CN1939380B - 一种抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花制成，其重量比为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐10～160份、金银花1000～16000份；该药物还可以由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花提取物制成，其重量比为：1∶1～60，可制成各种药学上可接受的剂型；具有协同增效作用，稳定性好，比单用14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐或金银花的效果大大提高。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐及金银花制成的用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
由于目前对如青霉素、阿莫西林等许多传统抗生素抗药性的蔓延已引起了医药界的高度关注和重视，多种耐药性菌株大量出现及新病毒的出现，使难治性感染越来越多。与此同时，由于传统中草药等天然药物的配伍或有效成分的组合物往往具有互补、协同增效作用，亦不产生耐药性，因而对天然药物的发掘和研究日益受到重视。
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分，具有清热解毒、凉血、消肿的功效，其主要活性成分为穿心莲内酯。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是从穿心莲提取的穿心莲内酯。经半合成后，制成了使具有高度生物活性的穿心莲的衍生物，使给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。药理研究表明其钾钠盐(即炎琥宁)能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用；动物试验有抗早、中孕作用。其钾盐(即穿琥宁)具有解热、镇静、增加机体对病原体感染的应急能力，对流感病毒、肺炎腺病毒、肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒有灭活作用。其结构式如下。
R＝Na+K+炎琥宁
R＝H+K+ 穿琥宁
金银花(Flos Lonicerae)为忍冬科忍冬属植物忍冬(Lonicera japonica Thunb.)及同属多种植物的干燥花蕾或带初开的花，味甘、性寒，为临床常用中药，具有清热解毒、凉散风热、消肿收敛等功效；现代药理作用研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、保肝、止血、抗氧化、免疫调节等作用。
金银花化学成分复杂，已鉴别出的就有60多种。其中最主要的有效成分为木犀草苷，为黄酮类化合物，挥发油亦是其重要的药理成分，近年来国内外学者通过气质联用已分离出数十种挥发油；绿原酸类有机化合物和三萜皂类亦为其有效成分。
大量的药理和临床研究表明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花在抗感染、抗病毒以及解热镇痛等方面有良好的疗效。目前用于治疗细菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解热镇痛作用的药物虽有不少，但它们大多作用单一，或只有抗菌作用，或只有抗病毒作用。所以需要有一种同时具有抗菌、抗病毒感染、抗炎和解热镇痛作用的药物，其有效成分含量高，显效快，毒副作用小。而14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花配伍正具备以上特点。而且，利用14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐与金银花的相互作用进行配伍组方，制备治疗抗菌、抗病毒感染、抗炎以及解热镇痛等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，其特征在于它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花制成的，其重量比为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐10～160份、金银花1000～16000份；优选为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐20～80份、金银2000～8000花份；最优为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份、金银花4000份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％
上文所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐、钾钠盐、单镁盐、单钙盐、单锌盐，优选单钾盐、单钠盐或钾钠盐。且目前已有试验证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的单钾盐、单钠盐或钾钠盐等不同盐类之间的变化，对其药效作用并不会有明显的影响。
本发明药物还可以由一定比例的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花提取物制成，其重量配比为：1∶1～60，优选配比为：1∶7～30，最优配比为：1∶14。金银花提取物可利用现有技术的制备方法获得，例如可利用中国专利申请CN200510044262.9的制备方法获得。金银花提取物得率为10～15％，其中绿原酸含量不低于1.5％，木犀草苷含量不低于0.10％，总绿原酸含量不低于 5.0％。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备治疗抗菌、抗病毒感染、抗炎以及解热镇痛等方面疾病的药物。本发明药物组合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇痛、镇咳化痰、解热、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫调节等作用。主要用于急、慢性肝炎，上呼吸道感染、支气管肺炎、病毒性肺炎、发热等疾病。
该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等；还可以将其制成滴眼剂。本组合物的优选的形式是注射剂或口服制剂。
本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果证明，由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐与金银花为主要成分制成的药物，可以降低体外抑菌的最小抑菌浓度，对被细菌感染的小鼠有明显的保护作用，对由松节油所致的耳肿胀的小鼠有明显的抗炎作用，对小鼠肺内流感病毒增殖量明显有抑制作用，还可以对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用。本发明实验研究结果证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐与金银花合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明组合物具有以下优点：
