CN1150904C - 分子碘的口服给药的药物组合物 - Google Patents

分子碘的口服给药的药物组合物

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Abstract

本发明涉及通过给药治疗性的碘来治疗哺乳动物疾病的方法。本发明包括使所述哺乳动物食用有效量的用于氧化碘物质的氧化剂和碘还原剂的步骤，当这些物质与哺乳动物胃中所存在的胃液接触时会引起氧化-还原反应。这样便可以在体内产生分子碘，分子碘与总碘的比例在至少约0.8以上。

Description

分子碘的口服给药的药物组合物
发明领域
本发明涉及在哺乳动物的胃中原位产生分子碘的方法，该方法可用于治疗例如纤维囊性乳房综合征以及其它需要慢性或急性剂量给药治疗性碘的疾病，其中，所给药的治疗性碘的分子碘与总碘的比例控制在0.8-1.0之间，优选在0.9-1.0之间。本发明还涉及可以对哺乳动物口服给药的药物组合物，该组合物在与哺乳动物胃中的胃液接触时可以产生有效的碘治疗剂，其分子碘与总碘的比例至少在0.8以上。本发明的方法和口服药物组合物只有在接触到哺乳动物胃中的胃液时才会在体内产生分子碘，并且分子碘与总碘的比例至少在0.8以上。
发明背景
碘，包括有机结合的碘、无机碘和分子碘(即I2)可以用来治疗人类的疾病。含碘化合物被广泛用作祛痰剂。美国专利4,187,294；4,338,304和4,394,376公开了用于治疗高胆甾醇血症、糖尿病和高脂血症的组合物，该组合物含有与蛋白结合的碘。美国专利4,259,322公开了包含碘化钠的肺结核药物疗法。最近，美国专利4,816,255；5,171,582；5,250,304和5,389,385公开了用于对人口服给药以治疗各种人类疾病的“元素碘”(I2)于水中的组合物。美国专利5,589,198公开了使用元素碘或“碘金属”和可药用载体在治疗纤维囊性乳房综合征中的有益效果。
大部分现有技术的文献中所提到的“碘”均是不确切的。在文献中，“碘”一词用来指多种不同的含有碘原子的化学物质。许多具有不同性质的不同物质均含有碘。例如，有关碘消毒的文献清楚地表明了不同碘物质的杀生物效果有很大差异；分子碘(I2)是活性杀生物剂，而碘化物(I-)几乎没有杀生物剂活性。毒理学领域的传统观点(R.C.Haynes Jr和F.Murad，“甲状腺和抗甲状腺药物”，Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis ofTherapeutics，A.G.Gilman等编，第7版，682-815，1985，W.B.Saunders，Philadephia)认为分子碘和碘化物具有相同的毒性；但是，没有直接的实验数据支持该假设。事实上，这些不同碘物质的毒性和疗效就象其杀生物剂活性一样，可以有非常大的变化。不幸的是，关于碘的药学文献没有给出含碘原子的多种不同化学物质性质之间的差别。
关于给药碘药品的最大担心是毒性反应的可能性。就此而言，据信碘化物是引起“碘中毒”的碘形式。无法预测哪位患者会对碘化物产生不利反应，并且个体也会在不同时间对碘化物有不同的敏感性。碘中毒可以引起一系列的症状。所述症状包括口腔和咽喉灼热；牙齿和牙龈疼痛；唾液分泌增加；鼻炎、呼吸道刺激；咳嗽；头痛；腺体增大；咽、喉和扁桃体发炎；皮肤损伤；胃刺激；腹泻；发烧；厌食和抑郁；可能发生严重的、有时是致命的出疹(碘疹)。实质上，人类对碘化物的消耗水平超出了FDA研究者们确认的范围(0.150-1.0mg/天)(J.A.Pennington，“碘毒性报道的综述”，J.Am.Dietetic Assoc.，90卷，1571-1581”，会对健康形成威胁。
在90年代初期，对分子碘和碘化物的相对口服毒性进行了科学研究(Karla Thrall，Ph.D.论文，“饮用了碘消毒的饮用水后有机副产物的形成”，概述和结论部分，俄勒冈州立大学，化学系，1992)。这些研究结合了实验以检测以前认为的碘化物和分子碘是在毒理学和生理学上等效的流行观点。哺乳动物甲状腺的重量是这些研究中用于评估碘组合物毒性的一个关键诊断指标。以10mg/kg的碘化物浓度向雄性大鼠亚慢性给药碘化物可以增加大鼠的甲状腺重量；分子碘即使在100mg/kg的浓度下也对甲状腺的重量没有影响(Sherer等，毒理学和环境健康杂志，32卷，89-101，1991)。Sherer所进行的研究直到对动物以10mg/kg体重的剂量反复每日给药分子碘时才测得甲状腺激素稳态水平的增加。从这些实验可以得出结论，碘化物可以在比分子碘低10倍的浓度下产生与分子碘效果相当的对哺乳动物甲状腺重量的影响。也就是说，口服给药碘组合物时，需要比碘化物多10倍的分子碘才能影响动物甲状腺的功能。
人体含有约18-20mg的碘。碘是甲状腺素和三碘甲状腺氨酸的基本成分。这些激素是维持正常代谢活动所必需的，它们对几乎所有的哺乳动物组织均有影响。过量的碘会导致甲状腺激素的失调。在Sherer等进行的研究中，分子碘与碘化物相比对甲状腺的毒性降低这一事实对于口服碘药物的设计具有非常重要的启示意义。这些研究表明，当所有其它因素均相同时，分子碘是优选的口服碘药形式。这对于需要长期给药所述碘药物的疾病来说尤为正确。
1896年，Dr.Beatson首先研究了碘与女性乳房健康之间的关系，他用大剂量的干甲状腺素来治疗转移的乳腺癌。干甲状腺素含有丰富的与蛋白结合的碘。1966年，一位临床医生首先报道了碘缺乏症与良性乳腺发育不良之间的关系，该医生报道了用碘对发育不良性乳房痛的妇女治疗时，有71％得到改善(Vishnyakova V.V等，“对乳腺内分泌障碍性增生的治疗”，Vestin.Sakad.Med.Mauk.S.S.S.R.，21卷：19页，1966)。采用中药如马尾藻属(其中含有高浓度的碘化物)治疗乳腺发育不良时，治愈率为65.4％。Ghent(美国专利5,389,385和5,589,198)开发了使用元素碘来治疗各种人类疾病。该科技文献清楚地证实，多种不同形式的碘可以有效地治疗多种不同的哺乳动物疾病。
对纤维囊性乳房综合征的动物模型已研究了40多年。曾用“碘缺乏大鼠模型”来确定碘缺乏与乳房发育不良之间的相关关系。许多研究均提供了表明碘可以逆转乳腺发育不良的证据。对人进行的研究表明，在数月的碘疗法后，纤维囊性乳房综合征可得到改善或完全消除。曾用碘治疗的其它哺乳动物疾病包括卵巢囊肿、经前期综合征、乳腺癌和子宫内膜异位。
