JP2003510243A - 分子ヨウ素経口投与のための方法および医薬組成物 - Google Patents
分子ヨウ素経口投与のための方法および医薬組成物Info
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Abstract
Description
期間又は長期間にわたって投与する必要のある他の疾患の治療等において有効な
治療薬として使用するために、分子ヨウ素/総ヨウ素比を0.80〜1.0、好ましくは
0.9〜1.0に制御しつつ、哺乳動物の胃で分子ヨウ素を発生させる方法に関する。
更に、本発明は、哺乳動物に経口投与すると哺乳動物の胃で胃液と接触した際、
分子ヨウ素/総ヨウ素比が0.8以上である有効ヨウ素治療薬を生成することができ
る医薬組成物に関する。本発明の方法および経口医薬組成物は、哺乳動物の胃に
おいて胃液と接触した場合にのみ0.8以上の分子ヨウ素/総ヨウ素比で内部的に分
子ヨウ素を発生させる。
療に用いられてきた。ヨウ素含有化合物は広く去痰薬として用いられてきた。米
国特許第4,187,294号、4,338,304号及び4,394,376号では、高コレステロール血
症、糖尿病及び高脂血症の治療のための蛋白結合ヨウ素を含有する組成物が開示
されている。米国特許第4,259,322号は、ヨウ化ナトリウムを含有する結核治療
薬を開示している。特に最近では、米国特許第4,816,255号、5,171,582号、5,25
0,304号及び5,389,385号に、各種ヒトの疾患を治療するためにヒトに経口投与す
る“元素ヨウ素”(I2)の水性組成物が開示されている。米国特許第5,589,198
号には、乳腺症症候群の治療に元素ヨウ素又は“ヨウ素金属”を医薬的に許容さ
れる担体と共に用いることの利点が開示されている。
いてヨウ素という用語は、ヨウ素原子を含有する幾つかの異なった化学種を指し
ている。実質的に異なった性質を有する多くの異なった化合物がヨウ素を含有し
ている。例えば、ヨウ素殺菌に関する文献には、各種ヨウ素種の殺菌効力はかな
り異なっており、分子ヨウ素(I2)は活性殺菌剤であるが、ヨウ化物(I-)は殺菌活
性があったとしてもわずかであることがはっきりと示されている。毒物学の分野
では(1985年、フィラデルフィア、W. B. Sanders出版、A.G. Gilman他編、「グ
ッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's the Pharma
cological Basis of Therapeutics)」第7版682-815ページのR.C. Haynes Jr及び
F. Muradによる「甲状腺及び非甲状腺薬(Thyroid and Antithyroid Drugs)」)
、分子ヨウ素とヨウ化物は同一の毒性プロフィールを有していると信じられてき
たが、この仮説を裏付けるために何ら直接的な実験データは示されていない。実
際、これらの異なった種類のヨウ素の毒性及び治療効果は、これらの殺菌活性が
そうであるように、非常に異なる可能性がある。残念ながら、ヨウ素に関する医
薬的文献に、ヨウ素原子を含有する数多くの異なった化学種の性質間の差異につ
いての指摘は見当たらない。
のである。この点に関して、“ヨウ化物中毒”又は“ヨード中毒”の原因となる
ヨウ素の形状はヨウ化物であると考えられている。どの患者がヨウ化物に対して
うまく反応しないかを予言する方法はないし、各個人は時に応じてヨウ化物に対
する感受性が異なっていることもある。一連の兆候はヨード中毒の結果起きるも
のである。例えば、口や喉の痛み、歯及び歯肉の痛み、唾液分泌過多、コリーザ
、気道の不快感、咳、頭痛、腺拡大、咽頭や喉頭や扁桃の炎症、皮膚疾患、胃不
快感、下痢、熱、食欲不振及びうつ病などで、重度の、場合によっては致命的な
発疹(ヨーデルマ)ができることもある。基本的には、FDA研究者により設定さ
れた(J. Am. Dietetic Assoc.、90、1571-1581、J. A. Penningtonによる「ヨ
ウ素毒性報告について(A review of iodine toxicity reports)」)範囲(0.150
〜1.0mg/日)を超過する量のヨウ化物をヒトが消費すると、健康に危険が及ぶ。
究がなされた(1992年、オレゴン州立大学化学学部、Karla ThrallのPh.D.論文
の要約及び結論、「ヨウ素で殺菌された飲料水摂取後の有機副生成物の形成(For
mation of Organic By-Products Following Consumption of Iodine Disinfecte
d Drinking Water」)。これらの研究には、ヨウ化物及び分子ヨウ素は毒物学的
及び生理学的に等しいという定説をテストするための実験が含まれていた。哺乳
動物の甲状腺の重量が、ヨウ素組成物の毒性を評価するためのこれらの研究にお
いて用いられる一つの重要な診断基準である。ヨウ化物を中期的に雄のラットに
投与すると、ヨウ化物濃度10mg/kgで甲状腺重量が増加したが、一方分子ヨウ素
は100mg/kgの濃度でも甲状腺の重量に影響を及ぼさなかった(Sherer他、Journa
l of Toxicology and Environmental Health、32、89-101、(1991))。Sherer
によるこの研究では、ラットに体重1kgあたり10mgの分子ヨウ素の毎日投与を繰
り返すまで、甲状腺ホルモンの定常状態における甲状腺重量の増加を測定しなか
った。これらの研究から、ヨウ化物は、分子ヨウ素の10分の1以下の量で、哺乳
動物の甲状腺の重量に分子ヨウ素に匹敵する効果をもたらすということが判明し
た。換言すれば、経口投与されるヨウ素組成物を用いて動物の甲状腺に効果をも
たらすためには、ヨウ化物の10倍以上の量の分子ヨウ素が必要であったという
ことである。
ードチロニンの必須成分である。これらのホルモンは、正常な代謝活性を保持す
るために基本的なものであり、ほとんどすべての哺乳動物の組織に影響を有して
いる。ヨウ素が過剰に存在すると、甲状腺ホルモンのバランスが崩れる。ヨウ化
物と比較した分子ヨウ素による甲状腺への毒性の低減に関するSherer他による研
究は、経口のヨウ素薬を考えるにあたって重要な示唆をもたらした。これらの研
究は、他の要因がすべて等しい場合、経口薬としては、分子ヨウ素が好ましいヨ
ウ素の形であることを示している。このヨウ素薬を長期にわたって投与する必要
のある病態にとってはこのことは特にあてはまるであろう。
n博士によって行われた。彼は、乾燥させた甲状腺を多量に投与して転移性乳が
んを治療した。乾燥させた甲状腺は蛋白結合ヨウ素を多量に含んでいる。ヨウ素
欠乏状態と良性乳房形成異常の最初の関係付けは1966年に、乳房形成異常の女性
をヨウ素で治療して71%の改善率を報告した臨床医によって報告された(Vishnya
kova V. V. 他、「乳腺のホルモン異常による増殖の治療について(On the Treat
ment of Dyshormonal Hyperplasia of Mammary Glands)」、Vestin. Sakad. Med
