KR20010030861A

KR20010030861A - 분자 요오드의 경구투여용 제약 조성물

Info

Publication number: KR20010030861A
Application number: KR1020007003542A
Authority: KR
Inventors: 용준 두안; 존 힉키; 릭 파나쿠치; 잭 케슬러
Original assignee: 심볼론 코포레이션
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2001-04-16
Also published as: NO20001673D0; NO20001673L; JP4187410B2; DK1024815T3; AU1122799A; CA2301503A1; WO1999021567A1; CN1272789A; IL134778A0; AU750627B2; RU2213564C2; DE69811105T2; EP1024815B1; CN1150904C; ES2191973T3; CA2301503C; US5885592A; BR9812588A; KR100412219B1; EP1024815A1

Abstract

본 발명은 포유류 동물의 질병치료용 요오드 치료제의 투여 방법에 과한 것이다. 본 발명은 포유류 동물의 위 중에 존재하는 위액과 접촉 후 산화-환원 반응을 일으키는 요오드종의 산화제 및 요오드 환원제를 포유류 동물에 먹이는 단계로 이루어진다. 이는 분자 요오드가 생체 내에서 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 최소한 0.8이상으로 생성되게 한 것이다.

Description

분자 요오드의 경구투여용 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF MOLECULAR IODINE}

유기 결합 요오드, 무기요오드와 분자 요오드를 포함하는 요오드(I₂)는 인간의 질병들을 치료하는데 사용되어 왔었다. 요오드를 함유하는 화합물은 거담제로서 광범위하게 쓰여져 왔다. 미국 특허 제 4,187,294;4,338,304호와 4,394,376호는 고콜레스테롤혈증, 당뇨와 고지혈증의 치료를 위한 단백질 결합 요오드를 함유한 합성물을 나타내며, 미국 특허 제 4,259,322호에서는 요오드산 나트륨을 함유하는 결핵의 약물이 기재되어 있다. 가장 최근에, 미국 특허 제 4,816,255, 5,1711,582, 5,,250,304 및 5,389,385호에서 각종 인간 질병을 다루기 위해 인간 내 경구 투여용 수중 요오드 원소 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제 5,589,198호에서 낭양 변성 섬유종 유방 증후근 치료에서 제약적으로 바람직한 매체를 가진 요오드 원소 또는 "요오드 금속" 사용성의 잇점이 기재되어 있다.

많은 종래 기술문학은 요오드를 부정확한 방법으로 칭하고 있다. 요오드라는 말은 요오드 원자를 포함한 몇 개의 뚜렷한 화학종들을 칭하기 위해 기술문학에서 사용되어 왔다. 뚜렷하며 물질적으로 다른 속성을 가진 많은 각종 화합물은 요오드를 함유한다. 예를 들면, 요오드 살균에 관한 기술문학에서 각종 요오드종의 살균력이 상당히 차이 있음을 명백하게 보여준다. 요오드화물(I^-)은 만일 살균 활성이 있더라도 거의 살균 활성을 가지고 있지 않은 반면, 분자 요오드는 활성적인 살균제이다. 독소학 분야 (R. C. Haynes Jr and F. Murad, "Thyroid and Antithyroid Drugs"in Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. A. G. Gilman et al., 7th ed., pp. 682-815,1985, W. B. Saunders, Philadelphia)에서 전통적으로 분자 요오드와 요오드화물은 동등한 독소 특성들을 가진다고 믿어 왔음에도 불구하고, 어떤 직접적인 실험도 이 가정을 지지하기 위해 사용되지 않았다. 사실, 이들 각기 다른 요오드종의 독성과 치료 효과는 살균 활성이 다르듯이 상당히 다양할 수 있다. 불행하게도, 요오드에 대한 제약 기술학에서 요오드 원자를 포함하는 많은 각종 화학종의 속성사이의 명백한 특성을 이끌어 내지는 못하였다.

요오드 제약 투여에 대한 가장 심각한 우려는 독성 반응에 대한 잠재성에 관한 것이다. 이 문제에 관한, 요오드화물은 "요오드화물 독성"이나 "요오드 중독"에 책임을 진 요오드 형태라고 믿는다. 환자가 바람직하지 못하게 요오드화물과 반응할 것인지를 예측하는 방법은 없으며, 개인별로 시간에 따른 요오드화물에 대한 반응 감수성이 다양할 수 있다. 요오드 중독은 연속적인 증상을 가져올 수 있다. 증상으로서는 구강과 식도의 달아오름, 치아와 잇몸의 염증, 타액의 증가, 비염, 호흡기도의 자극, 기침, 두통, 샘(gland)확대, 인두, 후두, 및 편도선의 염증, 피부 손상, 위액 자극, 설사, 열, 식욕 부진 및 우울증이며, 심하면, 때때로 치명적인 발진 요더마(ioderma)가 생길 수도 있다. 본질적으로, 인간이 요오드화물을 FDA 조사자들(J.A. Pennington, "요오드 독성 보고서 검토(A review of iodine toxicity reports)":, J.Am. Dietetic Assoc., Vol.90, pp. 1571-1581)이 설정한 범위 (하루에 0.150 ~ 1.0 mg)를 초과해서 소비한다면 건강위험 수위를 나타낸다.

분자 요오드 및 요오드화물에 관련된 구강 독성에 대한 과학적 연구는 1990년대 초반에 수행되었다.(Karla Thrall, Ph. D. Thesis, "Formation of Organic By-Products Following Consumption of Iodine Disinfected Drinking Water", Summary and Conclusion Section, Oregon State University, Department of Chemistry, 1992). 이들 연구는 요오드화물 및 분자 요오드가 독성학적으로 생리학적으로 동등하다는 종래에 널리 알려진 믿음을 시험하기 위한 실험을 구체화하였다. 포유류 동물 갑상선의 중량이 요오드 조성물의 독성을 평가하기 위해 이들 연구에서 사용된 하나의 핵심 진단 측정 수단이다. 수컷 래트에 반상습적인 요오드화물의 투여는 요오드화물 농도 10 mg/kg에서, 갑상선 중량을 증가시켰으며, 분자 요오드는 농도 100 mg/kg에서 조차, 갑상선 중량에 영향을 미치지 못하였다(Sherer et al., Journal of Toxicology and Environmental Health, Vol. 32, pp. 89-101,1991). 이 Sherer에 의한 연구는 동물이 몸 중량 kg당 10mg의 분자 요오드의 반복적인 일일복용에 접할 때까지 안정된 형세의 갑상선 호르몬은 증가하지 않았다. 이 연구에 의해 요오드화물은 포유류 동물 내에서 분자 요오드로부터 10 배미만의 상응하는 효과인 농도에서 갑상선 중량에 영향을 미칠 수 있다. 다른 표현으로, 경구로 투여된 요오드 조성물로서 동물 갑상선 기능에 영향을 미치기 위해서는 요오드화물보다 분자 요오드가 10배가 더 필요하다는 것이다.

인간의 몸은 대체로 18 ~ 20 mg의 요오드를 함유한다. 요오드는 티록신이나 트리아이오도티로린의 하나의 필수적 구성물이다. 이 호르몬은 정상적 신진 활동을 유지함에 있어 필수적이며, 이들은 거의 모든 포유류 동물 세포에 영향을 미친다. 요오드 과잉은 갑상선 호르몬의 불평형을 초래할 수 있다. Sherer et al.에 의한 연구에서 요오드화물과 비교된 분자 요오드에 의해 드러난 갑상선상의 독성경감은 경구용 요오드 제약을 고안하는데 있어 중요한 관계를 내포하고 있다. 이 연구는, 모든 기타 요소를 동등한 상태에서, 분자 요오드는 경구용 약품을 위한 바람직한 형태라는 것을 나타낸다. 이는 상기 요오드 제약의 장기적 투여를 요구하는 질병 상태에서도 유효하다.

요오드와 여성 유방 건강에 관련된 초기 관찰이 1896년 Beatson박사에 의해 행해졌는데, 그는 많은 양의 탈수된 갑상선을 사용하여 전이 유방암을 치료하였다. 탈수된 갑상선은 풍부한 단백질 결합 요오드를 함유한다. 요오드 겹핍성과 양성 유방 형성장애의 초기 관련이 1966년 임상의학자에 의해 보고되었는데, 여기서 dysplastic mastodynia를 앓고 있는 여성들이 요오드의 치료에 의해서 71%의 향상을 보였다고 보고했다(Vishnyakova V.V. et al., "On the Treatment of Dyshormonal Hyperplasia of Mammary Glands", Vestin. Sakad. Med. Mauk. S.S.S.R., Vol. 21:p.19, 1966). 고농도의 요오드화물을 함유하는 사르가슘(Sargassum)과 같은 전통 중국 약재를 사용한 유방 형성장애증의 치료는 65.4%의 치료율을 제공 해왔다. Ghent(미국 특허 제5,389,385호와 5,589,198호)는 각종 인간 질병을 치료에 요오드 원소의 사용을 개발하였다. 과학기술은 몇 개의 다른 형태에 있는 요오드가 많은 다른 포유류 동물 질병들에 대해 효과적인 치료제라는 명백한 증거를 제공한다.

낭양 변성 섬유종 유방 증후근의 동물 모델은 40년에 걸쳐 연구되었다. "요오드 결핍 래트 모델"은 요오드 결핍과 유방 형성장애를 상호 연관시키기 위해 사용되어왔다. 몇몇의 연구는 요오드가 유방 형성장애를 역전환시킬 수 있다는 것을 나타내는 증거를 제공한다. 인간에 대한 연구는 몇 달에 걸친 요오드 치료 후 낭양 변성 섬유종 유방 증후근을 향상시키거나 완전히 제거해준다는 것을 보여주었다. 요오드로 치료된 기타 포유류 동물 질병들은 난소낭, 월경전 증후근, 자궁암 및 자궁내막증등을 포함한다.