为了简便，在说明书、实施例和所附权利要求中所用的术语的定义如下。
本文所用术语“分子碘”是指双原子碘，其用化学符号I2表示，以液体形式存在。
本文所用术语“元素碘”是指固体的双原子碘，其用化学符号I2表示。
术语“碘化物”或“碘离子”是指由符号I-表示的物质。碘离子的适宜抗衡离子包括钠、钾、钙等。
术语“三碘化物”是指由化学符号I表示的物质。本领域技术人员可以理解，三碘化物是通过一个碘离子和一个分子碘的分子根据质量作用定律相互作用形成的，并且该三碘化物可迅速分离成一个碘离子和一个分子碘的分子。
本文所用术语“总碘”是指下述的碘物质：分子碘、碘化物、有机配合形式的碘、共价结合形式的碘、亚碘盐酸、三碘化物、含5个以上碘原子的多碘化物和元素碘。
本文所用术语“碘生成速率”是指分子碘在液体环境、特别是哺乳动物的胃中形成的速率。
本文所用术语“分子碘的比例”是指分子碘(I2)与其它所有碘物质如碘化物、三碘化物和含5个以上碘原子的多碘化物的比例。
市售的元素碘是蓝黑色的晶体，带有很亮的金属光泽。制备分子碘的适宜口服组合物所存在的主要困难与该元素的基本物理化学性质有关。所有固体形式的元素碘都很容易升华形成紫色蒸气。事实上，大气的碘是全球碘循环的主要部分。不幸的是，元素碘的固有的易于升华的特性造成了其本身的不稳定性，这便限制了其在药物制剂中作为活性成分的应用。可将其它化学物质与元素碘以某些形式结合以提供含有分子碘的稳定制剂。已有三种不同类型或种类的用于治疗哺乳动物疾病的口服碘组合物：(1)同时包含共价键合和疏水性/离子配合物的有机结合碘，(2)无机碘和(3)含水分子碘。
有机碘化合物曾被用作“无商标”的营养碘添加剂，目前用于放射造影剂(不透射线的化合物)领域。例如，淋巴系造影术用来检测和评估淋巴系统的异常并作为手术切除淋巴节的指导。碘基的不透射线的化合物还可类似地用于多种不同的诊断方法，即胆囊造影术、脊髓照影术、尿路造影术、血管造影术、胆管造影术。有大量不同的有机碘化合物被用于该目的，包括β-(4-羟基-3，5-二碘苯基)-α-苯基丙酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)-α-乙基丙酸、十一烷酸碘代苯基酯、3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘-苯甲酸酯、3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘-苯甲酸和乙碘油。这些化合物中的碘原子与有机分子共价键合。曾被用作治疗剂的其它形式的有机碘包括与蛋白结合的碘、干甲状腺和经代谢掺入鸡蛋中的碘。
曾被用作口服治疗剂的无机碘组合物包括碘化钠或碘化钾；碘酊或卢戈尔(Lugol)溶液；可以生成碘离子的有机碘化物。这些物质的含水组合物本身含有非常低的和/或不可预知与总碘的比例的分子碘。事实上，以摩尔量计，这些组合物所含的分子碘通常低于其它的碘形式。例如，卢戈尔溶液含有约129,000ppm的总碘，但仅有170ppm的分子碘，其比例为0.0013。
纯粹的分子碘水溶液在市场上不存在。已知分子碘在水中是不稳定的，并且该不稳定性随pH而变化。在含水系统中，分子碘可以被水水合并经历以下方程式1-3所示的一系列反应。
                    (1)
                        (2)
                               (3)
不可能制备和装瓶一种含有分子碘的比例至少为0.8的稳定水溶液。对于临床应用，以前对该限制的解决方法是在临用前制备碘的水溶液然后立即使用。元素碘在水中的溶解非常缓慢。溶解元素碘所需的长时间会导致某些新形成的分子碘由于发生以上方程式1中所示的与水的反应而损失。其结果是，该方法存在一致性和易于使用的问题。含有毒性上有差异的多种不同的药理学活性物质的组合物不适于作为药物。
理想的药物可以在所有患者中产生其有益的作用而不会引起毒性副作用。药物的有益作用和不利作用之间的关系用其治疗指数或选择性来表示。药物的治疗指数通常用中位数毒性剂量与中位数有效剂量的比值来表示。在临床研究中，药物的选择性通常通过汇总由药物治疗性给药所产生的不利副作用的形式和性质并通过出现不利副作用的患者比例来间接表示。每一种碘物质均应被认为是单独的药物实体，因为它们表现出不同的口服毒性和治疗指数。因此，优选的“碘”治疗剂是其中所有或绝大部分总碘原子以所需形式存在的组合物。
现有技术证实分子碘是多种疾病的有效治疗剂。例如，Eskin等(《生物学痕量元素研究》(Biological Trace E1ement Research)，49卷，9-18页，1995)证实，分子碘“在减小乳腺导管增生和叶周纤维化中明显比碘化物有效”。该文献还指出，碘化物的口服毒性大于分子碘。也就是说，以前对动物和人进行的研究证实了当口服给药时，最有效的碘治疗剂形式是分子碘；此外，当口服给药时，毒性最低的碘的形式是分子碘。因此，现有技术表明了在优选的口服碘药物中所有的碘均应是分子碘。对于需要长期给药的治疗方案，毒性的差异是特别重要的。
由于口服碘药物的毒性与所存在的不同碘物质的比例和浓度直接相关，已知的I2物质的不稳定性对开发具有优选治疗指数的口服碘药物组合物提出了挑战。本申请描述了克服现有技术以可接受的稳定口服药物给药分子碘中所存在的问题的方法。
附图概述
图1显示了当加入浓度最高达20毫摩尔的碘化钠时，从0.375毫摩尔碘酸钠溶液中形成的游离分子碘的浓度。
图1还显示了未被氧化成分子碘的碘离子的浓度。
发明概述
本申请提供了用于向哺乳动物口服给药的新的药物组合物，该组合物在与哺乳动物的胃液接触时会转变成有效的碘治疗剂，并且分子碘与总碘的比例为0.8-1.0。该申请还提供了在哺乳动物的胃中原位产生有效的碘治疗剂的方法，该方法可用于治疗纤维囊性乳房综合征以及其它需要慢性或急性给药治疗性碘的疾病。本发明的口服药物组合物只有在与哺乳动物胃中的胃液接触时才会产生药物可接受剂量的分子碘，其分子碘与总碘的比例至少在0.8以上。应当理解，目前还不可能生产和/或装瓶含有分子碘与总碘的比例在0.8或以上的分子碘的稳定水溶液。
