測定値の±１ＳＤを示す。個々の精子ドナー４名の試
料で得られた６つの別々のドナー標本について比較可能な結果が得られた。試験
された精子試料は全て、精子運動性の評価に関する標準的特徴（＞２０×１０６
精子／ml、＞５０％運動性および＞５０％正常形態）を全て満たしていた。
【００６４】 図１０は、シャフト全体に酸化体生成成分を含むポリマーマトリックスにより
形成されたカテーテルシャフトを有する、本発明の特徴を具体化したカテーテル
の（横断的）断面図を示す。
【００６５】 図１１は、本体およびポリマーマトリックス内に酸化体生成成分を含む一層の
ポリマーマトリックスを有するカテーテルシャフトを有する、本発明の特徴を具
体化したカテーテルの（横断的）断面図を示す。
【００６６】 図１２は、酸化体生成成分を含むポリマーマトリックスから形成され、手袋の
内部表面にプロトン供与体が振りまかれた、本発明の特徴を具体化した手袋の（
横断的）断面図を示す。
【００６７】 （発明の詳細な記載） 本発明は、殺菌、殺ウイルスおよび殺精子活性を有する医療装置を提供する。
本発明によると、医療装置は、水性液における装置の浸漬後に活性化される、持
続的間隔にわたって酸化体、例えば元素状態のヨウ素を生成するその能力を通し
て殺菌および殺ウイルス活性を呈する埋め込み可能または局所用（創傷用）装置
である。抗生物質方法とは異なり、疎水性および／または親水性ポリマーから製
作された装置へヨウ素生成製剤を組入れることにより、抗生物質耐性生物のコロ
ニー形成の問題が回避され、感染症の予防および処置の両方を目的とする本発明
装置の使用者にとってはさらに配慮されたものとなり、危険性は低くなる。本発
明医療装置により生成された抗感染性、殺精子性酸化体としての元素状態のヨウ
素について下記で検討されているが、ここで概説されている通り、他の酸化体も
同様に使用され得るものと理解すべきである。
【００６８】 本発明方法では、酸化体生成化合物、例えばヨウ素塩類の微粉砕粒子を、特異
的な寸法および形態を有するコーティングまたは装置として、直接ポリマーベー
スへその硬化および／または製作前に混ぜ込む。これらの塩類は不活性のままで
あり、体液と接触するまでポリマーベース内に封入されている。マイクロカニュ
ーレ内の塩混合物は、元素状態のヨウ素の形成を触媒する溶媒和後に互いに反応
する。一定供給量の発生期の元素状態ヨウ素が、塩類が封入されているポリマー
ベースの化学特性、ポリマーの質量に対する塩類および反応体の濃度および塩混
合物を構成する反応体により、数時間、数日間または数週間の間にわたって生成
された。本発明装置は、約５〜１００ppmの最適な殺菌致死レベルの元素状態ヨ
ウ素を生成させることを目的とする。親水性（水溶性）または疎水性（水不溶性
）ポリマーベースは、本発明装置の製作において使用され得る。抗感染特性は、
元素状態ヨウ素生成製剤を封入している一層の疎水性または親水性ポリマーによ
る組立て前の装置のコーティングによりインプラント装置に付与され得るか、ま
たは装置全体は、元素状態ヨウ素生成製剤を封入しているポリマーから組立てら
れ得る。
【００６９】 本発明装置の作製については、次の原理が適用される。まず、元素状態のヨウ
素生成製剤は、溶媒和されるまで休止状態でポリマーベース内に固体形態で封
入されていなければならない。第二に、発生期の元素状態ヨウ素の形成は迅速に
行われなければならず、ヨウ化物から元素状態ヨウ素への酸化および変換を利用
し、反応環境内に一定供給量のプロトンを提供することにより溶媒和部位におい
て高濃度のヨウ素塩類を維持することにより容易に行われる。
【００７０】 本発明装置（埋め込み可能、膣処置および創傷用包帯）は各々、装置の要求さ
れた適用法により、特異形状に成形されたポリマーを用いて抗感染活性を構成す
ることを含む。本発明装置を尿道カテーテルおよび様々な他の体内インプラント
装置に組込む場合、病原性微生物およびウイルスを埋め込み部位から浄化する能
力を組込まれる装置に付与することにより、感染が装置に侵入するのを阻止する
。様々な元素状態ヨウ素生成製剤を封入している装置は、獲得的感染症、例えば
ＢＶまたはｐＰＲＯＭの処置用に構成され得、構成された装置は、上記感染症を
処置するため、膣内または子宮頚に対して形成および配置され得る。同装置は、
前もって形成された装置（例、整形外科用関節、金属挿入体、心臓ペースメーカ
ーなど）におけるコーティングとして用いられるように製作されるか、または創
傷および火傷を感染症から保護する、創傷用包帯としてシートまたは「バンドエ
イド」の形状で製造され得る。
【００７１】 本発明は、ヨウ素の乾燥酸化および還元塩類が親水性および疎水性ポリマー中
に安定形態で封入され得るという発見に基いている。体腔、例えば膣、尿道、ま
たは間隙空間に存在する流体に暴露されると、ヨウ素の乾燥酸化および還元塩類
は溶媒和し、反応して遊離殺菌性および殺ウイルス性元素状態ヨウ素を形成する
。ヨウ素塩類の溶媒和および酸化反応と組み合わせて、装置のポリマーベース内
で確立された浸透圧勾配により、発生期の元素状態ヨウ素の持続的形成が説明さ
れる。本発明はまた、発生期の元素状態ヨウ素形成を高めるために生物流体に（
例えば膣および他の体腔における）存在する天然還元性化合物を利用する。これ
は、還元されやすく、次いで発生期元素状態ヨウ素への非酵素的または酵素的酸
化が誘発され得る装置内に封入されたヨウ素の化学形態により達成される。
【００７２】 ヨウ素塩類およびその酸化物が封入された疎水性シリコーンポリマーは、抗感
染活性を伴う装置に作製された。この装置の類似態様は、ヒドロゲル、アルギン
酸およびポリアクリレートを用いて開発され、これらは作製された形態で、様々
な体腔中または創傷部へ挿入され得、治療部位に殺菌および殺ウイルス活性を付
与する。
【００７３】 図面に関して述べると、図１は、５gブロックのシリコーンが封入されたヨウ
化ナトリウムを放出する能力を示す。この装置は、厚さ〜０.３cmおよび直径５.
０cmの円板形状で形成され、ヨウ化ナトリウムは硬化前に疎水性エラストマーに
埋封された。円板は、１０ミリモルのリン酸ナトリウム、ｐＨ７.４、同じく１
５０ミリモルのＮａＣｌから成る水性液に浸漬された。図１におけるデータは、
約１ヶ月間にわたるヨウ化ナトリウムの放出を示す。
【００７４】 図２は、同様に無水物のヨウ素酸塩、五酸化ヨウ素が、図１と同じ要領ではあ
るが、ヨウ化物の代わりに無水物を用いて製作されたシリコーン円板装置の硬化
中に形成されたマイクロカニューレに封入され得ることを示す。溶液中に放出さ
れた酸化物塩の濃度は、装置の硬化および製作前にシリコーンポリマー内に封入
された酸化物の量に比例していた。
【００７５】 図３は、ヨウ素酸塩およびヨウ化物が両方とも、図１の場合と同様シリコーン
円板装置の製作中にシリコーンポリマーベース内に同時封入され得ることを示す
。溶媒和すると、ヨウ素酸塩およびヨウ化物は一緒になって反応し、発生期の元
素状態ヨウ素を形成する。元素状態ヨウ素の存在は浸漬緩衝液において確認され
（図４参照）、この方法で製作された装置はまた、強力な殺菌活性を呈すること
が示された（実施例３および４参照）。
【００７６】 図４は、シリコーンエラストマーに対し質量にして８％ヨウ素酸塩、２％ヨウ
化物および１０％ＰＶＰで実施例３および４と同様に製剤化されて作られたシリ
コーン錠剤（１錠剤／ml）の様々な浸漬間隔での外部媒質（１００ミリモルのク
エン酸ナトリウム、ｐＨ４.０）において形成された対応する元素状態ヨウ素レ
ベルを示す。
【００７７】 図５は、ヒドロゲルポリマー態様から浸漬緩衝液（１００ミリモルのクエン酸
ナトリウム、ｐＨ４.０）中への元素状態ヨウ素の放出を示す。ヒドロゲルポリ
マーは、１％高粘稠性アルギン酸により構成され、創傷切開部への挿入に適した
円筒形状で製作された（実施例５参照）。ヨウ化物およびヨウ素酸塩は、凍結乾
燥アルギン酸ポリマー内に封入された。ヒドロゲル装置は、水性液（すなわち、
浸漬緩衝液）中に装置を置くと活性化された。浸漬すると、ヒドロゲルは溶媒和
し、緩衝液中で消散されるため、処置部位から装置を取り除く必要は無かった。
【００７８】 図６は、発生期元素状態ヨウ素のプロトン駆動による新たな形成を示し、示さ
れた通り、一定濃度の西洋ワサビペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシ
ドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）、ヨウ化物およびグルコース、並びに可
変レベルのグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１.３.４）を用いた、ｐＨ４.５対ｐＨ７.４での元素状態ヨウ
素形成の比較可能な速度を立証している。
【００７９】 図７は、ヨウ化物、ヨウ素酸塩およびＰＶＰから成る元素状態ヨウ素生成製剤
が封入されたシリコーンポリマーの薄層で被覆されたポリエチレンおよびシリコ
ーンカニューレ片からのヨウ化物およびヨウ素酸塩の時間依存的放出を示す（実
施例７参照）。本発明装置基本型を１００ミリモルのクエン酸ナトリウム緩衝液
、ｐＨ４.０に浸漬した。ヨウ化物およびヨウ素酸塩放出の結果として浸漬間隔
持続期間にわたって形成された発生期元素状態ヨウ素の平均レベルは、４ppmの
低値から３０ppmの高値の範囲であった。
【００８０】 （本発明装置の構成） 本発明装置は、活性化されると約５〜１００ppmの範囲でヨウ素を生じるよう
に設計されたヨウ素生成製剤を含有するレザバーを含む。本発明装置は、「活性
剤」として体液から見出される特異的還元性化合物および／または基質化合物の
存在に依存している。体液中に存在し、本発明製剤からのヨウ素形成を活性化す
る物質には、還元性化合物、例えばアスコルビン酸、グルタチオンおよびヒポタ
ウリン、および基質化合物、例えばグルコースおよびスペルミン、および溶媒和
剤としての水が含まれる。基質化合物は、例えば、Ｈ2Ｏ2生成オキシダーゼ型酵
素、例えばグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１.３.４）またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシ
ドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）と結合
されることが多く、乾燥粉末混合物として製剤化されたペルオキシダーゼ（供与
体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）、例えば西洋ワサ
ビペルオキシダーゼまたはラクトペルオキシダーゼにより促進される。この乾燥
粉末混合物は、製作中に本発明装置のポリマーベース内に封入される。溶媒和す
ると、オキシダーゼ酵素は、それらの各基質と接触することになり、それによっ
てＨ2Ｏ2の形成が誘発される。次いで、それらの基質化合物に作用するオキシダ
ーゼの産物として形成されるＨ2Ｏ2は、ヨウ化物（同じく製剤中に含まれている
）を、装置に抗感染性（例、殺菌性および殺ウイルス性）および避妊性殺精子活
性を付与するヨウ素に酸化するのを推進する。乾燥した微細粉砕ヨウ素酸化物塩
類、過酸または同等の酸化剤（例、過ホウ素酸塩、過酢酸塩など）は、本発明装
置内に封入される製剤におけるオキシダーゼ酵素の代わりに用いられ得る。
【００８１】 ヨウ化物をヨウ素に酸化的変換する際、無水粉末に製剤化され得るものであれ
ば、広範な一連の酸化体、すなわち酸化剤が使用され得る。すなわち、デリバリ
ー装置の製作時に使用される疎水性ポリマーに加えられたとき、酸化体は混合し
得ない状態であり、それらは水性液に浸漬されると溶媒和する能力を保持してい
るため、それらがヨウ化物と接触し得ることによって、ヨウ素への変換が誘発さ
れる。ヨウ素酸ナトリウム、または五酸化ヨウ素（自発的にヨウ素酸塩に加水分
解する）のこの場合では、結晶性塩類は、デリバリー装置のマイクロカニューレ
に封入されており、体液、例えば膣液と接触すると装置から出ていく。結晶性塩
類が膣液および精液に存在する還元性化合物と反応することによって、ヨウ素の
化学的性質を含むレドックス反応に従い元素状態のヨウ素が形成される。このた
め、製剤におけるヨウ素酸塩の使用は、装置が存する還元的環境を利用して、膣
壁および子宮頚を殺精子および殺菌性ヨウ素活性（例、５〜１００ppm）に浸し
ながら、後に続いて元素状態ヨウ素形成を行わせるものである。
【００８２】 疎水性ポリマーへ製剤を組込むために、本発明装置の作製には、まずヨウ素生
成製剤を２００ミクロンまたはそれ未満の微細粉末に粉砕することが要求される
。次いで、乾燥製剤を室温（２０〜２５℃）で装置製作においてポリマーベース
として使用される疎水性エラストマーへ機械的に混合させることにより、混合物
を形成させる。最終ポリマーベースにおける硬化前のマスターバッチ製造におけ
る変形は、技術的方法に基いて吟味され得る。例えば、抗感染性酸化体生成成分
、例えばヨウ化カリウムは、一コポリマー中で前もって混合され得る（Ａ部）。
次いで、プロトン供与体、例えばリン酸一ナトリウムおよび酸化剤、例えばヨウ
素酸ナトリウムは、適当な触媒と一緒に他のコポリマー架橋剤へ混入され得る（
Ｂ部）。ポリマーを硬化させるため、次にＡ部およびＢ部を一緒に混合して、最
終混合物内におけるヨウ素生成製剤の封入を付随した架橋ポリマー化プロセスを
開始させる。混合物が硬化してしまう前に、混合物を鋳型に流し込むか、または
染料から押し出し成形し、その最終形態へと硬化させ得る。装置の形状は、その
適用部位に適したものである。適当な形態には、表面感染の予防および処置を目
的とする創傷および火傷上に層状に重ねられる押し出し成型シート、膣感染また
はｐＰＲＯＭを処置および／または予防するためのリングおよびタンポンの形態
、尿管感染予防用のフォーリーカテーテル形状での構成および自己滅菌性尿道カ
テーテルの形態、カテーテル誘導ワイヤーに抗感染特性を付与する際にこれを覆
うカバーとしての押し出し成型などがある。特定体腔または創傷部位において意
図された用途により、適当な形状が決定される。
【００８３】 本発明装置の製作で使用される適当な疎水性ポリマー（エラストマー）には、
例えば、医療用の低粘稠性シリコーンエラストマー（ＬＳＲシリコーンエラスト
マー）、例えばＮｕｓｉｌ ＭＥＤ−４８１５、−４８２０、−４８３０、−４
８４０または−４８５０成形材料、ＮｕＳｉｌ医療用ＬＳＲ４−５８０５シリコ
ーンエラストマー、押し出し成形に適した高粘稠性シリコーンエラストマー（Ｈ
ＴＲエラストマー）、例えばＮｕＳｉｌ ＭＥＤ−４５５０、−４５６５、−４
７１９、−４７５０および−４７８０、並びに熱可塑性および室温加硫シリコー
ンポリマーがある。他の適当なポリマーには、エラストマー、例えばポリ尿素、
ポリウレタン、エチレンビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリエステル
、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、
セルロースエステル、例えばエチル、メチルおよびプロピル形態、ポリプロピレ
ン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（エチレンビニルアセテ
ート）、エラストマー有機珪素ポリマー、ポリ（ヒドロキシルアルキルエステル
）、コポリマーおよびそれらの熱可塑性疎水性の組み合わせがある。
【００８４】 酵素、例えばグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレ
ダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸素オ
キシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６）を
封入する製剤の場合、熱可塑性ポリマーの硬化に必要とされる高温を用いると酵
素が変性するため、疎水性ポリマーから装置を製作するのに室温加硫エラストマ
ーを使用しなければならない。１２０〜１７０℃の範囲の高い硬化温度の場合、
この装置の製作に使用される製剤の非酵素的成分の封入については全く問題とは
ならない。体液で装置を濡らしたとき、装置表面に形成される遊離ヨウ素レベル
は、好ましくは体液へのその暴露の２０分以内に〜５ppm以上または１００ppmを
超えるレベルに達するべきである。元素状態ヨウ素のこのレベルは、装置に殺菌
、殺ウイルスおよび殺精子活性を付与するのに非常に望ましい。
【００８５】 別法として、本発明装置は、親水性（例、ヒドロゲル）ポリマーから製作され
得る。この態様において、ポリマーベースは、ヨウ素生成製剤を封入するのに適
しており、溶媒和すると同時にゲル‐ゾル、ムコイド様生成物としてヨウ素生成
製剤を活性化し、インプラント部位をコーティングし、抗感染活性に浸す。
【００８６】 製剤への混入に適したヒドロゲルには、例えば、約０.２〜５％高または中度
の粘稠性のアルギン酸、Ｂ.Ｆ．グッドリッチ・カルボポール９７１ＰＮＦ（ま
たはこのポリアクリル酸の架橋類似体、例えばＢ.Ｆ.グッドリッチ・カルボポー
ル９７４ＰＮＦまたはノヴェオン（商標）ＡＡ１）、またはアルギン酸およびカ
ルボポールの約１：１混合物で、ＮａＯＨにより約３.７〜４.２の好ましいｐＨ
に調節されたものがある。幾つかの種類のヒドロゲルはこの態様での使用に適し
ており、一般に、線状または架橋ポリアクリレート、ポリカルボキシアルキルセ
ルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、水溶性セルロース、ポリエチレンま
たはポリビニルアルコール、キトサンポリマー並びにアルギン酸の塩類およびそ
れらの組み合わせから成る群から選ばれたヒドロゲルが含まれる。
【００８７】 ヒドロゲル態様の装置においてｐＨを低くすることは、元素状態のヨウ素形成
の際にＨ+の安定供給を確保する上で重要である（実施例６参照）。さらに、装
置が膣内使用される態様において、ヒドロゲルのｐＨが低いことは、膣液のｐＨ
をその正常ｐＨ（例、約３.７〜４.５の範囲）に維持する上で重要である。低ｐ
Ｈには、それによってヒドロゲル製剤にある程度の殺精子および殺菌活性も付与
されるという追加的利点がある。まず、元素状態ヨウ素生成製剤を含む親水性ポ
リマー（例、ヒドロゲル）を、（水の）氷点前後の低温で予め混合しておかなく
てはならない。次いで、それらを鋳型に移し、冷凍し、凍結乾燥して水分を除去
すると、好ましくは円板形状で、安定した無水製剤が形成され得、それらは子宮
頚底部に対して膣中へ手で挿入され得る。製剤を冷凍、次いで凍結乾燥するこの
方法により、体液へ導入されると殺菌および殺ウイルスレベルの発生期元素状態
ヨウ素を生成し得るスポンジ様生成物が得られる。膣中へ挿入すると、円板は粘
稠性ゲルに溶媒和し、粘稠粘液様物質の粘稠度で膣および頚上皮へ堅固に付着し
、有効成分を放出することにより、次いで元素状態ヨウ素が形成され得る。無水
状の安定した製剤は、ヨウ素生成活性の喪失を伴わない乾燥形態で貯蔵され得る
。
【００８８】 ヨウ化物およびヨウ化物の酸化剤、例えばヨウ素酸塩、または酵素オキシダー
ゼ、例えばグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１.３.４）およびペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキ
シドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）は、一緒に混合され、単一ヒドロゲル
製剤に製剤化されるか、またはヨウ化物および酸化剤は、別々のヒドロゲル製剤
で鋳造され、一旦凍結乾燥形態で回収されると、ヨウ化物および酸化剤の二層と
して再構築され得る。
【００８９】 本発明装置のヒドロゲル態様を製作するための凍結乾燥技術により、溶解性抗
感染性殺精子ヒドロゲル製剤が製作され得る。スポンジ様ヒドロゲル製品は、凍
結乾燥ヒドロゲル製品を液圧プレスに置き、１平方インチ当たり１００lbs以上
、かつ１平方インチ当たり１２０００lbs以下の圧力を最終製品に適用すること
により、シートまたはロールに圧縮成型され、様々な形状に切断され得る。これ
により、所望に応じて切断および成型され得、湿潤させるとゲル溶液に再水和す
る薄い紙様製品が得られる。
【００９０】 ヒドロゲル装置は、ヨウ化物を含む第一のヒドロゲルスポンジ製品を、元素状
態ヨウ素の形成誘発に必要とされる酸化剤を含む第二のスポンジの上部に重ねて
混成サンドイッチ製品を形成させ、混成サンドイッチ製品を液圧プレス中に置き
、次に一方を他方の上部に積み重ねた二層に圧力を適用して二層膜を形成させる
ことにより、感染部位に適用される様々な形状（シート）に成形される。後者の
サンドイッチ製品を湿らすことにより、ヒドロゲルサンドイッチの溶媒和が起こ
り、同時に抗感染性ヨウ素が生成される。
【００９１】 別の態様では、装置の内部レザバー内に含まれた、酸化体生成製剤、例えばヨ
ウ素生成製剤を放出する機械的放出装置が提供される。機械的放出装置の操作は
、例えばシラスティック（シリコーン）管系により画定された内部チャンバー内
で、ヨウ化物および／またはその酸化物を、還元性基質、基質化合物、無機また
は有機酸化剤、またはＨ2Ｏ2生成酵素を伴ってまたは伴わずに加えることを必要
とする。好ましくは、シラスティック管系がリング形状として成形されることに
より、子宮頚および膣壁間の円蓋に設置され得る（図８）。好ましくは、外側リ
ングの直径は、約５.８〜約６.２cmである。好ましくは、管は、約０.０１〜０.
