CZ345295A3

CZ345295A3 - Soft gelatin pharmaceutical dosing form

Info

Publication number: CZ345295A3
Application number: CZ953452A
Authority: CZ
Inventors: Sharon L Cody; Michael R Hoy; Edward J Roche; Eric J Walter
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1994-12-29
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1996-07-17
Also published as: EP0719549A1; KR960021032A; AU4050195A; BR9506119A; HU9503835D0; PL312064A1; NZ280610A; HUT75246A; CN1131041A; ZA9511034B; AR002266A1; JPH08253411A; US5916590A

Description

Oblast techniky

PředloSený vynález se týká měkké Se lat i nové kapsle~napTněně_^ / gelem, obsahujícím terapeuticky účinné mnoSstvl farmaceutické látky rozpuštěné nebo suspendované v gelu a zejména gelového náplňového materiálu, který má v podstatě transiucentni vzhled.

Dosavadn í stav techn i ky

V posledních letech se měkké Se lat lnové nebo měkké elastické Selat i nové kapsle staly populární dávkovou formou pro orální dodání terapeutických činidel, zejména volně prodejných léčiv. Tyto kapsle jsou typicky naplněny kapalinou, obsahující účinnou sloSku. Pro svůj měkký, elastický charakter, jsou pro některé pacienty tyto kapsle snadněji polykatelné neS běSné tablety nebo tvrdé Selatinové kapsle. ProtoSe dávková forma se obecně polyká, je nezbytné ochutit nebo jinak překrýt často nepříjemnou chuť léku. Měkké Selat i nové kapsle jsou také preferovány proti objemným kapalinám, protoSe jsou snadněji transportovatelné a je vyloučena potřeba pacienta odměřovat předepsané mnoSství kapaliny před dávkováním.

Plnící materiál použitý v měkké Selatinové kapsli obvykle obsahuje léčivo rozpuátěné nebo dispergované v nosiči, který je kompatibilní se stěnou kapsle. Navíc ke kapalinám US patent č. 4935243, L.Borkan a spol., navrhuje, aby plnící materiál měl formu polopevnou, pevnou nebo gelu. BěSné tablety nebo pelety, obsahující účinnou sloSku jsou příklady pevného plnlvového materiálu, který můSe být uzavřen v měkké želatinové kapsli.

Polopevný (disperzní) plnící materiál je diskutován v US patentu S. 4486412, D.Shah a spol.. Plnicí materiál obsahuje orálně podávanou antacidovou sůl, která je dispergována v bezvodém kapalném nosiči, obsahujícím hlavní podíl jednoho nebo více polyalkylenových glykolů a malý podíl C3-Cspolyolu, jako je propy1englýko1 nebo glycerin. Nosič tvoří stabilní disperze antacidové sole a potahuje antacidové částice, čímž je činí nereaktivními se stěnou měkké že lat inové kapsle.

US patent č. 4708834, Cohen a spol., navrhuje farmaceutickou dávkovou formu s řízeným uvolňováním, zahrnující měkkou že lat i novou kapsli, která uzavírá ve vodě rozpustnou nebo dispergovatelnou zgelovanou polymerovou matrici. Plnící materiál obsahuje vodný roztok nebo disperzi polysacharidové gumy, farmaceuticky účinnou látku a popřípadě alkohol. Kapalné plnivo se zavádí do měkké želat inové kapsle, která obsahuje kat iontové gelující činidlo, které geluje kapalnou náplň po jejím zavedení do kapslového obalu. Alkohol použitý v plnivu zahrnuje kapalné polyethylenglykoly, nižší alkanoly, C2-C4 polyoly a jejich směsi.

US patent č. 5071643, M.Yu a spol., také popisuje použití polyethylenglykolů (PEG) jako plnícího materiálu v měkkých želatinových dávkových formách. PEG, mající průměrnou molekulovou hmotnost mezi 400 - 600 jsou preferovány pro kapalné náplně, mezi 800'10000 pro polopevné náplně a mezi 10000 a 100000 pro pevné náplně.

Remington*s Pharmaceutical Sciences. 18.vyd., kapitola 83, str 1539-40 (1990) popisuje gelující činidla použitá pro výrobu gelů pro farmaceutické a kosmetické produkty, zahrnující alginát sodný a triethanolaain.