본 발명은 본래의 포유류 동물의 위액 중 분자 요오드 생성 방법에 관한 것이며, 이 분자 요오드는 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 조절 비율이 최소한 0.80 ~ 1.0 이상으로, 0.9~1.0이상이 바람직한 질병치료용 요오드 치료제로서 만성 또는 급성 투약을 필요로 하는 낭양 변성 섬유종 유방 증후근 뿐만 아니라 기타 다른 질병 치료에 있어 하나의 효과적인 치료제로 사용된다. 본 발명은 제약 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 포유류 동물의 경구로 투여될 수 있고, 포유류 동물의 위 중의 위액과 접촉했을 때 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 최소 0.8을 갖는 효과적인 요오드 치료제를 생산한다. 본 발명의 방법과 경구 제약 조성물은 포유류 동물의 위 내의 위액과 접촉했을 때에만 분자 요오드를 내부에서 생성하며, 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 최소 0.8이다.

도 1은 요오드산 나트륨이 20 밀리몰랄의 농도가 될 때까지 첨가되면서 0.375 밀리몰랄의 요오드산 나트륨 용액으로부터 형성된 유리 분자 요오드의 농도를 나타낸다. 또한, 도 1은 분자 요오드로 산화되지 않은 요오드화물의 농도를 나타낸다.

본 명세서, 실시예, 및 청구범위에 사용된 특정 용어들을 아래와 같이 정의한다.

본 명세서에 사용된 "분자 요오드"란 2가분자 요오드이며, 화학기호 I₂로 나타내며, 액체로 존재한다.

본 명세서에 사용된 "요오드 원소"란 고형 이분자 요오드를 의미하며, 화학기호 I₂로 나타낸다.

"요오드산염" 또는 "요오드화물"이란 화학기호로 I^-로 나타내는 종을 칭하며, 요오드화물에 대한 바람직한 역이온으로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 동종을 포함한다.

삼요오드화물이란 용어는 화학 기호 I로 나타내는 종을 칭한다. 삼요오드화물이 하나의 요오드화 음이온과 하나의 분자 요오드가 질량작용 법칙에 의한 상호작용으로 형성되어 지고, 삼요오드화물이 하나의 요오드산염과 하나의 분자 요오드로 재빨리 분리된다는 것은 당업자들에게 인지되어 있다.

본 명세서에 사용된 "전체 요오드"란 다음의 요오드종을 칭한다: 여기에 분자 요오드, 요오드화물, 유기 복합형태 요오드, 공유결합 형태 요오드, 요오드산염, 삼요오드화물, 5원소이상의 요오드를 함유하고 있는 폴리요오드 및 요오드 원소 등을 말한다.

본 명세서에 사용된 "요오드의 생성율"이란, 분자 요오드가 액체 상태에서, 특히 포유류 동물의 위에서 형성되는 비율을 칭한다.

본 명세서 사용된 "분자 요오드의 비율"이란, 요오드화물, 삼요오드화물, 및 요오드 원자 5이상을 포함하는 폴리요오드와 같은 모든 기타 요오드종에 대한 분자 요오드(I₂)의 비율을 칭한다.

요오드 원소는 고금속 광택을 가진 청흑색의 크리스탈로서 시판된다. 분자 요오드의 바람직한 경구용 조성물을 조제하는데 있어 중요한 어려움은 이 원소의 기초적 물리 화학에 관련된 것이다. 요오드 원소의 모든 고형 형태들은 승화되는 즉시 보라색 증기를 생성한다. 사실, 대기중 요오드는 지구 요오드 사이클의 중요한 성분이다. 불행하게도, 요오드 원소의 승화 용이성은 제약 조제에 있어 활성 구성물 그자체로서 사용을 복잡하게 하거나 방해하는 고유의 불안정성을 암시한다. 기타 화학물은 분자 요오드를 함유한 안정한 제조물을 제공하기 위해 요오드 원소와 일정 형태로 결합된다. 포유류 동물의 질병들을 치료하기 위해 사용된 경구용 요오드 조성물에는 3가지의 다른 형태 또는 분류로 나누어지는데, 이들은 (1) 공유결합과 소수성/이온 복합체, 모두를 포함하는 유기 결합 요오드, (2)무기 요오드, 및 (3) 수성 분자 요오드들이다.

요오드 영양보충물로서 "레벨 없이" 사용되었던 유기 요오드 화합물은 방사선 조영제(radiopaque 화합물)영역 내에 사용을 위해 고안된다. 예를 들면, 림프샘엑스선촬영선은 림프절의 수술절단의 교시로서, 림프시스템의 비정상성을 간파 및 평가하기 위해 사용된다. 요오드를 기본으로 한 라디오파퀘 조성물은 몇몇의 다른 진단 절차에서 상기와 같이 적용된다(즉, 담낭X선촬영법, 척추X선촬영법, 요도X선촬영법, 혈관X선촬영법, 담관X선촬영법 등). 다수의 다른 유기 요오드 조성물은 이러한 목적으로 사용되어왔다. 여기에는 β-(3-아미노-2,4,6-트리아이오도페닐)-α-에틸프로피온산, 아이오도페닐운데실레이트, 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-벤코에이트, 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-벤조익산, 및 에트아이오디즈드 오일 등을 포함한다. 이들 조성물중 요오드 원자는 유기 분자와 공유결합 된다. 단백질 결합 요오드, 탈수된 갑상선, 및 달걀에 대사적으로 혼입된 요오드를 포함하는 유기 요오드의 기타 형태는 치료제로서 사용되어왔다.

경구용 치료제로서 사용된 무기 요오드 조성물은 요오드산나트륨 또는 요오드산칼륨, 요오드 팅크제 또는 루골(Lugol) 용액, 및 요오드화물을 산출하는 유기 요오드화물을 포함한다. 이들 종의 수성 조성물은 특성상 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 아주 낮은 비율, 및/또는 예측할 수 없는 비율을 포함한다. 사실, 이들 조성물은 기타 요오드 형태보다 몰랄(Molar) 기초 하에 더 적은 분자 요오드를 보편적으로 함유한다. 예를 들면, 루골 용액은 대략 129,000 ppm의 전체 요오드를 포함하지만, 170 ppm, 또는 0.0013 비율의 분자 요오드를 함유한다.

분자 요오드의 순수 수용액은 상업적으로 존재하지 않는다. 분자 요오드는 수중에서 불안정한 것으로 알려져 있으며, 이러한 불안전성은 pH과 상관한다. 분자 요오드는 물에 의해 가수분해되고, 수성 시스템중, 하기 방정식 1 ~ 3에서 나타난 일련의 반응이 일어난다.

I₂+ H₂O = HOI + I^-+ H⁺(1)

3HOI = IO + 2I^-+ 3H⁺ (2)

I₂+ I^-= I (3)

최소한 0.8 비율의 분자 요오드를 함유하는 안정된 수용액을 만드는 것이나 병에 담아 두는 것은 불가능하다. 임상 적용을 위해, 이 한계는 종래에 분자 요오드를 사용하거나 소비하기 바로 전에 요오드 수용액을 조제하여 섭취하므로서 다루어져 왔다. 요오드 원소는 물에 아주 서서히 용해된다. 요오드 원소를 용해시키기 위한 필요한 긴 시간은 위의 방정식 1에서 보여준 바와 같이, 물과의 반응에 의해 다소 초기에 형성된 분자 요오드의 손실을 야기한다. 결과적으로 이 방법의 사용상 용이성과 지속성의 문제가 있는 것이다. 각종 독성 특성을 가진 몇몇 다른 제약적인 활성제를 함유하고 있는 조성물은 제약제로서 바람직하지 않다.

이상적인 약품은 독성 효과를 일으킴 없이 모든 환자들에게 바람직한 효과를 제공하는 것이다. 약품의 바람직하고, 바람직하지 않은 효과사이의 관계는 치료학적 지수나 선택도를 규정짓는다. 약품에 대한 치료학 지수는 자주 중간 효과 함량에 대한 중간 독성 함량의 비율로 나타내고 있다. 임상 연구에서, 약품 선택도는 약품의 치료 투여량에 의해 생성되는 역효과의 본성과 역부작용을 가진 환자들의 비율에 의해 산출된 역효과의 형태나 본성을 요약함으로서 간접적으로 자주 표현되고 있다. 각각 별개의 요오드종들은 각기 다른 경구성 독성과 치료지수 특성을 나타내고 있기 때문에 하나의 별개의 약품으로서 고려되어 져야 한다. 그러므로 하나의 바람직한 요오드 치료제는 하나의 조성물이며, 이 조성물 중에 존재하는 전체 요오드 원소들 모두 또는 거의 모든 대부분이 바람직한 형태에 있다.

종래의 기술에서 많은 질병에 있어 분자 요오드가 효과적인 치료약이라는 것을 기재하고 있다. 예를 들면, Eskin et al. (Biological Trace Element Research, Vol. 49, pp.9-18,1995)에서 분자 요오드는 "요오드화물보다 유선 중에 관 과형성증 및 소엽주위 섬유증을 감소하는데 탁월하게 더욱 효과적이다"라고 밝혔다. 과학 기술학에서도 요오드화물의 경구용 독성이 분자 요오드보다 크다고 진술하였다. 이것을 또 달리 진술하면, 동물과 인간에 대한 종래의 해당기술에 의하면 경구용 투여에 있어 가장 좋은 치료제 형태는 분자 요오드라는 것과, 요오드의 최소 독성형태가 분자 요오드라는 것을 보여주고 있다. 그러므로, 종래의 기술학은 바람직한 경구용 요오드 제약 중에 모든 요오드가 분자 요오드이어야 한다는 것을 말해주고 있다. 독성에 대한 특성은 만성적인 투여가 필요한 치료 안정하상에 특히 중요하다.

