CN1131041A - 软胶囊药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于软胶囊的基本上半透明的凝胶填充材料，所述填充材料含有溶解或混悬于所述凝胶中的有效治疗量药物。该凝胶足够粘，使得在室温下不能用注射器将其由所述胶囊中抽出。

Description

软胶囊药物剂型
本发明涉及充填含有有效治疗量药物的凝胶的软胶囊，所述药物溶解于或混悬于该凝胶中，尤其涉及具有基本上半透明外观的凝胶填充材料。
近年来软胶囊已成为口服治疗药、尤其是非处方药的受欢迎的剂型。这些胶囊一般充填含有活性成分的液体。由于其柔软、有弹性的特性，一些病人认为这些胶囊比常规片剂或硬胶囊容易吞咽。由于该剂型一般被吞咽，因此未必对药物的通常令人不愉快的味道进行矫味或将其掩盖起来。软胶囊还比散装液体好，因为它们易于运输并免除病人在服药前需要量出处方量的药液的麻烦。
在软胶囊中使用的填充材料一般含有溶解或分散在可与该胶囊壁配伍的载体中的药物。除液体外，美国专利第4935243号(L.Borkan等人)提出，填充材料可以呈半固体、固体或凝胶状。含活性成分的常规片剂或丸剂是可灌装在软胶囊中的固体填充材料的例子。
半固体(分散体)填充材料在美国专利第4486412号(D.Shah等人)中有详细论述。该文献披露了一种含有口服抗酸剂盐的填充材料，所述抗酸剂盐分散于含有较大比例的一种或多种聚亚烷基二醇和较小比例的C2-C5多元醇例如丙二醇或甘油的无水液状载体中。该载体构成了该抗酸剂盐的稳定的分散体并包裹着该抗酸剂颗粒，因而使它们不与该软胶囊壁起反应。
Cohen等人在美国专利第4708834号提出了一种包含封入水溶性或可分散性胶凝聚合物基质的软胶囊的控释药物剂型。该填充材料包含多糖胶的水溶液或分散体、药理活性成分和可任选的醇。该液体填料被引入含有阳离子胶凝剂的软胶囊中，所述胶凝剂将进入胶囊中的该液体填料胶凝。在该填料中所用的醇包括液体聚乙二醇，低级链烷醇，C2-C4多元醇和它们的混合物。
M.Yu等人在美国专利第5071643号中也论述了聚乙二醇(PEG)作为软胶囊剂型中的填充材料的用途。对于液体填料，优选平均分子量在400-600之间的PEG，对于半固体填料，优选平均分子量在800-10000的PEG，而对于固体填料，优选平均分子量在10000-100000之间的PEG。
Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版第83章1539-1540页(1990)中报道了用于制备药用和化妆品用凝胶的胶凝剂，包括藻酸钠和三乙醇胺。
PCT公开WO91/07950号描述了一种含有溶解或混悬在凝胶中的苯并二氮杂的软胶囊或二件套硬胶囊壳体。所述凝胶含有(重量)至少63％的聚乙二醇600，至少4％的聚乙二醇4000或6000，和至少21％的聚乙二醇600-4000。此凝胶在室温不能用注射器抽出，因此能避免所报道的静脉药物滥用者滥用液体所填充的胶囊。如本发明的实施例1中所述，含有此聚乙二醇混合物的凝胶具有不透明的外观。
人们需要一种基本上半透明的适宜用于制备软胶囊的凝胶填充材料。该填充材料还应具有足够的粘度使其不致被用注射器从胶囊中抽出。
本发明提供用于软胶囊的填充材料，它包括平均分子量约为600或600以下的聚亚烷基二醇、水和使所述二醇胶凝的有效量的胶凝剂。有效治疗量的药物被溶解或混悬于所述凝胶中，并且所形成的凝胶的浊度低于约1300NTU(Nephelometric Turbidity Unit，比浊法浊度单位)。
本发明的凝胶具有基本上半透明的外观，并且在用于填充软胶囊时，它还是半透明的，所得到的剂型具有漂亮的基本上半透明的或透明的外观。
在本发明的另一个实施方案中，该凝胶具有足够粘度，使得无法在室温下将其用注射器、最好是具有不高于18号针头的注射器由胶囊中抽出。
本发明涉及用于填充软胶囊药物剂型的基本上半透明的凝胶。该凝胶还可以用于填充两件套硬胶囊。该凝胶的粘度还可以被控制以使得不易将其在室温下用注射器从胶囊中抽出。此特性有助于防止可能的药物的静脉滥用以及产品掺假(product tampering)。
本发明凝胶中所用的溶剂是能胶凝制备基本上半透明凝胶的药学上可接受的物质。适宜的溶剂包括平均分子量为约600或600以下的液态聚亚烷基二醇。所述溶剂优选是平均分子量约为200-600、最优选约为300-400的液态聚乙二醇。还可以使用较低比例的水与所述溶剂合用。该凝胶一般包含约35-95％(重量)溶剂和约5-25％(重量)水。除非另作说明，本文给出的百分数均基于所述凝胶填充材料、即所述凝胶和活性物质两者的总重量计。