如上所述，碘会在室温下升华并与水反应。这两种性质导致非常难以配制分子碘；尤其难以制备其中大部分碘以分子碘形式存在的组合物。本发明的药物组合物不是原位掺入元素碘或分子碘。相对于掺入分子碘的组合物，本发明提供了稳定性大大改善的组合物。本发明提供了对分子碘的控制，从而在与胃液接触时可以生成分子碘与总碘的比例在0.8-1.0，更优选0.9-1.0之间的分子碘。
根据本发明的方法，通过使哺乳动物食用有效量的碘物质的氧化剂和还原剂来向哺乳动物施用治疗性的碘，当这些氧化剂和还原剂与哺乳动物胃中所存在的胃液接触时会引起氧化-还原反应，从而原位产生分子碘，分子碘与总碘的比例在至少约0.8以上。
本发明的药物组合物不含任何元素碘或含水分子碘；本文所述的组合物依赖胃液所提供的环境来引发分子碘的形成。本发明的组合物可以是未反应组分的药盒的形式，这些未反应组分可与胃液反应原位生成分子碘。本发明的药物组合物可以掺入散剂、胶囊、片剂、小胶囊(caplet)、液体制剂或乳液中，此外，也可以采用这些物理形式的组合。
在与胃液接触时于胃中原位产生分子碘的优点如下：(1)可以生产稳定的、药学可接受的组合物；(2)可以原位产生控制剂量的分子碘；(3)分子碘的比例可以控制在0.8以上。
通过上述方法可以实现精确的给药方案并减少与碘化物、三碘化物和多碘化物有关的毒副作用。此外，对某些疾病如纤维囊性乳房综合征的治疗效力增加。
发明详述
本申请所述的方法描述了用于在胃中原位产生分子碘的体系。当设计这样的组合物时，需要考虑胃液的组成。胃液的低pH会影响该类型的化学反应。碘的主要氧化态是-1、+1、+3、+5和+7。这些氧化态的代表性化合物分别包括KI、ICl、ICl3、IF5和Na5IO6。氧化物IO2是已知的并且似乎是唯一的+4价氧化态的代表。
分子碘(I2)可以通过还原正氧化态的碘物质或氧化碘阴离子(I-)来形成。或者，可以使用均含碘的氧化剂和还原剂。在酸性溶液中，碘的不同氧化态的氧化电位如下所示：
在不同的氧化态存在多种碘化合物。正氧化态通常存在于无机化合物中，例如酸、盐、氧化物或卤化物。负氧化态存在于碘化物盐或有机碘化合物形式的碘物质中。
碘的氧化态以及这些氧化态的代表性碘化合物如下所示：
+7：高碘酸(H5IO6)、高碘酸钾(KIO4)、高碘酸钠(NaIO4)。
+5：碘酸(HIO3)、碘酸钾(KIO3)、碘酸氢钾(KHI2O6)、碘酸钠(NaIO3)、氧化碘(I2O5)。
+3：三氯化碘(ICl3)。
+1：一溴化碘(IBr)、一氯化碘(ICl)。
-1：氢碘酸(HI)、碘化钠、碘化钾、碘化铵、碘化铝(AlI3)、
三碘化硼(BI3)、碘化钙(CaI2)、碘化镁(MgI2)、碘仿(CHI3)、四碘乙烯(C2I4)、碘乙酸、碘乙醇、碘乙酸酐。
分子碘可以根据以上所示的碘化合物的半反应氧化-还原电位通过氧化-还原反应形成。也就是说，具有较低氧化电位的物质可以将碘化合物还原成分子碘，氧化电位高于碘化物的物质可以将碘化物氧化成分子碘。本领域技术人员公知有多种化学物质具有这种作用方式。
原位生成方法的一个理想特性是可以提供一种与胃中的胃液接触后便无毒的组合物。该方法的另一个参数是组合物与胃液接触后分子碘的形成速度。该方法的另一个重要特点是可以提供可重复量的分子碘。
用于原位生成方法的适宜氧化剂包括过氧化氢、碘酸盐、过氧化物的其它碱式盐如氢过氧化钙，以及能够氧化碘的过氧化物酶。
本发明的优选氧化剂是过氧化氢。任何在食入后能够起到氧化性过氧功能基源的物质均适用于本发明。本文所用术语“过氧化氢源”是指可以作为氧化性过氧功能基前体的任何可药用的单独或组合形式的物质，包括过碳酸盐、过磷酸盐、过氧化脲、过氧酸、烷基过氧化物、过氧酸和过硼酸盐。可以使用两种或多种这些物质的混合物。
用于和碘化物阴离子联合使用的本发明的优选氧化剂是碘酸盐。碘酸根阴离子由一个碘原子和三个氧原子组成并且在pH7.0时带有一个负电荷。优选的碘酸根的来源包括碘酸钠、碘酸钙和碘酸钾。本文所用术语“碘酸根的来源”是指在与胃液接触时可以作为释出碘酸根的前体的任何可药用的单独或组合形式的物质，
原位生成方法的适宜还原剂包括碘化物、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、简单还原糖如乳糖、咪唑和本领域技术人员已知的其它还原剂。
用于生成分子碘的氧化剂和还原剂可以以干燥状态与其它公知的药物赋形剂组合以便于胶囊、片剂和丸剂的生产。所述公知的无毒赋形剂的例子包括：各种磷酸盐、蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、dextrates、右旋糖、葡萄糖、柠檬酸、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、羧甲基纤维素、聚乙二醇、硼酸、亮氨酸、氯化钠、苯甲酸盐、乙酸盐、油酸盐、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和氢化植物油。本领域技术人员也可以将其它赋形剂用于本发明的目的。
优选的赋形剂应具有如下特点：(1)不会影响氧化剂和还原剂的稳定性；(2)不会干扰氧化剂和还原剂之间的相互作用；(3)不会影响分子碘的产率；(4)基本不会与分子碘发生反应，从而影响分子碘绝对浓度；(5)当分子碘在胃中形成后以及在分子碘被哺乳动物在胃或肠中作用的过程中不会影响分子碘与总碘的比例。
或者，可以将原位生成方法的各组分掺入到液体制剂中并将该液体制剂在服用散剂、胶囊、片剂或其它液体制剂之前、之后或同时服用。本领域技术人员熟知的各种液体组合物均可使用，只要能够保持产生碘的反应物的稳定性即可。所述液体组合物的例子包括(1)粉末在粘的疏水性液体如矿物油中的混悬液或(2)疏水性分子与含水相的乳液。
本申请提供了两种分子碘的剂量范围；用于慢性给药的范围和用于急性给药的范围。对由于胃内膜中存在幽门螺旋杆菌所引起的胃溃疡的治疗是需要急性给药的疾病的例子。对乳腺发育不良的治疗是需要慢性给药的疾病的例子。用于治疗乳腺发育不良所需的分子碘的每日剂量对于体重100磅的雌性哺乳动物为0.5-12.0mg/天，优选的碘的用量范围为2.0-7.5mg/天。用于预防乳腺发育不良所需的分子碘的每日剂量对于体重100磅的雌性哺乳动物为125μg-1.5mg/天，优选的碘的用量范围为225μg-1250μg/天。用于急性给药的分子碘的每日剂量可以是15-125mg，优选的碘的用量范围为20g-55mg/天。