경구 치료용 요오드 제약의 독성이 직접적으로 존재하는 각종 다른 요오드종들의 비율과 농도에 직접적으로 연관되어 있어서, I₂종의 알려진 불안정성은 바람직한 치료지수를 가진 경구용 요오드 제약 조성물의 발전에 대한 도전을 제시한다. 본 명세서는 안정된 경구용 제약제로서의 분자 요오드의 전달에 있어 종래 기술학에 존재하는 문제점을 극복하는 방법을 기재하고 있다.

본 명세서는 포유류 동물의 경구 투여를 위한 새로운 제약 조성물을 기재하고 있다. 이 조성물은 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8 ~ 1.0으로, 포유류 동물의 위즙에 접촉할 때 효과적인 요오드 치료제로 전환될 것이다. 본 명세서는 만성적 또는 정확한 용량을 필요로 하는 낭양 변성 섬유종 유방 증후근 또한 기타 질병들에 대한 치료를 위한, 위 내의 하나의 효과적인 요오드 치료제를 생성시키는 방법을 교시하고 있다. 본 발명의 경구용 제약 조성물은 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 최소 0.8이상으로 제약적으로 바람직한 용량으로서 포유류 동물의 위 내의 위액과 접촉할 때만 분자 요오드를 생성한다. 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8 이상을 함유하는 안정한 수용액을 제조 및/또는 병에 보관하는 데에 불가능하다는 것을 이해해야 한다.

요오드는 이미 서술된 바와 같이 상온에서 승화되며, 물과 반응한다. 이들 두 특징들은 분자 요오드를 형성하는 것을 아주 어렵게 만들고 있으며, 특히 거의 모든 요오드가 분자 요오드로서 존재하는 조성물을 제조하는 것이 어렵다. 본 발명의 제약적인 조성물은 원위치의 원소적인 요오드나 분자 요오드와 혼입되지 않는다. 본 발명은 분자 요오드를 혼입하는 조성물과 비례하여 현저하게 향상된 안정도를 제공한다. 분자 요오드의 조절은 본 발명에 의해 제공되었고 이것은 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8 ~ 1.0이며, 위액과 접촉시 0.9 ~ 1.0의 비율이 더욱 바람직한 분자 요오드를 생성하는 결과로 이루어진다.

본 발명의 방법에 따르면 요오드 치료제는 포유류 동물에 요오드종들을 위한 산화 환원제의 효과적인 양을 먹임으로서 투여되어 지고 이 산화 환원제는 포유류 동물의 위 내에 존재하는 위액과 접촉시 산화-환원 반응을 초래하여 분자 요오드에 대한 전체 요오드의 비율이 적어도 0.8이상인 분자 요오드가 생성되어 진다.

본 발명의 제약적 조성물은 어떠한 원소적인 요오드나 수용성 분자 요오드와 혼입하지 않는다. 여기에 서술된 조성물들은 분자 요오드의 형성을 발생시키기 위한 위액에 의해 제공된 환경에 의존한다. 본 발명의 조성은 분자 요오드를 생성하기 위해 위액과 반응하는 한 무리의 반응이 없는 성분들의 형태 내에서 제공되어 질 수도 있다. 본 발명의 제약 조성물은 화학포분말소화약제, 캡슐, 정제, 캐플릿, 액체, 에멀전으로 혼입될 수 있고, 따라서, 이들 물리적 형식의 결합들을 사용할 수 있다.

위액과 접촉시 위 내에서 분자 요오드 생성하는 것에 대한 장점은 (1) 안정하고 제약적으로 적합한 조성물을 생산하는 것; (2)분자 요오드의 조절된 용량을 생산하는 것; (3) 분자 요오드가 0.8 이상으로 조절할 수 있다는 것 등이 있다.

위에 서술된 방법들은 취하고자 하는 양만큼 정확한 용량을 취할 수 있도록 해주며, 요오드화물, 삼요오드화물 그리고 폴리요오드와 연관된 원하지 않는 독성 후유증의 감소를 가져온다. 또한, 낭양 변성 섬유종 유방 증후근과 같은 특정한 질병에 대한 치료 효과가 증가된다.

본 출원에 기재된 원래의 방법은 위 내의 분자 요오드의 생성에 대한 시스템을 서술한다. 그러한 조성물을 고안할 때 위액의 조성을 설명하는 것이 필요하다. 위액의 낮은 pH는 이러한 형태의 화학에 영향을 준다. 요오드의 원칙적인 산화 단계들은 -1, +1, +3, +5, 그리고 +7 이다. 이들 단계들을 대표하는 조성물로는 KI, ICI, ICI₃, IF₅그리고 Na₅IO₆각각을 포함한다. 산화물 IO₂는 알려져 있으며, +4 산화 단계를 유일하게 대표하는 것이라고 여겨진다.

분자 요오드 (I₂)는 요오드화물을 산화시키거나 양성 산화 단계를 가진 요오드종들을 감소시키므로서 형성될 수 있다. 대체적으로, 요오드를 함유하는 산화제와 환원제를 사용하는 것은 가능하다. 산성액 내에서 요오드의 다른 산화 단계들을 대한 산화 반응들은 아래에 기재되어 있다.

다른 산화 단계들 내에서 요오드종들은 다양하게 존재한다. 양성 산화 상태들은 주로 무기 종들에서 발견된다. 이들은 산, 염, 산화물, 또는 할로겐 화합물 등이다. 음성 산화 단계들은 요오드화물 염이나 유기 요오드가 화합물의 형태에 있는 요오드종에서 나타난다.

요오드의 산화 단계들이나 이들 단계에서 대표되는 약간의 요오드종들은 하기에 보이는 바와 같다.

+7 : 과옥소산(H₅IO₆), 과요오드산 칼륨(KIO₄), 과요오드산 나트륨(NaIO₄).

+5 : 요오드산 (HIO₃), 요오드산 칼륨(KIO₃), 요오드수소산 칼륨(KHI₂O₆), 요오드산 나트륨(NaIO₃), 오산화요오드(I₂O₅).

+3 : 요오드 삼염화염(ICl₃).

+1 : 요오드 모노브로마이드(IBr), 요오드 모노클로라이드(ICl).

-1 : 요오드산수소산(HI), 요오드산 나트륨, 요오드산 칼륨, 요오드산 암모늄, 요오드산 알루미늄(AlI₃), 삼요오드산 붕소(BI₃), 요오드산 칼슘(CaI₂), 요오드산 마그네슘(MgI₂), 요오드 포름(CHI₃), 테타요오드에틸렌(C₂I₄), 요오드초산, 요오드 에탄올, 요오드무수초산.

분자 요오드는 상기에 제시된 요오드종들을 대한 반쪽반응의 산화-환원 반응에 따른 산화-환원 반응들로 부터 형성될 수 있다. 다른 방법으로 설명하면 다음과 같다: 낮은 산화전위를 갖는 물질은 요오드종들을 분자 요오드로 환원시킬수 있다. 요오드화물 보다 높은 산화전위를 갖는 물질은 요오드화물을 분자 요오드로산화시킬수 있다. 이 식으로 기능할 숙련된 기술로 알려진 많은 화합물들이 있다.

원래의 생성 방법 중 바람직한 하나의 특징은 위 내에 있는 위액과 접촉시 무독의 조성물을 제공하는 것이다. 이 방법의 또 다른 파라미터는 조성물이 위액과 접촉시 분자 요오드를 생성하는 속도이다. 또 다른 중요한 특징은 분자 요오드의 재생산할 수 있는 양질을 제공하는 것이다.

원래의 생성 방법의 적합한 산화제는 과산화수소, 요오드산염, 과산화수소 칼슘과 같은 다른 과산화 알카리염 그리고 요오드화물을 산화시킬 수 있는 과산화물 등을 포함한다.

본 발명에서 바람직한 산화제는 과산화수소이다. 소화되었을때 산화 과산화 작용기의 공급원으로서 작용하는 어떠한 물질인 본 발명에 적합하다. 본 발명의 목적을 위해 여기서 사용되는 "과산화수소 소스(source)"이라는 용어는 어떤 물질 자체를 의미하기도 하고, 또는 과탄산염, 과인산염, 요소과산화물, 페록시산, 알킬과산화물, 페록시산 및 과붕산염을 포함하는 산화 과산화 작용기에 대한 선구물질로서 사용하기에 제약적으로 적합한 결합 내의 물질을 의미하기도 한다. 두개이상의 이들 물질의 혼합물들이 사용될 수도 있다.

본 발명에서 요오드 음 이온과 결합에 사용을 되는 바람직한 산화제는 요오드산염이다. 요오드산염 음이온은 하나의 요오드 원자와 3개의 산소 원자로 이루어져 있고 pH 7.0에서 그것과 연관된 음전하를 갖는다. 요오드산염 소스로는 요오드산 나트륨, 요오드산 칼슘과 요오드산 칼륨을 포함하는 것이 바람직하다. 여기에 사용되며, 발명의 목적을 위한 "요오드산염 소스"란 용어는 어떠한 물질 그 자체일 수 있고, 또는 위액과 접촉시 요오드산염의 전달이나 또는 유리을 위한 전구물질로서 사용하기에 제약적으로 적합한 결합된 물질들을 의미한다.

상기 생성 방법에서 적합한 환원제는 요오드화물, 티오황산 나트륨, 아스코르빈산염, 락토스 및 이미다졸과 같은 단순 환원당과 이 분야에 숙련된 자에게 알려진 기타 환원제등을 포함한다.