本发明中所用的胶凝剂是硬脂酸钠、棕榈酸钠和乙酸钙。除乙酸钙外，需要将所述溶剂、水和所述胶凝剂加热至高温例如沸腾，然后将所得到的混合物放冷至室温以进行胶凝。然而出乎意料的是，现已发现所述溶剂可在室温下用乙酸钙胶凝。用乙酸钙作胶凝剂的详情可参见与本申请同日递交的题目为“聚乙二醇用胶凝剂”的共同未决、共同转让专利申请(序号——(MCP-128))，本文参考引用了该篇文献。
在优选的实施方案中，胶凝剂以能形成凝胶的有效量来使用；所述凝胶为基本上半透明并且具有足够粘度，使得在室温下不能将其用具有不大于18号的针头的注射器抽出。一般来讲，该凝胶含有约0.25-5％(重量)的硬脂酸钠、棕榈酸钠和乙酸钙中的一种或多种。
我们还发现：向凝胶中加入乙酸钠有利于增强其透明度，尤其是在用硬脂酸钠或棕榈酸钠作为胶凝剂时。乙酸钠以能产生期望的透明度的量来使用，用量一般约为2-20％(重量)。
还可用增溶剂来增大活性成分在凝胶中的溶解度或分散能力。适宜的增溶剂包括甘油、乙醇、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基异山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其它药学上可接受的表面活性剂，各自的用量均在所述凝胶的约0-15％(重量)范围内。
所述凝胶的强度或硬度可通过按所示量(凝胶重量的百分数)加入一种或多种下列强度增强剂来提高：
％                     成分
0.05-2                 Poloxamer
0.05-5                 羟乙基纤维素
0.05-5                 乙基纤维素
0.05-5                 甲基纤维素
0.05-5                 聚乙烯醇
0.05-5                 羟丙基甲基纤维素
0.05-15                山梨醇
优选的poloxamer(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)包括Poloxamer188，Poloxamer 237和Poloxamer 407。
若将扑热息痛用作所述活性成分，则最好包含抗氧化剂以消除“变粉红色”现象。
用在本发明中的药物活性成分可以是能通过口服而将活性物质传递至胃肠道并以有效治疗浓度进入血液中的任何药物。该药物在所需剂量时还必须是能充分溶解或分散于所述凝胶中使得所形成的组合物的浊度在约1300NTU以下，最好是低于约700NTU。
所述药物活性成分(一种或多种)以口服时能产生期望的治疗效应的有效治疗量存在于所述剂型中，且该有效治疗量可容易地被本领域技术人员测定出来。在测定所述量时，必须考虑被服用的具体化合物，该化合物的生物利用度特性，剂量方案，病人的年令和体重及其它因素。适宜用在本发明中的药物包括扑热息痛，法莫替丁(famo-tidine)，氯苯吡胺，伪麻黄碱，右甲吗喃，苯海拉明，溴苯吡胺，氯苯苄咯，苯丙醇胺，丁苯哌丁醇，苄苯哌咪唑，诺那他汀(lora-tadine)，它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。一般来讲，所述药物约占总凝胶组合物重量的0.1-40％(重量)，优选约为0.2-30％(重量)。
在所述剂型中还可以包含各种其它药学上可接受的赋形剂，例如防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯，和着色剂。
在优选的实施方案中，含有约325mg/ml扑热息痛的软胶囊用填料包含约20-35％(重量)扑热息痛，约40-70％(重量)平均分子量约为400的聚乙二醇，约5-15％(重量)水，约2-10％(重量)乙酸钠，约0.5-1.5％(重量)硬脂酸钠和约0.05-0.3％(重量)poloxamer。
在优选的实施方案中，含有约250mg/ml扑热息痛的软胶囊用填料包含(以重量百分数计)约23-27％扑热息痛，约55-65％PEG 400，约10-20％水，约2-10％乙酸钠，约0.25-1.5％硬脂酸钠和约0.05-0.3％poloxamer。若配制的是咳嗽-感冒合用产品，则该填料还可任选含有下列一种或多种药物：约2.5-3.5％(重量)盐酸伪麻黄碱、约1-2％(重量)氢溴酸右甲吗喃和约0.1-0.3％(重量)马来酸氯苯吡胺。
在另一个优选的实施方案中，含有约250mg/ml扑热息痛的软胶囊用填料包含(以重量百分数计)约23-27％扑热息痛，约60-70％PEG 400，约10-20％水和约1-3％乙酸钙。