(1)提供了一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)通过对配伍组方的研究，本发明组合物经药理学实验证明，药效优于单独使用14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐或金银花，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐与金银花合并用药呈协同作用；
(3)还提供了最优组方及最优配比；
(4)以14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，杂质少；
(5)安全性高，质量均匀稳定；
(6)减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量份范围内都具有较好疗效。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验，其中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐以其钾钠盐(即炎琥宁)为例，本发明组合物以下简称宁金组合物。实验例中的金银花提取物来自实施例1。
实验例1 宁金组合物合并用药药效研究
供试品：阴性对照组：氯化钠注射液，自制；
阳性对照组：左氧氟沙星注射液，自制；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制；
金银花提取物组：金银花提取物注射液，自制；
宁金组合物注射液(炎琥宁和金银花提取物不同剂量配比1/7～1/30)组：6组(炎+金＝40mg+280mg；炎+金＝40mg+400mg；炎+金＝40mg+560mg；炎+金＝40mg+800mg；炎+金＝40mg+1120mg；炎+金＝40mg+1200mg)，自制。
供试菌种：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌。
供试液的制备：取阴性对照组、阳性对照组、炎琥宁组、金银花提取物组、宁金组合物注射液(炎琥宁和金银花提取物不同剂量配比)组(炎+金＝40mg+280mg；炎+金＝40mg+400mg；炎+金＝40mg+560mg；炎+金＝40mg+800mg；炎+金＝40mg+1120mg；炎+金＝40mg+1200mg)，分别配制成浓度为8mg/ml的供试液，系列稀释为4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml的供试液。
菌悬液的制备：将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
最低抑菌浓度(MIC)的测定：配制细菌液体培养基，按每管准确量取8ml，分装试管，细菌每个菌种分装21支，于121.3℃温热灭菌20分钟，然后准确量取8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml系列浓度的药物1ml，注入已灭菌的液体培养基中，每一个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管准确注入0.1ml菌悬液，细菌置培养箱中37℃培养1～2d，观察生长现象。另一系列不接种任何菌种作为空白对照。
最低抑菌浓度，细菌用OD值表示，在550nm波长下用721型分光光度计测定细菌培养液的OD值，培养液OD值与培养液内细菌繁殖速度成正相关；培养后的培养物与空白对照在721分光光度计上进行比色测定，以二者吸收完全相同，培养基中没有菌生长的最低浓度作为宁金注射液的最低抑菌浓度。结果见表1。
表1宁金组合物对供试菌的最低抑菌浓度(MIC)
注：表中最低抑菌浓度为平均值。
实验结果：宁金组合物对各供试菌种的最低抑菌浓度分别与阴性对照组、阳性对照组、炎琥宁组、金银花提取物组的最低抑菌浓度相比较，前者对每一供试菌种的最低抑菌浓度均明显小于后面四者的。宁金组合物各个剂量配比组都对供试的细菌均有明显的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌的MIC值为0.125mg/ml，对大肠杆菌为0.5mg/ml，对枯草芽孢杆菌的为0.25mg/ml，对甲型链球菌的小于0.125mg/ml，对肺炎双球菌的为0.25mg/ml。其中以炎+金＝40mg+560mg的剂量配比抑菌作用最强。提示炎琥宁与金银花配伍有协同增效作用。
实验例2 宁金组合物小鼠体内抑菌实验
供试品：对照组：氯化钠注射液，自制；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制；
金银花提取物组：金银花提取物注射液，自制；
宁金组合物注射液(炎琥宁和金银花提取物不同剂量配比)组：3组(炎+金＝40mg+400mg；炎+金＝40mg+560mg；炎+金＝40mg+800mg)，自制。
受试动物：健康小鼠60只，体重23～29g，雌雄兼用，随机分为对照组、炎琥宁组、金银花提取物组、宁金组合物注射液组(炎+金＝40mg+400mg；炎+金＝40mg+560mg；炎+金＝40mg+800mg)，共6组，每组10只。
菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
实验方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射氯化钠注射液、炎琥宁注射液、金银花注射液、宁金组合物注射液(炎+金＝40mg+400mg；炎+金＝40mg+560mg；炎+金＝40mg+800mg)，给药剂量均为20mg/kg。感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。结果见表2。
实验结果：金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，宁金组合物注射液组(不同剂量配比)对感染小鼠 的保护作用明显强于炎琥宁注射液、金银花提取物和对照组。大肠杆菌感染小鼠各治疗组的结果，与金黄色葡萄球菌实验组相似。肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，宁金组合物注射液组(不同剂量配比)的作用明显高于其它三组的，尤其是与金银花提取物组相比较，作用差异显著。其中以炎+金＝40mg+560mg的剂量配比的作用最强。
表2宁金组合物对感染小鼠的保护作用
*：小鼠处于濒死状态而被处死。
实验例3 宁金组合物对小鼠抗炎实验
供试品：对照组：氯化钠注射液，自制；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制；
金银花提取物组：金银花提取物注射液，自制；
宁金组合物注射液组(炎琥宁和金银花提取物)：炎+金＝40mg+560mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物：昆明种小鼠60只，雄性，体重18～22g，随机分为6组。
实验方法：取昆明种小鼠60只，雄性，随机分为6组，每组10只，各组小鼠分别腹腔给与对照药及受试药。实验分为6组，分别给与宁金组合物注射液10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg，金银花20mg/kg和炎琥宁20mg/kg，另设一组阴性对照给予同体积生理盐水，间隔12h给药3次。末次给药后30min，以松节油接触右耳5s，15min后脱颈处死小鼠，用直径6mm的打孔器将双耳同等部位切下，称取左右耳片重量，计算致炎耳片增重。结果见表3。
实验结果：各给药组都具有明显的抗炎作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中宁金组合物的作用强于单用炎琥宁或金银花(#P＜0.05)。证明炎琥宁和金银花配伍有很好的抗炎作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为20mg/kg时作用最好。
表3宁金组合物对松节油所致小鼠耳肿胀的作用