분자 요오드를 생성하기 위해 사용된 산화제나 환원제는 캡슐, 정제, 알약등의 제조를 촉진시키기 위해 다른 제약적인 잘 알려진 부형제와 건조상태에서 화합될수 있다. 잘 알려진 무독성 부형제의 예로서 다양한 인산염, 슈크로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 텍스트레이트, 텍스트로스, 글루코스, 구연산, 솔비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 붕산, 로이신, 염화나트륨, 안식향산염, 아세트산염, 올레인산염, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크 및 수소첨가 식물성유 등이 있다. 다른 부형제들은 이 분야에 숙련된 자에서 발생할 것이고 본 출원의 목적을 위해 혼입된다.

상기 바람직한 부형제들은 다음과 같은 특성들을 가져야 한다.: (1)산화와 환원의 안정도에 영향을 주지 않을 것; (2)산화와 환원사이의 상호작용에 간섭을 주지 않을 것 (3) 분자 요오드 생성량에 영향을 주지 않을 것; (4)분자 요오드의 절대 농도에 영향을 주는 방식의 분자 요오드와 물질적으로 반응하지 않을 것: (5)분자 요오드가 위 내에서 형성된 후와 위와 장 내에서 포유류 동물에 의해 분자 요오드가 생성되는 동안에 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 영향을 주지 않을 것.

대체적으로서, 원래의 생성 방법의 성분들을 분말, 캡슐, 정제나 또는 다른 액체와 동시 또는 전 이나 후에 삼켜진 액체 안에 혼입시키는 것이 가능하다. 숙련기술자에게 잘 알려진 액체 조성물들은 요오드화물을 생산하는 반응물들의 안정성이 유지된다면 이의 다양성이 받아들여 진다. 이들 조성물의 예로는 (1) 광유와 같은 끈적이는 소수성 액체 내에 분말들의 현탁액 이나 (2)수상을 갖는 소수성 분자의 유화상태를 포함한다.

분자 요오드를 위한 두 가지 용량범위는 본 출원에서 숙고된다: 지속적인 용량 범위와 정확한 용량 범위. 위 내의 헤리코박터 피로리(Helicobacter pylori)의 존재에 의해 야기된 위궤양의 치료는 정확한 용량을 필요로 하는 질병 단계의 한 예로 볼수 있다. 유방 형성장애의 치료는 만성 용량을 필요로 하는 질병의 예로 볼수 있다. 유방 형성장애의 치료를 위해 하루에 공급되어야 하는 분자 요오드의 양은 하루당 2.0 ~ 7.5 mg의 바람직한 요오드 소비 범위와 함께 100 파운드 암컷 포유류 동물을 기준으로 하여 하루에 0.5 ~ 12.0 mg이다. 바람직하게도, 하루당 225 ~ 1250 ug의 요오드 섭취 범위를 갖는 100 파운드 암컷 포유류 동물에 있어서, 하루당 125 ug~1.5 mg의 분자 요오드양이 공급되어야 유방 형성장애의 예방을 한다.

모든 요오드 제약의 중요한 파라미터는 그의 치료계수이다. 요오드 제약을 위한 치료계수는 상기 제약에 의해 공급되는 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율과 비례한다. 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 높을 수 록 요오드 조성물에 대한 치료계수가 더 높다. 본 발명에서 서술한 요오드 제약에 의해 생성되는 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8~1.0이며, 또한 비율이 0.9~1.0이 바람직하다. 낭양 변성 섬유종 유방 증후근과 같이 요오드의 만성 투여를 필요로 하는 질병에 대한 치료는 비율이 0.95 에서 1.0를 제공하는 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 분자 요오드가 요오드의 최소 독성을 가진 형태이므로 구강 요오드 치료제로서 만성 투여는 분자 요오드에 준해야 할 것이다.

원치 않는 요오드화물로 부터 독성을 제한하기 위해 요오드화물 (분자 요오드의 생성 후에 남겨진)의 농도를 제한하는 것이 필수적이다. 그러한 조성물 중 요오드화물의 양은 정확히 투여될 때 하루에 1,000 ug이하로 공급되도록 해야 하며, 50 ug이하로 공급되는 것을 바람직하다. 따라서, 본 출원에 언급된 바와 같이, 급성 투여량에 있어서, 전체 요오드 20 mg을 함유하는 요오드 제약 중의 요오드화물 농도가 1 mg 이거나 5% 미만이어야 하며, 요오드화물 농도가 150 ug (아니면 0.75%) 이거나 기존에 있는 전체 요오드의 전체 중량에 미만이 바람직하다.

전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.9에서 1.0이 바람직하며, 0.8에서 1.0사이의 비율이 더 바람직하다. 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 높을 수 록 요오드 조성물에 대한 치료계수가 높다.

요오드 생성 속도는 특정한 요오드를 생성하는 화학제와 위액 사이의 접촉 10분 이내에 생성되는 최소한 75%의 분자 요오드의 평형농도와 함께 빨라져야 된다. 만일 정제나 캡슐들이 사용된다면 최소한 70%의 분자 요오드 형성이 위액과 접촉시 45분 이내에 발생하며, 접촉 20 분 이내에 발생하는 것이 바람직하다.

상기 조성물의 안정도는 최소 3 개월동안 또한 우선적으로 6개월동안 25℃ 및 75%의 상대습도에서 적당한 포장안에 보관 후에도 최소한 90%의 분자 요오드 생성력을 보유할 수 있을만큼 이어야 한다. 생성되는 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 저장 동안 물질적으로 변화되지 않는다는 것이 매우 중요하다.

실시예 1

이 실험은 인간 위장을 모의하는 조건 하에 Horseradish peroxidase (HRP)가 사용되어 요오드화물/과산화수소 혼합물의 산화를 촉매시킬 수 있는지를 결정하기위해 고안되었다. 이 실험의 두번째 목적은 그러한 조성물이 점액소의 존재 하에서 조차 위액 중에 분자 요오드을 생성할수 있는지를 결정하기 위한 것이었다.

전체 요오드는 미국 조제서 (USP)에 서술된 바와 같이 티오황 적정법에 의해 측정되었다. 분자 요오드는 고탈디 (Gottardi, W., Fresenius Z. Anal.Chem. Vol. 314, pp. 582-585, 1983)의 방법에 의해 측정되었으며, 이 방법은 산화-환원반응, 요오드화물 농도와 pH의 측정에 의존하고 있다. 두가지 코닝 모델 345 pH 측정기가 백금 참고 전극 (Fisher Cat. No. 13-620-51), 카로멜 전극 (Caromel electrode, Fisher Cat. No.13-620-51)과 요오드화물 선별 전극 (Corning Model 476127)과 결합해서 사용되었고 25℃에 있는 요오드 원소 포화 용액을 사용하여 상기 시스템을 검정하였다.

고추냉이 과산화효소(Horseradish peroxidase)는 과산화수소의 존재 하에서 요오드화물의 산화를 경유하여 요오드의 형성을 촉매하는 것으로 알려져 있다. USP에서 서술한 바와 같이 모의위액 (SGF)는 다음과 같이 준비되어 진다.: 염화 나트륨 20g을 증류수 70mL에 녹인후 팹신 3.2g을 함유한 염산 7.0mL을 첨가하고 증류수를 더하여 총 부피 1000 mL가 되게 한다. 고추냉이 과산화효소(HRP)를 1.0 mg/mL 농도의 SGF에 용해시켰다. HRP의 활성과 406 nm에서의 흡광도가 한시간에 걸쳐 모니터하였다. 406 nm에서, 흡광도가 단 20%의 감소는 HRP의 3차구조가 SGF의 존재 내에서 비교적 안정하다는 것을 나타냈다. HRP가 요오드의 형성을 촉매했던 한시간만에 33%까지 상응적으로 감소 되었다.

구연산 5 g과 구연산 나트륨 1 g을 pH 3.0의 완충액을 만들기 위해 1 L의 물에 혼합시켰다. 10% 돼지 점액소를 함유하는 두번째 동등한 완충액이 준비되었다. 요오드화 나트륨 (1g)과 HRP (5g), 이들 두 분말의 혼합물이 만들어졌고, 지속적으로 하나의 시약으로서 사용되었다. 다음의 반응이 시작되었다. 완충액 500 mL나 10 % 점액소 500 mL가 요오드화물/HRP 혼합물 1.0 g과 30% 과산화수소 1.0 mL를 혼합했다. 분자 요오드 농도는 Gottardi의 방법에 의한 시간의 기능으로서 감지되었다. 8분 경과 후, 완충 조정액에서는 분자 요오드 농도가 30.1 ppm를 나타내며, 10% 점액소 내에서는 같은 반응이 일어나며 38.1 ppm의 분자 요오드 농도를 나타냈다.

이 실험에서 HRP가 위 내에서 과산화수소에 의해 요오드화물의 산화를 촉매하는데 사용될수 있음을 보여주고 있고, 위액에서와 점액소의 존재 하에 분자 요오드를 생성할수 있다는 것을 보여 주고 있다. 10% 점액소의 존재 하에서 다양한 비율의 모의위액 내에서 희석된 루골 용액을 사용한 추가 실험에서는 측정할 수 있는 그 어떠한 분자 요오드도 산출하지 못했다. 이 실험에서 위로 분자 요오드를 전달하는 것과 비하여 위 내에서 분자 요오드를 생성하는 것이 유리할지 모른다는 것을 제시해주고 있다.