. Mauk. S.S.S.R., 21、19(1966))。ヨウ化物を高濃度で含有するSargassum
のような従来の漢方薬を用いた乳腺形成異常の治療は治癒率が65.4パーセントで
あった。Ghent(米国特許第5,389,385号及び5,589,198号)は、いろいろなヒト
の病気の治療に元素ヨウ素の使用を試みた。科学文献は、幾つかの異なった形状
のヨウ素がさまざまな哺乳動物の病気に対して有効な医薬となる証拠をはっきり
と提供している。
欠乏ラットモデル”がヨウ素欠乏症と乳房形成異常を関連付けるのに用いられて
いる。いくつかの研究により、ヨウ素が乳房形成異常を緩和することを示す証拠
が提示されている。ヒトにおける研究においては、ヨウ素治療を数ヶ月行った後
、乳腺症症候群が改善又は完全に消滅したことが示されている。ヨウ素による治
療が施されてきた哺乳動物の他の病態としては、卵巣嚢胞、月経前症候群、乳が
ん及び子宮内膜症などが挙げられる。
義する。 「分子ヨウ素(molecular iodine)」とは化学記号I2で表わされる2原子のヨウ素
を意味し、液体中に存在する。 「元素ヨウ素(elemental iodine)」とは固体状の2原子のヨウ素を意味し、化学
記号I2で表わされる。 「ヨウ化物(iodide)」又は「ヨウ化物陰イオン(iodide anion)」は化学記号I-で
表わされる種を意味し、このヨウ化物陰イオンの対イオンとして好ましいのは、
ナトリウム、カリウムおよびカルシウム等である。 「三ヨウ化物(triiodide)」とは、化学記号Iで表わされる種を意味し、同業者の
認識によると、三ヨウ化物は質量作用の法則に基づき一個のヨウ化物陰イオンと
分子ヨウ素の一分子の相互作用により形成されたものであり、三ヨウ化物は一個
のヨウ化物陰イオンと分子ヨウ素一分子に容易に分解する。 「総ヨウ素」とは、次の、分子ヨウ素、ヨウ化物、有機的複合体としてのヨウ素
、共役結合体としてのヨウ素、ヨウ素酸塩、三ヨウ化物、ヨウ素原子を5個以上
含有する多ヨウ化物及び元素ヨウ素を意味する。 「ヨウ素発生率」とは、液体環境下で、特に、哺乳動物の胃において、形成され
る分子ヨウ素の率を意味する。 「分子ヨウ素比」とは、分子ヨウ素(I2)以外の全てのヨウ素種に対する分子ヨウ
素(I2)の割合を意味するものであり、分子ヨウ素(I2)以外の全てのヨウ素種とし
ては、ヨウ化物、三ヨウ化物、ヨウ素原子を5個以上含有する多ヨウ化物等であ
る。
る。分子ヨウ素を好適な経口組成物として調製する際の主な困難は、この元素の
基本的な物理化学と関係がある。固体状の元素ヨウ素はすべて容易に昇華して、
紫色の気体を発生する。実際、空気中のヨウ素は、ヨウ素の全体的な循環におけ
る主要素である。残念ながら、元素ヨウ素が容易に昇華するということは、つま
りは、不安定さにつながり、そのことが、医薬品の活性成分としての使用を難し
く或いは、不可能にしている。分子ヨウ素を含有する安定した薬品を提供するた
めに、他の薬品とこの元素ヨウ素を何らかの形で結合させている。哺乳動物の病
態を治療するのに用いられている経口ヨウ素組成物には次の3種類の異なったタ
イプ又はカテゴリーがある。(1)共有結合及び疎水性/イオン性複合体を含む有機
結合ヨウ素、(2)無機ヨウ素、及び(3)水性分子ヨウ素。
線撮影用の造影剤(X線不透過性化合物)の分野での使用を考えられている。例
えば、リンパ管造影法はリンパ管系の異常を発見し評価するため及び、リンパ節
の外科手術の誘導手段として用いられる。ヨウ素系のX線不透過性化合物は、同
様に幾つかの異なった診断法、例えば胆嚢造影、脊髄造影、尿路造影、血管造影
、胆管造影等に用いられる。この目的のために多くの種類の有機ヨウ素化合物が
用いられているが、これら化合物としては、β-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードフ
ェニル)-α-フェニルプロピオン酸、β-(3-アミノ-2,4,6-トリヨードフェニル)-
α-エチルプロピオン酸、ヨードフェニルウンデシレート、3,5-ジアセトアミド-
2,4,6-トリヨード-ベンゾエート、3,5-ジアセトアミド-2,4,6-トリヨード安息香
酸及びエチオダイズ油(ethiodized oil)が挙げられる。これらの化合物における
ヨウ素原子は有機分子に共有結合している。有機ヨウ素の他の形状のものは蛋白
結合ヨウ素、乾燥甲状腺及び鶏卵に代謝的に配合したヨウ素などの医薬として用
いられている。
はヨウ化カリウム、ヨードチンキ又はルゴール液、ヨウ化物を産生する有機ヨウ
化物が挙げられる。これらの種の水性組成物では、本来分子ヨウ素/総ヨウ素比
は非常に低くかつ/又は予測不能な率である。実際これらの組成物が含んでいる
分子ヨウ素は通常他の形状のヨウ素よりもモルベースで少ない。例えば、ルゴー
ル液は、総ヨウ素含有量が約129,000ppmで、そのうち分子ヨウ素はたった170ppm
又は率でいうと、0.0013である。
不安定であることが知られており、この不安定性はpHの作用である。分子ヨウ
素は、水により水和され、水系においては、次に示す式1〜3の一連の反応をす
る。
不可能である。臨床で使用する場合、これまでこの限界は使用直前にヨウ素水溶
液を作成してそれを用いることにより対処してきた。元素ヨウ素は、水に非常に
ゆっくり溶解する。元素ヨウ素を溶解するのに長時間要するので、上述の式1で
示したような水との反応により、発生したばかりの分子ヨウ素が失われてしまう
。その結果、この方法では、一貫性及び使い易さに問題がある。毒性のプロフィ
ールが異なる幾つかの薬理学的に活性である薬剤を含有する組成物は、医薬とし
ては好ましくない。
。薬の望ましい作用及び望ましくない作用の関係を、治療指数又は選択性と呼ぶ
。薬の治療指数は有効量に対する毒性量の率としてしばしば表される。臨床研究
において、薬の選択性はしばしば間接的に、その薬の治療用量によりもたらされ
る副作用のパターン及び特徴を要約し、副作用のある患者の率を示すことで表わ
される。各々のヨウ素種はそれぞれ異なった経口毒性及び治療指数プロフィール
を有することが示されているので、独自の薬物体と考えられるべきである。ゆえ
に、好ましい「ヨウ素」治療薬は、存在する総ヨウ素原子の全て或いは殆どが望
ましい形状である組成物である。
。例えばEskin他は(Biological Trace Element Research, 49, 9-18(1995))
分子ヨウ素は“ヨウ化物よりも、乳腺における導管過形成及び小葉周囲繊維症の
緩和に明らかに効果がある”ことを示している。科学的文献は又、ヨウ化物の経
口毒性は分子ヨウ素よりも大きいことを示している。別の言い方をすると、動物
及びヒトにおいて、先行技術は、経口投与する場合、最も効果的な形状のヨウ素
は分子ヨウ素であり、経口投与する場合、ヨウ素の最も毒性の少ない形状は分子
ヨウ素であると述べている。ゆえに、先行技術では、好ましい経口ヨウ素医薬で
はヨウ素は全て分子ヨウ素であるべきであると示している。毒性におけるこの差
は長期的な投与を必要とする治療体制には特に重要である。
あるので、I2種のもつ公知の不安定性が好ましい治療指数を有する経口ヨウ素医
薬組成物の開発への挑戦を生み出している。本出願は、許容される安定な経口薬