碘药物的一个重要参数是其治疗指数。碘药物的治疗指数与所述药物所提供的分子碘与总碘的比例成正比。分子碘与总碘的比例越高，碘组合物的治疗指数越高。由本申请所述的碘药物所产生的分子碘与总碘的比例在0.8-1.0之间，优选的比例在0.90-1.0之间。为了治疗需要慢性碘给药的疾病，例如纤维囊性乳房综合征，特别优选能够提供比例为0.95-1.0的组合物。由于分子碘是碘中毒性最低的形式，口服碘治疗剂的慢性给药应以分子碘为基础。
为了限制由不希望的碘化物所产生的毒性，需要限制碘化物(在原位生成分子碘后残余的碘化物)的浓度。当急性给药时，这种组合物中碘化物的量不应超过1,000μg碘化物/天，当慢性给药时，优选不超过150μg/天，最优选不超过50μg/天。因此，如本申请所述，用于急性给药的含20mg总碘的碘药物中碘化物的浓度应低于1mg或所存在的碘的总重量的5％，优选碘化物的浓度应为150μg(或所存在的碘的总重量的0.75％)或更低。
分子碘与总碘的比例优选在0.8-1.0之间，首选在0.90-1.0之间。分子碘与总碘的比例越高，碘组合物的治疗指数越高。
碘的生成速率应当很快，在特定的碘生成化学物质与胃液接触的最初10分钟内应有至少75％平衡浓度的分子碘生成。如果使用片剂或胶囊，则至少70％分子碘的形成应在与胃液接触的前45分钟、优选前20分钟内完成。
组合物的稳定性应能达到，用适宜的包装在75％相对湿度下于25℃存放至少3个月、优选6个月后，仍保持至少90％的分子碘形成能力。在存放过程中，生成的分子碘与总碘的比例不发生明显改变是非常重要的。
实施例
实施例1
设计实验来测定是否可以用辣根过氧化物酶(HRP)来催化碘化物/过氧化氢混合物在模拟人胃的条件下的氧化反应。该实验的第二个目的是测定该组合物是否可以在粘蛋白的存在下在胃液中产生分子碘。
按照美国药典(USP)描述的硫代硫酸盐滴定法测定总碘。通过Gottardi(Gottardi，W.，《Fresenius Z.分析化学》(FreseniusZ.Anal.Chem.)314卷，582-585，1983)的方法测定分子碘，该方法依赖于氧化还原电位、碘离子浓度和pH值的测定。采用两个Corning 345型pH计结合铂参考电极(Fisher目录号，13-620-115)、甘汞电极(Fisher目录号，13-620-51)和碘离子选择性电极(Corning 476127型)；用25℃的元素碘饱和溶液校准系统。
已知辣根过氧化物酶可以在过氧化氢的存在下催化碘化物氧化生成碘。按照如下方法制备USP中所描述的模拟胃液(SGF)：将2.0g氯化钠溶于750mL蒸馏水，然后加入7.0mL含有3.2g胃蛋白酶的盐酸并同时加入蒸馏水使总体积达到1000mL。将辣根过氧化物酶(HRP)以1.0mg/mL的浓度溶于SGF。在大约1小时的期间内监测辣根过氧化物酶的活性及其在406nm的吸收。在406nm的吸收值仅有20％的降低，这表明HRP的三级结构在SGF的存在下是相对稳定的。在该1小时结束时，辣根过氧化物酶催化碘形成的速率相应地降低了约33％。
将5g柠檬酸和1g柠檬酸钠在1升水中混合得到pH3.0的缓冲液。制备第二种相同的、含有10％猪粘蛋白的缓冲液。制备碘化钠(1g)和HRP(5mg)两种粉末的混合物并随后作为单一的试剂使用。引发下列反应。将500mL缓冲液或500mmL 10％粘蛋白与1.0g碘化物/HRP混合物和1.0mL 30％过氧化氢混合。通过Gottardi的方法监测分子碘的浓度随时间的变化。在8分钟时，缓冲液对照的分子碘浓度为30.1ppm；在10％猪粘蛋白中进行的相同反应产生的分子碘浓度为38.1ppm。
该实验证实，可用HRP来催化过氧化氢在胃中对碘化物的氧化反应并且可以在粘蛋白的存在下在胃液中产生分子碘。另外进行的使用在含有10％粘蛋白的模拟胃液中以各种比例稀释的卢戈尔溶液的实验未产生任何可检测到的分子碘。该实验表明，在胃中原位产生分子碘优于向胃中输送分子碘。
实施例2
设计实验来比较原位生成分子碘和向模拟人胃液的环境中输送分子碘之间可能存在的差异。第二个目的是测定是否可以在人胃环境中产生显著浓度的分子碘。
测定含有10％猪粘蛋白的SGF对三种不同类型的碘组合物的影响。该三种不同类型的碘溶液是(1)稀释至可以输送约150ppm可滴定碘的卢戈尔溶液；(2)稀释至可以输送约150ppm可滴定碘的10％聚乙烯吡咯烷酮碘；和(3)可以产生约150ppm可滴定碘的HRP(1.5mg/升)、碘化钠(2g/升)和过氧化氢(0.08％w/v)的混合物。在含或不含10％猪粘蛋白的条件下通过电位滴定法测定这三种不同碘组合物的分子碘浓度，结果如下所示。
               模拟胃液中的碘组合物
    碘组合物     分子碘
10％聚乙烯吡咯烷酮卢戈尔溶液HRP/碘化物/过氧化物混合物     SGF    SGF+10％粘蛋白9      059     015     40
该实验表明，可以在胃的环境中产生显著浓度的分子碘，相对于以含水组合物向胃输送碘而言，优选原位产生所述的碘较。
实施例3
该实验用来确定掺入到适宜药物组合物中的碘化物与碘酸盐的优选摩尔比，从而在与胃液混合时，分子碘是所产生的碘的主要形式。
按照USP的描述制备SGF，然后将碘酸钠溶于SGF中，终浓度为0.375毫摩尔。然后向碘酸盐溶液中加入碘化钠。以不同的等份数向所述碘酸盐溶液中加入碘化钠，从而使加入的碘化物的浓度在0.25-3.0毫摩尔之间。每次加入碘化物后，对形成的组合物通过分析化学方法进行测定。
当碘化物的浓度在0.0-1.75mM之间时，分子碘的浓度以接近线性的方式增加，然后变平。对于这种现象的最明显的解释是：一旦大部分碘酸盐被还原，进一步加入碘化物不再会引起分子碘的明显产生。代替分子碘浓度增加的是碘化物的浓度增加。当碘化物的浓度在1.75-3.0mM之间时，碘化钠的浓度以接近线性的方式增加，而在相同条件下，分子碘浓度的增加不到5％。图1显示了这些试验的结果。当加入的碘化物为1.75mM时，分子碘的浓度为1.01mM；这大约相当于分子碘最大产率理论值的96％。