실시예 2

이 실험은 차이점들을 비교하기 위해 고안되었다. 인간 위액을 모의하는 환경으로 분자 요오드를 전달하는것과 대조적으로. 두번째 목표는 위 중에 발견되는 환경내의 분자 요오드의 상당한 농도들을 생성 가능성 여부를 확인하기 위한 것이었다. 요오드 조성물의 3가지 다른 형태에 있는 10% 돼지 점액소를 가진 SGF의 영향은 결정지어 졌다. 요오드 용액의 3가지 다른 형태들은 (1) 약 150 ppm의 적정할수 있는 요오드를 전달할수 있는 희석된 루골 용액; (2) 약 150 ppm의 적정 요오드를 전달할수 있는 희석된 10% 폴리비닐피로리돈 요오드; 그리고 (3)약 150 ppm의 적정 요오드를 전달할수 있는 HRP (1.5 mg/L), 요오드화 나트륨(2g/L), 그리고 과산화수소 (0.08% w/v)의 혼합물 등이었다. 분자 요오드의 농도는 이들 세가지의 다른 요오드 조성물에 대해 10% pig 점액소의 부재와 존재 하에서 전위차적으로 결정되어졌고 결과는 아래와 같다.

이 실험은 위 중에 발견된 환경에서 분자 요오드의 상당한 농도를 생성하는 것이 가능하다는 것과 수용액 조성물 중에서 위로 요오드를 전달하는 것과 비교하여 상기 요오드를 생성하는 것이 바람직하다는 것을 보여주고 있다.

실시예 3

이 실험은 요오드산염에 대한 요오드화물의 바람직한 몰랄 비율을 확인하여 적합한 제약 조성물에 혼입시키므로 위액과의 혼합으로 생성된 요오드의 주요한 형태가 분자 요오드인 것을 고안하였다.

SGF를 USP에 서술된 바와 같이 준비하였고, 요오드산 나트륨은 최종 농도 0.375 밀리몰랄로 맞추기 위해 SGF에 희석시켰다. 요오드화 나트륨을 순차적으로 첨가하여 요오드 용액으로 만들어 졌다. 갖가지의 분취량의 요오드화 나트륨을 요오드산염 용액에 첨가하여 첨가된 요오드화물의 농도가 0.25 ~ 3.0 밀리몰랄의 범위에 갖는다. 요오드화물의 첨가 후, 최종 조성물의 분석적인 화학을 측정하였다.

요오드화물 농도 0.0과 1.75mM사이에서 거의 선형으로 분자 요오드 농도는 증가하였고 다시 수평으로 고정되었다. 이러한 현상에 대한 가장 분명한 설명으로서는 대부분 요오드산염이 감소되었었다고 하는 것이고 요오드화물의 추후 첨가는 분자 요오드의 물질 형태를 생산하지 않았다는 것이다. 분자 요오드의 증가 대신에 요오드화물의 농도가 증가되었다. 요오드화 나트륨의 농도는 요오드화 나트륨 농도 1.75~3.0mM사이에서 거의 선형으로 증가되었으며, 반면, 동일한 조건에서 분자 요오드의 농도는 5% 미만으로 증가되었다. 도 1은 이 실험 결과를 나타낸다. 요오드화물 1.75 mM의 입력에 있어서 분자 요오드의 농도는 1.01 mM 였고, 이는 분자 요오드의 이론적인 생산치의 96%에 달하는 것이다.

상기 실험은 요오드산 나트륨 2.5mM을 사용하면서 반복되었고 요오드화 나트륨의 농도의 범위는 0 에서 25 mM사이였다. 상기 결과들을 질적으로 똑 같았다. 요오드화물이 첨가되면서 분자 요오드의 농도는 요오드화물의 농도 0 에서 12.5 mM사이에서 선형으로 증가했다. 대부분의 요오드염이 감소되자 추가로 첨가한 요오드화물은 요오드화물의 농도에 있어서 물질적인 증가를 가져오진 못하였다. 요오드화 나트륨의 농도는 분자 요오드의 상응적인 증가없이 요오드산 나트륨 농도 12.5에서 25.0 mM사이에서 선형으로 증가하였다. 요오드화물 12.5mM을 첨가하므로 요오드화물 농도는 7.17 mM이었으며, 이는 분자 요오드의 이론적 생산량의 95%에 달하는 것이다.

이 결과는 인간 위 내에 발견된 환경 중에서 분자 요오드를 생성하는 것이 가능하여, 요오드화물의 물질 농도가 공급된 화학약품들에서 유래되지 않다는 것을 의미한다. 예를 들면, 요오드산염 0.375mM과 요오드화 나트륨 1.75mM을 사용할때 분자 요오드 농도가 약 1.1 mM이였고, 요오드화물의 농도는 검출되지 않았다. 이와 상응해서 요오드산염이 2.5mM이고, 요오드화물이 12.5mM일 때에, 분자 요오드 농도는 약 7.3mM이였고, 요오드화물의 농도는 감지되지 않았다. 이 실험은 대체로 분자 요오드를 제공하며, 그러므로 요오드화물의 농도를 제한하는 조성물을 제공하기 위해 요오드산염에 대한 요오드화물의 바람직한 몰랄 비율을 확인한다. 만성 투여가 요구되는 질병 상태에 대하여 요오드화물의 농도를 제한하는 것이 중요하다.

실시예 4

스테아린산 마그네슘, 솔비톨, 요오드화 나트륨, 요오드산 나트륨을 포함한 혼합분말이 제조된다. 스테아린산 마그네슘 25g, 소비율톨 1,000g, 요오드화 나트륨 55g, 그리고 요오드산 나트륨 15.75g 등의 각 물질은 분석 저울 (AND Company Ltd., Model FX-3000)에 의해 칭량되었다. 혼합된 분말 1g으로 표준 젤라틴 캡슐을 채우고, 하나의 일회용 건조 카트리지 (Fisher Cat. No. 08-504-14A)를 함유하는 나사마개 광구 폴리에틸렌 병에 담아 둔다. 상기 폴리에틸렌 병들을 75%의 관계 습도내의 40℃에 있는 항온 환경시험실에 놓았다. 3개월 동안, 1주일에 한번씩 3개의 캡슐들을 옮긴 후, 상온으로 오게 한 다음, 자극된 위액에 용해시킨다. 분자 요오드의 농도를 전위차측정에 의하여 용해한 후, 즉시 측정하였다. 분자 요오드의 농도는 3개월 기간 동안 변화되지 않았다. 1일에 측정된 농도 퍼센트는 시간과 대비하여 그래프로 나타내었다. 어떠한 추세도 상기 그래프에 나타나지 않았다.

실시예 5

콩 과산화효소 (E.C. 1.11.1.7)는 원래의 분자 요오드를 생성하기 위해 요오드화물과 과산화수소와 연계되어 사용되었다. 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 측정되었다. 구연산염/탄수화물 완충 중에 몇가지 다른 반응 상태들은 1.7, 4.5 와 5.0 의 pH 값에 설정되었다. pH 5.0에서의 다른 반응물들의 농도는 아래 표와 같다.

pH 5.0에서의 반응은 0.2 ml의 콩 과산화효소 (5 mg/ml)를 더하고 부드럽게 혼합시키면서 시작되었다. 분자 요오드의 농도는 고타알디(Gottardi)의 전위차 적정법에 의해 20 분에서 측정되었다. pH 5.0에서, 3가지 조건들에 대한 분자 요오드의 농도는 다음과 같다: 반응 1은 43 ppm; 반응 2는 51 ppm; 반응 3은 159 ppm 이었다. 이들 세가지 반응에 있어서, 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 각각 1.02, 1.0 그리고 0.94이었다.

다른 반응은 아래와 같은 실험 조건들을 이용하여 pH 4.5에서 시작되었다. 구연산 4.65g, 탄산염 나트륨 2.0g, 요오드화 나트륨 0.252g, 락토피옥시다제 6mg(E.C. 1.11.1.7) 그리고 요소 과산화수소 80mg 등을 물 1200 ml에 첨가한다. 20분 후, 분자 요오드 농도가 고타아르의 전위차 적정법에 의해 172 ppm으로 측정 할 때 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.97이었다.

실시예 6

요오드 제약은 흡수 되어야 치료적인 장점을 제공한다. Ghent (U.S. Pat. Nos. 4,816,255;5,171,582)는 루골용액이 낭양 변성 섬유종 유방 증후근의 치료에 효과적인 치료제라는 것을 보여주었다. 이 실험은 생성된 분자 요오드의 생효용성이 최소한 루골의 생효용성과 같다는 것을 보여주고 있다.

생후 6 ~ 7 주된 150~250g의 체중을 갖는 암컷 스프라구이-다우리(Sprague-Dawley) 래트들을 Charles River Canada, Inc. (Quebec, Canada)로부터 구입하였다. 이들 래트들은 각각 자동수 시스템을 갇춘 스테인레스 와이어 망 바닥으로 된 로덴 케이지에 가두어 졌다. 모든 케이지는 연구 번호, 군, 동물 번호, 성별과 치료요법을 나타내는 색표지된 케이지 카드로 라벨 되어질 것이다. 각 동물들은 도착에 이어 개별적 귀 태그로 뚜렷하게 구별되었다. 이 시험의 환경은 21±3℃, 50±20℃ 관계 습도, 12 시간의 빛, 12 시간의 어둠에 의하여 조절되며, 또한 시간마다 10-15 번의 공기 변화가 있다. 상기 동물들에게 Teklad(Madison Wisconsin) 보증 로덴 규정식(W)#8728와 리비튬(libitum) 등이 제공되었다. 역삼투에 의해 정화되었고 자외선에 의해 처리된 수도물은 리비튬에 제공되었다. 상기 동물들은 실험을 실시하기 최소한 2주전 부터 정해진 환경에 순응하도록 하였다.