における分子ヨウ素の供給において、先行技術のもつ問題を解決するための方法
を述べている。
有効なヨウ素薬に変わる哺乳動物に経口投与するための新規医薬組成物を述べた
ものである。本出願は、更に、乳腺症症候群及び、治療用ヨウ素を長期又は短期
的に投与する必要のある他の疾病の治療のために哺乳動物の胃内で有効ヨウ素薬
を発生させる方法を述べたものである。本発明の経口医薬組成物は、哺乳動物の
胃の中の胃液と接触した場合にのみ、及び薬学的に許容な投与量である0.8以上
の分子ヨウ素/総ヨウ素比で分子ヨウ素を発生させる。なお、分子ヨウ素を総ヨ
ウ素に対して0.8以上含有する安定な水溶液を作成及び/又は瓶詰めすることは今
のところ不可能である。
で、分子ヨウ素を処方するのは非常に困難なのであり、ヨウ素の殆どが分子ヨウ
素として存在する組成物を生成することは特に困難である。本発明の医薬組成物
はそれ自体元素ヨウ素又は分子ヨウ素を含有しない。本発明では、分子ヨウ素を
配合する組成物に比較して、安定性が飛躍的に改善されている。分子ヨウ素の制
御は本発明によって行われ、それにより、胃液と接触すると分子ヨウ素/総ヨウ
素比が0.8〜1.0、好ましくは0.9〜1.0でヨウ素が発生する。
れる、すなわち、哺乳動物にヨウ素種の酸化剤及び還元剤を有効量供給し、それ
らが哺乳動物の胃に存在する胃液と接触して酸化還元反応が起き、0.8以上の分
子ヨウ素/総ヨウ素比で分子ヨウ素が生体内で発生するのである。
本明細書で述べる組成物が分子ヨウ素の生成を開始するためには、胃液によりも
たらされる環境に左右される。本発明の組成物は、胃液と反応して、そこで分子
ヨウ素を発生する未反応成分キットの状態で提供されてもよい。本発明の医薬組
成物は単体の粉末、カプセル、錠剤、キャプレット、液剤又はエマルジョンに配
合することも可能である。又、これらの物理的形状を組み合わせても良い。
る。(1)安定な、薬学的に許容される組成物の製造、(2)制御された投薬量の分子
ヨウ素を生体内で製造(3)分子ヨウ素率を0.8以上に制御可能である。
多ヨウ化物による不本意な毒性副作用の減少が可能となる。更に、乳腺症症候群
のような特定の病態に対して治療の有効性を高めることができる。
る。このような組成物を構成するにあたっては胃液の成分を説明する必要がある
。胃液のpHが低いことがこの種の化学作用に影響を及ぼす。ヨウ素の基本的な
酸化状態は、-1、+1、+3、+5及び+7である。このような状態を代表する化合物は
それぞれKI、ICl、ICl3、IF5及びNa5IO6であり、酸化物IO2は公知であり、+4酸
化状態を唯一表わす化合物である。
ン(I-)を酸化することで形成可能である。又、ヨウ素を含有する酸化剤及び還元
剤を用いることもできる。酸性溶液中の異なった酸化状態のヨウ素の酸化電位は
次に示される。
、塩、酸化物、ハロゲン化物等の無機種にみられる。陰性酸化状態は、ヨウ化物
塩又は有機ヨード化合物の形状のヨウ素種にみられる。
を次に示す。 +7:過ヨウ素酸(H5IO6)、過ヨウ素酸カリウム(KIO4)、過ヨウ素酸ナトリウ
ム(NaIO4)。 +5:ヨウ素酸(HIO3)、ヨウ素酸カリウム(KIO3)、ヨウ素酸水素カリウム(KH
I2O6)、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)、酸化ヨウ素(I2O5)。 +3:三塩化ヨウ素(ICl3) +1:一臭化ヨウ素(Ibr)、一塩化ヨウ素(ICl) -1:ヨウ化水素酸(HI)、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化アンモニ
ウム、ヨウ化アルミニウム(AlI3)、三ヨウ化臭素(BI3)、ヨウ化カルシウム
(CaI2)、ヨウ化マグネシウム(MgI2)、ヨードホルム(CHI3)、テトラヨード
エチレン(C2I4)、ヨード酢酸、ヨードエタノール、無水ヨード酢酸。
から形成可能である。すなわち、酸化電位の低い物質は、ヨウ素種を還元して分
子ヨウ素とし、ヨウ化物よりも酸化電位の高い物質はヨウ化物を酸化してヨウ素
分子に変換する。このように機能する沢山の化学物質が同業者には公知である。
と同時に非毒性の組成物を提供することである。本方法のもうひとつのパラメー
ターは、組成物が胃液と接触すると同時に分子ヨウ素が発生する速さである。本
方法の重要なもう一つの特徴は、再生可能な量の分子ヨウ素を提供することであ
る。
ウムヒドロペルオキシド等の過酸化物のアルカリ塩及びヨウ化物を酸化できるペ
ルオキシダーゼが挙げられる。
ルオキシ機能性源として作用する物質であればいずれの物質でも本発明に適して
いる。本発明の目的のための「過酸化水素源」とは、酸化ペルオキシ機能性源の
前駆体として働く薬学的に許容された物質で、単体でも組み合わせて用いても良
く、例としては、過炭酸塩、過燐酸塩、過酸化尿素、ペルオキシ酸、アルキル過
酸化物、ペルオキシ酸及び過ホウ酸塩が挙げられる。これらの物質を2つ以上混
合して用いても良い。
ヨウ素酸塩である。ヨウ素酸塩陰イオンはヨウ素1原子と酸素3原子からなり、
pH7.0においてそれと結合する陰電荷を有する。好ましいヨウ素酸塩源としては
、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カルシウム、及びヨウ素酸カリウムが挙げられ
る。本発明の目的のための 「ヨウ素酸塩源」とは、薬学的に許容されて、胃液
と接触すると、ヨウ素酸塩を放出または供給するための前駆体として働く物質で
あればいずれでもよく、単体でも組み合わせて用いる物質でもよい。
、アスコルビン酸塩、ラクトース等の単純な還元糖、イミダゾール、その他同業
者によく知られている還元剤が挙げられる。
形剤と乾燥状態で組み合わせることによって、カプセル、錠剤、丸薬として製造
することができる。良く知られた無毒な医薬賦形剤としては、各種燐酸塩、スク
ロース、ラクトース、マルトデキストリン、マニトール、デキストレート、デキ
ストトロース、グルコース、クエン酸、ソルビトール、マイクロクリスタリンセ
ルロース、澱粉、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ホウ酸、ロイシン、塩化ナト
リウム、安息香酸塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、硬化植物油が挙げられる。他の賦形剤も同業者は用いるであ
ろうし本出願の目的のために配合される。
の安定性に影響をおよぼさない、(2)酸化剤と還元剤の相互反応を妨げない、(3)
分子ヨウ素の生成に影響をおよぼさない、(4) 分子ヨウ素と実質的に反応せず、
それ故に分子ヨウ素の絶対濃度に影響を及ぼさない、及び(5)分子ヨウ素が胃で
生成された後、及び哺乳動物の胃や腸で分子ヨウ素が処理されている間、分子ヨ
ウ素/総ヨウ素比に影響をおよぼさない。
内発生方法の成分を配合してもよい。ヨウ素を発生する反応体の安定性が保たれ
る限り、同業者の熟知している各種液体組成物も許容される。このような液体組
成物としては、(1)鉱油等の粘性のある疎水性液体に粉末を懸濁させた懸濁液、(
2)疎水性分子を水性相で乳化したエマルジョンが挙げられる。