在另外一个优选的实施方案中，含有10-40mg/ml法莫替丁的软胶囊用填料包含(以重量百分数计)约0.5-5％法莫替丁，约60-70％PEG 400，约10-20％水，约2-10％乙酸钠，约0.5-1.5％硬脂酸钠和约0.05-0.3％poloxamer。
本发明的填充材料可用于市售软胶囊，例如可用于R.P.Scherer或Banner Phafmacaps的商品软胶囊中。可以采用各种尺寸、形状和颜色来提供不同水平的活性成分。所述胶囊的囊壁具有基本上半透明或透明的外观。当将本发明的填充材料引入所述胶囊中并胶凝时，所形成的剂型的外观漂亮、半透明或透明。
将所述填充材料在装入所述胶囊之前加热，因为它一般在温度低于40℃时会胶凝。空气填充软胶囊可用来用注射器手工填充胶囊。将该热液态填料装入注射器中。用注射器的针头刺入该软胶囊的一端以便可以手工注入适量的填充材料。将此装有填充材料的胶囊放冷至环境室温。
所述填充材料还可以用本领域公知的胶囊灌装设备引入所述软胶囊，所述胶囊灌装设备例如参见美国专利第4028024号(Moreland)，本文参考引用了该文献。如前述的手工填充工艺一样，在填充操作期间必须将所述填料维持在约40℃以上以使其易于流入胶囊。因此，可将填料贮于夹套容器中并将其通过恒温控制的进料管输送至胶囊灌装设备中。
用下列实施例说明本发明的具体实施方案。本发明不限于在这些实施例中所提出的具体的限制，而受所附权利要求书的范围所限。除另有说明外，下面所述的百分数和比率均基于总组合物的重量计。
在下列实施例中所述的填充材料的浊度用Hach Ratio/XR浊度计测定。美国药典将混浊(turbidance)定义为悬浮颗粒的光散射效应，将浊度定义为给定混悬液单位长度入射光强度降低的量度。该仪器测定的浊度在0.00-2000NTU范围内。作为参比点，水的浊度为零。将大约8ml填充材料的试样在制得后立即转移至Fisher Brand 13×100mm培养管中。然后将该填充材料试样先于环境室温贮存几天。在测定浊度前将各试样培养管的外表面用硅氧烷油处理，于环境室温测定试样的浊度。测定每种填充材料的两个试样的浊度，并报告所得结果的平均值。实施例1
本实施例提供与PCT公开WO91/07950中所述的相同的PEG混合物的比较。制备下列混合物：
成分             量(％/W/W)
              试样A      试样B
PEG 600       64.40      64.40
PEG 1450      26.20      26.20
PEG 3500        -         4.20
PEG 8000       4.20        -
甘油           5.20       5.20
该试样如下制备：1)称量出PEG和甘油。2)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上。加热(大约75℃)
混合直至获得澄清的溶液。3)使混合物离开热源并混合。在加热温度设定＝69℃下进行超声处理。在冷却至RT时形成凝胶，两个试样均具有不透明的白色外观，浊度大于2000NTU。实施例2
本实施例披露含有200mg/ml扑热息痛的本发明的填充材料。该填料包含：
成分            含量(％W/W)
扑热息痛           17.71
PEG-400            63.74
净化水             14.16
乙酸钠              3.54
硬脂酸钠            0.71
Poloxamer 237       0.14
该试样如下制备：1)称量乙酸钠并加入水，混合直至乙酸钠溶解。2)加入PBG 400。3)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上，混合约3分钟。4)加入硬脂酸钠并增加混合速度。5)在剧烈混合下使混合物沸腾。改变加热/混合时间(1，2，4，6，8，10分钟)。6)加入Poloxamer 237并继续混合约1分钟。7)加入活性成分并继续混合约1分钟。8)使混合物离开热源并混合。在加热温度设定＝69℃下进行超声处理。将混合物放冷至RT。
所得到的填充材料在室温时不能用带有18号针头的注射器抽出。该填充材料在形成凝胶时具有基本上透明的外观。该试样的浊度如下
试样    加热(分钟)    浊度(NTU)
A            1          117.6
B            2           84.2
C            4           70.0
D            6           71.3