PCT publikace č. HO 91/07950 popisuje měkké nebo tvrdé dvoudílné želatinové kapslové obaly, obsahující benzodiazepin rozpuštěný nebo suspendovaný v gelu. Gel obsahuje hmotnostně alespoň 63 % polyethylenglykolu 600, alespoň 4 % polyethylenglykolu 4000 nebo 6000 a alespoň 21 % polyethylenglykolu 600 - 4000. Toto gelové plnivo nemůže být vypuzeno stříkačkou při teplotě okolí a tím vylučuje uváděná zneužíváni kapalinou naplněných kapslí těmi, kteří zneužívají intravenózní léčiva. Jak je uváděno v příkladu 1 předložené přihlááky, gely, obsahující tuto směs polyethylenglykolů mají opakní vzhled.

Existuje potřeba v podstatě translucentního, gelového plnícího materiálu vhodného pro použití při výrobě měkkých želat i nových kapslí. Plnivový materiál by měl také být dostatečně viskozní proto, aby zabránil vytažení stříkačkou z kapslového obalu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje plnící materiál pro měkkou želatinovou kapsli, obsahující polyalkylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 600 nebo nižSÍ, vodu a gelující činidlo v množství dostačujícím pro gel ování glykolu. Terapeuticky účinné množství farmaceutické látky se rozpustí nebo suspenduje v uvedeném gelu a výsledný gel má Lurbiditu menší než asi 1300 NTU (Nephe1ometric Turbidity Unit).

Gel podle předloženého vynálezu má v podstatě translucentní vzhled a je-li použit pro naplnění měkké želatinové kapsle, která je také translucentní, má výsledná dávková forma elegantní, v podstatě translucentní nebo čirý vzhled.

V dalším provedení předloženého vynálezu je gel dostatečně viskozní k tomu, aby nemohl být vytažen z kapsle při teplotě aístnosbí sbříkačkou,aající výhodně jehlu 18 gauge nebo menší.

Předložený vynález se týká v podstatě translucentnlho gelu pro plnění měkkých želatinových kapslových fanaceutických dávkových forem. Gel Bůže být také použit pro plnění dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Viskozita gelu je také řízena tak, že tento nemůže být snadno odstraněn z kapsle stříkačkou při teplotě místnosti. Toto napomáhá opět chránění před možným intravenozním zneužitím léčiva jakož i falšováním produktu.

Rozpouštědlo použité v gelu podle předloženého vynálezu je farmaceuticky přijatelný materiál, který geluje za vzniku v podstatě translucentního gelu. Vhodná rozpouštědla zahrnují kapalné polyalkylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 600 nebo nižší. Rozpouštědlem je výhodně kapalný polyethylenglykol , mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 200 až asi 600, nejvýhodněji asi 300 až asi 400. Ve spojení s rozpouštědlem se také používá malý podíl vody. Gel obecně obsahuje hmotnostně asi 35 až asi 95 procent rozpouštědla a asi 5 až asi 25 procent vody. Pokud není uvedeno jinak, jsou zde uváděná procenta procenta hmotnostní vztaženo na celkovou hmotnost gelového plnícího mater iálu,tj. jak gelu tak účinné složky.

Gelující činidlo použité v předloženém vynálezu zahrnuje stearát sodný, palmitát sodný a octan vápenatý. S výjimkou octanu vápenatého je nezbytné zahřát rozpouštědlo, vodu a geluj ící činidlo na zvýšenou teplotu, např. varu a pak ponechat výslednou směs vychladnout na teplotu místnosti za účelem dosažení gelovatění. Neočekávaně bylo objeveno. Že rozpouštědlo může gelovat s octanea vápenatým při teplotě místnosti. Další podrobnosti o použití octanu vápenatého jako gelujícího činidla mohou být nalezeny v související patentové přihlášce Č.~ (MCP-128), podané stejný· den, nazvané “Gel!ing Agent for

Polyethylene Glycol, která je zde uvedena jako odkaz.

