KR0169982B1 - 피부염 치료용 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Haemophilus influenzae (혈청형 b), Diplococcus pneumoniae (혈청형 1, 2, 3, 및 47), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes (혈청형 A), Branhamella catarrhalis (이전에는 Neisseria catarrhalis) 균주들중 하나로부터 얻은 농축 및 동결건조된 형태의 박테리아 용균물을 사용해 과민성 피부염 치료용인 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 과민성 피부염을 치료하기 위한 약제, 특히 과민성 피부염 치료를 위한 약제의 제조에 공지의 박테리아 용균물(bacterial lysate)을 사용하는 것에 관한 것이다.
동일 특허권자에 의한 스위스연방공화국 특허 제 CH 633.188호에, 활성 성분으로서 다음 균주들중 최소한 하나로부터 얻고
- Staphylococcus aureus I-049, I-050, I-051, I-052, I-053 및 I-054
- Streptococcus viridans I-046, I-047 및 I-048
- Neisseria catarrhalis I-045
다음 균주들중 최소한 하나로부터 얻은
- Hemophilus influenzae 혈청형 b NCTC 8467
- Diplococcus pneumoniae 혈청형 1, 2, 3 및 47 NCTC 7465, 7466,7978 및 10319
- Klebsiella pneumoniae NCTC 204 및 5056
- Klebsiella ozaenae NCTC 5050
- Streptococcus pyogenes 그룹 A NCTC 8191
- Neisseria cararrhalis NCTC 3622 및 3625
박테리아 용균물을 함유하는 기도(respiratory tract) 감염에 대한 면역치료적 약제에 관해 이미 기재되어있다.
상기 NCTC 균주들은 영국, 런던 엔떠블유9 5에이취티, 175 콜린달 애버뉴 소재의 NCTC(National Collection of Type Cultures)에 기탁되어 일반 대중에게 분양가능하며 상기 I 균주들은 상기 언급된 특허권자에 의해 1978년 3월 14일 프랑스공화국, 에프 - 75724 파리, 뤼 뒤 독퇴르 루, 28, 파스퇴르 연구소 소재의 CNCM(Collection National of Culture of Microorganism)에 기탁되었다. 이러한 모든 균주들은 기도 감염에 대한 병원균으로부터 얻어진다.
상기 언급된 스위스연방공화국 특허에 포함된 박테리아 용균물은 전혀 의외의 방법으로 유전적으로 결정된 만성 질환인 과민성 피부염에 두드러진 효과가 있음을 입증하였다.
최근 연구로 과민성 피부염이 세포 매개 지연 과민성의 약한 반응(약한 피부 반응)으로 특징되는 복합면역 결핍증 및 면역글로불린 E(IgE) 합성의 증가와 관련이 있음을 알았다. 또한 위장은 상기 질환을 일으키는 알러젠(allergen)에 대한 입구로서의 역할을 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 과민성 피부염을 치료하기 위한 약제의 제조에 특허청구범위 제1항의 박테리아 용균물을 사용하는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 박테리아 용균물은 특허청구범위의 제1항에 기재된 모든 균주들로부터 얻어지며 농축 및 동결건조된 형태이다. 이 약제는 바람직하게 경구 투여용 캡슐 형태로 제조된다. 각각의 캡슐은 7mg 의 동결건조된 박테리아 용균물을 함유한다.
박테리아 용균물뿐 아니라 생약 형태의 상기 약제 제조 및 임상 시험의 결과를 실시예로서 다음에 기술한다.
[박테리아 용균물의 제조]
모든 박테리아 균주들에 사용하기 위한 염기성의 표준 무균 배양 배지를 제조할 수 있다. 이러한 배지는 1ℓ인 최종 부피에 대해 표시된 양으로 다음 물질들을 함유한다.
다른 균주들을 액체 배지내 최적 조건하에서 각각 배양시킨다. 상기 염기성 배양 배지에다 Hemophilus influenza 균주의 배양을 위한 Fildes 추출물을 0.5% 까지, 그리고, 효모 추출물을 2% 까지 부가한다. 또한 바람직하게 염기성 배양 배지에다 Diplococcus pneumoniae 균주들의 배양을 위한 글루코스를 0,3%, 말(horse)의 혈청을 0.5% 까지 부가한다.
마지막으로, 기타 균주들, 즉 Streptococcus viridans 및 pyogenes, Klebsiella ozaenae 및 pneumoniae, Staphylococcus aureus 및 Branhamella catarrhalis를 배양시키기 위해 상기 염기성 배지에다 글루코스를 0.3% 까지 부가한다.
이들 각각의 배양물들을 pH 7 및 37°C 의 발효조에서 배양시킨다. 이것을 회수하여 균수를 측정한 후, 병원균을 원심분리시키고 각각의 박테리아 균주에 대한 염류 용액에 각각 현탁시킨다. 다음에 여러 가지 박테리아 현탁액을 pH가 9 - 10 이고 온도가 20 - 40°C 인 표준화된 조건하에서 알칼리 용균시키면서 모든 과정을 현미경으로 검사한다.