각 치료군에 대하여, 래트들에게 250g당 1.0 ml을 투약한다. 요오드를 기본으로 한 약제의 농도는 0.1 mg/kg (낮은 투여량 "L") 또는 1.0 mg/kg(고투여량 "H")이다. 요오드를 기본으로 한 약제의 다양한 형태들이 투약되었다. 루골 용액은 낭양 변성 섬유종 유방 증후근에 대하여 효과적인 치료라고 알려져 있으며, 양성 대조로써 사용되었다. 요오드화 나트륨과 요오드산 나트륨만을 포함한 조성물, 또는 다른 시약과 결합한 조성물들은 실험적 치료로서 사용되었다. 요오드산염에 대한 요오드화물의 비율은 조정되었고, 특히 모든 요오드화물은 분자 요오드로 전환되었다. 실험적 치료로서 (1) 위관으로 강제 급식(gavage-가배지)하기 전에 혼합된 NaI/NaIO; (2) 따로따로 위관에 급식된 0.7% HCl 중에 NaI/NaIO; (3) 전분 1% 중에 NaI/NaIO; 및 (4) 솔비톨 1% 중에 NaI/NaIO 등을 포함한다.

혈액을 치료 전에 동물로부터 채취하였다. 동물들에게 위관으로 강제 급식되고, 혈액을 2시간 후에 채취하였으며, 이때 동물들을 희생시켰다. 혈액은 혈청 샘플을 생산하기 위해 공정하였으며, 이들 샘플들을 냉동시켰다. 상기 냉동 샘플들은 요오드화물에 의해 촉매된 세릭(ceric)과 아비산염의 산화-환원 반응을 이용하면서 분석된다. 이 방법은 혈청으로 흡수되는 전체 요오드의 측량을 제공한다. 이들 측정의 결과는 아래의 표에 나타나 있다.

상기 NaI/NaIO 조성물은 루골 용액과 같거나 또는 이 용액보다 더 큰 양으로 래트에 의해 흡수되었다. 이러한 치료들 내에 요오드가 포유류 동물의 조직에 까지 존재한다는 것을 의미한다.

실시예 7

7일간 투여 실험은 다른 요오드의 농도에서 실행하여, NaI/NaIO 조성물의 정확한 구강 독성을 측정하였다. 20 마리의 스프라구-다우리 암컷 래트들은 각 군에 5 마리씩하여, 4 군으로 나뉘어 졌다. 이들 동물들은 실시예 6에 기재된 바와 같이 선출되고 치료되었다. 래트들에게 하루에 한번씩 NaI/NaIO 조성물이나 물 (대조 군)을 투여하였다. 상기 NaI/NaIO 조성물을 사용시 본질적으로 모든 요오드 원소들이 분자 요오드로 전환되도록 제제하였다. 세가지 치료 군 내에 사용된 투여 범위들은 (1)0.1 mg/kg; (2)1.0 mg/kg 그리고 (3)10 mg/kg 이다. 각 동물은 250g당 2ml씩 투여 되었다.

치료 기간 동안, 임상 소견(불건강, 행동의 변화 등등)이 하루에 두번씩 케이지 옆에서 측정되어졌다. 예비 치료 기간 동안 및 치료 말기에 안저검사경과 생체현미경 검사 등을 모든 동물들에게 행하였다. 동물들은 치료 완성시 메톡시플루란으로 안락사시켰다. 희생 후, 즉시 시체 해부 검사를 행했다.

어떤 동물도 임상적으로 비정상적인 소견을 보이지 않았다. 해부 검사시, 어떤 비정상 소견도 관찰되지 않았다. 고 용량의 요오드화물/요오드산염은 급성 독성을 야기시키지 않았다.

실시예 8

체중 200 ~ 250g의 암컷 스프라구이-다우리 래트들을 찰리스 리버 캐나다 (Quebec, Canada)에서부터 구입하였다. 이들 래트들은 각각 자동수 시스템을 갇춘 스테인레스 와이어 망 바닥으로 된 로덴 케이지에 가두어 졌다. 이 시험의 환경은 21±3℃, 50±20℃ 관계 습도, 12 시간의 빛, 12 시간의 어둠에 의하여 조절되며, 또한 시간마다 10-15 번의 공기 변화가 있었다.

상기 동물들에게 Remington 요오드 결핍 규정식 #170360(Teklad, Madison, WI)를 리비튬으로 주어졌다. 동물들이 감금된 상태에서 초기 5일 동안 과염소산염으로 처리된 수도물(400mg/mL NaClO₄)이 리비튬에 제공되였다. 하나의 군의 래트들은 정상적인 규정식(Teklad 보증 래트 규정식 #8728)와 수도물이 주어졌다. 이어서, 모든 래트들은 실험시작 2주 전부터 주어진 환경에 친화되도록 하였다. 시험 실시 5일 전 래트들에 매일 100 ul의 참기름 중에 현탁되어 있는 에스트로겐 (25 ug의 17-β 에스트라디올)을 근육 내로 주입하므로 제공하였다. 2주 동안의 실험 기간 동안 100 ul의 참기름에 현탁되어 있는 에스트로겐 (25 ug의 17-β에스트라디올)을 매일 주입하였다. 이틀에 한번씩 질도말표본을 행하여, 래트들이 상기 실험을 통해서 일정한 발정기(estrus)를 받았는지 여부를 확인하였다.

분자 요오드는 본래 투여된 요오드화물의 100%가 분자 요오드로 전환되도록 요오드화 나트륨과 요오드산 나트륨(5/1 몰랄 비율 I^-/IO)을 함유한 수용액의 섭취에 의하여 래트 중에서 생성된다. 래트에 분자 요오드가 매일 1회 투여된다. 음식물은 매일 아침 래트에서부터 제거되고, 10시간 후 각 래트에게 80 ug/kg의 분자 요오드가 투여된다. 같은 양의 요오드화물(80 ug/kg)이 대조 군의 래트들에게 주어졌다. 음성 대조군은 수돗물로 투여된 래트들로 이루어졌다. 매일 래트들의 체중을 측정하였다. 2주 동안에 걸친 실험 후, 래트들을 희생시켰고, 이들의 유선 조직의 현미경절편을 병리학자에 의해 분석되기 전에 헤마톡실린과 이오신으로 착색처리하였다. 포유류 동물의 조직은 Eskin et al. (Biological Trace Element Research, 1995, Volume 49, pages 9-18)에 기재된 방법들에 의해서 평가되었다.

4군의 동물들이 검사되었는데, 이들은 각각 (1)과염소산염 치료를 포함하지 않은 정상적 규정식군; (2)위관으로 물이 강제 급식된 요오드 겹핍군; (3)위관으로 요오드화물이 강제 급식된 요오드 겹핍군; 또한 (4)위관으로 요오드가 강제 급식된 요오드 겹핍군 등이 있었다. 각 군은 10마리를 함유한다. 실험의 초기 및 말기에 각 군에서 몸무게에 따른 작지만 통계적으로 중요한 차이점이 있었다. 그러나, 모든 몸무게는 정상적인 범위 내에 있었다. 4 군의 평균 몸무게는 다음과 같다: (1)초기에 208±7.1, 말기에 237±7.4; (2)초기에 212±6.3, 말기에 239±6.8; (3)초기에 214±6.5, 말기에 235±7.1, 그리고 (4)초기에 216±6.6, 말기에 241±6.9.

상기 포유류 동물 유선 조직은 소엽 과형성증, 분비, 관주위 섬유증 및 섬유선종적 변화에 대하여 분류하였다. 보통 상태에서부터 심각한 상태를 나타내는 동물들에 한하여 소엽 과형성증, 분비 및 관주위 섬유증에 대한 평가 시스템은 양성으로 평가되었다. 현미경섬유선종증은 몇몇의 샘플에서 확인할 수 있었으며, 이의 양을 정하였다. 이 조직학적평가 결과들은 하기 표에 나타나있다.

유선 조직의 조직학적평가
치료군	소엽 과형성증	분비	관주위 섬유증	섬유선종증
정상적 규정식	0/10	0/10	0/10	0/10
요오드 결핍(물 공급)	4/10	2/10	10/10	3/10
요오드 결핍(요오드 이온 공급)	4/10	4/10	6/10	4/10
요오드 결핍(요오드 공급)	2/10	3/10	4/10	1/10

요오드 결핍은 래트의 유선 구조와 기능, 특히 포상세포를 변화시킨다는 것으로 나타났다. 유선이 물리적으로나 외부적으로 에스트로젠에 의해 자극되었을때, 요오드의 결손에 매우 민감해 보인다. 유선 내의 요오드 결핍에 의해 초래된 이형성과 비율정형성은 인간에 대한 광범위한 시험에서 나타난 바와 같이 요오드 치료에 의해 가역된다. 래트 모델들은 인간의 낭양 변성 섬유종 유방 증후근의 모델로서 몇 연구자들에 의해 사용되였다. 정상적 규정식을 위관으로 강제 공급받은 래트군들은 어떤 비정상적인 증상도 보이지 않았다. 물을 위관으로 강제 공급받은 요오드 결핍 규정식에 따르는 래트들의 유선 조직은 요오드 결핍으로 부터 초래된 낭양 변성 섬유종 유방 증후근을 암시하는 비정형성 유선 조직를 암시한다. 요오드화물을 위관으로 강제 공급받은 요오드 결핍 래트들은 분비 및 섬유선종증의 증가를 나타냈다. 이 유선 조직 분비 및 유선 조직 섬유선종증의 증가는 Eskin et al. (Biological Trace Element Reserch, 1995, Volume 49, pages 9-18)이 실행한 실험에서 이미 관찰되었다. 요오드화물에 비하여, 위관으로 강제 공급되는 요오드화물/요오드산염 혼합물(예를 들면, 위관으로의 강제 요오드 공급)은 과형성증, 분비, 관주위 섬유증 및 섬유선종증의 발생율을 감소시켰다. 이는 원래의 분자 요오드의 생성은 낭양 변성 섬유종 유방 증후근을 가역시킬 수 있다고 의미한다. 상기 실험 결과는 원래의 분자 요오드의 생성은 낭양 변성 섬유종 유방 증후근과 요오드 결핍 질병 증세들의 치료에 대한 효과적인 방법이라는 것을 확신시켜 준다.