Ve výhodné* provedeni se gelujlcí činidlo používá v množství účinné* pro vytvoření gelu, který je v podstatě translucentní a je dostatečně vískozní, takže nemůže být vytažen při teplotě místnosti stříkačkou s jehlou 18 gauge nebo menší. Obecně tento gel obsahuje hmotnostně od asi 0,25 do asi 5 procent jednoho nebo vlče stearátu sodného, palmitátu sodného a octanu vápenatého.

Bylo také objeveno, že je výhodné přidávat octan sodný ke gelu pro zvýšení jeho čirosti, zejména je-li jako gelující činidlo použit stearát sodný. Octan sodný se použije v množství, které produkuje požadovanou Čirost, obecně od asi 2 do asi 20 procent hmotnostních.

Solubi1izační činidla mohou být také použita pro zvýšení rozpustnosti nebo dispergovatelnosti účinné složky v gelu. Vhodná činidla zahrnují glycerin, ethanol, propylenglykol,

H-methyl-2-pyrrolidon, dimethylisosorbid, povidon (PVP) a jiné farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky, každá v rozmezí množství od 0 do asi 15 procent hmotnosti gelu.

Pevnost nebo tuhost gelu mohou být zvýšeny přídavkem jednoho nebo více následujících sílu zvyšujících činidel v uvedeném množství (5ς hmotn. gelu) :

%	složka
0,05-2	poloxaaer
0,05-5	hydroxyethy1celuloza
0,05-5	ethy1celuloza
0, 05 5	methylcelulóza
0,05-5	po1yv i ny1 a1 koho I
0,05-5	hydroxypropy1methy1celuloza

0,05-15 sorbitol

Preferované poloxaaery ( poly(oxyethylen)-poly( oxypropylen)kopolyaer) zahrnují Poloxamer 188, Poloxaaer 237 a Poloxaaer 407.

Farmaceuticky přijatelnou látkou použitou v předloženém vynálezu může být jakékoliv léčivo, které může být podáváno orálně pro dodání účinné látky do gastrointestinálního traktu a do krevního proudu v terapeuticky účinných hladinách. Léčivo při požadovaném dávkování musí také být rozpustné nebo dispergovatelné v gelu tak, že výsledná kompozice má turbiditu menší než asi 1300, výhodně menáí než asi 700, NTU.

Farmaceuticky účinná látka(y) je přítomna v dávkové formě v terapeuticky účinném množství, kterým je množství, ve kterém produkuje požadovanou terapeutickou odezvu při orálním podání a může být snadno stanovena odborníkem v oboru. Při stanovení takových množství je třeba brát v úvahu jednotlivou podávanou sloučeninu, dávkový režim, věk a hmotnost pacienta a jiné faktory. Farmaceutika vhodná pro použití ve vynálezu zahrnují acetaminofen, famotidin, chlorfeniraain, pseudoefedrin, dextromethorfan, difenhydramin, broafeniramin, clemastin, fenylpropanolamin, terfenadin, astemizol, loratadin, jejich farmaceuticky přijatelné sole a směsi. Obecně tvoří léčivo asi 0,1 až asi 40, výhodně asi 0,2 až asi 30, procent hmotnosti celkové gelové kompozice.

Různé jiné farmaceuticky přijatelné přísady mohou být zahrnuty v dávkové formě, jako jsou ochranné látky např. methyl nebo propylparaben a barvící Činidla.

Ve výhodném provedeni obsahuje plnivo pro měkké želatinové kapsle, obsahuj tel asi 325 ag/nl acetami nořenu, hmotnostně asi 20 až asi 35 procent acetaainofenu, asi 40 až asi 70 procent polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400, asi 5 až asi 15 procent vody, asi 2 až asi 10 procent octanu sodného, asi 0,5 až asi 1,5 procenta stearátu sodného a od asi 0,05 do asi 0,3 procent poloxameru.

Ve výhodném provedení obsahuje plnivo pro měkké želat inové kapsle, obsahující asi 250 mg/ml acetaminofenu, hmotnostně asi 23 až asi 27 procent acetaminofenu, asi 55 až asi 65 procent PEG 400, asi 10 až asi 20 procent vody, asi 2 až asi 10 procent octanu sodného, asi 0,25 až asi 1,5 procenta stearátu sodného a od asi 0,05 do asi 0,3 procent poloxameru. Popřípadě, je-li kombinací produkt proti kašli a nachlazeni, může náplň dále hmotnostně obsahovat jednu nebo více a asi 2,5 až asi 3,5 procent pseudoefedrin HC1, asi 1 až asi 2 procent dextromethorfan HBr a asi 0,1 až asi 0,3 chlorfeniramin maleátu.