１mm直径を有する一連の自己密封式の穴により穿孔されており、それらは１cm2
当たり約１〜約２０穴の密度で管系の周囲付近に（すなわちリング様構造の内側
とは反対に外側に向かって）比較的均一に分散されている。これらの穴により、
喚起および性交中に子宮頚底部で開始される自発的な筋肉収縮の結果として性交
中に起こる収縮、伸縮および回転運動による管の圧縮および湾曲中のみヨウ素生
成製剤が放出され得る。管の穴は十分に小さいため、管が弛緩または非歪曲状態
にあるとき、シラスティック管系の「弾性記憶」が装置の内部レザーバー内に製
剤を密封することにより、内部コアレザーバー（例、管腔）内に収容された内容
物が保持され、内部レザーバー内の元素状態ヨウ素生成製剤が混ざって子宮頚口
付近における膣壁および子宮頚へ現れるのが阻止される。すなわち、筋肉収縮に
よるリングの激しい湾曲中のみ（性的喚起および性交中に生じる）、管の内部チ
ャンバー内に含まれるヨウ素生成製剤は、デリバリー装置の外部表面に出て行く
かまたは「滲出」し得る。装置の外部表面と接触すると、製剤により、本質的に
ヨウ素の「オンデマンド式」形態が提供される。さらに、一旦内部レザーバーか
ら外側に出ると、元素状態ヨウ素の生成を担う製剤は、性交中に子宮頚および膣
壁全体における付着および被覆が誘発され得ることにより、細菌、ウイルスおよ
び精子が貫通し得ない化学的障壁を形成させ得る。すなわち、好ましい態様にお
ける元素状態ヨウ素の供給源は、性的喚起および性交中に「オンデマンド式」で
のみ提供される。性的喚起および性交時に活性化が誘発され得るようデリバリー
系を工夫することにより、殺精子および抗感染活性の両方について、５〜１００
ppmの範囲の適当な濃度の元素状態ヨウ素は、それらが必要とされる時点で局所
的に形成され得る。使用者は、性交と避妊薬の適用の時機を厳密に合わせる必要
はない。さらに、元素状態ヨウ素の「オンデマンド式」デリバリーの設計によっ
て、性的喚起および性交の時点で有効に機能させるために装置使用の時機を合わ
せ、注意深く調整するよう使用者の注意を促す必要がないため、この受胎調節方
法の有効性は高い。
【００９２】 機械的「オンデマンド式」放出装置の製造中、シラスティック管は、２つの穴
（約０.２０〜約０.２５cmの直径を有する）が、管の縦軸に沿って互いに直線状
で、０.３〜０.４cmの距離をおいて互いに近接して配置され、管中へ製作された
スリーブに位置している細長い形態で製造される（図８）。一方の穴は、ヨウ素
生成製剤を装置に充填中空気をレザーバーから抜くための通気孔として機能する
。他方は、製剤が管の内部レザーバー中へ送達される引入れ口として機能する。
【００９３】 装置に充填するため、スリーブを含む管の端を、管の反対側の開口端へ挿入し
、通気孔を露出させておき、装置をリング形状に引入れる（図８）。次いで、装
置に入れられた製剤は、先細のディスペンサー端部が引入れ口へはまるように設
計された先細の「点眼瓶」ディスペンサー手段により送達される。点眼瓶、また
は円錐形状のピペット先端部が送達引入れ口へ通るほど小さいものであれば、装
置へ製剤を充填するのには十分である。レザーバーが充填される際液体が通気孔
からこぼれることのないような位置にリングを維持しながら、引入れ口を通して
元素状態ヨウ素を生成する製剤を充填する。最後の気泡が通気孔に現れるまで液
体はリング中へ充填され得る。この時点で、スリーブ付属品を通して互いに連結
させた管の両端を一緒に堅固に押し進めてスリーブを欠く管の反対側端部を引入
れ口および通気孔上で滑動させることにより、引入れ充填口および通気孔から液
体が逆漏れする可能性が一切無くなり、装置が子宮頚を包囲し、円蓋および膣壁
間に快適に収まるように子宮頚底部に手で即座に入れられる態勢の堅固に密閉さ
れた送達装置が形成される（図８）。
【００９４】 完全に密閉されたリング形態では、元素状態ヨウ素の形成を触媒するのに必要
な装置に充填された製剤は、管の周囲付近に分布した小さな「滲出」孔を通る以
外は一切漏れ得ない。血清中隔キャップが２０〜２１ゲージ針により穿孔された
後も自己密閉特性を保持し得るのと同じ様式でこれらの滲出孔も自己密封性であ
るが、管が伸長および湾曲されるとそれらは装置へ充填された製剤を「滲出」さ
せ得る。「滲出」孔の直径はシラスティック管を漏れ易くするほどには大きすぎ
ないことが重要であり、大きすぎると、装置が適切に膣へ挿入され得る前に、さ
らには性的喚起および性交期間外の不適切な時点で製剤が失われてしまう。上記
の記述は管型チャンバーに焦点を絞っているが、機械的放出装置の基本成分に可
撓性の自己密封式壁および内部孔が含まれ、性的喚起中に誘発される装置壁の湾
曲および性交中に生じる筋肉収縮を通してそこからヨウ素生成製剤の「滲出」が
誘発され得る場合には他の形態でも適用され得る。
【００９５】 （製剤） 機械的放出およびヒドロゲル送達装置には共に、同様のヨウ素生成製剤が使用
される。両場合とも、製剤がヒドロゲルを含む凍結乾燥無水状態で製造されるこ
とにより、製剤に濃密性（body）（粘稠性）が提供され、使用に必要とされるま
での貯蔵に安定したものとなる。機械的放出装置態様の場合、製剤は原則として
使用前に規定量の水を加えることにより水和され、成分を製剤の凍結乾燥前に決
められた規定濃度に到達させる。水が機械的放出装置への添加を通して製剤を再
構成するのに必要とされる唯一の成分であり、ローディング出入口を通して加え
られる形で製剤が機械的放出装置内に挿入されるように凍結乾燥製剤を製造する
ことは実行可能である（図８）。別法として、製剤は、別々のローディング容器
、例えば先細り先端部をもつプラスティック瓶内に入れられた凍結乾燥形態で製
造され得る。先細り先端部は、その再構成製剤内容物を送達装置中へ充填するの
に好ましい。他方、ヒドロゲル送達装置は、好ましくは膣への直接挿入用の凍結
乾燥状態で形成され、ヨウ素生成成分の溶媒和および放出については体液に依存
的である。このため、膣内におけるその挿入および使用前にそれを再構成するの
に水または他の水性溶媒を加える必要はない。
【００９６】 再構成水性製剤は、ヨウ化物、ただしヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムおよ
びそれらの組み合わせから成る群から選択されるヨウ化物、酸化剤、ただしヨウ
素アルカリ酸化物塩類、例えばヨウ素酸ナトリウム、五酸化ヨウ素、他の無機ま
たは有機酸化剤、過酸（例、過ホウ酸塩、過酢酸塩など）、およびそれらの組み
合わせから成る群から選ばれる酸化剤により構成される。別法として、酸化剤の
代わりにＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ（β−Ｄ
−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）またはジア
ミンオキシダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキ
サル含有］；ＥＣ１.４.３.６）が用いられ、ペルオキシダーゼ（供与体：過酸
化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）およびそれらの組み合わせ
の添加により促進される。水性製剤におけるヨウ化物の濃度は、約０.１ミリモ
ル以上または約２００ミリモル以下（？）とすべきである。ヨウ化物に作用する
酸化剤は、ヨウ素のアルカリ酸化物、例えばヨウ素酸ナトリウムまたは五酸化ヨ
ウ素または過酸から選択され、凍結乾燥および再構成前に０.１ミリモル以上２
００ミリモル以下となるように溶解状態で調合され得る。
【００９７】 別法として、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼは、無機または有機酸化剤の代わり
に用いられ得る。例えばグルコースオキシダーゼは、少なくとも２μg／mlの濃
度で凍結乾燥前に溶解状態で調合され得、その場合その比活性は固体１グラムに
つき２０００〜２０００００ＩＵの範囲である。ペルオキシダーゼは製剤中に組
み入れられ、少なくとも２μg／mlの濃度で調合されるとヨウ化物からヨウ素へ
の酸化的変換を促進し得、その場合比活性は固体１グラムにつき２５００００〜
３３０００００ＩＵの範囲であるか、またはジアミンオキシダーゼ（アミン：酸
素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ１.４.３.６
）は少なくとも２μg／mlで調合されてグルコースの代わりに用いられ得、その
場合比活性は固体１グラム当たり５０〜８００ＩＵの範囲であり、またはそれら
の組み合わせがあればそれも用いられる。
【００９８】 これらの反応成分に加えて、製剤には、所望によりヒドロゲル剤が補充されて
いてもよく、その場合ヒドロゲル剤は、線状ポリアクリレート、架橋ポリアクリ
レート、ポリカルボキシアルキルセルロース、ポリアルキルセルロース、ヒドロ
キシアルキルセルロース、水溶性セルロース、ポリエチレンまたはビニルアルコ
ール、キトサンポリマー、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせから成る群
から選択される。ヒドロゲルは、好ましくは水中約０.２（重量）％以上、約５
重量％以下で調合される。好ましくは、ヒドロゲルは、組成物の約２重量％であ
る。好ましくは、ｐＨは約２.０以上および約６.５以下の範囲に調節される。最
も好ましくは、ｐＨは約４.０である。使用に適した具体的なヒドロゲルの例に
は、架橋ポリアクリレート、例えばポリカルボポール９７４ＰＮＦまたはノヴェ
オン（商標）ＡＡ１（Ｂ.Ｆ．グッドリッチ）、カニ甲殻可溶化キトサン（ポリ
‐［１→４］‐β−ｄ‐グルコサミン）、カルボキシエチル−およびメチルセル
ロースポリマー、およびアルギン酸のナトリウム塩類（高度〜中度に及ぶ範囲の
粘稠性−２５℃で２％溶液、それぞれ１４０００cps〜３５００cpsの範囲に相当
）がある。
【００９９】 疎水性ポリマーから本発明装置を製作する場合、最終製剤におけるヒドロゲル
を除き、ヒドロゲル送達装置で使用されている同じ基本的ヨウ素生成製剤、およ
び水（水性溶媒またはその塩類）が使用され得る。製剤を混合し、２００ミクロ
ン未満に粉砕された、無水粉末形態で装置の製作に使用される疎水性ポリマーへ
スラリー化し、混合および硬化後、製作された装置内でマイクロカニューレが形
成され、そこから体液に装置が曝されることにより溶媒和すると成分が反応し得
る。ヨウ素生成製剤の封入に適した疎水性エラストマーには、ポリ尿素、ポリウ
レタン、エチレンビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリエステル、ポリ
アミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、セルロ
ースエステル、例えばエチル、メチルおよびプロピル形態、ポリプロピレン、ポ
リスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（エチレンビニルアセテート）
、エラストマー有機珪素ポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルエステル）、コポ
リマーおよび熱可塑性疎水性のそれらの組み合わせ、ただし乾燥ヨウ素生成成分
は、約０.０１％〜約１６％（重量にして）の濃度で無水アルカリヨウ素塩類、
例えばヨウ化カリウムまたはナトリウムから成る群から選ばれるヨウ素塩の乾燥
混合物であるものとし、および酸化剤が含まれ、ただし酸化剤は約０.０１％〜
約１６％（重量にして）の濃度で無水ヨウ素アルカリ酸化物塩類、例えばヨウ素
酸ナトリウムまたは五酸化ヨウ素、または過酸またはその塩、例えば過ホウ酸塩
、オルガノペルオキシ酸などから成る群から選択されるものとする。別法として
、Ｈ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコー
ス：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）またはジアミンオキシ
ダーゼ（アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］
；ＥＣ１.４.３.６）が使用され、約０.０１％〜約１.５％（重量にして）の濃
度でペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１
１.１.７）およびそれらの組み合わせによって促進され得ることにより、乾燥混
合物が溶媒和し、装置から出ていくと、ヨウ素が形成される。
【０１００】 ポリビニルピロリドン、ＣａＣｌ2、または他の乾燥剤を製剤に加えることに
より、封入製剤の安定性が改善され得る。酸化ヨウ素をヨウ化物と組み合わせた
ものはハイドロスコピック（hydroscopic）であるため、大気中から水分を装置
のマイクロカニューレへ引入れることにより、ヨウ素生成活性の早発的放出が誘
導され得る。エラストマー重量にして１％〜１０％粉末状ポリビニルピロリドン
または相当量の別の結晶性乾燥剤、例えばＣａＣｌ2が製剤に含まれると、製作
された装置からの元素状態ヨウ素の早発的放出が軽減される。
【０１０１】 本発明装置において、生物体液中に存在する特異的還元性化合物または基質化
合物は、（疎水性）ポリマーベースのマイクロカニューレ内に封入された元素状
態ヨウ素生成製剤の設計により発生期の元素状態ヨウ素の形成を促進する際に利
用され得る。例えば、膣液中にあり、発生期元素状態ヨウ素形成の促進に使用さ
れ得る物質には、還元性化合物、例えばアスコルビン酸、グルタチオンおよびヒ
ポタウリンおよび基質化合物グルコースがある。
【０１０２】 オキシダーゼ型酵素（例、グルコースが基質であるときグルコースオキシダー
ゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４））お
よびペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１
１.１.７）（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ）と結合された基質化合物（例
えばグルコース）は、乾燥混合物として製剤化される。乾燥混合物は、ヨウ化物
と一緒に疎水性ポリマーベース内に封入される。かかる製剤は、発生期元素状態
ヨウ素生成の供給源として体液中に存在する還元性均等内容物質の活用を説明し
ている。溶媒和すると、製剤中のオキシダーゼおよびペルオキシダーゼ酵素は（
生物体液からの）グルコースと接触し、グルコースに作用するグルコースオキシ
ダーゼの産物としての過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）の形成が誘発される。Ｈ2Ｏ2は、ヨ
ウ化物アニオン（同じく製剤中に含まれる）と共に基質として機能することによ
り、西洋ワサビペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；
ＥＣ１.１１.１.７）による過酸化を介してヨウ化物を発生期元素状態ヨウ素へ
変換させる。同じ製剤は、ヒドロゲルから製作された装置についても使用され得
、全血、血清または血清濾出液および様々な他の体液と接触することになり、そ
の場合グルコースは多量に見出され、グルコースオキシダーゼおよび西洋ワサビ
ペルオキシダーゼ反応を介して元素状態ヨウ素の発生期形成を触媒するのに利用
され得る。
【０１０３】 グルコースオキシダーゼ／西洋ワサビペルオキシダーゼ元素状態ヨウ素生成製
剤が、本発明装置に基質（すなわちグルコース）特異性を付与することに注目す
べきである。ポリマー製剤中にグルコースが存在しない場合（例えば装置が貯蔵
されているとき）、グルコースは元素状態ヨウ素形成を誘導する化学反応の必須
第一段階成分であるため、製剤は発生期元素状態ヨウ素の形成を触媒し得ない。
この特定製剤により、装置は、グルコースを含む体液と接触したときのみ抗感染
活性を活性化し、定着させる（lay down）ことができる。水に暴露された場合で
も、ヨウ素放出を活性化しない。
【０１０４】 ヒドロゲル送達装置は、ヨウ素生成製剤の送達に使用され得、その使用後に体
内領域、例えば膣から装置を除去する必要は無い。その代わりとして、それは、
子宮頚および膣壁を覆うゲル‐ゾル粘液様生成物に溶媒和し、その膣内挿入後８