与が考えられる。胃壁にヘリコバクターピロリ菌が存在することにより起こる胃
潰瘍の治療は、短期投与を要求する病態であり、乳房形成異常の治療は長期投与
を必要とする疾病である。乳房形成異常の治療に一日あたり投与する分子ヨウ素
の量は、哺乳動物雌100ポンドあたり0.5〜12.0mgの範囲であり、一日に消費され
る好ましいヨウ素量は、2.0〜7.5mgの範囲である。乳房形成異常の予防に一日あ
たり供給される分子ヨウ素量は哺乳動物雌100ポンドあたり125μg〜1.5mgの範囲
であり、一日に消費される好ましいヨウ素量は、225μg〜1250μgの範囲である
。短期投与で一日あたり、供給される分子ヨウ素の量は、15〜125mgの範囲で、
消費されるヨウ素の好ましい量は一日あたり20〜55mgの範囲である。
指数は、この薬剤によりもたらされる分子ヨウ素/総ヨウ素比と比例している。
分子ヨウ素/総ヨウ素比が大きいほど、ヨウ素組成物の治療指数は高い。本出願
で述べられているヨウ素薬剤により発生する分子ヨウ素/総ヨウ素比は0.8〜1.0
で、好ましくは0.90〜1.0である。ヨウ素を長期的に投与する必要のある病態例
えば、乳腺症症候群の治療には、この割合が0.95〜1.0になるように組成物を投
与するのが特に好ましい。分子ヨウ素はヨウ素としては、最も毒性の少ない形態
であるので、経口ヨウ素薬の長期投与は分子ヨウ素に基づくものでなくてはなら
ない。
生体内での発生の後に残存するヨウ化物)の濃度を制限する必要がある。短期投
与する場合、このような組成物のヨウ化物量が1,000μg/日を超えて供給されて
はならない。長期投与の場合は好ましくは150μg/日以下、最も好ましくは50μg
/日以下である。本出願で述べているように、総ヨウ素含有量が20mgである短期
投与のためのヨウ素薬におけるヨウ化物の濃度は1mg未満又は5%未満であり、好
ましくは、150μg以下又は存在するヨウ素の総量の(0.75%)以下である。
ある。分子ヨウ素/総ヨウ素比が大きいほど、ヨウ素組成物の治療指数は高い。
触した最初の10分間内に平衡濃度の75%以上の分子ヨウ素が発生しなくてはなら
ない。錠剤またはカプセルを利用した場合、分子ヨウ素の少なくとも70%の形成
が胃液と接触した最初の45分間内に、好ましくは最初の20分間に起きなくてはな
らない。
しかるべき包装をした状態で貯蔵した後、分子ヨウ素発生能力の少なくとも90%
が残っていることが必要である。貯蔵中に、総ヨウ素量に対して発生する分子ヨ
ウ素量の割合に実質的な変化がおきないことが非常に重要である。
化水素混合物の酸化触媒作用を及ぼすために用いることが可能かどうか調べるた
めに実験を行った。この実験のもう一つの目的は、このような組成物がムチンの
存在下においても胃液内で分子ヨウ素を発生させることができるかどうか調べる
ことであった。
測定した。分子ヨウ素量は、酸化還元電位、ヨウ化物濃度及びpHの測定に基づ
くGottardiの方法(Gottardi, W., Fresenius Z. Anal. Chem. 314、582-585(1
983))により測定した。プラチナ参照電極(Fisherカタログ番号13-620-115)
、カロメル電極(Fisherカタログ番号13-620-51)及びヨウ化物イオン選択電極
(Corning モデル476127)と、2個のCorningモデル345pHメーターを組み合わせ
て用いた。25℃の元素ヨウ素の飽和溶液を用いて検量を行った。
ヨウ素の形成に触媒作用を及ぼすことが知られている。USPに述べられている模
擬胃液(SGF)は次のように製造した。塩化ナトリウム2.0gを750mLの蒸留水に
溶解し、次に、3.2gのペプシンを含有する塩酸7.0mLを蒸留水と共に添加して全
体量を1000mLとした。西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)をSGFに1.0mg/mlの濃度
で溶解した。西洋わさびペルオキシダーゼの活性及び406nmにおける吸収率を1時
間監視した。406nmにおける吸収率の減少はわずかに20%であり、このことから、
HRPの三元構造はSGFの存在下において比較的安定であることがわかった。それに
応じて、西洋わさびペルオキシダーゼのヨウ素形成に触媒作用を及ぼす速度は、
1時間後には約33%減少した.
衝液を生成した。第2の同様の緩衝液は10%の豚のムチンを含有させて生成した。
ヨウ化ナトリウム(1g)およびHRP(5mg)の2種類の粉末を混合し、次に単試薬
として用いた。次に述べる反応を開始した。500mLの緩衝液又は500mLの10%ムチ
ンを1.0gのヨウ化物/HRP混合物及び1.0mLの30%過酸化水素水と混合した。分子ヨ
ウ素の濃度の経時的変化をGottardiの方法に従い調べた。8分後、緩衝液で調整
した方の分子ヨウ素濃度30.1ppmであり、10%の豚ムチンにおける同様の反応では
分子ヨウ素濃度が38.1ppmであった。
すためにHRPを用いることが可能であり、またHRPは胃液内で又ムチンの存在下で
も、分子ヨウ素を発生させることができることが示された。10%のムチンの存在
下、模擬胃液で率を変え希釈したルゴール液を用いた実験では測定可能な量の分
子ヨウ素は生成されなかった。この実験により、胃に分子ヨウ素を供給するのに
比べて、胃の中で分子ヨウ素を発生させるほうが有利であることが示唆された。
生させることとの間に差があるとすれば、その差を比較するために実験を行った
。実験の第二の目的は、ヒトの胃のような環境下で分子ヨウ素をかなりの濃度で
発生させることができるかどうか調べることであった。
種類のヨウ素溶液とは、(1)滴定可能なヨウ素約150ppmを供給するように希釈さ
れたルゴール溶液、(2) 滴定可能なヨウ素約150ppmを供給するように希釈された
10%ポリビニルピロリドンヨウ素、及び(3) 滴定可能なヨウ素約150ppmを発生す
る、HRP(1.5mg/リットル)、ヨウ化ナトリウム(2g/リットル)及び過酸化水
素水(0.08%w/v)の混合物である。これら3種のヨウ素組成物の分子ヨウ素の濃
度は10%の豚ムチンの存在下或いは非存在下、電位差滴定により求めた。結果は
次に示す。
ることが可能であり、水性組成物として、胃にヨウ素を供給する方法と比較して
、生体内でヨウ素を発生させるほうが好ましいことを示している。
り、分子ヨウ素が胃液との混合の際発生するヨウ素の主な形状となるような好ま
しい医薬組成物を配合するためのものである。
終濃度を0.375ミリモルとした。次に、得られたヨウ素酸塩溶液にヨウ化ナトリ
ウムを添加した。加えたヨウ化物の濃度が0.25〜3.0ミリモルとなるようにヨウ
素酸塩液へのヨウ化ナトリウムの添加を異なるアリコートを用いて行った。ヨウ
化物の添加後、得られた組成物の分析的な化学性質を調べた。
て、その後平らになった。この観察の説明として最も明らかなことは、いったん
ヨウ素酸塩の大部分が還元してしまうと、更にヨウ化物を添加しても分子ヨウ素
の生成は起きない。分子ヨウ素の増加の代わりに、ヨウ化物の濃度が増加した。
ヨウ化ナトリウム濃度が1.75〜3.0mMの範囲において、ヨウ化ナトリウムの濃度
はほぼ直線的に増加した。一方、同様の条件で、分子ヨウ素の濃度の増加率は5