Ve výhodném provedení obsahuje náplň pro měkké že lat inové kapsle, obsahující asi 250 mg/ml acetaminofenu hmotnostně asi 23 až asi 27 procent acetaminofenu, asi 60 až asi 70 procent PEG 400, asi 10 až asi 20 procent vody, a od asi 1 až asi 3 procent octanu vápenatého.

Ve ještě dalším výhodném provedení obsahuje náplň pro měkké že lat i nové kapsle, obsahující od 10 do 40 mg/ml famotidinu hmotnostně asi 0,5 až asi 5 procent famotidinu, od asi 60 až asi 70 procent PEG 400, od asi 10 až asi 20 procent vody, od asi 2 až asi 10 procent octanu sodného, od asi 0,5 do asi 1,5 procenta stearátu sodného a od asi 0,05 do asi 0,3 procent poloxameru.

Materiál náplně podle předloženého vynálezu může být použit v komerčně dostupných měkkých Želatinových kapslích jako jsou ty, které jsou dostupné od R.P.Scherer nebo Banner Phanacaps. Různé velikosti, tvary a barvy nohou být použity pro označení různých hladin účinných složek. Stěny kapslí mají v podstatě translucentní nebo čirý vzhled. Jestliže se náplňový materiál podle vynálezu zavede do kapsle a geluje, má výsledná dávková forma elegantní, translucentní nebo Čirý vzhled.

Náplňový materiál se zahřívá před tím, než je naplněn do kapsle, protože obecně geluje při teplotách pod 40 °C. Vzduchem plněné měkké želatinové kapsle nohou být použity pro ruční naplnění kapslí stříkačkou. Horká kapalná náplň se natáhne do stříkačky. Jehla stříkačky se použije pro propíchnutí jednoho konce měkké želatinové kapsle tak, že ručně může být injektováno vhodné množství náplňového materiálu. Kapsle s náplňovým materiálem se nechá vychladnout na teplotu místnosti.

Materiál náplně může být také zaveden do měkké želatinové kapsle za použití enkapsulačního zařízení známého v oboru jako je zařízení popsané v US patentu Č.4028024, More1and, který je zde zahrnut jako odkaz. Jak bylo výše popsáno pro techniku ručního plnění, náplň musí být udržována nad asi 40 °C během operace plnění proto, aby snadno tekla do kapsle. Proto by náplň měla být udržována v oplášťované nádobě a dopravována termostatovaným plnícím vedením do enkapsulačního zařízení.

Specifická provedení předloženého vynálezu jsou ilustrována následujícími příklady. Tento vynález není omezen na specifické uvedené příklady, ale jeho rozsah je dán připojenými nároky.

Pokud není uvedeno jinak jsou uvedená procenta a poměry hmotnostní, vztaženo na celou kompozici.

Turbidita náplňových materiálů popsaných v následujících příkladech byla měřena za použiti zařízeni Hach Ratio/XR

Turbldi meter. United States Phanacoped i a definuje turbidanci jako světlo rozptylující efekt suspendovaných částic a turbiditu jako měření poklesu intenzity procházejícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Zařízení měří turbiditu v rozmezí 0,00 až 2000 NTU. Jako referenční vzorek se použila voda a její turbidita byla označena nula. Vzorky náplňového materiálu, přibližně 8 ml, byly přeneseny do Fisher Brand 13 x 100 mm kultivačních zkumavek ihned po výrobě. Vzorky náplňového materiálu byly skladovány při teplotě okolí protože byly vyrobeny několik dnů dopředu.Vnějáí povrch každé ze vzorkovacích kultivačních zkumavek byl ošetřen silikonovým olejem těsně před měřením turbidity. Turbidita vzorků byla měřena při teplotě místnosti. Turbidita dvou vzorkovacích zkumavek každého náplňového materiálu byla změřena a jsou uváděny průměrné výsledky.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Tento příklad poskytuje porovnání PEG směsí podobných těm, které jsou popsány v PCT publikaci W0 91/07950. Byly připraveny nás1eduj í c í směs i^:

Složka množstv í vzorek A (% hmotn /hmotn vzorek

PEG 600 PEG 1450 PEG 3500 PEG 8000 glycerin

64,40 64, 40

26,20 26,20

4, 20

5, 20

Vzorky byly připraveny následovně^

1) Naváženy PEG a glycerin.