用2.5M碘酸钠和浓度在0-25mM之间的碘化钠重复该实验。其结果实质上是相等的。当碘化物的浓度在0-12.5mM之间时，随着碘化物的加入，分子碘的浓度以线性方式增加。一旦大部分碘酸盐被还原后，进一步加入碘化物不会引起分子碘浓度的明显增加。当碘化钠的浓度在12.5-25.0mM之间时，碘化钠的浓度以接近线性的方式增加而分子碘并不相应的增加。当加入的碘化物为12.5mM时，分子碘的浓度为7.17mM；这相当于分子碘理论的最大产率的95％。
这些结果表明，可以在人胃的环境中以加入的化学物质不会产生显著浓度碘化物的方式产生分子碘。例如，当使用0.375mM碘酸盐和1.75mM碘化钠时，碘化物的浓度无法检测到，而分子碘的浓度约为1.1mM。相应的，当使用2.5mM碘酸盐和12.5mM碘化钠时，碘化物的浓度无法检测到，而分子碘的浓度约为7.3mM。该实验确定了碘化物与碘酸盐的优选摩尔比，以便提供主要产生分子碘的组合物，由此限制碘化物的浓度。限制碘化物的浓度对于需要慢性给药的疾病是非常重要的。
实施例4
制备含有硬脂酸镁、山梨醇、碘化钠和碘酸钠的粉末混合物。在分析天平(AND有限公司(AND Company Ltd.)；FX-3000型)上称量如下量的各物质：25g硬脂酸镁；1000g山梨醇；55g碘化钠；15.75g碘酸钠。用1g该混合物填充常规的明胶胶囊并将其置于有螺旋盖的广口聚乙烯瓶中，瓶中含有一个一次性的干燥剂包(Fisher目录号08-594-14A)。将聚乙烯瓶置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温室中。在3个月的期间内，每周一次，取出3粒胶囊，使其恢复至室温，然后溶于模拟胃液中。溶解后，立即通过电位滴定法测定分子碘的浓度。在3个月的时间内，分子碘的浓度没有变化。绘制相对于第1天所测浓度的百分比随时间变化的曲线。在用分子碘浓度对时间所作的图中，未发现任何趋势。
实施例5
将大豆过氧化物酶(E.C.1.11.1.7)和过氧化氢及碘化物联合使用来原位产生分子碘。计算分子碘与总碘的比例。在1.7、4.5和5.0的pH值下在柠檬酸盐/碳酸盐缓冲液中建立多种不同的反应条件。下面以列表的方式给出pH5.0时不同反应物的浓度。
      pH5.0时大豆过氧化物酶的反应条件
          所用体积(ml)
    反应1     反应2     反应3
 0.05摩尔柠檬酸     16     16     16
 0.1g/ml碳酸钠     8.22     8.2     8.12
 30mg/ml过碳酸钠     0.41     0.50     1.56
 30mg/ml碘化钠     0.33     0.40     1.33
    水             适量至200mL
加入0.2ml大豆过氧化物酶(5mg/ml)并温和搅拌以引发pH为5.0下的反应。在20分钟时通过Gottardi电位滴定法测定分子碘的浓度。在pH5.0时，三种条件下的分子碘浓度为：反应1，43ppm；反应2，51ppm；反应3，159ppm。三种条件下，分子碘与总碘的比例分别为1.02、1.0和0.94。
用如下实验条件引发pH4.5下的反应。向1200mL水中加入如下化学物质：4.65g柠檬酸；2.0g碳酸钠；0.252g碘化钠；6mg乳过氧化物酶(E.C.1.11.1.7)和80mg氢过氧化脲。20分钟后，通过Gottardi电位滴定法测得的分子碘的浓度为172ppm。分子碘与总碘的比例为0.97。
实施例6
碘药物必需被吸收才能产生治疗效果。Ghent(美国专利4,816,255；5,171,582)证实了卢戈尔溶液是治疗纤维囊性乳房综合征的有效治疗剂。本实验用来证明原位产生的分子碘的生物利用度至少与卢戈尔溶液相同。
从Charles River Canada，Inc.(Quebec，Canada)购买6-7周龄的体重为150-250g的雌性Sprague-Dawley大鼠。将大鼠单独关在配有自动供水系统的不锈钢丝网底啮齿动物笼中。在随机分布后，将各笼用表明研究代号、组别、动物数、性别和治疗方法的颜色代码笼卡明确标记。动物到达后，通过各自的耳标记确定各动物。将环境控制在21±3℃、50+20％相对湿度、12小时光照、12小时黑暗的条件下，并且每小时更换空气10-15次。动物可以随意取食Teklad(Madison，WI)合格的啮齿动物饲料(W)#8728。动物可以随意饮用通过反渗透纯化并用紫外线处理过的城市自来水。在开始实验前，使动物适应环境至少两周。
对各治疗组，将大鼠以1.0ml/250g的剂量给药。碘基药物的浓度为0.1mg/kg(低剂量“L”)或1.0mg/kg(高剂量“H”)。给药不同类型的碘基药物。已知卢戈尔溶液对于治疗纤维囊性乳房综合征是有效的，因此用其作为阳性对照。用含碘化钠和碘酸钠的组合物或含有碘化钠和碘酸钠及其它试剂的组合物作为实验治疗。对碘化物与碘酸盐的比例进行控制，从而使基本上所有的碘化物均能转变成分子碘。实验治疗包括：(1)在管饲法之前将NaI/NaIO混合；(2)分别管饲NaI/NaIO的0.7％HCl溶液；(3)NaI/NaIO的1％淀粉溶液；(4)NaI/NaIO的1％山梨醇溶液。
在治疗前从动物中抽取血样。对动物管饲给药，2小时后处死动物并取血样。对血样进行处理以得到血清样品并将这些样品冷冻。通过碘离子催化的四价铈和亚砷酸盐之间的氧化还原反应对冷冻的样品进行分析。该方法可以测定吸收到血清中的总的碘。下面以列表的方式给出这些测量的结果。
                   碘在血清中的生物利用度(μgI-/dl)
    治疗组     浓度(mg/kg)    给药前     给药2小时后
    卢戈尔     HL     9.799.50     130.620.9
    管饲法前将NaI/NaIO混合     HL     9.0812.11     148.524.1
    分别管饲NaI/NaIO的0.7％HCl溶液     HL     9.6010.8     167.330.7
    NaI/NaIO的1％淀粉溶液     H     9.42     169.8
    NaI/NaIO的1％山梨醇溶液     H     9.60     165.0
大鼠对NaI/NaIO组合物的吸收程度与卢戈尔溶液相当或更高。这表明在这些治疗中，碘可以被哺乳动物的组织利用。
实施例7