실시예 9

요오드화 음이온과 요오드산염 음이온을 혼합하는 과립형성이 제조되었고 그의 안정성은 40℃에서 평가되었다. Kitchen Aid 혼합기에 다음과 같은 화학물들을 첨가하였다: 탈염수 100 ml; 요오드산 나트륨 1.0g; 요오드화 나트륨 3.63g; 삼염기성 인산 나트륨 5.0 ml; 또한 산화수소 나트륨 한 방울. 상기 물질들은 잘 섞여질때 까지 혼합시켰다. 이어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 25g이 첨가되었고, 상기 물질을 균질화될 때까지 섞었다. 이 시점에서, 미세결정 셀률로스 450g을 추가로 첨가시켰다. 이 과립형성을 # 5 체에 통과시킨 후, 이를 진공 내에서 50℃ 이상으로 건조하였다. 12시간 동안 이 물질을 건조시킨 후, # 20체에 통과시켰다.

건조된 과립형성의 44가지 샘플들(각각 1g)은 유리병으로 옮겨진 후, 40℃에서 오븐에 놓였다. 3달 동안 거의 매주 마다 3 가지 샘플들을 꺼내였으며, 티오황산을 적정할 수 있는 요오드의 양이을 1L의 모의위액에 용해시킨 후 측정하였다. 측정 결과는 아래의 표에 나타나 있다.

40℃에서 시간에 대한 요오드화물/요오드산염 과립형성에 의해 생성된 티오황산을 적정할 수 있는 요오드
일수	1	7	14	21	30	37	44	51	60	67	74	81	88	95
mg/샘플	8.7	8.6	8.7	8.7	8.8	8.8	8.7	8.6	8.7	8.7	8.6	8.8	8.7	8.6

실시예 10

요오드산 나트륨 용액은 테플론으로 라인된 나사마개 유리병에 SGF(펩신없는) 200 ml 내에 5 밀리몰랄의 농도로 조제되었다. 아스코르빅산의 농축액을 튜브로 통해서 이 용액에 액적으로 첨가하였다. 요오드화물(ISE에 의해 결정된)의 농도 및 유리 분자 요오드 (전위차법적으로 결정된)의 농도가 각각의 아스코르빅산의 첨가 후에 결정되었다. 요오드화물과 분자 요오드 측정에 사용된 전극은 테플론으로 라인된 용기의 상단에 인공적으로 만든 공기 밀폐홀을 통해서 접촉되었다. 아스코르빅산이 첨가되면서 분자 요오드의 농도는 최대 2.38 밀리몰랄에 도달할때까지 거의 선형으로 증가했다. 상기 분자 요오드가 최고점에 도달한 후, 그의 농도는 아스코르빅산의 농도가 증가하면서 감소된다. 상기 분자 요오드의 농도가 2.38 밀리몰랄에 도달할때까지 요오드화물은 검출되지 않았다. 상기 요오드화물의 농도는 아스코르빅산의 증가와 함께 4.82 밀리몰랄의 최대에 도달할때까지 증가했고, 이 농도에서는, 아스코르빅산의 증가에 상관없이 계속해서 머물러 있었다.

상기 실험은 다른 산화-환원제를 사용하면서 반복되었다. 요오드산염과 아스코르빅산을 요오드산염과 티오황나트륨으로 치환하였다. 농축된 티오황나트륨이 밀봉된 용기에 액적으로 첨가되어진 것을 제외하고는 상기와 동일한 실험을 반복하였다. 다시 분자 요오드의 농도는 2.26 밀리몰랄의 최대값에 도달한 후, 감소되었다. 분자 요오드의 농도가 최대값에서부터 감소되면서, 요오드화물의 농도는 0에서 4.7 밀리몰랄로 증가했다.

실시예 11

전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율은 SGF(펩신없는) 내의 요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온의 비율의 함수로서 결정되었다. 티오황 적정가능한 요오드, 분자 요오드의 전위차분석 및 요오드화 음이온의 이온선별선택전극 결정 등의 측정을 행하여 각기 다른 요오드종들의 존재를 확인하였다. 이것은 특히 요오드 원자들의 모든 입력 질량이 이들 세가지 종들의 측정에 의해 결정된다는 것이 확인되었다. 삼요오드화물과 다른 폴리요오드는 티오항산염 값과 분자 요오드 값으로부터 계산되었다. 요오드화물, 분자 요오드 그리고 삼요오드화물의 질량을 합하여, 분자 요오드으로 나누어서 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율을 결정하였다.

요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온의 중량 비율을 0.5 ~ 0.8로 변화를 주었다. 하기의 표에서 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 다채롭다는 것을 나타냈다.

추가 실험에서 반응물인 요오드화물과 요오드산염에 대한 중량 비율 약 0.78 (I^-/IO)은 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율 0.8을 산출하였다.

실시예 12

체중 200 ~ 250g의 스프래규-다우리 암컷 래트들을 찰리스 리버 캐나다, 잉크 (퀴벡, 캐나다)에서 구입하였다. 상기 래트들은 실시예 8에서 상술된 바와 같이 행하였으며, 또한 과염소산염과 에스트로겐 투약에 대해 동일한 방법으로 처리하였다.

각 래트은 요오드화 나트륨과 요오드산 나트륨 (5/1 몰랄 비율 I^-/IO)이 함유된 수용액을 래트들의 위관에 공급하므로 투약되어 본래 100%의 투여된 요오드이온과 요오드산염이 위액과 접하면서 분자 요오드로 전환되었다. 이들 래트들에게 매일 한번씩 분자 요오드를 투약시켰다. 음식물은 매일 아침 래트에서부터 제거되고, 10시간 후 각 래트에게 0.0010, 0.010, 0.10 mg/kg 농도의 분자 요오드 중 하나를 투여하였다. 요오드화물(100 ug/kg)의 투여량이 대조 군의 래트들에게 주어졌다. 4주 후, 래트들을 희생시켰으며, 이들의 유선 조직의 현미경절편을 병리학자에 의해 분석하기 전에 헤마톡실린과 이오신으로 착색처리하였다. 유방 조직은 실시예 8에서 기재된 바와 같이 아래의 표와 같이 평가되었다.

6개의 동물 군들을 시험하였다: #1-3 군들은 세가지 분자 요오드의 농도 중 하나를 매일 투여받았다; #(4)은 과염소산염으로 처리하지 않은 정상적 규정식을 받았으며; #(5)는 물 가배지를 통해 요오드 겹핍 규정식을 받았고; #(6)은 요오드 결핍 규정식을 제공받았으며, 요오드화물(100 ug/kg)을 투여 받았다. 모든 래트의 체중이 이 연구에 걸쳐 정상적인 범위 내에 있었으며, 상기 포유류 동물의 조직은 실시예 8에서 상술한 것과 같이 소엽 과형성증, 분비 및 관주위 섬유증 변화에 대해 평가되였다. 현미경섬유선종증은 몇몇의 샘플에서 확인할 수 있었으며, 측량되었다. 이 조직학적평가의 결과는 아래 표에 나타나 있다.

정상적 규정식을 제공받았던 래트들은 임상적으로 비정상적인 소견을 나타내지 않았다. 예상했던 대로, 치료(물 가배지)를 받지않고 요오드 결핍 규정식을 받았던 래트들에서는 포유류 동물 조직의 조직학이 FBS와 일치하다는 것을 나타냈다. 요오드 (100 ug/kg)로서의 매일 치료는 실질적으로 섬유선종증의 형성을 완화시키지 못하였고, 분자 요오드의 농도 1 ug/kg로서의 매일 치료도 실질적으로 섬유선종증과 관주위 섬유증의 형성을 완화시키지 못하였다. 그러나, 분자 요오드 농도가 10 에서 100 ug/kg으로의 매일 치료는 섬유선종증과 관주위 섬유증의 형성을 크게 감소시켰다.

실시예 13

체중 200 ~ 250g의 스프래규-다우리 암컷 래트들을 찰리스 리버 캐나다, 잉크 (퀴벡, 캐나다)에서 구입하였다. 상기 래트들을 실시예 8 ~ 12에서 상술된 바와 같이 동일한 방법을 사용하여 요오드 결핍하게 처리하였다. 또한, 이들 래트들을 5 가지의 다양한 조성물, 예를 들면 (1) 물; (2) (요오드화나트륨의 형태로 전달된)요오드화물 0.1mg/kg; (3) 분자 요오드를 0.01mg/kg의 농도에서 전달한 광유 에멀전; (4) 분자 요오드를 0.001mg/kg의 농도에서 전달한 광유 에멀전; 또한 (5) 분자 요오드를 0.10mg/kg의 농도에서 전달한 광유 에멀전으로 투약하였다.

광유(500mL)는 된반죽물 내에서 분말 아카시아고무(125g)와 완전히 혼합되었다. 탄산 나트륨(50mg) 및 요오드화 나트륨/요오드산염의 혼합물(5/1 몰랄 비율 I^-/IO)이 무균 증류수(250mL)에 첨가되고 이 용액을 광천수/아카시아 혼합과 완전히 혼합시켰다. 최종 혼합물은 고속 혼합기(Lightnin Model L1U08) 내에서 유화되었다. 상기 혼합물을 유화시킨 후, 무균 증류수를 첨가하여 최종 용량을 1000mL이 되게 하였다. 세 가지의 다른 광유 에멀전에 첨가된 요오드화물/요오드산염의 농도를 측정하여, 1mL이 요오드 원자 0.25, 2.5 또는 25ug 중 어느 하나를 함유하게 한다.