〜２４時間持続する元素状態ヨウ素の不可入性殺精子性および殺菌性障壁を定着
させ、一定期間の日数にわたり膣口から脱する通常の粘液様流体として膣からゆ
っくりと消散する。本発明ヒドロゲル装置の使用に最適な適応例の一例は、ＢＶ
処置の場合である。この場合、装置は、液体ヒドロゲル形態で直径４.５〜５.５
cmおよび厚さ０.３〜０.７cmの平板化円板形状鋳型に流し込まれる。膣の解剖学
的構造の差異に適応できるように、場合によっては円板の直径または装置の全般
的形状（例、凹状円板、タンポンなど）の変更が行われ得る。この設計は、子宮
頚底部に対し膣中へ円板を挿入させるために選択された。円板形状ヒドロゲル装
置は、一旦挿入されると、溶媒和と同時に抗菌活性を発揮し、溶媒和ヒドロゲル
内に封入された元素状態ヨウ素生成製剤の薄層で子宮頚および膣壁を被覆する。
適当なヒドロゲルポリマーの例には、例えば０.５〜２％高または中度粘稠性ア
ルギン酸、Ｂ.Ｆ.グッドリッチ・カルボポール９７１ＰＮＦ（またはこのポリア
クリル酸の架橋類似体、例えばＢ.Ｆ.グッドリッチ・カルボポール９７１ＰＮＦ
またはノヴェオン（商標）ＡＡ１）、またはアルギン酸およびカルボポールの１
：１混合物があり、ＮａＯＨにより約３.７〜４.２のｐＨに調節されている。ヒ
ドロゲルの低ｐＨは、発生期元素状態ヨウ素の形成で消費されるＨ+を供給し（
実施例８参照）、膣液のｐＨをその正常ｐＨ（例、約３.７〜４.５の範囲）に維
持する上で重要である。低ｐＨは、それがまたヒドロゲル製剤にある程度の抗菌
活性を付与するという点で追加的利点を有する。
【０１０５】 ヒドロゲル装置に元素状態ヨウ素生成製剤を封入する厳密な製作段階は、（１
）ゲル形成溶液を４℃未満かつ凝固点以上に予冷し、（２）元素状態ヨウ素生成
製剤をゲル溶液に加えて、混合し、（３）混合物を鋳型にとり、そして（４）混
合物を急速冷凍および凍結乾燥することを含む。最終産物は、休止状態でヒドロ
ゲルの乾燥繊維内に封入された元素状態ヨウ素生成化合物を含む。挿入され、体
液（例えば、膣液）と接触すると、ヒドロゲルポリマーの溶媒和と同時に元素状
態ヨウ素生成化合物が溶液中へ放出される結果、装置は自発的に元素状態ヨウ素
を発生する。
【０１０６】 鋳型を使用せずにヒドロゲル装置を製造する別の方法では、元素状態ヨウ素生
成製剤と予め混ぜておいたヒドロゲルを厚さ約０.３〜約０.５cmのシートの型に
とり、シートを凍結乾燥し、次いで所望の形状にシートを微調整する。微調整は
適当な剪断装置、ナイフまたはかみそり刃で行われる。
【０１０７】 以下、実施例により、体液中で溶媒和後に抗感染特性を含むヒドロゲル膜形態
である本発明装置の実施態様の製法を説明する。蒸留水中２％（重量にして）「
中度粘稠性」アルギン酸ナトリウムを調合し、蒸留水中で調合された等体積の２
％カルボポール９７１（Ｂ.Ｆ.グッドリッチ）と混合すると、等重量のアルギネ
ートおよびカルボポールで調合された、混成１％粘稠性ゲル溶液、ｐＨ３.９５
が得られた。粘稠性ゲル溶液を約４℃に冷却し、水中１００ミリモルのヨウ化カ
リウムを加え、十分に混合すると、最終濃度約１ミリモル〜約５ミリモルのヨウ
化カリウムが生成された。水中で調合された１００ミリモルのヨウ素酸ナトリウ
ムを用いた類似ゲル混合物を製造すると、等体積の約１〜約５ミリモルのヨウ素
酸ナトリウムが生成された。２種のゲル混合物を２℃未満に予冷し、次いで一緒
に合わせて急速混合した。ゲル混合物を合わせ、０℃未満に予冷しておいた平台
プラスチックトレーで鋳造した。次いで、混合物を−７０°Ｆ冷凍庫に投じるこ
とにより、コロイド混合物が固体シートに急速凍結した。ヨウ化物およびヨウ素
酸塩ゲル混合物を一緒に混合する時点からそれらがシートとして凍結固体となる
までの全製造工程は３〜５分を越えるべきではない。一旦凍結すると、シートを
凍結乾燥機へ移し、高度減圧下真空ポンプを用いて水分を昇華させた。最終生成
物は、微細高多孔質軽量スポンジ様シート（厚さ約０.３〜０.５cm）であり、色
は赤茶色〜薄紫色であった。一旦凍結乾燥されると、シートは、所望の様々な形
状、例えば膣デリバリー用、例えばＢＶ処置への適応例には直径約４.５〜約５.
５cmの環状円板に切断または液圧プレスでプレスされ得る。
【０１０８】 他の形状、例えば円筒形、四角形フィルムなども、所望に応じて乾燥シートか
ら切断され得る。ここで記載されている本発明ヒドロゲル装置は、５〜１００pp
mの範囲内、および数秒内の体液との接触で発生期元素状態ヨウ素を形成する。
ヒドロゲル装置において形成された元素状態ヨウ素は、装置の活性化後約４〜１
２時間の間にわたって消散する（例、遊離元素状態ヨウ素形成の開始が行われた
後）。
【０１０９】 膜形態で本発明ヒドロゲル装置を形成するこの方法の変形では、グルコースオ
キシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.
４）（約１０〜約５００μg／ml）または西洋ワサビペルオキシダーゼ（供与体
：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）（約２〜約２０μg／
ml）またはその両方を、室温で水中において調合された約０.５〜約２％アルギ
ネート‐カルボポールゲル溶液中で混合する。次いで、ヨウ化カリウムをこの混
合物に加えて、約１〜約１０ミリモルの最終濃度にする。次いで、ヨウ化物／ヨ
ウ素酸塩ヒドロゲル混合物に関する上記要領で、ヒドロゲル混合物を冷凍し、シ
ート状で凍結乾燥する。最終スポンジ様生成物は、オフホワイト色であり、発生
期元素状態ヨウ素生成活性を失うこと無く室温で貯蔵され得る。グルコースを含
む体液へ挿入されると、本発明ヒドロゲル装置は、５〜２０分以内に溶媒和し、
同時に５〜１００ppmの範囲で溶媒和ゲル混合物内において元素状態ヨウ素を発
生する。
【０１１０】 カテーテル、ガイドワイヤー、手袋、プロテーゼ、インプラントおよび避妊具
を含め、本発明によると様々な抗感染性医療装置が提供され得る。医療装置の一
部は、その部分全体に酸化体生成成分を含むポリマーマトリックスから形成され
得るか、またはそれは酸化体生成成分を含む一層のポリマー材料を有し得る。図
１０は、シャフト全体に酸化体生成成分１３を含むポリマーマトリックス１２か
ら形成されたカテーテルシャフト１１を有するカテーテル１０の横断断面図を示
す。図１１は、本体１６およびポリマーマトリックスに酸化体生成成分１８を含
む一層のポリマーマトリックス１７を有するカテーテルシャフト１５を有するカ
テーテル１４の横断断面図を示す。図１１に図示された態様では、層１７はカテ
ーテルの外側表面にある。しかしながら、この層が、本体１８の内部表面または
装置の内側および外側層間にあり得ることは当然明白である。示されてはいない
が、ポリマーマトリックスは、酸化体生成成分の性質によって、１種またはそれ
以上の酸化剤、還元剤およびプロトン供与体を含み得る。
【０１１１】 本発明の一態様には、自己滅菌性手袋が含まれる。自己滅菌性手袋は、左用お
よび右用手袋を形成する適当な鋳型においてポリマーベースを鋳造することによ
り形成され得、その場合、抗感染性成分を含む少なくとも一層、好ましくは最後
の層は体液以外の全てを含み、体液は汗による反応体の溶媒和により与えられる
か、または他の体液は体液に暴露された破損した手袋に侵入し、抗感染性反応体
で被覆された手袋の内部表面を濡らす。手袋を逆にして鋳造された手袋をその鋳
型から除去すると、皮膚の極めて近辺に抗感染性被覆ポリマーが与えられ、活性
化により手袋着用者に抗感染性障壁が提供される。好ましい態様では、手袋の外
側は抗感染性封入反応体を含まない状態であり、手袋側で被覆された封入抗感染
性反応体の薄膜のみが手の皮膚に対して与えられる。様々な適当なポリマー材料
としては、手袋製造で常用されているポリビニルクロリド、ラテックス、ポリウ
レタンまたは他の適当な疎水性ポリマーが使用され得る。ポリマー材料が一般に
水溶液中におけるプロセスである態様では、ポリマーマトリックスは、好ましく
は酸化体生成成分と反応して酸化体を形成させるのに必要とされる１種またはそ
れ以上の反応体を含まない。例えば、１種またはそれ以上の酸化剤、還元剤また
はプロトン供与体は、別々の層として提供され得る。一態様において、プロトン
供与体は、手袋表面に振りまかれた層として提供される。図１２は、酸化体生成
成分２２を含み、プロトン供与体２３が手袋の内側表面に振りまかれているポリ
マーマトリックス２１により形成された手袋２０の縦断面図である。
【０１１２】 この態様の一例は次の通りである。ラテックスゴムを用いて、適当な鋳型を塗
りつぶすか、または鋳型をラテックスポリマーに浸し、そしてラテックスを風乾
することにより、鋳型を被覆するポリマー膜として２、３（？）〜６層のラテッ
クスコーティングが積み重ねられ得る。その後、外部ラテックス膜を２重量％ヨ
ウ化ナトリウム、８％ヨウ素酸ナトリウムの混合物で塗りつぶし、約２００ミク
ロンまたはそれ未満の微細粉末として粉砕し、ラテックスポリマーに懸濁し、さ
らに２〜３層のヨウ化物−ヨウ素酸塩ローディングラテックスにより、鋳型をコ
ーティングするラテックスの最終層内に元素状態ヨウ素形成用前駆体を封入させ
る。乾燥後、反対にした手袋にＢ.Ｆ.グッドリッチ・カルボポール９７１、９７
４、ポリカルボポール、リン酸２水素ナトリウムまたはカリウムの微細粉砕塩、
微細粉砕ペクチン、または湿潤時、手袋表面に約３.０〜６.０のｐＨを付与する
他の適当なプロトン供与体を軽く散布すると、手袋が濡れると同時に封入された
ヨウ化物およびヨウ素酸塩が溶媒和することにより抗感染性元素状態ヨウ素が形
成され得る。ヨウ化物およびヨウ素酸塩は、各々ポリマーベース中所望に応じて
ポリマーに対する重量パーセントにして０.０５％〜１０重量％の範囲で変動さ
れ得、手袋が濡れると同時に自由に変動するヨウ素形成レベルが達成され得る（
プロトン供与体の供給も利用され得る）。プロトン供与体が存在しない場合、ヨ
ウ化物およびヨウ素酸塩で封入された表面を濡らしても元素状態ヨウ素は全く検
出され得ない。元素状態ヨウ素の形成は、手袋の内側表面が濡れるとその内側表
面が黄色を帯びることにより明白である。手袋に抗感染特性を付与するのに必要
な元素状態ヨウ素の好ましい濃度は、約２〜１００ppmの範囲である。
【０１１３】 上述した通り、本発明医療装置は、過酸化水素、酸化窒素、ヒドロキシル基、
ヒポハライト、ハロアミン、チオシアンおよびヒポチオシアナイトを含め、元素
状態ヨウ素以外の多様な適当な抗感染性酸化体を生じ得る。ポリマーベース内に
封入された全固体粉末状抗感染性前駆体の濃度は、ポリマー質量に対する重量に
して約０.０１％〜約１６％の範囲とすべきである。ポリマー内に分散または同
表面に結合された酵素活性は、固体１グラムにつき約５０単位以上ないし上限約
３３００００単位の範囲とすべきである。溶媒和時ポリマーベースから出ていく
ハライドの好ましい濃度範囲は、好ましくは約１ミリモル〜約２００ミリモル以
下の範囲とすべきである。ポリマーから出ていくチオシアネートの濃度は、ポリ
マーベース内に封入されている場合、約１マイクロモル未満でも約５ミリモルを
越えるべきでもない。
【０１１４】 酸化体の前駆体は、上記で検討されている通り固体として疎水性ポリマーベー
スに封入される。過酸化水素発生物質には、非酵素反応体および酵素反応体があ
る。非酵素反応体には、ペルカルバミド、過ホウ酸塩、例えばアルカリ金属過ホ
ウ酸塩、例えば過ホウ酸ナトリウム一水和物、過ホウ酸ナトリウム四水和物、過
炭酸ナトリウム、過酸化カルシウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾイルペルオキ
シド、クミルヒドロペオキシド、３−モルホリノシドノニミン塩酸塩（ＳＩＮ−
１）、および類似ペルオキシ酸前駆体および過酸化水素付加化合物があり、この
場合過酸化水素は一次前駆体化合物の自発的加水分解または溶媒和により形成さ
れた生成物である。酵素反応体には、下記結合反応で説明されている基質オキシ
ドレダクターゼが含まれる。すなわち、ポリマーベース内に乾燥固体として封入
されているか、または当技術分野の識者に公知の酵素固定化技術（下記参照）を
用いて酵素が非共有結合的または共有結合的にポリマー表面に結合されているグ
ルコース＋グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダク
ターゼ；ＥＣ１.１.３.４）；グルコース／グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グル
コース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.４）反応体の場合と同
様に組込まれたキサンチン（またはヒポキサンチン）＋キサンチンオキシダーゼ
（ＥＣ１.１.３.２２）；ジアミンオキシダーゼのスペルミン、プトレッシン、
ベンジルアミン（および関連アミン基質）、および基質が分子酸素の還元を触媒
する電子供与体として作用することにより、直接産物としてまたは過酸化水素形
成の前駆体として形成されたスーパーオキシドの不均化により過酸化水素を生成
する類似オキシドレダクターゼ。ジアミンオキシダーゼのベンジルアミンの語は
、アミン：酸素オキシドレダクターゼ［脱アミン］［ピリドキサル含有］；ＥＣ
１.４.３.６を意味すると理解すべきである。
【０１１５】 スーパーオキシド、酸化窒素およびヒドロキシル基発生物質には、ポリマーベ
ース内に固体として封入され、ＮＯ発生物質としてポリマー湿潤時に活性化され
るＳＩＮ−１*、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）および
ＮＯＮＯエート［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシニトロヒド
ラジノ）−１,２−エチレンジアミン］；ポリマーベース内に乾燥固体として封
入されているかまたはキサンチンオキシダーゼがポリマー表面に非共有結合的ま
たは共有結合的に結合されているキサンチン＋キサンチンオキシダーゼ、および
スーパーオキシド、過酸化水素およびヒドロキシル基の発生物質として、ポリマ
ーベース内に固体粉末として封入されたＳＩＮ−１*がある。ＳＩＮ−１単独で
は、その溶媒和およびそれに続く加水分解と同時にスーパーオキシド、過酸化水
素、ヒドロキシル基および酸化窒素を発生し得る。
【０１１６】 ヒポハライトは、同じく乾燥粉末混合物としてポリマーベース内に含まれるミ
エロペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１
１.１.７）と組み合わせて、またはミエロペルオキシダーゼがポリマー表面に非
共有結合的または共有結合的に結合されている状態で、上記Ｈ2Ｏ2発生物質の１
つを含むポリマー材料により生成され得る。この製剤の場合、次亜塩素酸は、溶
解状態で塩素イオンが遍在的に存在するため体液におけるポリマー湿潤時に形成
され、その場合塩素イオンおよびＨ2Ｏ2は次亜塩素酸塩形成中ミエロペルオキシ
ダーゼの基質として作用する。別法として、次亜ヨウ素酸塩および次亜臭素酸塩
は、両方とも同じく強い抗感染活性を呈し、それぞれポリマーベース内に乾燥粉
末として封入されたヨウ素および臭素のアルカリ塩類の封入により形成され得る
。
【０１１７】 ハロアミンは、第一級または第二級アミン、例えばタウリン、ヒスチジン、ス
ペルミン、リシン、グリシンおよび類似脂肪族および環状第一級および第二級ア
ミンと組み合わせたベースポリマーにおけるヒポハライト発生物質の封入により
生成され得、上記アミン類はヒポハライトに暴露されると、対応する長期持続性
ハロアミン類、例えばタウリンクロラミン、ヒスチジンクロラミン、スペルミン
クロラミンなどを形成する。
【０１１８】 チオシアンおよびヒポチオシアナイトは、ポリマー表面内に封入または共有結
合的または非共有結合的に結合された、ミエロペルオキシダーゼ（供与体：過酸
化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）、ラクトペルオキシダーゼ
（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）、西洋ワサ
ビペルオキシダーゼ（供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.