%未満であった。図1は、これら実験の結果を示すものである。ヨウ化物投入量1
.75mMにおいて、分子ヨウ素濃度は1.01Mであったが、これは、理論的に可能な
最大分子ヨウ素生成量の約96%に等しい。
でこの実験を繰り返した。質的に等しい結果が得られた。ヨウ化物を添加すると
、ヨウ化物濃度の0〜12.5mMの範囲で分子ヨウ素の濃度が直線的に増加した。
いったんヨウ素酸塩の大部分が還元すると、更にヨウ化物を添加しても分子ヨウ
素の濃度に実質的な増加は見られなかった。ヨウ化ナトリウムの濃度はヨウ化ナ
トリウム濃度が12.5〜25.0mMの間、ほぼ直線的に増加したが分子ヨウ素はそれに
応じた増加をしなかった。ヨウ化物の投入量が12.5mMである場合、分子ヨウ素の
濃度は7.17mMであり、この数字は、分子ヨウ素の理論最大製造量の95%に等しい
。
ことなく、ヒトの胃に見られる環境で分子ヨウ素を発生することが可能であるこ
とが示されている。例えば、0.375mMのヨウ素酸塩と1.75mMのヨウ化ナトリウム
を用いると、ヨウ化物の濃度は検知できなかったが、分子ヨウ素は約1.1mMであ
った。同様に、2.5mMのヨウ素酸塩と12.5mMのヨウ化ナトリウムでは、ヨウ化物
の濃度は検知できなかったが、分子ヨウ素の濃度は約7.3mMであった。この実験
により、主に分子ヨウ素を供給し、それによりヨウ化物の濃度を制御する組成物
を提供するために、ヨウ素酸塩に対するヨウ化物の好ましいモル率がわかる。ヨ
ウ化物の濃度の制限は長期にわたる投与を必要とする病態にとって重要なことで
ある。
リウムの粉末混合物を調製した。分析計(AND社;FX-3000モデル)で各原料を次
の量づつ秤量した。ステアリン酸マグネシウムを25g、ソルビトールを1,000g
、ヨウ化ナトリウムを55g及びヨウ素酸ナトリウムを15.75g。標準ゼラチンカプ
セルに混合物を1g入れ、一本の使い捨て乾燥剤カートリッジの入っているねじ付
広口ポリエチレンビン(Fisherカタログ番号08-594-14A)に入れた。このポリエ
チレンビンを40℃で相対湿度が75%の恒温室においた。3ヶ月の間、1週間に一度
、3個づつカプセルを取り出し、室温にし、擬似胃液に溶解した。溶解直後に電
位滴定による測定で分子ヨウ素の濃度を求めた。分子ヨウ素の濃度は3が月間変
化しなかった。1日目に測定した濃度のパーセンテージを経時的にプロットした
。分子ヨウ素の濃度のグラフには、何の経時的変化も見られなかった。
分子ヨウ素を生体内で発生させた。分子ヨウ素/総ヨウ素比を計算した。pH1.7
、4.5及び5.0で、クエン酸塩/炭酸塩緩衝液を用いた幾つかの反応条件を設定し
た。PH5.0における反応体それぞれの濃度は次の表に示す。
ける反応を開始した。分子ヨウ素の濃度をGottardiの電位滴定法により20分後
に測定した。PH5.0における3種類の条件での分子ヨウ素の濃度は次のとおりであ
った。反応1は43ppm、反応2は51ppmそして反応3は159ppmであった。これら3
種の反応における分子ヨウ素/総ヨウ素比はそれぞれ1.02、1.0及び0.94であった
。
のクエン酸、2.0gの炭酸ナトリウム、0.252gのヨウ化ナトリウム、6mgのラクト
ペルオキシダーゼ(E.C. 1.11.1.7)及び80mgの尿素過酸化水素、を1200mlの水
に添加した。20分後、Gottardiの電位滴定法により分子ヨウ素の濃度を求めたと
ころ172ppmであった。分子ヨウ素/総ヨウ素比は0.97であった。
特許第4,816,255号、5,171,582号)はルゴール液は乳腺症症候群の治療に効果的
な医薬であることを示した。この実験は生体内で発生した分子ヨウ素のバイオア
ベイラビリティが少なくとも、ルゴール液と等しいことを示すために行われた。
ナダ社(カナダ、ケベック)から購入した。自動給水装置のついたステンレス鋼
製で底がワイアメッシュでできたげっ歯類用のケージにラットを一匹づついれた
。無作為化の後、ケージ全てに、研究番号、グループ、動物番号、性別、治療を
示すカラーコードケージカードを貼りはっきりと区別した。各ラットは、到着後
耳にタグをつけてそれぞれを区別した。環境は、21±3℃、相対湿度50±20%、
12時間明かりをつけ、12時間暗くし、一時間あたり10-15回換気をして制御した
。ラットにはTeklad(ウィスコンシン、マジソン)のげっ歯類の食事(W)#8728
を自由給餌で与えた。又、逆浸透膜で精製し、紫外線で処理した水道水を自由給
餌で与えた。実験を開始する前少なくとも2週間の間、ラットをこの環境に慣ら
した。
度は0.1mg/kg(低投与量「L」)又は、1.0mg/kg(高投与量「H」)であった。種
類の異なるヨウ素系薬剤を投与した。ルゴールは、乳腺症症候群に対して効果的
な治療であると知られているが、これは陽性対照として用いた。ヨウ化ナトリウ
ム及びヨウ素酸ナトリウムのみを含有する組成物又は他の薬剤との混合物は実験
治療として用いた。ヨウ素酸塩に対するヨウ化物の割合については、基本的にヨ
ウ化物の全量が分子ヨウ素に変換するようにその割合を制御した。実験治療は、
(1)胃管による強制投与の前にNaI/NaIOを混合、(2)0.7%のHClに配合したNaI/Na
IOを別に強制投与、(3)1%の澱粉に配合したNaI/NaIO、(4)1%のソルビトー
ルに配合したNaI/NaIOの4種を行った。
させてから2時間後、採血した。血液を処理して血清サンプルを得、凍結した。
凍結サンプルをヨウ化物を触媒としたセリウムと亜ヒ酸塩の還元酸化反応を利用
して分析した。この方法により血清に吸収された総ヨウ素量が測定される。これ
らの測定結果は下の表に示す。
のことは、これらの治療においてヨウ素は哺乳動物の組織に利用されるというこ
とを示している。
与研究を行った。20匹の雌のSprague-Dawleyラットを各グループ5匹づつ、4つ
のグループに分けた。ラットは実施例6に述べたように選択され治療を受けた。
一日一回NaI/NaIO組成物又は水(対照群)をラットに投与した。NaI/NaIO組成物は
、基本的には全ヨウ素原子が使用の際、分子ヨウ素に変換されるように処方され
た。3つの治療グループで用いられた投与量は、(1)0.1mg/kg、(2)1.0mg/kg及び,
(3)10mg/kgであった。各ラットは約250gあたり2ml投与された。
の横から評価した。治療前の期間及び治療後に、全てのラットに対して、検眼鏡
及び、生体顕微鏡検査をほどこした。治療の終了の際、ラットはメトキシフルラ
ンで安楽死させた。死の直後、死体の部検をした。
常な兆候はみられなかた。ヨウ化物/ヨウ素酸塩薬を高投与しても急性毒性はお
こらない。
ナダ社(カナダ、ケベック)から購入した。自動給水装置のついたステンレス鋼
製で底がワイアメッシュでできたげっ歯類用のケージに一匹づついれた。環境は
、21±3℃、相対湿度50±20%、12時間明かりをつけ、12時間暗くし、一時間あ
たり10-15回換気をして制御した。
ン)を自由給餌で与えた。束縛後の最初の5日間過塩素酸塩で処理した(400mg/d
L NaClO4)水道水を自由給餌で与えた。ラットのグループの一つには通常の食