2) Umístění směsi na předehřátou horkou plotnu pro nejvyšší ztuhnuti. Míšeni za tepla (přibližně 75 °C) až do získáni Čirého 'roztoku.

3) Odstraněni směsi ze zahříváni a míšeni. Zpracováni ultrazvukem *s ohřevem =· 69 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti za vzniku gelu měly oba vzorky opakní bílý vzhled s turbiditou Přesahujíc! 2000 NTU.

Příklad 2

Tento přiklad popisuje náplňový materiál podle předloženého vynálezu, obsahujíc! 200 mg/ml acetam i nofenu. Náplň obsahuje:

Složka množství <.% hmotn./hmotn.) acetaminofen 17,71

PEG-400 63,74 čištěná voda 14,16 octan sodný 3,54 stearát sodný 0,71

Poloxamer 237 0, 14

Vzorky byly připraveny následovně:

1) Odváži se octan sodný a přidá se voda. Míchá se do rozpuštění octanu sodného.

2) Přidá se PEG 400.

3) Směs se umístí na předehřátou horkou plotnu pro vystavení nejvyššlmu ztuhnutí. Míchá se asi 3 minuty.

fl) Přidá se stearát sodný a rychlost míchání se zvýší .

5) Směs se vaří za intenzivního míchání. Různé doby _:ahř í ván í / a í chán í (1.2,4,6,8,10 min).

•5) Přidá se Poloxamer 237 a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

7) Přidá se účinná látka a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

8) Směs se odstraní ze zahřívání a míšení. Zpracuje se ultrazvukem 2a ohřevu » 69 °C. Smés se nechá vychladnout na teplotu místnosti.

Výsledný náplňový materiál nebyl při teplotě místnosti vytahnutelný stříkačkou, mající jehlu 18 gauge. Po agelovatění měl náplňový materiál v podstatě čirý V2hled. Turbidita vzorku je následující;

Vzorek topení (min) turbidita (NTU)

A 1 117.6

B 2 84. 2

C 4 70,0

D 6 71,3

E 8 65,6

F 10 59,5

Příklad 3

Tento příklad popisuje náplňový materiál podle předloženého vynálezu, obsahující 200 mg/ml acetaminofenu a různá množství stearátu sodného jako gelujícího materiálu. Náplň obsahuje:

Složka množství (Ti hmotn./hmotn.) acetaminofen PEG-400 čištěná voda stearát sodný Poloxaaer 237

A

	B	C	D	E
36	18, 23	18,09	17, 96	17, 83
08	65. 60	65, 12	64, 66	64, 19
68	14, 57	14, 47	14, 36	14, 26
74	1,46	2, 18	2, 88	3, 58
14	0. 14	0, 14	0. 14	0, 14

Vzorky byly připraveny následovně:

1) Odváží se PEG 400 a voda.

2) Směs se umístí na předehřátou horkou plotnu pro vystavení nejvyššímu ztuhnutí. Míchá se asi 3 minuty.

. 3) Přidá se stearát sodný a rychlost míchání se zvýší.

4) Směs se vaří za intenzivního míchání asi 6 minut.

- 5) Přidá se Poloxamer 237 a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

6) Přidá se účinná látka a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

7) Směs se odstraní ze zahřívání a míšení. Zpracuje se ultrazvukem za ohřevu 69 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti.