１.７）または他の供与体：過酸化水素オキシドレダクターゼ、およびチオシア
ネートの乾燥粉末アルカリ塩と組み合わせてポリマーベース内に上記Ｈ2Ｏ2発生
物質を封入することにより生成され得、この場合Ｈ2Ｏ2およびチオシアネートは
、封入された反応体の溶媒和および放出時に液体がポリマーと接触する際のチオ
シアンまたはその加水分解産物、ヒポチオシアナイトの形成におけるペルオキシ
ダーゼの基質として作用する。
【０１１９】 （ポリマー表面への共有結合または非共有結合方法による酵素の固定化） 酵素反応体を有する態様において、酵素は、慣用的方法を用いてポリマー材料
に結合され得る。例えば、酵素をシリコーンおよび他の親水性および疎水性ポリ
マーに共有結合的および非共有結合的に結合させる方法には、ジアゾ化、アミド
結合形成、アルキル化およびアリール化、アミド化並びにイオン荷電会合および
疎水性結合があり、これらについては、 Miller,R.E.（１９７２）Attachment of Enzymes to Siliceous Materials、米
国特許第３６６９８４１号、 Zaborsky,O.R.（１９７４）Immobilized Enzymes中、ＣＲＣパブリッシング、ク
リーブランド、オハイオ、 Avrameas,S.ら（１９９０）Immobilization of Active Protein by Cross-Linki
ng to Inactive Protein、米国特許第４９７０１５６号、 Okamura,S.ら（１９７６）Method for Manufacturing Medical Articles Compos
ed of Silicone Rubber Coated with Collagen、米国特許第３９５５０１２号、
Rohrback,R.P.ら（１９８０）Support Matrices for Immobilized Enzymes、米
国特許第４２０６２５９号、 Hearn,M.T.（１９８７）1,1'-Carbonyldiimidazole-Mediated Immobilization o
f Enzymes and Affinity Ligands. Meth.Enzymol.、１３５、１０２−１１７、
Miron,T.および Wilchek,M.（１９８７）Immobilization of Proteins and Liga
nds Using Chlorocarbonates. Meth. Enzymol.１３５，８４−９０ に詳述されており、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２０】 酵素をポリマー表面に結合させている間に封入された反応体を含むポリマーを
濡らすことは重大なことではなく、抗感染活性を放出する際のポリマーの性能を
無効にすることでもない。酵素触媒の共有結合的および／または非共有結合的結
合に要求される時間は、一般に数時間にわたる短い持続時間であり、その場合封
入された反応体の溶媒和はポリマー内に保持された反応体のレザバーに対して最
小限である。さらに、結合方法を慎重に選択することにより、ｐＨ、酸素分圧ま
たは他の厳密な基質を操作して、酵素結合中における反応性生成物の形成を排除
することができる。供与体：酸素オキシドレダクターゼ（例えば、グルコースオ
キシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１.３.
４））の場合、酸素を取り除いた水溶液を用いる嫌気性条件下で酵素を結合させ
ると、過酸化水素形成における共基質として酵素から酸素を奪うため、抗感染性
生成物の早発的形成が阻止される。同様に、ミエロペルオキシダーゼ結合中にハ
ライド供給源を排除すると、ポリマーベース表面へのミエロペルオキシダーゼの
固定化中におけるヒポハライトの形成が排除される。酵素固定化段階完了後、ポ
リマーが風乾または適当な吸収剤、例えば紙またはフェルトでのブロッティング
により乾燥され得ると、表面に残された残留水分による封入された反応体のさら
なる溶媒和は一切排除される。
【０１２１】 結合段階中におけるポリマーからの反応体の放出が速すぎるため、化学的性質
によりポリマー表面への酵素の結合が直接阻まれ、そしてポリマーベース内にお
ける酵素の封入が、費用が高すぎるか非有効性であると思われる場合、酵素はそ
の代わりに反応体を欠く第二の薄いポリマーフィルムに固定化され得る。固定化
酵素を含む後者のフィルムは、ゴムバンド、グリッドまたはパッチ形態で封入さ
れた反応体を含むインプラントポリマーに結合され得、封入された反応体を含む
ポリマー表面に酵素を極めて接近させる。この方法で、反応体が溶媒和し、埋め
込まれたポリマー表面へ出て行くとき酵素は反応体を抗感染性生成物へと触媒す
べく機能する。
【０１２２】 実施例１ この実施例では、シリコーン円板装置へのヨウ化物の組込みおよび緩衝液中で
の装置の浸漬および洗浄後におけるヨウ化物の長期放出速度について説明する。
モルタルおよび乳棒で製造された微細粉砕ヨウ化ナトリウム（３g）を、１０gの
ＲＴＶシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）中へ混合し、そこに
１gのジブチルジラウリン酸錫触媒貯蔵溶液も加えた。シリコーンへ触媒を十分
混ぜ入れた後、モルタルおよび乳棒から採取した粉砕状結晶性ヨウ化ナトリウム
粉末を最後にポリマーベースに加え、次いでシリコーンを５０cm直径ペトリ皿中
へ厚さ〜０.３cmの深さまで注いだ。２４時間後、硬化した円板を除去し、１５
０ミリモルのＮａＣｌ中で調合した１０ミリモルのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ５.６）で十分洗浄し、次いで１０mlの同緩衝液を含む１５０mlビーカーに入
れた。最初のt＝０測定値を含め、様々な間隔で（図１参照）、緩衝液をビーカ
ーおよび装置から排出させ、ヨウ化物含有量の分析用に取っておいた。Ｈ2Ｏ2（
〜５６ミリモル）を試料洗浄液の１mlアリコートと混合後、ヨウ化物の放出を測
定した。この検定では、同緩衝液中で調合され同じ要領で後処理された既知量の
ヨウ化ナトリウムにより構築された標準検量線に対するシマヅＵＶ−２６５複光
束分光光度計における３５０nmでの元素状態ヨウ素の形成を追跡した。緩衝液の
新鮮な１０mlアリコートで、それに続いて次の間隔におけるヨウ化物放出の分析
用に装置を洗浄し、このプロセスを約３０日間の間反復した。その間、緩衝液に
浸漬された装置を室温で振とうロッカープラットホームに載せておいた。プラス
チックラップでビーカー上部を覆うことにより、試料採取間隔間の蒸発を最小限
とするように警戒した。
【０１２３】 図１は、製作された装置のポリマーベース中へ〜３０％の固体対エラストマー
割合で組み入れられたヨウ化ナトリウムがヨウ化物を放出させた（緩衝液中にお
ける浸漬および逐次変化後）ことを示す。ピークのヨウ化物放出は５０〜６０ミ
リモル前後であった（１洗浄間隔当たり１０ml緩衝液の液体体積中）。緩衝液中
において逐次変化を伴いながらこのレベルまでヨウ化物を回復させる装置の能力
は、最初の３５０時間にわたって比較的一定しており、次いで緩衝液中における
装置の６００時間前後の連続浸漬および洗浄までに〜２０ミリモルに下降した。
装置で最初に利用され得るヨウ化物に対するヨウ化物回収率の計算は、上記条件
下における６００時間の連続浸漬および洗浄までに、ヨウ化物の〜９０％が装置
から浸出されることを示していた。
【０１２４】 実施例２ この実施例は、シリコーンエラストマーから製作された装置内に封入されたグ
ルコースオキシダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの放出について説明し
ている。具体的には、この装置は、グルコースオキシダーゼ／西洋ワサビペルオ
キシダーゼおよびヨウ化物製剤をシリコーンエラストマーによる円板中へ組み入
れることにより製作された。それに続く装置からの製剤放出を、緩衝液中におけ
る浸漬および連続洗浄後に測定した。ＲＴＶシリコーンエラストマー（１０g、
シラノール末端キャップを伴うポリジメチルシロキサン）を珪酸エステルジブチ
ルジラウリン酸錫触媒（１.１g）と混合し、この均一混合物中へ５０mgの結晶性
グルコースオキシダーゼ（Ｄ−グルコース：酸素１−オキシドレダクターゼ；Ｅ
Ｃ１.１.３.４）、５mgの結晶性西洋ワサビペルオキシダーゼ（供与体：過酸化
水素オキシドレダクターゼ；ＥＣ１.１１.１.７）および３gの微細粉末ヨウ化ナ
トリウムをスラリー化した。スラリーを５.０cm直径のペトリ皿に〜０.１cm厚さ
まで注ぎ入れ、約２４時間室温で硬化させ、鋳型から除去し、蒸留水で簡単に洗
浄し、１５０mlビーカーに入れ、１５０ミリモルのＮａＣｌも含む１mlのリン酸
ナトリウム（１０ミリモル）、ｐＨ５.６で湿らせ、次いで連続ロッカープラッ
トホームに載せておいた。これにより、装置表面全体が緩衝液で連続洗浄され得
る。定期的間隔で、緩衝液をビーカーから排出させ、等体積の新鮮な緩衝液を入
れ替えた。その間隔の合間、ビーカーを堅固に覆うことにより蒸発を阻止した。
【０１２５】 製作された装置からのグルコースオキシダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ発生活性の退出を評価するため、装置が浸漬されている洗浄緩衝液（２００
μl）を、１００ミリモルのヨウ化カリウムおよび１００mg／dlグルコース中で
調合された等体積の１０ミリモルのリン酸ナトリウム、ｐＨ５.６と混合した。
グルコースおよびヨウ化物を試験洗浄液に加えると、検定混合物に黄色の色彩が
急速に現われることが観察された。黄色の着色は、シマヅＵＶ−２６５複光束分
光光度計でのスペクトル走査により、特徴的なＩ3 -形成（例、ヨウ化物と元素状
態ヨウ素の複合体形成）であることが確認され、装置からのグルコースオキシダ
ーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの放出を示していた。グルコースオキシ
ダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼが装置から発生期元素状態ヨウ素の形
成を触媒するのに十分なレベルで退出しているというこの結論は、グルコースオ
キシダーゼに関するスポット試験によりさらに確認された。このため、グルコー
スを省くと、着色は生じなかった。
【０１２６】 また、元素状態ヨウ素の形成は、クロロホルムにより黄色着色検定溶液のアリ
コートを抽出し、クロロホルム層において元素状態ヨウ素を観察することにより
確認された。下部クロロホルム層は、元素状態ヨウ素に典型的な特有のピンク‐
紫色をしていた（最大吸光度、５０８nm）。西洋ワサビペルオキシダーゼもまた
、ヨウ化物の代わりに基質としてｏ−ジアニシジンを用いてペルオキシダーゼ活
性に関する別々のスポット試験を行うことにより円板から退出していることが確
認された。この後者の基質は、Ｈ2Ｏ2の存在下で容易に酸化する性質を示さなか
った。しかしながら、標準検定でヨウ化物の代わりにｏ−ジアニシジン基質を用
いると、ｏ−ジアニシジンの過酸化は明白であった。さらに、グルコースオキシ
ダーゼ単独で行われた対照試験は、三ヨウ化物の形成（例、黄色着色）が使用さ
れた実験条件下において３０秒をかなり越えて遅れることを示しており、従って
それらは全て、洗浄緩衝液に浸漬されている製作された装置からグルコースオキ
シダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼが両方とも出て行くことを確認する
ものであった。
【０１２７】 Ｉ3 -形態での元素状態ヨウ素形成の視覚的検出に関する３０秒試験を用いて、
浸漬および洗浄を反復しながら洗浄緩衝液へのグルコースオキシダーゼおよび西
洋ワサビペルオキシダーゼ放出における装置のレザバー受容力を半定量的に追跡
した。表１は、これらの実験結果を要約している。
【０１２８】 表１．シリコーン装置から浸漬緩衝液ｖへのＧＯおよびＨＰＯの拡散。 洗浄間隔
【表１】
【０１２９】 示された試料採取間隔で、緩衝液（１０ミリモルのリン酸ナトリウム、ｐＨ５
.６、１５０ミリモルのＮａＣｌ中で調合）を試験用に除去し、新鮮な１mlアリ
コートにより置き換えた。対照（試験混合物からグルコース排除）を試験すると
黄色着色（三ヨウ化物）については陰性であった。これらのデータは、装置を製
作し、約４−５日の期間にわたって試験した条件下において、装置からのグルコ
ースオキシダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの顕著な放出が行われたこ
とを示している。さらにこれらのデータは、残留ヨウ素活性が、低レベルにせよ
、８〜９日以下の期間持続して装置から出続けていたことも示している。
【０１３０】 実施例３ この実施例では、シリコーンベースのポリマーにヨウ素酸塩およびヨウ化物を
封入して製作した装置におけるヨウ素酸塩還元および元素状態ヨウ素への変換お
よび殺菌試験について説明する。多くの体液は還元性化合物、抗酸化剤などに富
むという証拠に基づき、複雑な体液条件に似るように脳心臓浸出液（ＢＨＩ）培
地を用いて、ヨウ化物およびヨウ素酸塩から新たに元素状態ヨウ素を生成させる
別の方法を調べた。ＢＨＩは、体液から見出されるタイプの還元性化合物の豊富
な供給源である。ＢＨＩ培地におけるヨウ化物およびヨウ素酸塩からの新たな元
素状態ヨウ素の形成は、ヨウ化物および五酸化ヨウ素（ヨウ素酸塩の無水物）を
組み合わせてまたは五酸化ヨウ素を単独で漸増的に加えながらＢＨＩ溶液の滴定
により確認された。痕跡量のヨウ化物を五酸化ヨウ素と組み合わせて加えると（
総ヨウ素＜１mg／mlブロス培地）、ＢＨＩ培地は、Ｉ3 -形成（例、元素状態ヨウ
素の形成およびヨウ化物イオンとの複合体形成）の指標である濃い黄色−オレン
ジ色を帯びた。元素状態ヨウ素の存在は、クロロホルムによるこの方法で滴定さ
れたＢＨＩの抽出により確認され、下部クロロホルム層へのその分配に伴い元素
状態ヨウ素特有の濃い紫色が現れた（最大吸光度５０８nm）。これらのデータは
、ヨウ素酸塩から元素状態ヨウ素への還元的変換により生じる確固たる元素状態
ヨウ素生成の証拠として解釈されたが、またヨウ素酸塩の化学的性質に基いた理
論的予想に従いヨウ素酸塩が加えられたヨウ化物を元素状態ヨウ素に酸化してい
る証拠としても解釈された。
【０１３１】 この後者の結論は、ヨウ素酸塩（五酸化ヨウ素形態で）のみをＢＨＩ培地に加
えても、培地への着色は改変されないという観察に基づくものであった。しかし
ながら、〜１mg／ml過剰でさらに追加すると、究極的にはブロス培地にヨウ化物
およびヨウ素酸塩を加えた場合に見られる発見と類似した一連の発見に到達する