事(Tekladげっ歯類用認可食(W)#8728)と水道水を与えた。次に、実験を開始す
る前の少なくとも2週間全ラットをこれらの環境に慣らした。実験の開始に先立
つ5日間、毎日ラットに100μlのごま油に懸濁したエストロゲン(17-β-エスト
ラジオールを25μg)を筋肉注射し、実験の2週間の間、毎日100μlのごま油に懸
濁したエストロゲン(17-β-エストラジオール2.5μg)を注射した。膣の塗抹標
本を一日おきにとって、実験の間ラットがコンスタントに発情していることを確
認した。
リウムおよびヨウ素酸ナトリウム(I-/IOのモル率は5/1)を含有する水溶液を強
制的に投与してラットで分子ヨウ素を生体内で発生させた。ラットに一日一回分
子ヨウ素を投与した。毎朝ラットから食事を取り除き、10時間後、分子ヨウ素を
80μg/kg投与した。対照群のラットにも同量(80μg/kg)のヨウ化物を与えた。
陰性対照としては水道水を投与したラットを用いた。ラットの体重を毎日測定し
た。2週間の実験の最後に、ラットを致死させ、乳腺組織の顕微鏡用切片をヘモ
トキシリン及びエオシンで着色し、病理学者に分析を依頼した。乳腺組織はEski
n他の述べた方法(Biological Trace Element Research, 49, 9-18(1995))に
従って評価した。
餌、(2)ヨウ素欠乏食(水強制投与)、(3)ヨウ素欠乏食(ヨウ化物強制投与)、
(4)ヨウ素欠乏食(ヨウ素強制投与)。各グループは10匹のラットからなる。実
験の最初と最後では、それぞれのグループの体重にわずかではあるが、統計的に
は重要な差異があった。ただ体重は通常の範囲内であった。4つのグループの平
均体重は次のとおりであった。(1)スタート時:208±5.6、終了時:237±7.4、(
2)スタート時:212±6.3、終了時:239±6.8、(3)スタート時:214±6.5、終了
時:235±7.1、(4)スタート時:216±6.6、終了時:241±6.9。
価した。小葉増殖、分泌、管周囲繊維症については、中程度からひどい状態を示
したラットのみを陽性と数えた。顕微鏡により幾つかのサンプルに線維腺腫が認
められた場合それを数えた。この組織学的評価の結果を次の表に示す。
が示された。エストロゲンで生理学的に或いは外的に刺激されると、乳腺はヨウ
素の欠乏に非常に敏感になる。ヒトに対する広範な試験の結果、乳腺のヨウ素欠
乏によって起こる増殖及び形成異常は、ヨウ素による治療で緩和可能であること
が示された。ラットのモデルは、ヒトの乳腺症症候群のモデルとして、何人かの
研究者により用いられている。通常の食餌を与えられたラットのグループは異常
な兆候を示さなかった。ヨウ素欠乏食で、水の強制投与を受けたラットの乳腺組
織はヨウ素欠乏による乳腺症症候群を示す、異型の乳腺組織を示した。ヨウ化物
の強制投与を受けたヨウ素欠乏ラットは分泌及び線維腺腫が増加した。ヨウ化物
による処置と関連したこの乳腺組織の分泌及び乳腺組織の線維腺腫の増加は、Es
kin他による実験で既に観察されている(Biological Trace Element Research, 49 , 9-18(1995))。ヨウ化物と比較して、ヨウ化物とヨウ素酸塩の混合物(すな
わち、ヨウ素強制投与)による強制投与は増殖、分泌、管周囲繊維症、線維腺腫
の発生率を減少させた。このことは、分子ヨウ素を生体内で発生させることによ
り、乳腺症症候群を緩和させることが可能であることを示している。この実験の
結果により、分子ヨウ素の生体内での発生は乳腺症症候群及び他のヨウ素欠乏病
態の治療に有効な方法であることが確認された。
を40℃で評価した。台所用ミキサーに、イオン交換水100ml、ヨウ素酸ナトリウ
ム1.0g、ヨウ化ナトリウム3.63g、三塩基性リン酸ナトリウム5.0g、及び水酸化
ナトリウム一滴を加えた。これらの物質をよく混合して混ぜた。ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを25g加えて、均一になるまで混合した。さらに、マイク
ロクリスタリンセルロースの450gを混合しながら、徐々に加えた。得られた粉末
をNo.5のふるいにかけ、次に50℃で真空下乾燥した。12時間乾燥後、No.20のふ
るいにかけた。
。3か月間、約1週ごとに3個のサンプルを取り出して1リットルの擬似胃液で希釈
した後、チオ硫酸塩滴定ヨウ素の量を求めた。これらの測定の結果を次の表に示
す。
ミリモルでヨウ素酸ナトリウム溶液を調製した。この溶液に管からアスコルビン
酸濃縮溶液を滴下した。アスコルビン酸をそれぞれ加えた後、ヨウ化物の濃度(
ISEにより)及び遊離分子ヨウ素の濃度(電位滴定法により)を求めた。このヨ
ウ化物及び遊離分子ヨウ素の測定に用いた電極はテフロン被覆容器の上に組み立
てた気密ホールを通して接触させた。分子ヨウ素の濃度は、アスコルビン酸の添
加量に比例してその濃度が最大2.38ミリモルに達するまでほぼ直線的に増加した
。分子ヨウ素が最大に達した後、その濃度はアスコルビン酸の濃度が増加するに
つれ、減少した。分子ヨウ素の濃度が2.38ミリモルに達するまで、ヨウ化物は検
出されなかった。アスコルビン酸の増加に従い、ヨウ化物の濃度は増加したが、
4.82ミリモルに達すると、それ以後アスコルビン酸がどれほど増加しようと、一
定値を保った。
ン酸の代わりにヨウ素酸塩とチオ硫酸ナトリウムを用いた。密閉容器に濃縮チオ
硫酸ナトリウムを滴下した以外は、まったく同様に実験を行った。分子ヨウ素の
濃度は最大値2.26ミリモルに達した後、減少した。分子ヨウ素の濃度がその最大
値から減少するにつれ、ヨウ化物の濃度が0から4.7ミリモルに増加した。
素酸塩陰イオン比の関数として求めた。次の測定は異なったヨウ素種の存在を調
べるために行ったものである:チオ硫酸塩滴定可能ヨウ素、分子ヨウ素の電位滴
定による分析、及びヨウ化物陰イオンの選択的電極決定。これら三つの種を測定
することにより基本的に全ヨウ素原子の投入質量が説明されることがわかった。
三ヨウ化物及び他の多ヨウ化物はチオ硫酸塩の値及びヨウ素分子の値から計算さ
れる。分子ヨウ素/総ヨウ素比は、分子ヨウ素の質量をヨウ化物、分子ヨウ素お
よび三ヨウ化物の質量の合計で割ることで得られる。
子ヨウ素/総ヨウ素比は次の表に示したように変化することが観察された。
O)の場合分子ヨウ素/総ヨウ素比は0.8であった。
ダ、ケベック)から購入した。実施例8と全く同様にラットを処理し、過塩素酸
塩及びエストロゲン投与についても同様にした。
ヨウ素に転換されるようにヨウ化ナトリウム及びヨウ素酸ナトリウムを含有する
水溶液(I-/IOのモル比:5/1)を各ラットに強制的に投与した。ラットには一日
一回分子ヨウ素を投与した。毎朝ラットから食餌を取り除き、10時間後、次の3
種類の分子ヨウ素濃度:0.0010、0.010及び0.10mg/kgのうちの一つを投与した。
対照群のラットにはヨウ化物(100μg/kg)を投与した。陰性対照群は水道水を
与えたラットからなる。四週間後、ラットを致死させ、乳腺組織の顕微鏡用切片
をヘマトキシリンとエオシンで染色して病理学者の分析を受けた。乳腺組織は実
施例8のように評価した。
濃度のうちの1つを毎日投与した。(4)過塩素酸塩処理なしの通常の食餌、(5)ヨ