Vzorky B-E nemohly být vytaženy při teplotě místnosti

stříkačkou,	mající jehlu 13	gauge. Vzorky A-D
transiucentní. Vzorky měly	nás1eduj í c í turb i'
Vzorek	% NaSt	turb i di ta
A*	0, 74	466
B	1,46	1217
C	2. 13	1050
D	2, 83	1076
E	3, 58	>>2000

♦» roztok/negelující

Příklad 4

Tento příklad popisuje náplňový materiál podle předloženého vynálezu, obsahující 10, 20 a 40 mg/ml famotidinu. Náplň obsahuje

Složka množství (% hmotn./hmotn.) famotidin

PEG-400

A

0, 86 76, 79

B

1.70 76,14

C

3,34 74, 88

čištěná voda	17. 06	16. 91	16. 63
octan sodný	4. 26	4. 23	4. 16
stearát sodný	0, 87	0, 85	0. 83
Poloxamer 237	0, 17	0, 17	0. 16

Vzorky byly připraveny následovně:

1) Odváží se octan sodný a přidá se voda. Míchá se do rozpuštění octanu sodného.

2) Přidá se PEG 400.

3) Směs se umístí na předehřátou horkou plotnu pro vystavení nej vyššíau ztuhnutí. Míchá se asi 3 minuty.

4) Přidá se stearát sodný a rychlost míchání se zvýší.

5) Směs se vaří za intenzivního míchání. Míchá se asi 6 minut.

6) Přidá se Poloxaraer 237 a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

7) Přidá se účinná látka a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

8) Směs se odstraní ze zahřívání a míšení. Zpracuje se ultrazvukem za ohřevu => 69 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti.

Výsledné náplňové materiály nemohly být při teplotě místnosti vytáhnuty stříkačkou, mající jehlu 18 gauge.

Náplňové materiály jsou v podstatě translucentní a mají následující turbiditu:

Vzorek	famotidin (% hmotn./hmotn.)	turbidita ( NTU)
A	0, 86	1226
B	1,70	1120
C	3. 34	1214

Příklad 5

Tento přiklad popisuje náplňový materiál podle předloženého vynálezu, obsahující 200 mg/ml acetaminofenu, který byl gelován při teplotě místnosti s octanem vápenatým. Náplňový materiál obsahuje:

Složka acetam i nofen PEG 400 octan vápenatý Čištěná voda množství (5í hmotn./hmotn.) 18.24

65. 70

1.46

14. 60

Vzorek byl připraven následovně¹

1) Odváží se octan vápenatý a voda. Zpracovává se ultrazvukem/míšením pro rozpuštění octanu vápenatého.

2) Do jiné kádinky se naváží účinná látka a PEG 400. Míchá se do vytvoření suspenze aktivní látka/PEG.

3) Za míchání se k PEG přidá roztok octanu vápenatého. V míchání se pokračuje za tvorby gelu.

4) Gel ze zpracuje ultrazvukem pro odstranění vzduchu.

Náplňový materiál byl v podstatě translucentní a měl turbiditu 865 NTU i když bylo v testovaných vzorcích zaznamenáno určité množství vzduchu.

Výsledný náplňový materiál mohl být vytažen při teplotě 'místnosti stříkačkou, mající jehlu 18 gauge. protože pevnost gelu byla zeslabena ve stupni míšeni. Bylo zjištěno, že pevnost gelu může být maximalizována odstraněním stupně míšení. Vzorek byl připraven podruhé nejprve ručním naplněním měkkého Selatinového kapslového obalu pomocí stříkačky suspenzí účinná látka/PEG.

Potom byl do kapslového obalu, obsahujícího suspenzi účinná látka/PEG injektován roztok octanu vápenatého. Výsledná směs byla ponechána gelovatět při teplotě místnosti v kapslovém obalu. Kapsle pak byla rozříznuta skalpelem a náplňový materiál byl hodnocen jako pevný materiál.

Příklad 6

Tento příklad popisuje náplňový materiál podle předloženého vynálezu, obsahující 225 mg/ml acetaminofenu, 27 mg/ml pseudoefedrin.HC1 a 2 mg/ml chlorfeniramin maleátu. Náplň obsahuj e^:

Složka acetam inofen pseudoef edr i n.HC1 chlorfeniramin maleát PEG-400 čištěná voda octan sodný stearát sodný

Poloxaaer 237 množství <5£ hmotn./hmotn.)

19. 5

2. 34 O, 16

58,5

15. 6

3, 12 0,78 0, 14

Vzorek byl připraven následovně:

2) Přidá se PEG 400.