ことになる。これらの結果は、五酸化ヨウ素からヨウ素酸塩への変換、ＢＨＩに
存在する還元性均等内容物質によるヨウ素酸塩からヨウ化物への還元、およびそ
れに続いて培地に五酸化ヨウ素をさらに加えることによるヨウ化物から元素状態
ヨウ素への酸化の証拠として解釈された。相互転換は、複雑であり、ブロス培地
におけるヨウ素酸塩の存在により誘発されるヨウ化物から元素状態ヨウ素への対
照的酸化速度および五酸化ヨウ素がヨウ素酸塩へと自発的に加水分解する速度と
は全く異なり、培地における還元性均等内容物質による元素状態ヨウ素およびヨ
ウ素酸塩からヨウ化物への還元速度に依存的であると思われた。
【０１３２】 円板形状のシリコーン装置は、実施例１と同様にして製造されたが、ただしヨ
ウ化物および五酸化ヨウ素、または五酸化ヨウ素単独および担体としてＮａＣｌ
と組み合わせた製剤がシリコーン中に組み入れられた。これらの製剤は、ＢＨＩ
ブロス培地に浸漬後殺菌活性を生じさせる装置の能力を試験することを目的とし
た。具体的には、ヨウ化ナトリウム（３g）を五酸化ヨウ素（１g）と共に無水条
件下で微細粉末に粉砕し、珪酸エステルジブチルジラウリン酸錫触媒と予め混合
しておいた１０gのシリコーンエラストマーに分散させ、次いで５０mmペトリ皿
に注ぎ、実施例１と同様に処理した。直径〜６mmのシリコーン錠剤の製造におい
て穴あけ器を用いて装置から小さな円板を切断した。１ml当たり１錠剤で予めｐ
Ｈ４.０に調節しておいたＢＨＩ培地にこれらを入れ、表２（下記）に示されて
いる通り、次いで錠剤を含むＢＨＩ培地に試験生物を接種した。
【０１３３】 １０gのシリコーンポリマーベースにつき２gでヨウ化ナトリウムの代わりにＮ
ａＣｌを用いて類似装置を製造した。表３（下記）に記載された通り接種された
ＢＨＩ培地への導入後、この装置からの錠剤についても、殺菌活性について試験
した。予想通り、ヨウ化物および五酸化ヨウ素の両方により製剤化された錠剤は
全て、ＢＨＩ培地との接触直後に即時的元素状態ヨウ素形成の指標である濃い黄
色の着色を生じた。五酸化ヨウ素のみが存在する錠剤は、ＢＨＩ培地の着色に対
して識別可能な影響を全くもたらさなかった。
【０１３４】 表２．ヨウ化物／ヨウ素酸塩封入シリコーン錠剤の殺菌活性ＣＦＵ／ml− ＢＨＩ培地および食塩水における接種後に回収されたＣＦＵ／ml。
【表２】 インキュベーションは３５℃で実施。ｎｄ＝測定されず。
【０１３５】 表３．五酸化ヨウ素封入シリコーン錠剤の殺菌活性− 試験培地の接種後に回収されたＣＦＵ／ml。
【表３】 インキュベーションは３５℃で実施。ｎｄ＝測定されず。a 残留培養培地においてクロロホルム抽出‐紫着色は全く現れず。b 残留培養培地においてクロロホルム抽出−元素状態ヨウ素の存在の指標である
濃い紫着色
【０１３６】 図２はまた、表３に要約された殺菌性試験の場合と同じ方法で製造された円板
からの五酸化ヨウ素の速度論的放出を示す。円板を１mlにつき１錠剤で、１００
ミリモルのクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０に懸濁したが、シリコーン装置の製
作に使用されたポリマーベースに対して異なる質量濃度を用いた。放出されたヨ
ウ素酸塩の濃度は、ポリマーに封入された質量と比例していた（図２）。これら
の実験において、シリコーンポリマーへ混合される全ての塩（ＮａＣｌ）は３０
％で一定に保たれ、一定の塩：ポリマー比を維持するために必要に応じて五酸化
ヨウ素およびＮａＣｌを含み、単位ポリマー質量当たりの五酸化ヨウ素の濃度は
それぞれ２％および１０％であった。クエン酸緩衝液の代わりにＢＨＩ培地を用
いても類似した五酸化ヨウ素放出速度が見られたように、複合培地、例えばＢＨ
Ｉは、五酸化ヨウ素の溶媒和および拡散速度に対して識別可能な影響を全く与え
なかった。
【０１３７】 表２および３からのデータは、元素状態ヨウ素が試験微生物を殺す際の仲介を
したことを示している。これらのデータは、様々な濃度のヨウ化物を五酸化ヨウ
素と組み合わせて装置を製作し、還元性化合物に富むＢＨＩ培地または食塩水内
に装置からの錠剤試料を置いた結果として作成された。生物は、還元性化合物の
それら自体の供給源を装置の錠剤に供給した。有効な殺菌活性に必要とされるヨ
ウ素酸塩のレベルは、錠剤から放出されたヨウ素酸塩の測定結果に基づき、そし
て接種培養物へ錠剤を導入した後の致死間隔の試験により、＜＜５ミリモルであ
ると思われた（例えば、表２および３、および図２参照）。例えば、表３におけ
るデータは、有効な致死作用が五酸化ヨウ素錠剤に対する暴露の３〜４時間以内
に行われたことを示している。培地中へ放出されたヨウ素酸塩の全てが元素状態
ヨウ素に変換され得るものと仮定すると、これは、ＢＨＩ培地におけるヨウ素の
上限が理論的には〜１２５mg／dl（例、５ミリモルの元素状態ヨウ素）を越え得
ないことを示唆している。元素状態ヨウ素濃度は、この計算値よりかなり低いこ
とが実験的に見出された（下記参照）。ヨウ素酸塩が存在することが見出された
培養ＢＨＩ培地で製造されたクロロホルム抽出物もまた、顕著な元素状態ヨウ素
蓄積の証拠を全く示さなかった（すなわち、クロロホルム層の着色は全く起こら
なかった）ことから、ブロス培地において元素状態ヨウ素がほとんど実際には蓄
積されていないことが確認された。理論に縛られないとすると、これらの後者の
観察は、元素状態ヨウ素による致死作用が恐らくそして優先的に微生物の細胞壁
で行われ（表２および３）、そして微生物の細胞表面における還元性化合物の放
出による可能性があったことを示している。これは、微生物細胞膜の脂質二重層
への元素状態ヨウ素の新たな形成および取り込みを誘発する。
【０１３８】 これらのデータは、微生物致死に影響を与えるのに必要とされる元素状態ヨウ
素濃度は一般に＜＜０.０１％である（すなわち、ポビドン‐ヨウ素溶液のヨウ
素含有率より２桁程度下位）ことを示している。ヨードホアビークル、例えばポ
ビドン−ヨウ素に対して、本発明装置により必要とされ、生成される元素状態ヨ
ウ素の濃度が低いのは、それを溶解状態で与えるためのビークルとして製作され
たシリコーン装置を用いることによりヨウ素酸塩がある一定期間にわたってゆっ
くりと放出されたという事実に因るものである。さらに、ヨウ素酸塩からヨウ化
物、次いで元素状態ヨウ素へと戻る再循環は、新たなヨウ素酸塩が装置から出て
いき、還元性化合物と接し続ける形で連続的に行われ、ヨウ化物は、その道筋に
おいて初期サイクルで形成された元素状態ヨウ素から再循環されると思われた。
すなわち、痕跡量のヨウ化物でも、元素状態ヨウ素形態で微生物細胞により取り
込まれるまで反応培地で再循環し、その結果、微生物は続いて死に到ると想像さ
れ得る。
【０１３９】 実施例４ この実施例では、元素状態ヨウ素を新たに形成するためのヨウ素酸塩およびヨ
ウ化物製剤の殺菌活性および最適化について説明する。実験は、シリコーンエラ
ストマーにより製剤化された本発明装置の製作に使用される製剤を最適化するよ
うに遂行された。微細粉砕ヨウ素酸塩およびヨウ化物を、エラストマーに対する
様々なローディングでシリコーンエラストマーに混ぜ込んだ。ポリマーをジブチ
ルジラウリン酸錫触媒添加と共に硬化させ、次いで円板形状装置から「穴あけ式
」錠剤を用いて装置を製造し（０.６cm直径０.３mm厚さ）、カンジダ・アルビカ
ンス（C.albicans）接種ＢＨＩを用いて殺菌活性について試験した。ＢＨＩ培地
をＨＣｌによりｐＨ４.０に調節し、約１×１０5ＣＦＵ／mlのカンジダ・アルビ
カンス（C.albicans）（ＡＴＣＣ６６０２７）のイノキュラム（接種材料）をブ
ロス培地に加えた。製作された装置から得られた錠剤を１錠／mlでイノキュラム
に懸濁した。様々な間隔をおいて、空気中３５℃でインキュベーションしたイノ
キュラムのアリコートを、ヒツジ血液寒天プレートに継代培養し、空気中３５℃
でさらに２４時間インキュベーションすることにより、カンジダ・アルビカンス
（C.albicans）イノキュラムに対する様々な製剤の効果を測定した。
【０１４０】 シリコーンエラストマーに対し１％〜１６重量％の範囲のヨウ化物単独で製剤
化された装置から得られた錠剤（塩全体、３０重量％、担体塩としてＮａＣｌを
加えることによる差異を伴う）は、殺菌活性を全く示さなかった。０.５〜１２
重量％の範囲のヨウ素酸塩単独を用いるが、同じ方法で調合された錠剤は、２４
時間暴露でもカンジダ・アルビカンス（C.albicans）に対する殺菌活性を全く示
さなかった。しかしながら、４〜１２％の範囲のヨウ素酸塩では、４８時間暴露
で１〜２logの増殖減少、および７２時間暴露により＜１０ ＣＦＵ／mlが見出さ
れた。
【０１４１】 様々な重量の２〜４重量％の範囲のヨウ素酸塩および０.１〜０.２５重量％の
範囲のヨウ化物の組み合わせにより構成されたシリコーン装置から得られた錠剤
（追加重量のＮａＣｌを加えてシリコーンに対する最終塩重量を３０％にする）
は、全く殺菌活性を示さなかった。しかしながら、４重量％またはそれ以上のヨ
ウ素酸塩の存在下、０.５重量％過剰でヨウ化物の重量を増加させると、ＢＨＩ
イノキュラム内における錠剤浸漬の２４時間以内にカンジダ・アルビカンス（C.
albicans）が完全に撲滅された。従って、複合ＢＨＩ培地における暴露２４時間
以内の致死に必要とされる製剤の下限は、装置製作に使用されるシリコーンベー
スに懸濁された（全て重量にして）約４％のヨウ素酸塩、０.５％のヨウ化物お
よび２４.５％のＮａＣｌ塩（＜２００ミクロンに粉砕）に達するものであった
。さらに試験を行うことにより、全て重量にして４％〜８％のヨウ素酸塩、およ
び２％〜１６％のヨウ化物の範囲で変動する製剤は、カンジダ・アルビカンス（
C.albicans）を殺す上で非常に有効であり、完全致死はＢＨＩイノキュラム内に
おけるシリコーン錠剤の４時間未満の浸漬でもたらされることが示された。
【０１４２】 ＰＶＰはまた、乾燥剤およびヨードフォアの両方として作用することにより、
例えば大気中からの水分によるシリコーンエラストマーに混入されたヨウ化物塩
の早発的活性化を阻止することにより、シリコーン製剤の安定性を改善している
ことが見出された。殺菌性円板形状装置の製作においてヨウ素酸塩およびヨウ化
物と一緒に重量にして約１％〜約１０％の微細粉砕ＰＶＰを封入することにより
、エラストマー硬化後に得られた最終装置は、長時間空気に暴露しても元素状態
ヨウ素発現傾向をほとんど示さなかった。装置の殺菌活性の改変に関して、塩製
剤におけるＰＶＰ含有による有害作用は全く観察されなかった。使用された錠剤
試験に基づく最適なヨウ化物塩製剤は、８％のヨウ素酸塩、２％のヨウ化物およ
び１０％のＰＶＰであり、最終塩混合物からＮａＣｌは省かれた。後者の「担体
」塩は、装置製作の上で明白な利点を提供するわけではないことが見出され、シ
リコーン装置内に封入された塩製剤の放出速度に対して何らかの重大な影響を与
えるとは思われなかった。
【０１４３】 殺菌的致死試験と同時に、クエン酸緩衝液に錠剤を浸漬している間にヨウ素酸
塩、ヨウ化物の放出および元素状態ヨウ素の形成について測定を行った。装置態
様を呈する錠剤をＢＨＩまたは１００ミリモルのクエン酸緩衝液、ｐＨ４.０の
いずれに浸漬しようと、放出速度は実験的には見分けがつかず、ＢＨＩに存在す
る還元性化合物は、錠剤を後者の培地に浸漬したとき元素状態ヨウ素が形成され
ると、それをある程度消費していた。この理由のため、ヨウ化物およびヨウ素酸
塩、および形成された元素状態ヨウ素の放出に関する化学的放出プロフィールを
クエン酸緩衝液中で追跡した。図３は、室温で約３２時間にわたってインキュベ
ーションした浸漬錠剤（１錠剤／ml、クエン酸緩衝液中）からのヨウ素酸塩およ
びヨウ化物の放出を示す。これらの実験において、試験溶液の２０μlアリコー
トを抜き取り、それに続いて過剰ヨウ化物の存在下、ヨウ化物を元素状態ヨウ素
に酸化させ、次いでＩ3 -の形成を標準化検定法において３５０nmでスペクトル的
に定量することにより、ヨウ素酸塩を追跡した。同じ検定法を用いた検量線が既
知濃度のヨウ素酸塩により構築され、そこで錠剤から放出されたヨウ素酸塩の濃
度を浸漬時間の関数として決定した（図４参照）。ヨウ化物は、２００μlのア
リコートを得、過剰のヨウ素酸塩の存在下、ヨウ化物を元素状態ヨウ素に酸化し
、後者をクロロホルムへ抽出し、既知濃度のヨウ化物によるが、同一検定条件下
で構築された検量線に対し５０８nmでスペクトル的に定量することにより追跡さ
れた。これらの化学的追跡実験の結果は殺菌的致死試験と適合しており、１〜２
ミリモルの範囲におけるヨウ素酸塩および０.５ミリモルまたはそれ以上のヨウ
化物濃度といった厳密な培地濃度がカンジダ・アルビカンス（C.albicans）を殺
すのに必要であることを示していた。最初の２４時間またはそれ未満の内にカン
ジダ・アルビカンス（C.albicans）を殺せない錠剤製剤は、ヨウ素酸塩およびヨ
ウ化物のレベルが閾値に達していなかったことから上記結果に終わった。
【０１４４】 図４は、ヨウ素酸塩／ヨウ化物／ＰＶＰローディング錠剤の約５日の浸漬（１
錠剤／ml）という長期間にわたって追跡されたクエン酸緩衝液における元素状態
ヨウ素の蓄積を示す。各点は、１００ミリモルのクエン酸（ｐＨ４.０）３ml中
３錠剤を示された間隔で浸漬し、次いでアリコート（１ml）の緩衝液を残留した
元素状態ヨウ素について検定した実験を表す。クロロホルム（１ml）中でクエン
酸緩衝液アリコートを抽出し、元素状態ヨウ素をppmで表した既知濃度でのクロ
ロホルムにおいて調合された結晶性元素状態ヨウ素により構築された検量線に対
し５０８nmでの吸光度を読み取ることにより、元素状態ヨウ素を定量した。試験
された５日間にわたる遊離元素状態ヨウ素の発生には顕著な可変性があり、元素
状態ヨウ素は、この一連の実験において約２ppmという低値〜７０ppmという高値
の範囲であった。最大元素状態ヨウ素レベルは、クエン酸緩衝液に錠剤を浸漬後
３６〜４８時間前後にピークに達した。
【０１４５】 実施例５ 本実施例は、水性液体と接触させて活性化したヒドロゲル装置実施態様の製作
を説明する。２％“中粘度”アルギン酸ナトリウムを、等量の２％カルボポール
(Carbopol) 971(B.F. Goodrich)(架橋ポリアクリレート)と混合して、アルギネ
ートとカルボポール各等量を調合した１％粘性混成ゲル溶液(pＨ ３.９５)を得
た。このゲル混合物を４℃まで冷却した。水中で調合した１００mM ヨウ化カリ
ウムゲル中に入念に混合し、最終濃度が１mMのヨウ化カリウムを得た。このゲル
中に等量の１００mM ヨウ素酸ナトリウムをすばやく混入し、１mMヨウ素酸ナト
リウム、１mMヨウ化カリウム、１％アルギネートおよび１％カルボポール 971を
含むゲル混合物を得た。この混合物を−７０℃ですばやく凍らせて、減圧下で一