E            8           65.6
F           10           59.5实施例3
本实施例披露含有200mg/ml扑热息痛和不同量的硬脂酸钠作胶凝剂的本发明的填充材料。该填充材料包含：成分               含量(％w/w)
               A      B      C      D      E扑热息痛        18.36   18.23  18.09  17.96  17.83PEG 400         66.08   65.60  65.12  64.66  64.19净化水          14.68   14.57  14.47  14.36  14.26硬脂酸钠         0.74    1.46   2.18   2.88   3.58Poloxamer 237    0.14    0.14   0.14   0.14   0.14
该试样如下制备：1)称量PEG 400和水。2)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上，混合约3分钟。3)加入硬脂酸钠并增加混合速度。4)在剧烈混合下使混合物沸腾约6分钟。5)加入Poloxamer 237并继续混合约1分钟。6)加入扑热息痛并继续混合约1分钟。7)使混合物离开热源并混合。在加热温度设定＝69℃下进行超声处理。将混合物放冷至RT。
试样B-E在室温下不能用带有18号针头的注射器抽出。试样A-D基本上是半透明的。试样的浊度如下：
试样      ％硬脂酸钠      浊度
A+            0.74        466
B             1.46       1217
C             2.18       1050
D             2.88       1076
E             3.58   ＞＞2000
+＝溶液/未胶凝实施例4
本实施例披露含有10、20和40mg/ml法莫替丁的本发明的填充材料。该填充材料含有：
成分             含量(％w/w)
                 A       B       C
法莫替丁        0.86    1.70    3.34
PEG 400        76.79   76.14   74.88
净化水         17.06   16.91   16.63
乙酸钠          4.26    4.23    4.16
硬脂酸钠        0.86    0.85    0.83
poloxamer237    0.17    0.17    0.16
该试样如下制备：1)称量乙酸钠并加入水，混合直至乙酸钠溶解。2)加入PEG 400。3)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上，混合约3分钟。4)加入硬脂酸钠并增加混合速度。5)在剧烈混合下使混合物沸腾。混合约6分钟。6)加入Poloxamer 237并继续混合约1分钟。7)加入活性成分并继续混合约1分钟。8)使混合物离开热源并混合。在加热温度设定＝69℃下进行超声处理。将混合物放冷至RT。
所得到的填充材料在室温下不能用带有18号针头的注射器抽出。该填充材料是基本透明的，其浊度如下：
样品     法莫替丁(％W/W)     浊度(NTU)
A            0.86               1226
B            1.70               1120
C            3.34               1214实施例5
本实施例披露含有200mg/ml扑热息痛、在室温下用乙酸钙胶凝的本发明的填充材料。该填充材料包含：
成分             含量(％W/W)
扑热息痛            18.24
PEG 400             65.70
乙酸钙               1.46
净化水              14.60
该试样如下制备：1)称量乙酸钠和水。超声处理/混合使乙酸钙溶解。2)在另一个烧杯中称入活性成分和PEG 400。将其混合形成活性成分/PEG胶液。3)将乙酸钙溶液加至PEG中，同时混合。继续混合直至体系胶凝。4)对凝胶进行超声处理以除去空气。
该填充材料是基本透明的，其浊度为865NTU，尽管在该试样中观察到了一些空气。