3) Směs se umístí na předehřátou horkou plotnu pro vystavení nejvyššímu ztuhnutí. Míchá se asi 3 minuty,

4) Přidá se stearát sodný a rychlost míchání se zvýší.

5) Směs se vaří za intenzivního mí cháni.Míchá se asi 7 minut.

6) Přidá se účinná látka a pokračuje se v míchání asi 1 minutu.

7) Výsledná směs se ručně naplní do měkkého želatinového kapslového obalu za použití stříkačky.

Příklad 7

Tento příklad popisuje výsledky testu natahováni do stříkačky pro náplňové materiály podle předloženého vynálezu, obsahující acetamínofen. Náplňové materiály obsahuji:

Složka	množství A	(%£ hmotn./hmotn. 1
B	C
acetamínofen	20, 0	20. 0	20. 0
PEG 400	62, 4	61,6	62, 0
čištěná voda	8, 0	8,0	8. 0
ethanol	1.6	2, 4	2. 0
stearát sodný	1,6	2, 4	2, 0

Vzorky byly připraveny následovně:

1) Odváží se PEG 400, voda a ethanol.

2) Směs se umístí na předehřátou horkou plotnu pro umožnění maximálního ztuhnutí. Míchá se asi 3 minuty.

3) Přidá se stearát sodný a zvýší se rychlost míšení.

4) Směs se vaří za intenzivního míchání. Míchá se asi 7 minut.

5) Přidá se účinná látka a pokračuje se v míšení po asi 1 minutu.

6) Směs se nechá gelovat.

Natahovate1nost v2orků byla zkoušena za použití stříkačky s jehlou 18 gauge. Testování bylo provedenorychlým vytlačením pístu , dvakrát a pak zaznamenáním toho. zda byl nějaký gel v baňce stříkačky. V baňce stříkačky nebyl nalezen žádný gel ze vzorku B, • ale malá množství ze vzorků A a C byla detegována v baňce.

Předpokládá se, že přídavek malého množství poloxameru ke vzorkům A a C by měl vést ke gelu, který nemůže být natahován do baňky stříkačky.

Mohou být provedeny různé modifikace výše popsaných provedení bez vybočení z myšlenky a rozsahu předloženého

K vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ

1. Farmaceutická kompozice, v y se t 1 m,Se obsahuje gel, obsahující polyalkylenglykol hmotnost asi 600 nebo menší, vodu účinném pro gelovatění uvedeného , mající průměrnou molekulovou a gelující činidlo v množství glykolu, terapeuticky účinné množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné nebo suspendované v uvedeném gelu a že uvedená kompozice má turbidítu menší než asi 1300 NTU.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že turbidita je menší než asi 700 NTU.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m,že obsahuj asi 35 až 95 procent polyethy1englykolu a asi 5 až asi 25 procent vody a asi 0,25 až asi 5 procent gelujícího činidla, vztaženo na 'hmotnost gelu.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se ti m.že obsahuje polyethylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 200 až asi 600.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj lei se t 1 m, že gelujícl činidlo je vybráno ze skupiny, zahrnující stearát sodný, pal mi tát sodný a octan vápenatý.
6. Kompozice podle nároku 1. vyznačuj lei se t 1 m.že dále obsahuje octan sodný.
7. Kompozice podle nároku t, vyznačuj ící se t 1 m,Že uvedená farmaceuticky účinná látka je vybrána ze skupiny, zahrnující acetaminofen, famotldln, chlorfeníramin, pseudoefedrin, dextromethorfan, difenhydramin, bromfeniramin, clemastin, fenylpropanolamin, terfenadin, astemizol, loratadin, jejich farmaceuticky přijatelné sole a směsi.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje stearát sodný a octan sodný.
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t 1 m,že uvedený gel obsahuje polyethylenglykol, mající molekulovou hmotnost asi 300 až asi 400, stearát sodný a octan sodný.
10. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t 1 m,že obsahuje hmotnostně asi 35 až 95 procent polyethyleng1ykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 300 až asi 400, asi 5 až asi 25 procent vody a asi 0,25 až asi 5 procent gel ují čího činidla vybraného ze skupiny, zahrnující stearát sodný, palmitát sodný a octan vápenatý,