晩凍結乾燥し、細かな、高度に多孔性の、軽量で、スポンジ様、赤褐色の外観の
生成物を得た。このスポンジ様生成物を様々な形に切り分け、室温で、発生期の
元素状態ヨウ素発生能力(それは水性溶液中での溶媒和によるものである)が失わ
れないように、(湿気を遮断して)密封容器中に放置した。
【０１４６】 このスポンジ様物質に水を加えると、ほとんど瞬時に色が赤褐色から強烈なカ
ナリア色(黄色)に変化し、Ｉ3 -の形態でヨウ化物と複合化した発生期の元素状態
ヨウ素の急速な生成が起こり、粘性のヒドロゲルに濃厚化した。発生期の元素状
態ヨウ素の存在をクロロホルム抽出で確認し、最終抽出物のスペクトルスキャニ
ングで証明した(例えば、吸収極大 ５０８nm；再水和化ゲルの還元剤の過剰添加
で失われた生成物)。ヨウ素酸塩およびヨウ化物を加えた直後に、そして多量の
元素状態のヨウ素の生成が可能となる前に、すばやくゲル混合物を凍結し、様々
な形態のスポンジ様生成物を調製した。
【０１４７】 同一のゲル混合物中での元素状態のヨウ素の生成速度は、最初に凍結用の水性
形態を調製したときは非常に遅かったが、続いての凍結および凍結乾燥では、各
水性溶液と接触するようになる各２番目のものでは、ヨウ素酸塩およびヨウ化物
は、迅速に元素状態のヨウ素を産生することが分かった。これは、凍結乾燥によ
る濃縮効果によるものであること、すなわち、溶媒和が、より高度なヨウ素酸塩
およびヨウ化物の濃縮を可能とし、そのために凍結および凍結乾燥に先立って、
相互作用が可能となり、元素状態のヨウ素を発生させたと結論された。凍結乾燥
後、水がない状態では、溶媒和中、ヨウ素酸塩およびヨウ化物が、自由に互いに
相互作用することはなかった。従って、ヒドロゲル装置と称した本発明のこの実
施態様は、必要な反応物全てを単一のマトリックス(例えば、ヒドロゲルポリマ
ー)内に混入することを可能とする。
【０１４８】 ヒドロゲルの実施態様装置は、グルコースオキシダーゼ (Ｄ-グルコース:酸素
１-オキシドリダクターゼ；EC 1.1.3.4)(１０μg/ml)および西洋ワサビペルオ
キシダーゼ(ドナー：過酸化水素オキシドリダクターゼ；EC 1.11.1.7)(３μg/ml
)を使用し、室温で、水中に調合した１％アルギネート-カルボポールゲル懸濁液
中に混合し、これに、最終濃度が２mMとなるようにヨウ化カリウムを加えて調製
することもできた。このゲル混合物を凍結し、ヨウ素酸塩/ヨウ化物実施態様と
同様に凍結乾燥した。このスポンジ様生成物(本事例中)は、黄味を帯びたオフホ
ワイト色を示し、そしてグルコースの添加(〜５０mg/dl)によって誘発される発
生期の元素状態ヨウ素発生作用活性を失わずに、室温で数週間保存することがで
きた。グルコース溶液の代わりに水を加えた対照では、元素状態のヨウ素を生成
しなかった。両実施例において、スポンジ様生成物は、速やかに溶媒和化し、粘
性の粘液様ヒドロゲルとなった。元素状態のヨウ素を、ヨウ化物およびヨウ素酸
塩とにより調製したヒドロゲル送達装置と同様に、クロロホルム抽出物中の元素
状態のヨウ素の回収によって確認した。グルコースオキシダーゼ/西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ配合送達装置の活性化に使用したグルコースの濃度は、特に重要
ではなく、１０mg/dl程度に低くても、１００mg/dlの範囲の高濃度の溶液でもよ
く、乾燥したゲルに加えると、発生期の元素状態ヨウ素の生成を誘発した。
【０１４９】 本実施例中で引用した両実施態様のヒドロゲル製剤は、数ppmの低さから１０
０ppmの範囲の上限までの範囲での発生期の元素状態ヨウ素の生成を示した。元
素状態のヨウ素の生成は、ゲル混合物の凍結および凍結乾燥より前にヒドロゲル
中に混合した、グルコースオキシダーゼ/西洋ワサビペルオキシダーゼの濃度、
またはヨウ化物およびヨウ素酸塩の濃度に比例した。元素状態のヨウ素は、約８
から１０時間は濃いゲル混合物中に残存し、その後、次第に検知されないレベル
に減少した。
【０１５０】 図５は、シリンダーの形態に調製した、本発明の実施態様装置の、凍結乾燥し
た１％“高粘度”pＨ４.０アルギネート溶媒和による、元素状態のヨウ素の新た
な生成を示す。最初の製剤は、２mMヨウ化カリウム溶液および２mMヨウ素酸ナト
リウム溶液を含んでいた。このゲルを、凍結状態で１００(長さ)×０.６cm(内径
)チューブに型どり、凍結乾燥し、長さ１cm区分に切断した。対照ゲルは、同様
の方法(但し最終混合物からヨウ化物とヨウ素酸塩を除く)で調製した。１００mM
クエン酸緩衝液(pＨ４.０) １ml中に、アルギネート製剤(長さ１cm)を沈めて２
０分間、元素状態のヨウ素を測定した。表示値(図５)は、３回の実験の平均を示
し、ヨウ化物およびヨウ素酸塩をポリマーマトリックスから除いたこと以外は同
じ方法で調製したアルギネートを使用する対照標準結果と比較している。適用部
位における元素状態のヨウ素の生成に伴い、ゲルは膨張して、凍結乾燥前のもと
の組成物の粘性で粘液様の、ヒドロゲル特性となった。
【０１５１】 実施例６ 本実施例は、発生期の元素状態ヨウ素の生成を駆動するプロトン(Ｈ+)生成の
活用を説明する。化学的に言えば、ヨウ化物の元素状態のヨウ素への酸化は、ヨ
ウ化物がＨ2Ｏ2またはヨウ素酸の何れによって酸化されるかにかかわらず、反応
を完了まで駆動する反応剤の１つとして、Ｈ+を必要とする。これは、下記の式
１および２に示す酸化的反応の化学量論を考慮して、十分に認識することができ
る： 式１ ２Ｈ+ ＋ ２Ｉ- ＋ Ｈ2Ｏ2 → Ｉ2 ＋ ２Ｈ2Ｏ 式２ ６Ｈ+ ＋ ５Ｉ- ＋ ＩＯ3 - → ３Ｉ2 ＋ ３Ｈ2Ｏ
【０１５２】 Ｈ+産生を増強するように設計した、元素状態のヨウ素発生製剤は、ヨウ化物
を新たな元素状態のヨウ素に変換するのに必要となるＨ+を提供することにより
、発生期の元素状態ヨウ素の生成を促進することとなる。
【０１５３】 ２種の実施態様により、この原理を具体的に説明する：１つは、グルコースが
触媒するＨ2Ｏ2とグルコン酸の相伴う生成への、グルコースオキシダーゼ(Ｄ-グ
ルコース：酸素 １-オキシドリダクターゼ；EC 1.1.3.4)の作用によるＨ+生成を
含むものであり；もう１つは、五酸化ヨウ素の自発的加水分解で生じる、ヨウ素
酸塩とＨ+(ヨウ素酸のイオン化生成物)の併成を含むものである。この現象を可
能とする、Ｈ+発生源またはドナーは、これらの２つの化合物に限られない。こ
れらは、任意のまたは多数の合成ポリ無水物、ポリカルボン酸化合物、および類
似物(例えば、ポリラクチド、ポリガラクチド、酢酸無水物など)を含み得る。
【０１５４】 ある製剤では、五酸化ヨウ素を、実施例２のようにして調製したシリコーン装
置内に封入した(但し、ヨウ素酸塩の代わりに、２％ヨウ化物と４％五酸化ヨウ
素の質量比でヨウ化物を併用)。五酸化ヨウ素の代わりに８％ヨウ素酸塩(質量比
)を使用して、同様の装置を作成した。２つの装置が硬化したら、それぞれ直径
約０.６cm、厚さ０.３cmに切断した"ホール"パンチタブレットを、全容積５mlの
１００mMクエン酸ナトリウム(pＨ４.０)中に、１タブレット/mlで浸漬した。元
素状態のヨウ素の生成速度を、Ｉ3 -が各タブレットから現われる速度を観測する
ことにより、緩衝媒体中で可視的に探知した。この緩衝媒体をクロロホルム抽出
することによっても、元素状態のヨウ素の生成を視認した(クロロホルム層に回
収した青紫色抽出物から明らかである)。
【０１５５】 ヨウ素酸塩の代わりに五酸化ヨウ素を用いて調製した装置から得られたタブレ
ットは、ヨウ素酸塩を用いて調製した装置から得られたタブレットと比較して、
２倍を超える元素状態のヨウ素の生成速度を示した。これらのデータは、無水物
としての、五酸化ヨウ素の溶媒和、およびその後のＨＩＯ3への迅速な加水分解(
五酸化ヨウ素の溶媒和によって起こり得る)の考えと一致する。そのため、Ｈ+と
ヨウ素酸塩の同時産生が生じた。五酸化ヨウ素を含むタブレット中で見られる、
より速い元素状態のヨウ素の生成速度は、Ｈ+の生成によるものであったと言え
る。この結論は、実際に得られるヨウ素酸塩の量が両方の装置中で等価であると
いう観察に基づいて(例えば、２モルのヨウ素酸塩と２モルのＨ+が、各モルの溶
媒和化した五酸化ヨウ素から放出されるという化学量論に基づき、４％五酸化ヨ
ウ素は８％ヨウ素酸塩と等価である)、かつ、式２を考慮してなされたものであ
る。これらの結果はさらに、元素状態のヨウ素の生成は、溶液中で得られるＨ+
の供給によって制限されており、上述のようにして、ヨウ素酸塩およびヨウ化物
を用い、但し製剤中に１０％クエン酸も含ませて、調製した装置の組み立てによ
って確認されることを示している。クエン酸の実施態様では、元素状態のヨウ素
の生成速度は、五酸化ヨウ素処方で組み立てられた装置でみられるものより優れ
ている。これらのデータは、装置内へのクエン酸封入を介しての、豊富な過剰Ｈ + 溶媒和化の考えを支持している。
【０１５６】 発生期の元素状態ヨウ素のより効率的な産生をもたらすために、Ｈ+生成を利
用することを、さらに第２の実施態様で検討した。とりわけ、西洋ワサビペルオ
キシダーゼ(ドナー：過酸化水素-オキシドリダクターゼ；EC 1.11.1.7)およびヨ
ウ化物と組み合わせて、グルコースオキシダーゼ(Ｄ-グルコース：酸素 １-オキ
シドリダクターゼ；EC 1.1.3.4)およびグルコースを使用する各試験溶液を調製
した。発生期の元素状態ヨウ素の放出速度を、pＨ ４.５対pＨ ７.４においてス
ペクトルで追跡した。このpＨの違いを選択したのは、１mＭまたはそれ以下のＨ 2 Ｏ2.存在下での発生期の元素状態ヨウ素の生成速度の初期測定により、pＨ ７.
４における元素状態のヨウ素の生成速度が、pＨ ４.５と比較して数ケタ遅いこ
とがわかっているからである。このpＨ観察は、ヨウ化物を混合したＨ2Ｏ2のみ
を使用した。しかし、後者の反応は、Ｈ2Ｏ2およびグルコン酸を生成する１モル
当量の分子状Ｏ2およびＨ2Ｏ消費を含んでいた。クエン酸のようなカルボン酸と
して、グルコン酸は、容易にそのカルボキシレート陰イオン形に解離して、グル
コネートを生成し、この反応中に生成するＨ2Ｏ2の各モル当量毎に１等量のＨ+
を提供することができる。この結果、Ｈ+が発生し、式１で概説した反応に従っ
て元素状態のヨウ素の生成を増強することができる。この結論は、上述したデー
タ、すなわち２つのpＨ範囲(pＨ ４.５およびpＨ ７.４)における元素状態のヨ
ウ素生成速度を試験したデータ、およびグルコースとグルコースオキシダーゼ(
Ｄ-グルコース：酸素 １-オキシドリダクターゼ;EC1.1.3.4)を、元素状態のヨウ
素へのヨウ化物の酸化を進めるＨ+産生に伴うＨ2Ｏ2酸化体の発生源として使用
したデータで裏付けられている。後者の速度測定は、Ｈ2Ｏ2発生反応をすすめる
グルコースオキシダーゼの非存在下での測定と比較した。
【０１５７】 図６は、グルコースと併用したグルコースオキシダーゼが、Ｈ+を提供する能
力により元素状態のヨウ素生成を加速すると、同時に、式１で概略した過酸化的
反応を介して、元素状態のヨウ素の生成を駆動するための、Ｈ2Ｏ2 酸化体を提
供したことを示している。これらの実験では、元素状態のヨウ素の生成速度を、
３U/ml 西洋ワサビペルオキシダーゼおよび１００mg/dl グルコースを含む１０
０mM クエン酸ナトリウム(pＨ４.５)中で調製した固定濃度のヨウ化物(５０mM)
を用いて、および、１５０mM ＮａＣｌ、１００mg/dl グルコースおよび３U/ml
西洋ワサビペルオキシダーゼで調製した、１０mM リン酸ナトリウム(pＨ７.４)
で調製した固定濃度のヨウ化物(５０mM)を用いて、そして示したとおりのグルコ
ースオキシダーゼの可変レベルを用いて、調べた。島津UV-265ダブルビーム分光
光度計で３５０nmでＩ3 -生成を測定することにより、元素状態のヨウ素の生成速
度を３５０nmにおけるスペクトルで追跡した。動態学的速度は、反応混合物への
グルコースオキシダーゼ添加と同時的であり、分毎の過剰の２吸光度ユニットで
直線的であり、そしてpＨ４.５または７.４の何れかで生起させても同等であっ
た。同等の速度は、ヨウ化物の酸化がＨ+およびＨ2Ｏ2生成の両方によって駆動
されたことを示している。Ｈ+は、酵素反応中で形成されるやいなや速やかに消
費された。しかし、中性pＨ付近での元素状態のヨウ素の生成は、入手可能なな
Ｈ+によって第一義的に制限された(例えば、Ｈ+欠損)。
【０１５８】 図６のデータは、pＨ４.５対pＨ７.４で生じる元素状態のヨウ素生成の速度が
匹敵していることを示しており、これらはＨ2Ｏ2およびＨ+供給源としてグルコ
ースオキシダーゼおよびグルコースを用いて駆動され、ヨウ化物の元素状態のヨ
ウ素への過酸化を行なうことを示している。その上、上記無水物の実験は、本発
明の殺菌性装置の組み立てで使用した、Ｈ+を製剤中に導入する方法が、元素状
態のヨウ素の新たな生成の速度を改良することを示している。これらのデータは
、好ましい製剤が酵素的メカニズムによるＨ+産生を活用し(例えば、グルコース
オキシダーゼ(Ｄ-グルコース：酸素 １-オキシドリダクターゼ；EC 1.1.3.4))、
または無水物を導入すること(それは溶媒和により加水分解すること、および五
酸化ヨウ素などを使用した送達装置から導出することに役立ち得る)、またはポ
リカルボン酸Ｈ+ドナー(例えば、アルギン酸、カルボポールまたはクエン酸)を
導入することを証明している。 ポリカルボン酸 Ｈ+ドナーは、ヨウ化物を元素
状態のヨウ素に変換することを含む酸化的反応へＨ+を引き渡す能力がある。 好
ましいＨ+駆動製剤は、発生期の元素状態ヨウ素へのヨウ化物の化学変換を、一
層効果的に推進する。
【０１５９】 実施例７ 本実施例は、ヨウ化物/ヨウ素酸塩製剤を生じる、元素状態のヨウ素を含むシ
リコーンポリマーで被覆されたカニューレ状の装置からの、ヨウ化物およびヨウ
素酸塩の放出、および元素状態のヨウ素の生成を説明する。 図７は、外部表面
を、２％ヨウ化ナトリウム、８％ヨウ素酸ナトリウムおよび１０％ＰＶＰ(硬化
前に実施例４のとおり調製)を含むシリコーンエラストマーの薄層で被覆した、
シリコーンおよびポリエチレン管を浸漬したときの、ヨウ化物およびヨウ素酸塩
の動態学的放出を示す。調製したシリコーンエラストマーの硬化の前に、外径１
cmのシリコーン管、およびそれとほぼ同じ外径のポリエチレン管とを、それぞれ
調製したエラストマー中に浸漬し、それから室温で一晩硬化させた。前もって被
覆したシリコーンカニューレおよびポリエチレンカニューレから２.５cmと５cm
長さの節を切断し、蒸留水ですすぎ、それから１００mM クエン酸ナトリウム(p
Ｈ４.０) ５ml中に浸漬した。被覆管からのヨウ化物 (点線)およびヨウ素酸塩(
実線)の動態学的放出(図 7)を測定した。調製したポリマーの被覆の厚さは、０.