각각의 박테리아 균주로부터 얻은 용균물을 병원균의 수 및 농축물의 최종 부피에 따라 조절한다. 다음에 여러 가지 용균물을 적당한 비율로 혼합하고 원심분리시킨다. 상등액을 각각의 생산 배취(batch)에 대해 계산된 최종 부피까지 염류 용액으로 희석한다. 다음에 농축액을 완전 여과로 정제한 후 0.2μ 멤브레인상에서 살균시킨다. 다음에 생성물을 화학적 및 미생물학적으로 테스트한다. 이것을 4°C에서 저장할 수 있다.
[캡슐 제조]
선택된 생약 형태를 제조하기 전에, 공지의 방법으로 박테리아 용균물의 농축물을 중화시킨 다음 농축물을 동결건조시켜 동결 건조물을 얻으며 이것을 무균상태로 회수하여 여과시키며 적당한 용기내에 진공저장한다. 이렇게하여 얻은 생성물인 표준화 용균물은 나중에 약제의 활성 성분이 될 동결건조된 박테리아 용균물을 40mg 당 바람직하게 7mg 함유한다. 이러한 표준화된 동결건조물의 질을 화학적 및 미생물학적으로 조절한다.
다음에, 경구 투여용 약제 캡슐을 공지의 방법으로 제조한다. 각각의 캡슐은 40mg 의 표준화된 동결건조물을 함유한다. 캡슈겔 형태같은 캡슐에다 당 업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택된 적당한 부형제와 동결건조물의 혼합물을 충전시킨다.
[독성 연구]
반수치사량(L.D. 50)을 알아보기 위해 생쥐에서 체중 kg 당 5,000mg 까지의 투여량으로 급성 독성을 검사하였는데 이 약제는 독성 효과가 없었다. 또한, 육안 관찰과 현미경 관찰에 의해서도 동물 기관내 변화가 나타나지 않았다.
[임상 연구]
상기 제조된 약제를 이용한 임상적 연구로 과민성 피부염에 미치는 상기 약제의 효과를 검사하였다. 장기간 지속되는 과민성 피부염에 걸린 26명의 환자를 상기 약제로 5개월간 치료했다. 약제를 1개월 동안 그리고 연구기간 각각의 셋째달, 넷째달 및 다섯째달의 연속적인 10일에 일일당 1캡슐(7mg 의 박테리아 용균물)의 투여량으로 투여했다. 이전에 15명의 상기 환자들에게 이미 약제를 5개월간 상기와 동일한 투여량으로 투여했다.
태선화(lichenification)와 함께 피부염 및 가려움의 심한 정도에 특별한 주의를 기울였는데 태선화를 다음과 같은 등급으로 매달 평가했다.
0 = 없음, 1 = 약간 있음, 2 = 보통임, 3 = 심함, 4 = 매우 심함.
상기 증상(가려움 및 피부염)의 심한 정도가 통상적인 치료법의 사용으로 50% 이상 감소할 때 임상적으로 향상됐다고 여겨졌다. 혈청 IgA, IgG 및 IgM 농도(방사상 면역확산법으로 측정) 및 총 혈청 IgE 농도(방사선면역분석법으로 측정)를 연구전 및 치료한지 한달 및 두달후에 각각 검사했다.
세포 - 매개 피부 테스트(CMI Multitest)를 또한 행하였다. 5개월 동안 치료한 26명의 환자중 57.7%에서 임상적인 향상을 관찰했다. 단지 5개월씩 두 번의 기간동안 치료했던 15명의 환자들을 고려한다면, 향상된 정도는 73.3% 였다.
치료한지 한달 및 두달후에 상기 26명의 환자들의 혈청 IgA, IgG, IgM 및 IgE 농도가 통계학상 상당히 감소하였다(표 1).
두 개 기간동안 상기 약제로 치료한 15명의 환자들에서, 통계학상 상당한 IgE 농도 감소를 첫 번째 기간의 말기에서 관찰했고 이것은 두 번째 기간동안 더욱 뚜렷해졌다(표 2).
상기 피부 테스트(CMI Multitest)로서 26명의 환자에서 치료전에 약한 반응(세포의 면역결핍을 나타냄), 즉 7.21 ±1.5 mm 이 나타나며 이것이 치료한지 5달후에 정상적인 수준인 22.25 ±2.7 mm 로 증가했음을 알았다(피부 경화의 정상적인 평균값은 18 - 28 mm 임).
상기와 같이 행해진 테스트 결과로써 본 발명에 포함된 약제가 과민성 피부염에 현저한 효과가 있음을 알았다.
Claims (4)
- 다음 균주들 중 하나 이상에서 얻은 박테리아 용균물을 함유하는 과민성 피부염 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 박테리아 용균물이 제1항에 기술된 모든 균주들로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 치료제
- 제1항에 있어서, 박테리아 용균물이 농축 및 동결건조된 형태인 치료제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 경구 투여용 캡슐 형태로서, 각각의 캡슐이 일일 투여량으로 7mg의 박테리아 용균물을 함유하는 치료제.
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