ウ素欠乏食で水を強制投与、(6)ヨウ素欠乏食で、ヨウ化物を投与(100μg/kg)
。調査の間、ラットの体重はすべて通常の範囲内であった。乳腺を実施例8のよ
うに、小葉増殖、分泌、管周囲繊維症、線維腺腫の変化で評価した。幾つかのサ
ンプルで微視的な線維腺腫が認められ、それを数えた。この組織学的評価の結果
を次の表に示す。
通り、ヨウ素欠乏食で、何ら治療を受けず水の強制投与を受けたラットの乳腺組
織はFBSと等しい組織状態を示した。毎日ヨウ化物(100μg/kg)で処置しても、
線維腺腫の形成が実質的には緩和されなかった。分子ヨウ素1μg/kgで毎日処理
をした場合、線維腺腫の形成及び管周囲繊維症が実質的には緩和されなかったが
、分子ヨウ素10及び100μg/kgで毎日処理をした場合、線維腺腫の形成及び管周
囲繊維症は緩和された。
ダ、ケベック)から購入した。前述の実施例8及び12と全く同様にラットを処理
してヨウ素欠乏状態にし、5種類の異なった組成物を投与した。(1)水、(2)0.1mg
/kgのヨウ化物(ヨウ化ナトリウムとして投与)、(3)分子ヨウ素を0.01mg/kg供
給する鉱油エマルジョン、(4) 分子ヨウ素を0.001mg/kg供給する鉱油エマルジョ
ン (5) 分子ヨウ素を0.10mg/kg供給する鉱油エマルジョン。
。炭酸ナトリウム(50mg)とヨウ化ナトリウム/ヨウ素酸ナトリウムの混合物(I - /IOのモル比5/1)を滅菌蒸留水(250mL)に加え、得られた溶液を鉱油/アラビ
アゴムの混合物とよく混ぜた。得られた混合物を高速ミキサー(Lightninモデル
L1U08)で乳化した。乳化後滅菌蒸留水を加えて、最終容量を1000mLにした。3
種類の鉱油エマルジョンに加えたヨウ化物/ヨウ素酸塩の濃度を計算し、1mLが0.
25、2.5又は25μgのヨウ素原子のいずれかをを含むようにした。
らなる。陽性対照群は、ヨウ化物投与のラットからなる。4週間後、ラットを致
死させ、乳腺組織の顕微鏡切片をヘモトキシリンとエモシンで染色して、病理学
者の分析を受けた。
であることを示唆した前記実施例での観察結果とだいたい一致している。
ドラインを満たさなくてはならない。このような薬剤の安定性は、実際状態にお
ける組成物の安定性を調べるために、室温及び高温の両方で通常は評価される。
ヨウ化物の溶液及びヨウ素酸塩の溶液を数種の糖上で粉砕し、許容される薬品形
状におけるこれら2種類の組み合わせの薬品安定性を評価した。用いた糖は次の
とおりである:スクロース、グルコース、デキストロース、ガラクトース、ソル
ビトール、モルトデキストリン、フラクトース及びラクトース。各例において、
最初に粉砕するのは、ヨウ素酸ナトリウムであった。粉砕前に、各糖は、炭酸ナ
トリウムと50/50の割合で組み合わせた。ヨウ素酸ナトリウムの粉砕後、各糖/炭
酸塩混合物は40℃で5日間以上真空乾燥した。粉砕物は真空デシケータに入れ室
温で貯蔵した。
ヨウ化ナトリウム溶液をスプレイした。このヨウ化ナトリウムの散布は、噴霧器
を用いて非常にゆっくり行い、糖の重量の約1%である液体量を供給した。ヨウ化
ナトリウムの添加後、糖/炭酸塩混合物を少なくとも1週間40℃で真空乾燥した。
乾燥した糖/炭酸塩混合物におけるヨウ素酸ナトリウムの最終濃度が約0.34重量%
となるようにヨウ素酸ナトリウムを加え、一方乾燥した糖/炭酸塩混合物におけ
るヨウ化ナトリウムの最終濃度が約1.32%となるようにヨウ化ナトリウムを加え
た。
ス容器に入れて室温で保存した。各糖/炭酸塩混合物中のヨウ化物及びヨウ素酸
塩の濃度は6ヶ月間毎月測定した。ヨウ化物の測定にはイオン選択電極を用いた
。ヨウ素酸塩の測定にはチオ硫酸塩滴定の方法をもちいた。40℃で保存した物質
の測定の結果は次の表に示す。
ことができることを上記のデータははっきりと示している。
の態様も可能である。
ムの0.375ミリモル溶液から形成される遊離分子ヨウ素の濃度を示す。図1は更
に、分子ヨウ素に酸化されないヨウ化物の濃度を示す。
Claims (32)
- 【請求項1】 哺乳動物の障害を治療するために治療用ヨウ素を投与する方
法であって、ヨウ素種の薬学的に許容される酸化剤及び薬学的に許容されるヨウ
素還元剤を該哺乳動物に有効量供給するステップを含み、これら化合物の少なく
とも一つが、該哺乳動物の胃に存在する胃液と接触すると酸化還元反応をし、生
体内で0.8以上の分子ヨウ素/総ヨウ素比で分子ヨウ素を発生するヨウ素種を含有
する方法。 - 【請求項2】 上記分子ヨウ素を、陽性酸化状態を有するヨウ素種と共にヨ
ウ素還元剤を上記哺乳動物に供給することにより発生する請求項1に記載の方法
。 - 【請求項3】 上記分子ヨウ素を、ヨウ化物酸化剤及びヨウ化物陰イオン源
を上記哺乳動物に供給することにより発生させる請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 陽性酸化状態を有する上記ヨウ素種が、ヨウ素酸カルシウム
、ヨウ素酸、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸水素カリウム及びヨウ素酸ナトリウム
からなる群から選ばれる請求項2に記載の方法。 - 【請求項5】 上記ヨウ素還元剤が、ヨウ化物、チオ硫酸ナトリウム、アス
コルビン酸塩、ラクト-ス、還元糖及びイミダゾールからなる群から選ばれる請
求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 上記ヨウ化物酸化剤が、過酸化水素、ヨウ素酸塩、過酸化カ
ルシウム等の過酸化物のアルカリ塩、ペルオキシダーゼ、アスコルビン酸及び/
又は酸化電位が-0.54電子ボルトより大きい医薬的に許容される有機酸からなる
群から選ばれる請求項3に記載の方法。 - 【請求項7】 上記ヨウ素陰イオン源が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化マグネシウム及び他の薬学
的に許容されるヨウ化物塩からなる群から選ばれる請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 上記ペルオキシダーゼが、西洋わさびペルオキシダーゼ、大
豆ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ及びミエロペルオキシダーゼから
なる群から選ばれる請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 上記ヨウ素酸化剤及び還元剤が、薬学的に許容な非水性媒体
と組み合わせられる請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 上記薬学的に許容な非水性媒体が、スクロース、ラクトー
ス、マルトデキシトリン、マニトール、デキシトレート、デキシトロース、グル
コース、クエン酸、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、澱粉、炭
酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、カルボキシ
メチルセルロース、クロスカルメロース(cross-carmelous)セルロース、ポリエ