０８mm以上、０.１５mm以下であった。
【０１６０】 図７は、上記製剤を使用して、被覆した装置からヨウ素酸塩が効率よく放出さ
れ、２.５mMと４mMの間で緩衝溶液中に浸漬させてから２４時間後近くでピーク
となったことを示す。ヨウ化物も緩衝洗浄液中に回収されたが、非常に低い濃度
であり、ポリマー製剤を被覆した基層に応じて０.１から１.０mMの範囲であった
。ポリマー製剤を被覆する基層としてポリエチレンを用いた場合は、シリコーン
を用いた場合よりやや低い回収率であった(シリコーン、充填四角；ポリエチレ
ン、開放三角)。約２４時間後に、ヨウ素酸塩およびヨウ化物の両方が洗浄液中
で減退し始めた。この結果は、シリコーンおよびポリエチレン基層上に沈着する
ベースポリマー被覆からの、元素状態のヨウ素の生成製剤の消耗を示している。
元素状態のヨウ素は、緩衝液中にチューブを浸漬して２０分以内に測定し、溶液
中のヨウ素酸塩およびヨウ化物のピーク範囲は、ほぼ２４時間付近であった。こ
の結果は、被覆した装置を緩衝液中に浸漬した直後では４ppmの低さであり、そ
の後のピークの間隔ではピークレベルが約３０ppmのピークレベルであったこと
を示した。
【０１６１】 これらの試験の結果は、被覆の実行可能性、および前もって組み立てた装置(
本ケースはカニューレ状の管)に殺菌性の発生期の元素状態ヨウ素を発生する活
性を与える可能性を説明している。例示した装置は、元素状態のヨウ素発生製剤
をシリコーンポリマーのベース内に封入し、それをその後、前もって組み立てた
装置の外部表面に硬化させた。外部表面は、水性環境内への挿入または配置によ
って液体と接触させる。ゆえに、その外部表面は、体腔中へ挿入できるように設
計する。
【０１６２】 実施例８ 本実施例では、シリコーンポリマー内での、ヨウ素の自由な移動および拡散を
説明する。ポリカルボポール(ポリアクリレート)および１リン酸カリウム(乾燥
粉末状)を、シリコーンエラストマーに対してヨウ化物およびヨウ素酸塩が１％
重量の組成物を用いて各別に製剤化し、同様にシリコーンエラストマーに対して
２％ヨウ化ナトリウムおよび８％ヨウ素酸ナトリウム(重量)中で調合した。ポリ
マーベースの硬化プロセス中およびその後に十分な水を導入して元素状態のヨウ
素の生成を開始させるため、シリコーンポリマー中にスラリー化する前は、何れ
の塩も乾燥させなかった。各製剤をプラスチックトレー中に型とり、８.７×１
１.３cmで０.２５cm厚さに測定して方形のシートにした。シリコーンエラストマ
ー(シラノール末端基を有するポリジメチルシロキサン、平均分子量 ９３,００
０)用の触媒は、ジブチル錫ジラウレートであった。室温で一晩硬化中、空気中
の湿気からトレーを防ぐために、また調製したシリコーンシートからのヨウ素の
損失を防ぐために、密閉したプラスチックバック内にトレーを入れた。翌朝、シ
ートはヨウ素で被覆されていることがヨウ素に特徴的な赤褐色の着色によって明
らかであった。ヨウ素の存在は、シートからシリコーン片を切り取り、それぞれ
水中に浸漬し、そしてそれから、ヨウ素用のスペクトルでサンプルを走査して、
スペクトル的に確認した。
【０１６３】 ヨウ素がシリコーン内を自由に通過することを確認するために、プラスチック
バッグ中に封入した各シートから一片を切りだし、バッグの外側の開放空気中に
置いた。これらの状況下で、ヨウ素が、シリコーン片から切断片上に置いた紙片
上へ自由に移動し、そして紙を変色するのがみられた。それから、この片をプラ
スチックバッグ中に戻し、再び開放空気から密閉すると、ヨウ素の特性色に至る
まで濃くなった。このサイクルを繰返し、各シート中に封入された内部製剤内で
一旦形成されたヨウ素がシリコーンを自由に移動することを証明した。
【０１６４】 シリコーン内でのヨウ素の自由な移動をさらに確かめるために、ポリマー混合
物(２％ヨウ化ナトリウム、８％ヨウ素酸ナトリウム、１％１リン酸カリウム、
非乾燥)で、シリコーンエラストマー中２本の１２×７５mmポリカーボネートチ
ューブを調製した。５日間硬化および保存したところ、両者は(新たな)ヨウ素生
成を示す同一の茶色がかった黄色の着色を示しており、この着色を部類分けした
。最も強烈な色はチューブの底面であるが、頂上部は空気にさらされており、色
はヨウ素含量が低いポリマーに典型的な"青緑色"であった。１本のチューブを縦
に裂いて開き、ポリマーを一様に空気にさらした。空気に開放したポリマーは、
約３０分以内でそのヨウ素着色の完全な損失に伴って"青緑色"の表面着色を示し
た。
【０１６５】 さらに調査を行なったところ、ヨウ素がポリマーベースの内部から新たに生じ
、そして自由に外部へ拡散し得ることがわかった。長さ１６cm、直径０.５cmの
シラスチック管(製品)に、ヨウ化ナトリウム ０.２gおよびヨウ素酸ナトリウム
０.８gの混合物中にすりつぶした塩混合物 ０.２gを充填し、管をリング状に封
鎖し、それから０.５％ポリカルボポール溶液をチューブに充填した。シリコー
ンリングをすすぎ、水 ３０mlを含むビーカー中に浸漬した。約５〜１０分以内
に、１０から３０ppmの範囲のヨウ素がリングのまわりの水中に現われ、そして
ビーカーのすすぎと新鮮水(３０ml)補充とを繰り返したところ、ヨウ素は２４時
間以上、外に出つづけた。染色試験は、リングが接続部ではきっちりとした密閉
性を有しヨウ素が漏れないが、管のシリコーン壁は通過することを示した。
【０１６６】 実施例９ 幾つかの基本型ヒドロゲル膜を下記によって調製した；(１)同じ製剤に含まれ
ているヨウ化物と酸化体を含むが基質(例えば、グルコースオキシダーゼおよび
ペルオキシダーゼ)は含まない、凍結乾燥したヒドロゲル製剤の調製により、ま
たは、(２)サンドイッチ二層として(但し、凍結乾燥形態でヨウ化物と酸化体製
剤を最初に別々に調製し、それから液圧プレスで一緒に圧縮して二層膜を形成さ
せる)。単一の二層膜の例を、２つの等容積に分けた水中で調製した、１％Noveo
n AAl、１％カルボキシメチルセルロースヒドロゲル混合物の製剤によって説明
する。第１のヒドロゲル製剤は、１００マイクログラム/mlグルコースと共に、
２０mMヨウ化カリウムを含むものであった。第２のヒドロゲル製剤は、グルコー
スオキシダーゼと西洋ワサビペルオキシダーゼを加え、それぞれ１００マイクロ
グラム/mlと２０マイクログラム/mlの最終濃度にしたものであった(比活性：そ
れぞれ１００,０００mU/mgおよび３００,０００mU/mg)。２つのヒドロゲル溶液
は次いで約４℃まで冷却し、それから迅速に約５秒以内で一緒にすばやく混合し
た。この混合物を直ちに８.７×１１.３cmのプラスチックトレーに注ぎ入れ、−
７０oＦで凍結した。凍結したままのサンプルを高減圧下で約３６時間凍結乾燥
すると、スポンジ様でわずかに黄褐色の方形の膜が、約０.３cm厚さでトレーか
ら回収された。この膜を、プラスティックシートで被覆した２枚の金属プレート
の間に置き、そして６０００Ibs/平方インチに加圧して、約９×１３ cm、厚さ
０.０２cmの、薄い、紙のような膜の圧搾物を得た。この膜は、はさみ、ホール
パンチ、または他の適切な剪断装置で様々な形状に容易に切断でき、またこの形
態では、元素状態のヨウ素の発生は休止状態にあり、数ヶ月の間ヨウ素発生の活
性に明らかな損失はなかった。水にさらすと、６０秒以内で元素状態のヨウ素の
生成が観察され、そして膜の水和後、数時間の間ゲル-ゾルの状態で存在してい
た。
【０１６７】 上記と同じ２製剤を、ヨウ化物とグルコース、またはグルコースオキシダーゼ
と西洋ワサビペルオキシダーゼの何れかを含む各ヒドロゲルをそれぞれ凍結乾燥
することにより、分離した膜として調製し、ヨウ化物/グルコースおよび酵素オ
キシダーゼの凍結乾燥したヒドロゲルを分離した膜として回収した。２つの膜の
一方を他方の上にのせて、二層サンドイッチを形成させ、それから液圧プレス中
に挿入した。サンドイッチした膜を加圧し(６０００lbs/平方インチ)、２つの膜
を二層膜として共着させた(片面はヨウ化物製剤を含み、もう一方は酵素オキシ
ダーゼを含む)。プレスから取り出した約９×１２cm、厚さ０.０２の方形形状の
この二層膜は、はさみまたはホールパンチで様々な形状に容易に切断できた。室
温で数ヶ月間同様に貯蔵したところ、ヨウ素発生活性の明らかな損失はなく、安
定であることが証明された。後者(ヨウ素発生)については、二層膜を水にさらし
てから６０秒未満で、迅速な生成がみられた。
【０１６８】 処方を他に変更して、例えば、３％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの製
剤、などの１０mMヨウ化カリウム、１０mg/mlグルコース中で調合した１％ Nove
on AA1ヒドロゲルそれぞれ１００マイクログラム/mlおよび２０マイクログラム/
mlグルコースオキシダーゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼ中で調合した同様
のヒドロゲル、または酸化体成分としてヨウ素酸ナトリウム ２０mM中で調合し
た代替物を作成し、同様の技法により加圧膜の形状に成形し、この製作技法が一
般的に適用できることを確認した。これらの最終生成物は、全て非常に軽量でか
つ安定であるが、ヒドロゲル膜を湿らせると元素状態のヨウ素を容易に産生する
ことが確認された。
【０１６９】 実施例１０ 機械的-放出装置内で、弛緩した(たとえば、ゆがみのない、静的な)状態での
の製剤保持の評価をするために、送達装置を本明細書に記載のようにして組み立
てた。とりわけ、シラスチック管に様々なインジケーターを充填し、それから洗
浄溶液中に浸漬し、装置を漬けた外部媒体中への漏れ出しを試験した。約１０孔
/平方センチを含む装置を、これらの試験に使用した。
【０１７０】 第１の実験では、トルイジンブルーの水性溶液(５０μg/ml)を内部貯蔵部内へ
流し入れ、次いで、閉環してリング配置とし、装置を蒸留水ですすぎ、それから
１５０mlガラスビーカー中に入れた１０mMリン酸ナトリウム緩衝液、１５０mMＮ
ａＣｌ(pＨ７.４) ５０mlに浸漬し、ビーカーの底部がロッキングシェーカー上
で撹拌されるように２週間置いた。内部貯蔵部から外に出てくる染料が存在する
かどうか、外部緩衝液を目視的に調べた。これらの条件では、貫通孔を通過して
外部媒体中へ移るものは何も検出されなかった。２週間の期間の途中で、装置を
おだやかに圧搾し、捻じ曲げた。染料は外部媒体中へ容易に流れ出たが、リング
の振動を止めると流れが止まった。この時に、リングを緩衝媒体から取り除き、
蒸留水ですすぎ、ロッキングシェーカー上のビーカー(新鮮な緩衝液に交換)へ戻
した。それ以上の染料の浸出は実験の終了時までみられなかったが、実験の終了
時にリングをもう一度圧搾して正常な休止状態の配置以上にゆがませると、装置
から流出が見られた。この操作で、染料を内部貯蔵部からもう一度流出させた。
【０１７１】 第２の実験では、１０mMリン酸ナトリウム緩衝液、１５０mMＮａＣｌ(pＨ７.
４)中で調製した、グルコースオキシダーゼ(Ｄ-グルコース：酸素 １オキシドリ
ダクターゼ; EC 1.1.3.4)(１mg/ml)と西洋ワサビペルオキシダーゼ(ドナー：過
酸化水素 オキシドリダクターゼ；EC 1.11.1.7)(０.５mg/ml)を、機械装置の内
部貯蔵部中へ流し入れた。装置リングを閉じて、蒸留水ですすいだ。この装置を
、蒸留水中で調合した１５０mMヨウ化カリウムと１００mg/mlグルコース 約２０
mlを含むビーカーへ移した。外部媒体中での元素状態のヨウ素の生成はリングを
約８時間溶液に浸漬させたのちでも全くなく、これは黄色のトリヨウ化物錯体の
様相から明らかであった。実験の最後で、リングの外周を絞って、その形状を楕
円型に歪めた。この後半の操作は、トリヨウ化物を外部媒体中へ出現させる引金
となり(クロロホルム抽出およびクロロホルム中の特徴的な青紫色の同定によっ
て元素状態のヨウ素と確認)、リングの歪曲によってグルコースオキシダーゼと
西洋ワサビペルオキシダーゼが出現し、内部貯蔵部内に予め含んでいた酵素が外
部媒体中の基質へ現われたを示している。これは、元素状態のヨウ素が、グルコ
ースの酸化およびそれに続く外部媒体中でのヨウ化物の過酸化を介して生成する
ことを可能としている。
【０１７２】 前記両実施例は、機械的-放出装置の内部貯蔵部内に包蔵させた製剤を保持す
る自己封止特性およびデザインを確証し、そして、送達装置への機械的作用が停
止したとき、内部貯蔵部内の製剤の再封止および保持における孔の適応性を確認
するものである。
【０１７３】 実施例１１ 図９は、ヒトの精子固定化における、グルコースおよびヨウ化カリウムへの、
グルコースオキシダーゼ(Ｄ-グルコース:酸素 １-オキシドリダクターゼ; EC 1.