以不同的碘浓度给药7天以测定NaI/NaIO组合物的急性口服毒性。将20只Sprague-Dawley雌性大鼠分成4组，每组5只动物。按照实施例6中的描述选择和处理动物。每天一次向大鼠给药NaI/NaIO组合物或水(对照组)。配制NaI/NaIO组合物，在使用时基本上所有的碘原子都转变成分子碘。在3个治疗组使用的剂量水平是(1)0.1mg/kg；(2)1.0mg/kg和(3)10mg/kg。以大约2ml/250g的剂量向动物给药。
在治疗期间，每天两次在笼子旁边评估临床征兆(不健康、行为改变等)。在治疗期前和治疗期结束时，对所有动物进行眼底镜检查和活组织显微镜检查。在治疗结束时，用甲氧氟烷使动物安乐死。处死动物后，对尸体进行尸体剖检。
没有任何动物显示出异常的临床征兆。在尸体剖检时也未观察到异常征兆。高剂量的碘化物/碘酸盐药物不会引起急性毒性。
实施例8
从Charles River Canada，Inc.(Quebec，Canada)购买体重为200-250g的雌性Sprague-Dawley大鼠(共44只)。将大鼠单独关在配有自动供水系统的不锈钢丝网底啮齿动物笼中。将环境控制在21±3℃、50±20％相对湿度、12小时光照、12小时黑暗的条件下，并且每小时更换空气10-15次。
动物可以随意取食Remington碘缺乏饲料#170360(Teklad，Madison，WI)。在圈养的前5天内，动物可以随意饮用经高氯酸盐处理过(400mg/dL NaClO4)的城市自来水。一组大鼠接受正常饲料(Teklad合格的啮齿动物饲料(W)#8728)和城市自来水。在实验开始前，使所有动物适应环境两周。在实验开始前的5天内，每天向动物肌肉内注射悬浮在100μl芝麻油中的雌激素(25μg 17β-雌二醇)。在两周的实验期内，每天注射悬浮在100μl芝麻油中的雌激素(2.5μg 17β-雌二醇)。每隔一天取阴道涂片以确保大鼠在整个实验期间内能够达到恒定的动情期。
通过管饲含有碘化钠和碘酸钠(5/1摩尔比的I-/IO)的水溶液在大鼠中原位产生分子碘，从而使基本上100％施用的碘化物转变成分子碘。每天一次向大鼠给药分子碘。每天早晨取走大鼠的饲料并在10小时后向大鼠给药80μg/kg的分子碘。向对照组大鼠给予相同剂量的碘化物(80μg/kg)。阴性对照由给药自来水的大鼠组成。将大鼠每日称重。在两周的研究结束时，处死动物并将乳腺组织的显微镜切片用苏木精和曙红染色，然后由病理学家进行观察。根据Eskin等描述的方法对乳腺组织进行评分(《生物痕量元素研究》(Biological Trace Element Research)，1995，49卷，9-18页)。
用四组动物进行了实验：(1)未用高氯酸盐处理的正常饲料；(2)碘缺乏，管饲水；(3)碘缺乏，管饲碘化物；(4)碘缺乏，管饲碘。每组有10只动物。对于不同的组，在实验开始和结束时，体重有很小但具有统计学上显著性的差异。但所有的体重均在正常范围内。四组的平均体重如下：(1)开始时，208±5.6；结束时237±7.4；(2)开始时，212±6.3；结束时239±6.8；(3)开始时，214±6.5；结束时235±7.1；(4)开始时，216±6.6；结束时241±6.9。
对乳腺组织的小叶增生、分泌、导管周纤维化和纤维腺瘤变化进行分级。对于小叶增生、分泌、导管周纤维化的分级的评分体系，只有显示中度至重度症状的动物才记为阳性。在部分样品中通过显微镜发现了纤维腺瘤并进行了定量。这些组织学评分的结果如下表所示。
乳腺组织的组织学评分
治疗组   小叶增生   分泌 导管周纤维化   纤维腺瘤
正常饲料     0/10   0/10     0/10     0/10
碘缺乏(管饲水)     4/10   2/10     10/10     3/10
碘缺乏(管饲碘化物)     4/10   4/10     6/10     4/10
碘缺乏(管饲碘)     2/10   3/10     4/10     1/10
已经证实了碘缺乏可以改变大鼠乳腺、特别是肺泡细胞的结构和功能。当通过雌激素进行刺激时，无论在生理上还是在外表上，乳腺对于碘缺乏都是高度敏感的。在大量人类试验中证实，由碘缺乏引起的乳腺发育不良和不标准可以通过碘治疗来逆转。许多研究者都使用大鼠模型作为人纤维囊性乳房综合征的模型。接受正常饲料的大鼠组未出现任何异常症状。用碘缺乏饲料喂养并接受水管饲的大鼠的乳腺组织显示出表明由碘缺乏引起的纤维囊性乳房综合征的不标准的乳腺组织。接受碘化物管饲的大鼠显示出分泌和纤维腺瘤的增加。在Eskin等的实验中也观察到了这种与碘化物治疗有关的乳腺组织分泌和乳腺组织纤维腺瘤的增加(《生物痕量元素研究》(Biological Trace Element Research)，1995，49卷，9-18页)。与碘化物相反，管饲碘化物/碘酸盐混合物(即管饲碘)可以降低增生、分泌、导管周纤维化和纤维腺瘤的发生率。这表明，原位生成分子碘可以逆转纤维囊性乳房综合征。该实验的结果证实，原位产生分子碘是治疗纤维囊性乳房综合征和其它碘缺乏疾病的有效用药程式。
实施例9
制备含有碘阴离子和碘酸根阴离子的颗粒并于40℃评估其稳定性。向Kitchen Aid混合器中加入如下化学物质：100ml去离子水；1.0g碘酸钠；3.63g碘化钠；5.0g三代磷酸钠和一滴氢氧化钠。将这些物质充分混合直至混匀。加入25g羟丙甲基纤维素并混合至均匀。于搅拌的同时缓慢加入450g微晶纤维素。将该颗粒通过5号筛，然后于50℃下真空干燥。干燥12小时后，将物质通过20号筛。
在玻璃小瓶中称量45份1g重的干燥颗粒然后置于40℃的烘箱中。在3个月内，大约每周取出3份样品，将其溶于1升模拟胃液然后测定可被硫代硫酸盐滴定的碘的量。这些测量的结果如下表所示。
在40℃下由碘化物/碘酸盐颗粒产生的可被硫代硫酸盐滴定的碘随时间的变化
天数     1     7     14     21     30     37     44     51     60     67     74     81     88     95
mg/样品     8.7     8.6     8.7     8.7     8.8     8.8     8.7     8.6     8.7     8.7     8.6     8.8     8.7     8.6
实施例10