所得到的填充材料在室温下能用带有18号针头的注射器抽出，因为该凝胶的强度由于混合步骤所致变弱，发现该凝胶强度可通过取消所述混合步骤而增至最大。按下述方法第二次制备试样：先将所述活性成分/PEG胶液用注射器手工填充软胶囊壳体，然后将该乙酸钙溶液注入含有该活性成分/PEG胶液的胶囊壳体中；使所得到的混合物在该胶囊壳体中于室温胶凝。然后用解剖刀将该胶囊割开，观察到该填充材料为固体材料。实施例6
本实施例披露含有225mg/ml扑热息痛、27mg/ml盐酸伪麻黄碱和2mg/ml马来酸氯苯吡胺的本发明的填充材料。该填充材料包含：
成分               含量(％W/W)
扑热息痛             19.5
盐酸伪麻黄碱         2.34
马来酸氯苯吡胺       0.16
PEG-400              58.5
净化水               15.6
乙酸钠               3.12
硬脂酸钠             0.78
该试样如下制备：1)称量乙酸钠并加入水，混合直至乙酸钠溶解。2)加入PEG 400。3)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上，混合约3分钟。4)加入硬脂酸钠并增加混合速度。5)在剧烈混合下使混合物沸腾。混合约7分钟。6)加入活性成分并继续混合约1分钟。7)将所得到的混合物用注射器手工填充至软胶囊壳体中。实施例7
本实施例披露对含有扑热息痛的本发明的填充材料进行的可注射性(syringeability)试验的结果。所述填充材料包含：
成分              含量(％w/w)
                  A         B          C扑热息痛            20.0       20.0       20.0PEG 400             62.4       61.6       62.0净化水               8.0        8.0        8.0乙醇                 8.0        8.0        8.0硬脂酸钠             1.6        2.4        2.0
该试样如下制备：1)称量PEG 400、水和乙醇。2)将混合物置于设置在最高挡的预热的热板上，混合约3分钟。3)加入硬脂酸钠并增加混合速度。4)在剧烈混合下使混合物沸腾。混合约7分钟。5)加入活性成分并继续混合约1分钟。6)使该混合物胶凝。
试样的可注射性用带有18号针头的注射器来测试。测试这样来进行：迅速拉满柱塞两次，然后观察在该注射器管中是否有任何凝胶存在。在该注射器管中未见到来自试样B的凝胶，但在注射器管中检测到少量来自试样A和C的凝胶。
据信向试样A和C中加入少量poloxamer可产生不会被吸入该注射器管中的凝胶。
在不违背本发明的精神和范围的条件下可对上述实施方案做出多种变更。

Claims (10)

1.药用组合物，包含：
一种凝胶，该凝胶包含平均分子量不高于约600的聚亚烷基二醇、水和能使所述二醇胶凝的有效量的胶凝剂；
溶解或分散于所述凝胶中的有效治疗量的药物；并且
所述组合物的浊度低于约1300NTU。
2.权利要求1的组合物，其中浊度低于约700NTU。
3.权利要求1的组合物，它包含：
约35-95％(重量)聚乙二醇；
约5-25％(重量)水；和
约0.25-5％(重量)胶凝剂，所述含量均基于所述凝胶的重量计。
4.权利要求1的组合物，它含有平均分子量约为200-600的聚乙二醇。
5.权利要求1的组合物，其中所述胶凝剂选自硬脂酸钠、棕榈酸钠和乙酸钙。
6.权利要求1的组合物，它还含有乙酸钠。
7.药物单剂型，包含：
填充有含有溶解或混悬于所述凝胶中的有效治疗量药物的凝胶的软胶囊壳体；并且
所述含有所述药物的凝胶的浊度低于约1300NTU。
8.权利要求7的剂型，其中所述的凝胶包含平均分子量不高于约600的聚亚烷基二醇、水和能将所述二醇胶凝的有效量的胶凝剂。
9.权利要求7的剂型，其中所述的药物选自扑热息痛、法莫替丁、氯苯吡胺、伪麻黄碱、右甲吗喃、苯海拉明、溴苯吡胺、氯苯苄咯、苯丙醇胺、丁苯哌丁醇、苄苯哌咪唑、诺那他汀、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。
10.权利要求7的剂型，包含(以重量计)：
约20-35％扑热息痛；
约40-70％平均分子量为约400的聚乙二醇；
约5-15％水；
约2-10％乙酸钠；
约0.5-1.5％硬脂酸钠；和
约0.05-0.3％poloxamer。
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