1.3.4)および西洋ワサビペルオキシダーゼ(ドナー:過酸化水素 オキシドリダク
ターゼ; EC 1.11.1.7)の作用により、酵素的に生成成する元素状態のヨウ素の活
性を示している。これらの実験では、グルコースオキシダーゼを４１６μg/mlに
、西洋ワサビペルオキシダーゼを１７μg/mlに設定し、ヨウ化物を６３mMで一定
に保ち、そしてグルコースは１１.６mMであり、全てを１０mM リン酸ナトリウム
、１５０mM ＮａＣｌ(pＨ７.４)中で調製した(試験反応物混合物)。新たに収集
した精液を、１０mM リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７.４)中で調合した、等張食
塩水中で６倍に希釈し、そして試験反応物と精液の混合２０秒以内の精子の運動
性を記録した。精子からこれらの実験に供した製剤を完全に洗い流しても、精子
運動性を回復し得なかったことから、精子の不可逆的固定化であることが示され
た。試験反応物からヨウ化物、またはペルオキシダーゼまたはグルコースオキシ
ダーゼを省いてヒト精液を加えても、精子運動性が保持された(図９)。精子の固
定化は、修飾サンダー‐クレイマー精子運動性検定法を用いるＷＨＯ標準に基い
て２０秒間で完了した。誤差を表す棒線は、単一ドナーのデュプリケイト測定値
の±１ＳＤを示す。個々の精子ドナー４名の試料で得られた６つの別々のドナー
標本について比較可能な結果が得られた。試験された精子試料は、精子運動性の
評価に関する標準的特徴（＞２０×１０6精子／ml、＞５０％運動性および＞５
０％正常形態）を全て満たしていた。
【０１７４】 本発明をある種の好ましい実施態様について記載しているが、当業者に明らか
であろうように、これらの目的の形態をはずれない範囲で本発明を変更および改
良してもよい。例えば、主として元素状態のヨウ素を発生する製剤の点から検討
しているが、他の酸化体を発生する製剤についても同様に使用し得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、〜３０％の固体対シリコーンエラストマーの質量比で製
剤化されたヨウ化ナトリウムが、緩衝液での浸漬およびそれに続く変化の後ヨウ
化物を有効に放出する硬化中のポリマーベースを生成させることを示す。
【図２】 図２は、表３に要約された微生物試験の場合と同様に製造され、
１錠剤／mlで１００ミリモルのクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０に懸濁されたシ
リコーン錠剤からの五酸化ヨウ素の速度論的放出を示すが、ただし五酸化ヨウ素
対エラストマーの異なる質量比を用いている。
【図３】 図３は、８％ヨウ素酸塩、２％ヨウ化物および１０％ＰＶＰとの
丸剤塊により製剤化されて作られた錠剤の浸漬後様々な間隔でのヨウ素酸塩およ
びヨウ化物の速度論的放出を示しており、これは１錠剤／mlでＢＨＩに加えられ
たときカンジダ・アルビカンス（C.alicans）を殺すのに有効であることが見出
された最適製剤である。
【図４】 図４は、シリコーンエラストマーに対し質量にして８％ヨウ素酸
塩、２％ヨウ化物および１０％ＰＶＰで実施例３および４に従い製剤化されて作
られたシリコーン錠剤（１錠剤／ml）の様々な浸漬間隔における外部媒質（１０
０ミリモルのクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０）で形成された対応する元素状態
ヨウ素レベルを示す。
【図５】 図５は、凍結乾燥前に２ミリモルのヨウ化カリウム、２ミリモル
のヨウ素酸ナトリウム中で製剤化された１％高粘稠性アルギネートヒドロゲル装
置の溶媒和により新たに形成された元素状態のヨウ素を示す。
【図６】 図６は、発生期の元素状態ヨウ素のプロトン駆動による新たな形
成を示す。
【図７】 図７は、シリコーンおよびポリエチレン被覆カニューレ管系から
のヨウ素酸塩およびヨウ化物の放出を示す。
【図８】 図８は、子宮頚に対し膣中挿入用の折り畳まれていない状態（左
）およびリング（ドーナツ）形態（右）をした本発明機械的放出装置の２種の形
態を示す。
【図９】 図９は、ヒト精子の固定における殺精子性製剤の活性を示す。
【図１０】 図１０は、シャフト全体に酸化体生成成分を含むポリマーマト
リックスにより形成されたカテーテルシャフトを有する、本発明の特徴を具体化
したカテーテルの（横断的）断面図を示す。
【図１１】 図１１は、本体およびポリマーマトリックス内に酸化体生成成
分を含む一層のポリマーマトリックスを有するカテーテルシャフトを有する、本
発明の特徴を具体化したカテーテルの（横断的）断面図を示す。
【図１２】 図１２は、酸化体生成成分を含むポリマーマトリックスから形
成され、手袋の内部表面にプロトン供与体が振りまかれた、本発明の特徴を具体
化した手袋の（横断的）断面図を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１６日（２００１．１．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／２６５，１９６ (32)優先日 平成11年３月10日(1999．3．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA71 AA76 AA81 BB12 BB21 BB28 BB30 BB32 CC31 EE01 EE03 EE05 EE07 EE22 EE24 EE25 EE26 EE27 FF68 4C081 AB11 AC08 BA14 CA021 CA041 CA081 CA161 CA201 CA211 CA231 CA271 CE01 DA12 DB07 DC14

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも装置を水と接触させるまでは安定しているマトリ
    ックス内に酸化体生成成分を有するポリマーマトリックスを含む、抗感染性医療
    装置。
  2. 【請求項２】 酸化体生成成分が、元素状態のヨウ素、過酸化水素、スーパ
    ーオキシド、酸化窒素、ヒドロキシ基、ヒポハライト、ハロアミン、チオシアン
    、およびヒポチオシアナイトから成る群から選ばれた抗感染性酸化体を生成する
    、請求項１記載の抗感染性医療装置。
  3. 【請求項３】 酸化体生成成分が、ヨウ素含有塩、ペルカルバミド、過ホウ
    酸塩、過ホウ素酸ナトリウム一水和物、過ホウ素酸ナトリウム四水和物、過炭酸
    ナトリウム、過酸化カルシウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾイルペルオキシド
    、クミルヒドロペオキシド、３−モルホリノシドノニミン塩酸塩、基質オキシド
    レダクターゼ、グルコースオキシダーゼ、スペルミン、プトレッシン、ジアミン
    オキシダーゼのベンジルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、お
    よびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ニトロヒドラジノ）−
    １,２−エチレンジアミンから成る群から選ばれる、請求項１記載の抗感染性医
    療装置。
  4. 【請求項４】 酸化体生成成分が、水および酸化体生成成分を酸化する酸化
    剤と接触するまでは安定している、請求項１記載の抗感染性医療装置。
  5. 【請求項５】 酸化体生成成分がヨウ化物である、請求項４記載の抗感染性
    医療装置。
  6. 【請求項６】 ヨウ化物が、医療装置に抗感染活性を付与するのに十分な量
    でポリマーマトリックス内に分散した固体粒子を構成する、請求項５記載の抗感
    染性医療装置。
  7. 【請求項７】 酸化体生成成分が、水および酸化体生成成分を還元する還元
    剤との接触に到るまでは安定している、請求項１記載の抗感染性医療装置。
  8. 【請求項８】 酸化体生成成分がヨウ素酸塩である、請求項７記載の抗感染
    性医療装置。
  9. 【請求項９】 酸化体生成成分が水およびプロトンと接触するまでは安定し
    ている、請求項１記載の抗感染性医療装置。
  10. 【請求項１０】 酸化体生成成分が医療装置に殺精子活性を付与するのに十
    分な量で存在する、請求項１記載の抗感染性医療装置。
  11. 【請求項１１】 少なくとも装置が水との接触に到るまでは安定している元
    素状態のヨウ素生成成分をマトリックス内に有するポリマーマトリックスを含む
    、抗感染性医療装置。
  12. 【請求項１２】 ヨウ素生成成分がヨウ化物である、請求項１１記載の抗感
    染性医療装置。
  13. 【請求項１３】 ポリマーマトリックスが、無水アルカリヨウ素酸化物の塩
    類、無機または有機過酸、およびオキシダーゼ酵素から成る群から選ばれた酸化
    剤を含む、請求項１２記載の抗感染性医療装置。
  14. 【請求項１４】 ヨウ素生成成分がヨウ素酸塩である、請求項１２記載の抗
    感染性医療装置。
  15. 【請求項１５】 ポリマーマトリックスがプロトン生成剤を含む、請求項１
    １記載の抗感染性医療装置。
  16. 【請求項１６】 プロトン生成剤が、ヨウ素五酸化物、有機酸、無機酸、無
    水物、および酵素オキシダーゼから成る群から選ばれる、請求項１５記載の抗感
    染性医療装置。
  17. 【請求項１７】 ポリマー材料内にヨウ素含有塩および酸化剤を有するポリ
    マー材料を含む、抗感染活性を有する医療装置。
  18. 【請求項１８】 ヨウ素含有塩が、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウム
    から成る群から選ばれるヨウ化物である、請求項１７記載の医療装置。
  19. 【請求項１９】 ポリマー材料が、シリコーンエラストマー、ポリ尿素、ポ
    リウレタン、エチレンビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリエステル、
    ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン
    、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（エチレンビニルアセテート）から成る群
    から選ばれる疎水性ポリマーである、請求項１８記載の医療装置。
  20. 【請求項２０】 ヨウ化物が、ポリマー材料の約０.０１％〜約１６％（重
    量にして）の濃度で与えられている、請求項１９記載の医療装置。
  21. 【請求項２１】 酸化剤が、無水アルカリヨウ素酸化物の塩類、無機過酸、
    有機過酸および基質オキシダーゼ酵素から成る群から選ばれる、請求項１７記載
    の医療装置。
  22. 【請求項２２】 無水アルカリヨウ素酸化物の塩類が、ヨウ素酸カリウム、
    ヨウ素酸ナトリウム、および五酸化ヨウ素から成る群から選択される、請求項２
    １記載の医療装置。
  23. 【請求項２３】 無機または有機過酸が、過ホウ素酸塩およびオルガノペル
    オキシ酸から成る群から選ばれる、請求項２１記載の医療装置。
  24. 【請求項２４】 無機または有機過酸がポリマー材料中に存在する唯一の酸
    化剤である場合、無機過酸および有機過酸が、ポリマー材料の重量にして約０.
    ０１〜約１６％の濃度で与えられている、請求項２１記載の医療装置。
  25. 【請求項２５】 基質オキシダーゼ酵素がポリマー材料中に存在する唯一の
    酸化剤である場合、基質オキシダーゼ酵素が、ポリマー材料の重量にして約０.
    ０１〜約２.５％の濃度で存在する、請求項２１記載の医療装置。
  26. 【請求項２６】 基質オキシダーゼ酵素が、グルコースオキシダーゼおよび
    ジアミンオキシダーゼから成る群から選ばれるＨ2Ｏ2生成オキシダーゼ酵素であ
    る、請求項２１記載の医療装置。
  27. 【請求項２７】 グルコースオキシダーゼがグルコースオキシダーゼ１グラ
    ム当たり２０００〜２０００００ＩＵの範囲の比活性を有し、ジアミンオキシダ
    ーゼがジアミンオキシダーゼ１グラム当たり５０〜８００ＩＵの範囲の比活性を
    有する、請求項２６記載の医療装置。
  28. 【請求項２８】 ペルオキシダーゼ酵素を含む、請求項１９記載の医療装置
    。
  29. 【請求項２９】 基質オキシダーゼ酵素がポリマー材料の少なくとも０.０
    １重量％の濃度で存在するグルコースオキシダーゼであり、ペルオキシダーゼが
    少なくとも０.０１％の濃度で存在し、オキシダーゼおよびペルオキシダーゼ酵
    素の組み合わせの合計濃度がポリマー材料の重量にして約０.０１％〜約２.５％
    の範囲内である、請求項２８記載の医療装置。
  30. 【請求項３０】 基質オキシダーゼがポリマー材料の少なくとも０.０１重
    量％の濃度で存在するジアミンオキシダーゼであり、ペルオキシダーゼがポリマ
    ー材料の少なくとも０.０１重量％の濃度で存在し、酵素濃度がポリマー材料の
    重量にして約０.０１〜約２.５％の範囲内である、請求項２８記載の医療装置。
  31. 【請求項３１】 ポリマー材料が、線状ポリアクリレートまたは架橋ポリア
    クリレート、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロー
    ス、水溶性セルロース、ポリエチレンまたはビニルアルコール、キトサンポリマ
    ー、アルギン酸塩類、澱粉またはそれらの組み合わせから成る群から選択される
    ヒドロゲルであって、ヒドロゲルがそこにヨウ素含有塩および酸化剤を含んでい
    ることによりヒドロゲル製剤が形成される、請求項１７記載の医療装置。
  32. 【請求項３２】 ヒドロゲルが、水中約０.２重量％以上、および水中約５
    重量％以下で構成される、請求項３１記載の医療装置。
  33. 【請求項３３】 ヒドロゲルがヒドロゲル製剤の約２重量％である、請求項
    ３１記載の医療装置。
  34. 【請求項３４】 ヒドロゲル製剤のｐＨが約ｐＨ３.０〜約ｐＨ６.５である
    、請求項３１記載の医療装置。
  35. 【請求項３５】 ｐＨが約４.０である、請求項３１記載の医療装置。
  36. 【請求項３６】 ヨウ素含有塩が、ヒドロゲル製剤中約０.１ミリモル〜約
    ２００ミリモルの濃度を有するヨウ化物である、請求項３１記載の医療装置。
  37. 【請求項３７】 酸化剤が、ヨウ素のアルカリ酸化物または過酸から成る群
    から選ばれ、ヒドロゲル製剤中約０.１ミリモル〜約２００ミリモルの濃度で存
    在する、請求項３１記載の医療装置。
  38. 【請求項３８】 酸化剤がＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼであり、ヒドロゲル
    製剤中約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在する、請求項３１記載の医療
    装置。
  39. 【請求項３９】 約２μg／ml〜約５００μg／mlの濃度で存在するペルオキ
    シダーゼ酵素を含み、ペルオキシダーゼ酵素１グラムにつき約２５００００〜３
    ３００００ＩＵの比活性を有する、請求項３１記載の医療装置。
  40. 【請求項４０】 ヒドロゲルを乾燥させている、請求項３１記載の医療装置
    。
  41. 【請求項４１】 ポリマーマトリックスが、基質オキシダーゼにより酸化さ
    れる基質を含んでいる、請求項２１記載の医療装置。
  42. 【請求項４２】 ポリマー材料がプロトン生成剤を含んでいる、請求項１７
    記載の医療装置。
  43. 【請求項４３】 プロトン生成剤が、ヨウ素五酸化物、無水物、有機または
    無機酸、または酵素オキシダーゼから成る群から選ばれる、請求項４２記載の医
    療装置。
  44. 【請求項４４】 医療装置表面にプロトン生成剤を含む、請求項１７記載の
    医療装置。
  45. 【請求項４５】 ポリマー材料が乾燥剤を含む、請求項１７記載の医療装置
    。
  46. 【請求項４６】 乾燥剤が、約１％〜約１０％のポリビニルピロリドン、塩
    化カルシウムおよび硫酸カルシウムの乾燥粉末混合物から成る群から選択される
    、請求項４５記載の医療装置。
  47. 【請求項４７】 医療装置が、カテーテル、ガイドワイヤー、手袋、プロテ
    ーゼ、インプラントおよび避妊具から成る群から選ばれる、請求項１７記載の医
    療装置。
  48. 【請求項４８】 装置が、約０.１mm〜約１０mmの厚さを有する１枚のポリ
    マーマトリックスを含む、請求項１７記載の医療装置。
  49. 【請求項４９】 医療装置が約３cm〜約７cmの外径を有する、膣または子宮
    頚領域に挿入すべく形成された環状部材である、請求項１７記載の医療装置。
  50. 【請求項５０】 環状部材が約０.５cm〜約１.５cmの厚さを有する、請求項
    ４９記載の医療装置。
  51. 【請求項５１】 装置が少なくとも１層のポリマー材料を有する、請求項１
    ７記載の医療装置。
  52. 【請求項５２】 ポリマー材料が医療装置の表面におけるコーティングであ
    る、請求項１７記載の医療装置。
  53. 【請求項５３】 装置が、少なくとも第一層のポリマー材料および第二層の
    ポリマー材料を含み、ヨウ素含有塩が第一層にあり、酸化剤が第二層にある、請
    求項１７記載の医療装置。
  54. 【請求項５４】 ポリマー材料が、線状ポリアクリレートまたは架橋ポリア
    クリレート、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリカルボキシアルキルセルロー
    ス、水溶性セルロース、ポリエチレンまたはビニルアルコール、キトサンポリマ
    ー、アルギン酸塩類および澱粉から成る群から選択されるヒドロゲルである、請
    求項５３記載の医療装置。
  55. 【請求項５５】 ａ）少なくとも１個のレザバーチャンバー（貯蔵室）を有する、ポリマー材料
    で形成された本体、および ｂ）レザバー内に酸化体生成化合物を有する溶液 を含む、抗感染性医療装置。
  56. 【請求項５６】 酸化体生成化合物が、ヨウ素含有塩、ペルカルバミド、過
    ホウ酸塩、過ホウ素酸ナトリウム一水和物、過ホウ素酸ナトリウム四水和物、過
    炭酸ナトリウム、過酸化カルシウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾイルペルオキ
    シド、クミルヒドロペオキシド、３−モルホリノシドノニミン塩酸塩、基質オキ
    シドレダクターゼ、グルコースオキシダーゼ、スペルミン、プトレッシン、ジア
    ミンオキシダーゼのベンジルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
    、およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ニトロヒドラジノ
    ）−１,２−エチレンジアミンから成る群から選択される、請求項５５記載の医
    療装置。
  57. 【請求項５７】 抗感染性酸化体が、元素状態のヨウ素、過酸化水素、スー
    パーオキシド、酸化窒素、ヒドロキシ基、ヒポハライト、ハロアミン、チオシア
    ン、およびヒポチオシアナイトから成る群から選択される、請求項５５記載の医
    療装置。
  58. 【請求項５８】 酸化体生成化合物がヨウ化物であり、溶液がアルカリヨウ
    素酸化物の塩類、過酸、およびＨ2Ｏ2生成酵素オキシダーゼから成る群から選択
    される酸化剤を含む、請求項５５記載の医療装置。
  59. 【請求項５９】 溶液がプロトン生成剤を含む、請求項５８記載の医療装置
    。
  60. 【請求項６０】 装置が膣内埋め込み用に形成され、酸化体生成成分が医療
    装置に殺精子活性を付与するのに十分な量で存在する、請求項５５記載の医療装
    置。
  61. 【請求項６１】 請求項１〜６０のいずれか１項記載の医療装置の製造にお
    ける酸化体生成成分の用途。
  62. 【請求項６２】 患者に抗感染活性を付与するための請求項１〜６０のいず
    れか１項記載の医療装置の投与。
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