在特氟隆内衬的有螺旋盖的玻璃瓶中，在200ml SGF(不含胃蛋白酶)制备浓度为5mM的碘酸钠溶液。通过滴管向该溶液中滴加浓的抗坏血酸溶液。每次加入抗坏血酸后，测定碘化物(通过ISE测定)和游离分子碘(通过电位法测定)的浓度。用于测定碘化物和游离分子碘的电极通过特氟隆内衬容器顶部的不透气孔连接。随着抗坏血酸加入量的增加，分子碘的浓度以接近线性的方式增加，直至达到最高2.38毫摩尔的浓度。当分子碘达到最大值后，随着抗坏血酸浓度的增加，其浓度开始下降。在分子碘的浓度达到2.38毫摩尔之前，没有检测到碘化物。碘化物的浓度随着抗坏血酸的增加而增加，直至达到4.82毫摩尔的最大值，此时，无论抗坏血酸如何增加，其量始终保持恒定。
用另一种氧化剂-还原剂对重复该实验。用碘酸盐和硫代硫酸钠代替碘酸盐和抗坏血酸。除了向密封的容器中滴加浓硫代硫酸钠溶液外，其它实验条件完全相同。同样，当分子碘的浓度达到2.26毫摩尔的最大值，然后下降。随着分子碘的浓度从最大值开始下降，碘化物的浓度从0增加至4.7毫摩尔。
实施例11
测定分子碘与总碘的比例随SGF(不含胃蛋白酶)中碘阴离子与碘酸根阴离子比例的变化。进行如下测量以确定不同碘物质的存在：可被硫代硫酸盐滴定的碘、电位分析的分子碘和离子选择性电极测定的碘阴离子。通过测定这三种物质可以计算出基本上全部进入的碘原子。从硫代硫酸盐的值和分子碘的值可以计算出三碘化物和其它多碘化物。将分子碘的质量除以碘化物、分子碘和三碘化物的质量之和得到分子碘与总碘的比例。
碘阴离子与碘酸根阴离子的重量比在0.5-8之间改变。观察到分子碘与总碘的比例的变化如下表所示。
     分子碘与总碘的比例随碘化物/碘酸盐比例(wt)的变化
  碘化物/碘酸盐比例(wt)     0.5     1     2     3     4     5     6     7     8
      分子碘的比例     0.52     0.72     0.89     0.97     0.92     0.76     0.8     0.56     0.50
进一步的实验表明，碘化物和碘酸盐的重量比约为0.78(I-/IO)时，产生的分子碘与总碘的比例为0.8。
实施例12
从Charles River Canada公司(Quebec，Canada)购买体重为200-250g的雌性Sprague-Dawley大鼠。将大鼠完全按照实施例8的描述处理并用高氯酸盐和雌激素进行同样的处理。
通过管饲含有碘化钠和碘酸钠(I-/IO摩尔比5/1)的水溶液对大鼠进行给药，从而使给药的碘化物和碘酸盐在与胃液接触时基本上100％转变成分子碘。每日一次用分子碘对大鼠给药。每天早晨取走大鼠的饲料并在10小时后向大鼠给药三种浓度(0.0010、0.010或0.10mg/kg)的分子碘中的一种。  向对照组大鼠给药碘化物(100μg/kg)。阴性对照由给药自来水的大鼠组成。在4周结束时，处死大鼠并将乳腺组织的显微镜切片用苏木精和曙红染色，然后由病理学家进行观察。按照实施例8的描述对乳腺组织进行评分。
用6组动物进行实验：1-3组每日接受三种分子碘浓度之一；(4)接受未用高氯酸盐处理的正常饲料；(5)接受碘缺乏的饲料，管饲水；(6)接受碘缺乏的饲料，并给药碘化物(100μg/kg)。在整个研究过程中，所有大鼠的体重均在正常范围内。按照实施例8的描述对乳腺组织的小叶增生、分泌、导管周纤维化和纤维腺瘤变化进行评分。在部分样品中通过显微镜发现了纤维腺瘤并进行了定量。这些组织学评分的结果如下表所示。
                         乳腺组织的组织学评分
治疗组   小叶增生   分泌 导管周纤维化   纤维腺瘤
分子碘1μg/kg     4/10   6/10     6/10     4/10
分子碘10μg/kg     2/10   4/10     4/10     1/10
分子碘100μg/kg     2/10   3/10     2/10     1/10
正常饲料     0/10   0/10     0/10     0/10
管饲水     4/10   1/10     10/10     5/10
管饲碘化物     4/10   5/10     5/10     3/10
保持正常饮食的大鼠未出现异常的临床症状。正如所预期的，用碘缺乏饲料喂养并且未接受治疗(水管饲)的大鼠的乳腺组织的组织学与FBS的一致。每天用碘化物(100μg/kg)治疗不会实质性地减轻纤维腺瘤的形成。每日以浓度为1μg/kg的分子碘治疗不会实质性地减轻纤维腺瘤的形成和导管周纤维化。每日以浓度为10和100μg/kg的分子碘处理可显著地减少纤维腺瘤的形成和导管周纤维化。
实施例13
从Charles River Canada公司(Quebec，Canada)购买体重为200-250g的雌性Sprague-Dawley大鼠。完全按照实施例8和12中的描述使大鼠碘缺乏。向大鼠给药5种不同的组合物：(1)水；(2)0.1mg/kg碘化物(以碘化钠的形式给药)；(3)以0.01mg/kg给药分子碘的矿物油乳液；(4)以0.001mg/kg给药分子碘的矿物油乳液；和(5)以0.10mg/kg给药分子碘的矿物油乳液。
将矿物油(500mL)和阿拉伯胶粉末(125g)在干燥研钵内充分混合。向无菌蒸馏水(250mL)中加入碳酸钠(50mg)和碘化钠/碘酸钠的混合物(I-/IO摩尔比5/1)，然后将该溶液与矿物油/阿拉伯胶混合物充分混合。将形成的混合物在高速搅拌器(Lightnin L1U08型)中乳化。乳化后，加入无菌蒸馏水使终体积为1000mL。对加入三种不同矿物油乳液中的碘化物/碘酸盐的浓度进行计算，以使每mL含有如下三种数值之一：0.25、2.5或25μg碘原子。
每日一次用试验物质对大鼠管饲给药。阴性对照由给药水的大鼠组成。阳性对照由给药碘化物的大鼠组成。在4周结束时，处死大鼠并将乳腺组织的显微镜切片用苏木精和曙红染色，然后由病理学家进行观察。
                   乳腺组织的组织学评分
治疗组   小叶增生   分泌 导管周纤维化   纤维腺瘤
分子碘1μg/kg     5/10   8/10     5/10     4/10
分子碘10μg/kg     3/10   4/10     4/10     1/10