각 래트는 하루에 한번씩 가배지에 의해 각 시험 약품으로 투약되었다. 음성 대조군은 물로 투약된 래트들로 이루어졌으며, 양성 대조군은 요오드화물으로 투약된 래트들로 이루어졌다. 4주 후, 래트들을 희생하였고, 유선 조직의 현미경 절편을 병리학자에 의해 분석하기 전에 헤마톡실린과 이오신으로 착색처리하였다.

상기 실험의 결과는 상기 실시예에서 관찰된 것과 대체로 일치하므로, 물의 조성물은 상기 요오드화물/요오드산염 혼합물을 위한 적합한 부형제라고 암시한다.

실시예 14

고형 투약 형태로 제제된 구강 제약은 그의 안정성에 대한 특정한 규제지침에 충족시켜야된다. 이러한 제약의 안정성은 상온 및 높여진 온도 모두에서 전형적으로 평가되여, 상기 조성물의 실사회 안전성을 평가한다. 요오드 용액 및 요오드산염 요액은 몇몇의 다른 당류 위에 과립형성되어, 허용가능한 제약 투여 형태인 이 두가지 화학물의 결합의 화학적 안정성을 평가한다. 다음과 같은 당류가 사용된다: 슈크로스, 글루코스, 텍스트로스, 갈락토스, 솔비톨, 말토덱스트린, 프락토스 및 락토스.

각 경우에는, 첫번째 작용물질로 과립형성되는 것은 요오드산 나트륨이다. 각 당은 과립형성 전에 50/50 혼합물 비율로 탄산 나트륨과 화합한다. 요오드산 나트륨의 과립형성 후, 각 당-탄산염 혼합물은 40℃에서 적어도 5일 동안 진공·건조된다. 과립형성들은 상온 상태에서 진공건조기 내중 저장된다.

요오드화 나트륨의 고농도 용액은 이어서 이미 요오드산 나트륨으로 과립형성된 당-탄산염 혼합물 위에 스프레이한다. 분무기를 사용하여 상기 요오드화 나트륨을 천천히 스프레이하므로 당 무게의 약 1%를 나타내는 액체의 용량을 전달한다. 요오드화 나트륨이 첨가된 후, 당-탄산염 혼합물은 40℃에서 최소한 1 주일 동안 진공 하에 건조된다. 건조된 당-탄산염 중에 최고농도가 약 0.34 중량% 되도록 요오드산 나트륨이 첨가되었다. 요오드화 나트륨은 건조된 당-탄산염 중에 최고농도가 약 1.32 중량% 되도록 사용되었다.

각 당-탄산염 혼합물은 40℃에서 열려진 유리 용기에 저장되였고, 상온에서는 닫혀진 유리 용기에 저장되였다. 매달 6 개월 동안, 각 당-탄산염 혼합물 내에 요오드화물과 요오드산염의 농도를 측정하였다. 요오드화물은 이온선택전극으로 측정하였고, 요오드산염은 티오황산염 적정에 의해 측정되었다. 40℃에 저장된 상기 물질들에 대한 측정 결과는 아래의 표에 나타나 있다.

상기 자료는 요오드화물/요오드산염이 안정될 수 있어, 상업적제약 투약 형태에 사용된다는 것을 명확하게 암시한다.

본 발명은 상기 실시예에 한정되어 있지 않다. 다른 구현예들은 다음 청구항의 범위에 속한다.

Claims

포유류 동물에 요오드종의 약학적으로 허용되는 산화제 및 약학적으로 허용되는 요오드 환원제의 유효량을 먹이는 단계로 이루어지고, 상기 화합물 중 적어도 하나가 상기 포유류 동물의 위 중에 존재하는 위액솨 접촉 후 산화-환원 반응을 일으키게 되고, 분자 요오드를 생체 내에서 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8이상으로 생성하는 요오드종을 함유하는 것으로 이루어지는 포유류 동물의 질병을 치료하기 위한 요오드 치료제의 투여방법.
제 1항에 있어서, 상기 포유류 동물에 양의 산화 상태를 갖는 요오드종과 협력해서 요오드 환원제를 먹여서 분자 요오드를 생성하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 포유류 동물에 요오드화 산화제와 요오드화 음이온의 소스를 먹여서 분자 요오드를 생성하는 방법.
제 2항에 있어서, 양의 산화 상태를 갖는 상기 요오드종이 요오드산 칼슘, 요오드화 수소산, 요오드산 칼륨, 요오드산 수소칼륨 및 요오드산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 4항에 있어서, 상기 요오드 환원제가 요오드화물, 티오황산 나트륨, 아스코르빈산염, 락토스, 환원당 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 요오드화 산화제는 과산화수소, 요오드산염, 과산화 칼슘과 같은 과산화물의 알칼리 염, 과산화효소, 아스코르빈산염 및/또는 -0.54 eV 보다 큰 산화전위를 갖는 기타 약학적으로 허용되는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 요오드화 음이온의 소스가 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 암모늄, 요오드화 칼슘, 요오드화 마그네슘 및 기타 약학적으로 허용되는 요오드화 염으로 이루어진 부류에서 선택되는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 과산환효소가 고추냉이 과산화효소, 콩 과산화효소, 락토피옥시다제 및 미얼로피옥시다제로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 요오드화 산화제와 환원제가 약학적으로 허용되는 비율수용성 매체와 화합되는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 비율수용성 매체가 슈크로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 텍스트레이트, 텍스트로스, 글루코스, 구연산, 솔비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스-카아멜로스 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 붕산, 안식향산염, 아세트산염, 올레인산염, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 수소첨가 식물성유, 히드록시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 무독성 부형제인 방법.
포유류 동물에, 반드시 요오드종의 약학적으로 허용되는 산화제, 약학적으로 허용되는 요요드 환원제(상기 화합물 중 적어도 하나는 요오드종을 함유함), 및 생체 내에서 전체 요오드에 대한 분자 요오드의 비율이 0.8이상으로 분자 요오드를 생성시키기에 충분한 양으로 상기 포유류 동물의 위 중에 존재하는 위액과 접촉 후 산화-환원 반응을 일으키도록 선택된 상기 산화제 및 환원제를 갖는 제약상 허용되는 담체로 되는 요오드 치료제 투여용 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 슈크로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 텍스트레이트, 텍스트로스, 글루코스, 구연산, 솔비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스-카아멜로스 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 붕산, 안식향산염, 아세트산염, 올레인산염, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 수소첨가 식물성유, 히드록시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 무독성 부형제인 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 산화제 및 환원제가 각각 요오드산염과 요오드화물로 이루어진 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 요오드화물이 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 암모늄, 요오드화 칼슘과 요오드화 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 요오드산염이 요오드산 칼슘, 요오드산 칼륨과 요오드산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제 13항에 있어서, 요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온의 중량 비율이 3.63~ 1.0인 조성물.
제 13항에 있어서, 요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온의 중량 비율([I^-/IO])이 0.78~6.0인 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 조성물을 투여하기 전에 상기 포유류 동물의 위 중에 위액의 pH가 4.5 미만인 조성물.
제 12항에 있어서, 요오드산염 음이온과 요오드화 음이온이 수성 조성물 중에 용해된 후, 건조되기 전에 약학적으로 허용되는 담체에 도포되는 조성물.
제 12항에 있어서, 상기 산화제 및 환원제가 과산화 수소원, 요오드화물 및 고추냉이 과산화효소, 콩 과산화효소, 락토피옥시다제와 미얼로피옥시다제로 이루어진 군에서 선택된 과산화효소로 구성되는 조성물.
제 1항에 있어서, 치료될 상기 질병이 낭양 변성 섬유종 유방 증후근이고, 상기 포유류 동물 위 내에서, 생체 내에서 생성되는 요오드의 1일 생성량이 상기 동물의 체중 kg당 0.01mg~0.20mg인 방법.
제 21항에 있어서, 낭양 변성 섬유종 유방 증후근의 예방을 생체 내에서 분자 요오드의 1일 생성량이 상기 포유류 동물의 체중 kg당 0.0025mg~0.01mg으로 성취하는 방법.
제 1항에 있어서, 요오드의 최소한 50%가 생체 내에서 상기 산화제와 환원제의 조성물이 상기 포유류 동물의 위 중 위액과의 친밀한 접촉 20 분 이내에 생성되는 방법.
제 23항에 있어서, 상기 조성물이 추가로 슈크로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 텍스트레이트, 텍스트로스, 글루코스, 구연산, 솔비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스-카아멜로스 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 붕산, 안식향산염, 아세트산염, 올레인산염, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 수소첨가 식물성유, 히드록시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 방법.
제 1항에 있어서, 상기 질병이 낭양 변성 섬유종 유방 증후근, 유방암, 월경전 증후근, 자긍내막증과 위궤양으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 23항에 있어서, 상기 조성물이 추가로 무기 요오드 또는 유기 요오드 조성물로 이루어진 방법.
제 1항에 있어서, 상기 요오드화 산화제 및 환원제는 약학적으로 허용되는 수성 매체로 혼합되는 방법.
제 11항에 있어서, 상기 산화제 및 환원제가 각각 용액 또는 에멀젼 중에 함유된 각각의 요오드산염과 요오드화물으로 이루어진 조성물.
제 28항에 있어서, 상기 요오드화물이 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 암모늄, 요오드화 칼슘 및 요오드화 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제 28항에 있어서, 상기 요오드산염이 요오드산 칼륨, 요오드산 칼륨 및 요오드산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제 28항에 있어서, 요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온의 중량 비율이 3.63~1.0인 조성물.
제 28항에 있어서, 요오드산염 음이온에 대한 요오드화 음이온 중량 비율([I^-/IO])이 0.78~6.0인 조성물.