0 až asi 20 procent octanu sodného a O až asi 2 procenta poloxameru.
11. Farmaceutická jednotková dávková forma, t

vyznačující se tím, že zahrnuje měkký že lat i nový kapslový obal naplněný gelem, obsahujícím terapeuticky účinné množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné nebo suspendované v uvedeném gelu a že uvedený gel. obsahující farmaceuticky účinnou látku má turbiditu menší než asi 1300 NTU.
12. Dávková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že turbidita je menší než asi 700 NTU.
13. Dávková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že gel obsahuje polyalkylenglykol , mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 600 nebo menší, vodu a gelující činidlo v množství účinném pro gelovatění uvedeného glykolu,
14. Dávková forma podle nároku 11, vyznačuj ící se t 1 m,že obsahuje _t asi 35 až 95 procent polyethylenglykolu a • asi 5 až asi 25 procent vody a asi 0.25 až asi 5 procent gelujícího činidla, vztaženo na hmotnost gelu.
15. Dávková forma podle nároku 13, vyznačuj ící se t 1 m.Se obsahuje polyethylenglykol, majíc! průměrnou molekulovou hmotnost, asi 200 aš asi 600.
16. Dávková forma podle nároku 13, vyznačuj í c í se t í , že gelující činidlo je vybráno ze skupiny, zahrnující stearát sodný, pal mi tát sodný a octan vápenatý.
17. Dávková forma podle nároku 15, vyznačuj ící se t i a,Se dále obsahuje octan sodný.
18. Dávková forma podle nároku 11, vyznačuj ící se t 1 m,Se uvedená farmaceuticky účinná látka je vybrána ze skupiny, zahrnující acetamlnofen, famotidin, chlorfeniramin, pseudoefedrin, dextromethorfan, difenhydramin, bromfeniramin, clemastin, fenylpropanolamin, terfenadin, astemísol. loratadin, jejich farmaceuticky přijatelné sole a směsi.
19. Dávková forma podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m.Se obsahuje stearát sodný a octan sodný.
20. Dávková forma podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m.Se uvedený gel obsahuje polyethylenglykol, mající molekulovou hmotnost asi 300 až asi 400, stearát sodný a octan sodný,
21. Dávková forma podle nároku 11, vyznačuj ící se t 1 m,Se obsahuje hmotnostně asi 35 až 95 procent polyethylenglykolů, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 300 aš asi 400, asi 5 aá asi 25 procent vody a asi 0,25 až asi 5 procent gelujícího činidla vybraného ze skupiny, zahrnující stearát sodný, palmitát sodný a octan vápenatý, * O až asi 20 procent octanu sodného a *

v

0 až asi 2 procenta poloxameru.
22. Dávková forma podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m,že obsahuje hmotnostně asi 20 až asi 35 acetaminofenu, asi 40 až asi 70 procent polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400, asi 5 až asi 15 procent vody a asi 2 až asi 10 procent octanu sodného, asi 0,5 až asi 1,5 procent stearátu sodného a od asi 0,05 do asi 0,3 procent poloxameru.

22. Dávková forma podle nároku 22, vyznačující se t 1 m.že dále obsahuje hmotnostně asi 2,5 až asi 3,5 procenta pseudoefedrin.HC1, asi l až asi 2 procenta dextromethorfan.HBr a asi 0,1 až asi 0,3 chlorfeniramin maleátu.

I ,24. Dávková forma podle nároku 11. vyznačuj ící se t í m.že obsahuje hmotnostně asi 23 až asi 27 procent acetaminofenu.

asi 60 až asi 70 procent polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400, asi 1O až asi 20 procent vody a asi 1 až asi 3 procenta octanu vápenatého. , *
25. Dávková forma podle nároku 11,vyznačující » se t 1 m.že obsahuje hmotnostně asi 0,5 až asi 5,0 procent famotidinu, asi 60 až asi 70 procent polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400, asi 10 až asi 20 procent vody a asi 2 až asi tO procent octanu sodného, asi 0,5 až asi 1,5 procent stearátu sodného a asi 0,05 až asi 0,3 procenta poloxameru.