分子碘100μg/kg     3/10   4/10     2/10     0/10
管饲水     5/10   1/10     10/10     5/10
管饲碘化物     4/10   6/10     4/10     3/10
该实验的结果大体上与前述实施例中的观察结果一致，这表明含水组合物是碘化物/碘酸盐混合物给药的令人满意的载体。
实施例14
配制的固体剂型口服药物在其稳定性方面必需满足特定的管理规定。对所述药物稳定性的评估通常同时在室温和升高的温度下进行，以评价所述组合物的实际稳定性。将碘化物溶液和碘酸盐溶液在多种不同的糖上造粒，以评估可接受的药物剂型中这两种化学品的混合物的化学稳定性。使用下列糖：蔗糖、葡萄糖、右旋糖、半乳糖、山梨醇、麦芽糖糊精、果糖和乳糖。
在每种情况下，首先进行造粒的试剂是碘酸钠。在造粒前，将每一种糖与碳酸钠以50/50混合。在碘酸钠造粒后，将糖-碳酸盐混合物于40℃真空干燥至少5天。将颗粒在真空干燥器中室温保存。
然后向预先用碘酸钠造粒的糖-碳酸盐混合物上喷雾高浓度的碘化钠溶液。将碘化钠用喷雾器非常缓慢地喷雾，以喷雾相当于糖重量的约1％的液体量。加入碘化钠后，将糖-碳酸盐混合物于40℃下真空干燥至少1周。碘酸钠的加入浓度为，使碘酸钠在干燥的糖-碳酸盐中的终浓度为大约0.34％(重量)。碘化钠的使用浓度为，使碘化钠在干燥的糖-碳酸盐中的终浓度为大约1.32％。
将糖-碳酸盐混合物于40℃下存放于敞口玻璃容器中，在室温下存放于密封的玻璃容器中。在6个月内，每月一次测定糖-碳酸盐混合物中碘化物和碘酸盐的浓度。碘化物用离子选择性电极测定。碘酸盐通过硫代硫酸盐滴定的方法测定。下面以列表的方式给出了对存放于40℃下的物质进行测量的结果。
          于40℃存放的碘化物/碘酸盐浓度随时间的变化
山梨醇 碘化物   5.26   5.39   5.18   4.9   5.21   5.36
碘酸盐   1.38   1.44   1.39   1.40   1.40   1.41
麦芽糖糊精 碘化物   4.82   5.26   4.96   5.01   4.98
碘酸盐   1.40   1.37   1.38   1.43   1.43   1.40
果糖 碘化物   5.41   5.47   5.34   5.22   5.19   5.36
碘酸盐   1.41   1.40   1.43   1.38   1.40   1.40
葡萄糖 碘化物   5.37   5.05   4.75   5.54   5.48   5.44
碘酸盐   1.37   1.37   1.43   1.38   1.37   1.40
乳糖 碘化物   4.66   5.30   5.02   4.93   4.99   5.15
碘酸盐   1.33   1.41   1.39   1.37   1.38   1.37
右旋糖 碘化物   5.38   5.26   4.93   5.16   5.11   5.25
碘酸盐   1.37   1.39   1.34   1.40   1.37   1.37
蔗糖 碘化物   5.26   4.84   5.33   5.15   5.42   5.14
碘酸盐   1.38   1.37   1.37   1.37   1.33   1.39
半乳糖 碘化物   5.04   5.17   4.88   5.22   4.87   4.91
碘酸盐   1.40   1.37   1.38   1.37   1.43   1.49
以上数据清楚地表明，碘化物/碘酸盐可以以适用于市售药物剂型的方式被稳定。
不应认为本发明受以上实施例的限制。其它实施方案包含在以下权利要求的范围内。

Claims (13)

1.一种用于治疗纤维囊性乳房综合征向哺乳动物给药治疗性碘的组合物，该组合物基本上由包括碘酸盐的可药用氧化剂、包括碘化物的可药用还原剂和可药用载体组成，其中，所述氧化剂和还原剂中至少有一种化合物含有碘物质，并且当与所述哺乳动物的胃中存在的胃液接触时，所述氧化剂和还原剂会发生足够的氧化-还原反应从而在体内产生分子碘，分子碘与总碘的比例在至少0.8以上。
2.权利要求1的非水组合物，其中，所述可药用载体是选自蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、dextrate、右旋糖、葡萄糖、柠檬酸、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、聚乙二醇、硼酸、苯甲酸盐、乙酸盐、油酸盐、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、氢化植物油、羟甲基纤维素、纤维素、磷酸钙、磷酸钠、磷酸钾及其组合物的无毒赋形剂。
3.权利要求1的组合物，其中，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化铵、碘化钙和碘化镁。
4.权利要求3的组合物，其中，所述碘酸盐选自碘酸钙、碘酸钾和碘酸钠。
5.权利要求1的组合物，其中，碘阴离子与碘酸根阴离子的重量比为3.63-1.0。
6.权利要求1的组合物，其中，碘阴离子与碘酸根阴离子的重量比[I-]/[IO]为0.78-6.0。
7.权利要求1的组合物，其中，在给药所述非水组合物前，所述哺乳动物胃中的胃液pH值低于4.5。
8.权利要求2的非水组合物，其中，将碘酸根阴离子和碘阴离子溶于含水组合物中，然后施用到可药用载体上，之后干燥。
9.权利要求1的含水组合物，其中所述氧化剂和还原剂包括分别包含在溶液或乳液中的碘酸盐和碘化物。
10.权利要求9的组合物，其中，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化铵、碘化钙和碘化镁。
11.权利要求9的组合物，其中，所述碘酸盐选自碘酸钙、碘酸钾和碘酸钠。
12.权利要求9的组合物，其中，碘阴离子与碘酸根阴离子的重量比为3.63-1.0。
13.权利要求9的组合物，其中，碘阴离子与碘酸根阴离子的重量比[I-]/[IO]为0.78-6.0。
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