チレングリコール、ホウ酸、安息香酸塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ヒドロキシメチルセルロー
ス、セルロース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及び、
これらの組合せからなる群から選ばれる非毒性賦形剤である請求項9に記載の方
法。 - 【請求項11】 哺乳動物に治療用ヨウ素を投与するための組成物であって
、薬学的に許容されるヨウ素種の酸化剤、薬学的に許容されるヨウ素還元剤を実
質的に含み、これらの化合物の内少なくとも一つはヨウ素種を含有し、かつ薬学
的に許容される担体を実質的に含み、該担体が、0.8以上の分子ヨウ素/総ヨウ素
比で生体内で分子ヨウ素を発生するのに十分な量で、該哺乳動物の胃に存在する
胃液と接触すると酸化還元反応をするように選ばれる該酸化剤及び還元剤を有す
る哺乳動物に治療用ヨウ素を投与するための組成物。 - 【請求項12】 上記薬学的に許容される担体が、スクロース、ラクトース
、マルトデキシトリン、マニトール、デキシトレート、デキシトロース、グルコ
ース、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、澱粉、炭酸ナトリウム
、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カル
ボキシメチルセルロース、クロスカルメロースセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ホウ酸、安息香酸塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、セルロー
ス、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及び、これらの組合
せからなる群から選ばれる非毒性賦形剤である請求項15に記載の非水性組成物
。 - 【請求項13】 上記酸化剤および還元剤が、それぞれヨウ素酸塩及びヨウ
化物を含む請求項11に記載の組成物。 - 【請求項14】 上記ヨウ化物が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、及びヨウ化マグネシウムからなる群から
選ばれる請求項13に記載の組成物。 - 【請求項15】 上記ヨウ素酸塩が、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸カリウ
ム及びヨウ素酸ナトリウムからなる群から選ばれる請求項14に記載の非水性組
成物。 - 【請求項16】 ヨウ化物陰イオン/ヨウ素酸塩陰イオンの好ましい重量比
が、3.63〜1.0である請求項13に記載の組成物。 - 【請求項17】 ヨウ化物陰イオン/ヨウ素酸塩陰イオン([I-]/[IO])重量
比が、0.78〜6.0である請求項13に記載の組成物。 - 【請求項18】 上記非水性組成物の投与前の哺乳動物の胃内の胃液のpH
が、4.5未満である請求項13に記載の水性組成物。 - 【請求項19】 上記ヨウ素酸塩陰イオン及び上記ヨウ化物陰イオンが、水
性組成物に溶解された後、薬学的に許容される担体に塗布され、乾燥される請求
項12に記載の非水性組成物。 - 【請求項20】 上記酸化剤及び還元剤が、過酸化水素源、ヨウ化物、及び
、西洋わさびペルオキシダーゼ、大豆ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダー
ゼ及びミエロペルオキシダーゼからなる群から選ばれるペルオキシダーゼを含む
請求項12に記載の非水性組成物。 - 【請求項21】 治療すべき上記障害が、乳腺症症候群であり、上記哺乳動
物の胃で生体内生成されるヨウ素の一日の量が、該動物の体重1kgあたり、0.01
〜約0.20mgである請求項1に記載の方法。 - 【請求項22】 上記乳腺症症候群の予防が、上記哺乳動物の体重1kgあた
り0.0025〜約0.01mgである一日当たりの生体内ヨウ素生成量によって行われる請
求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 上記ヨウ素の少なくとも50%が、上記酸化剤及び還元剤の
組成物と上記哺乳動物の胃にある胃液との実質的接触から約20分以内の短時間内
に生体内で発生する請求項1に記載の方法。 - 【請求項24】 上記組成物が、更に、スクロース、ラクトース、マルトデ
キシトリン、マニトール、デキシトレート、デキシトロース、グルコース、クエ
ン酸、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、澱粉、炭酸ナトリウム
、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロ
ース、クロスカルメロースセルロース、ポリエチレングリコール、ホウ酸、安息
香酸塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タ
ルク、硬化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、セルロース、リン酸カルシウ
ム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及び、これらの組合せからなる群から選
ばれる薬学的に許容される担体を含む請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 上記障害が、乳腺症症候群、乳ガン、月経前症候群、子宮
内膜症及び胃潰瘍からなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。 - 【請求項26】 上記組成物が、更に、無機又は有機ヨウ素組成物を含む請
求項23に記載の方法。 - 【請求項27】 上記ヨウ素酸化剤及び還元剤が、薬学的に許容される水性
媒体と組み合わせられる請求項1に記載の方法。 - 【請求項28】 上記酸化剤及び還元剤が、それぞれ溶液又はエマルジョン
に含まれるヨウ素酸塩及びヨウ化物を含む請求項11記載の水性組成物。 - 【請求項29】 上記ヨウ化物が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、及びヨウ化マグネシウムからなる群から
選ばれる請求項28に記載の組成物。 - 【請求項30】 上記ヨウ素酸塩が、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸カリウ
ム及びヨウ素酸ナトリウムからなる群から選ばれる請求項28に記載の組成物。 - 【請求項31】 上記ヨウ化物陰イオン/ヨウ素酸塩陰イオンの好ましい重
量比が、3.63〜1.0である請求項28記載の水性組成物。 - 【請求項32】 上記ヨウ化物陰イオン/ヨウ素酸塩陰イオン([I-]/[IO])
の好ましい重量比が、0.78〜6.0である請求項28記載の水性組成物。
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