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 耳片增重值(mg) |
| 对照组 | - | 3.43±0.49 |
| 炎琥宁组 | 20 | 1.85±0.54* |
| 金银花提取物组 | 20 | 1.65±0.34** |
| 炎+金＝40mg+560mg(低剂量) | 10 | 1.10±0.25**# |
| 炎+金＝40mg+560mg(中剂量) | 15 | 0.97±0.11**# |
| 炎+金＝40mg+560mg(高剂量) | 20 | 0.90±0.10*# |
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；#P＜0.05，与炎琥宁组或金银花提取物组相比
实验例4 宁金组合物的解热实验
供试品：对照组：氯化钠注射液，自制；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制；
金银花提取物组：金银花提取物注射液，自制；
宁金组合物注射液组(炎琥宁和金银花提取物)：炎+金＝40mg+560mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物：健康大耳白家兔，雌雄兼用，体重2.4～2.8kg。于实验前两天，每天测家兔正常肛门温度4次，选肛门温每天波动不超过0.2℃的家兔48只，随机分为6组。
致热源：伤寒、副伤寒三联菌苗，市购。
实验方法：实验当日早晨先测动物的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测肛温，并静脉注射相应的药物。给药后每1小时测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。结果见表4。
实验结果：各给药组都具有明显的解热作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中宁金组合物对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用，且较单独使用炎琥宁或金银花持续时间长，用药4小时后仍有解热效果。且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为20mg/kg时作用最好。
表4宁金组合物对菌苗致热家兔的解热作用(x±s；n＝8) 
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；#P＜0.05，与炎琥宁组或金银花提取物组相比。
实验例5宁金组合物注射剂体内抗病毒实验
供试品：感染对照组：流感病毒液(FM1)，自制；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制；
金银花提取物组：金银花提取物注射液，自制；
宁金组合物注射液组(炎琥宁和金银花提取物)：炎+金＝40mg+560mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物：昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重14～15g，随机分为6组。
实验方法：取昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分别为感染对照组、炎琥宁组、金银花提取物组、宁金组合物注射液组(炎+金＝40mg+560mg)分为低、中、高三个剂量组，每组10只。将小鼠用乙醚轻度麻醉，以1000个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始腹腔注射给药，每天2次。病毒感染48小时处死小鼠，解剖取肺，摘取左侧中叶肺固定，按病理切片常规脱水、包埋、制作石蜡切片。以间接免疫荧光法染色，以荧光素标记的抗感染病毒血清作示踪源，通过间接免疫荧光结合，观察感染鼠肺内特异性的病毒抗原，判断药物对病毒增殖的作用，荧光阳性数多，表明病毒颗粒增殖多。结果见表5。
实验结果：宁金组合物对小鼠肺内流感病毒增殖量明显有抑制作用。炎琥宁组、金银花提取物组与感染对照组比较，无统计学差异，但宁金组合物与炎琥宁组、金银花提取物组相比，有显著差异。证明炎琥宁和金银花配伍有协同增效作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为20mg/kg时作用最好。
表5宁金组合物对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响(x±s；n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 阳性率(％) | 抑制率 |
| 感染对照组 | 20 | 45.01±6.54 | - |
| 炎琥宁组 | 20 | 38.51±5.24 | 16.51 |
| 金银花提取物组 | 20 | 37.24±4.61 | 17.24 |
| 炎+金＝40mg+560mg(低剂量) | 10 | 34.75±3.85* | 23.72 |
| 炎+金＝40mg+560mg(中剂量) | 15 | 34.56±3.57* | 23.84 |
| 炎+金＝40mg+560mg(高剂量) | 20 | 34.24±3.61* | 23.91 |
注：*P＜0.05，与感染对照组相比
实验例6 小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：宁金组合物注射液(自制，炎琥宁40mg，金银花提取物560mg)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重24～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
给药剂量：尾静脉注射50mg/kg，腹腔注射100mg/kg。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。
(2)实验结果
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测宁金组合物注射液对雌雄小鼠静脉给药的半数致死剂量(LD50)均大于50mg/kg，腹腔注射给药的半数致死剂量(LD50)均大于100mg/kg。
实验例7 注射用宁金组合物稳定性实验
供试品：注射用宁金组合物(自制，炎琥宁40mg，金银花提取物560mg)
考察项目：性状、PH值、澄明度
长期稳定性实验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例2～12中的金银花 提取物来自实施例1。
实施例1 金银花提取物的制备
(1)称取金银花药材100kg，加水温浸30分钟，煎煮二次。第一次加水量：5000ml，时间1小时；第二次加水量：5000ml，时间1小时，滤过，合并滤液。
(2)滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时。
(3)滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入3～4倍量水，静置12小时。
(4)滤取上清液，浓缩至相对密度为1.15～1.20(70～80℃)，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量达85％，静置12小时以上。
(5)滤取上清液，回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即可。金银花提取物的含量结果和得率见表6。
表6金银花提取物的含量结果和得率
| 药材量 (kg) | 提取物重 (kg) | 提取物得 率(％) | 绿原酸含量 (％) | 木犀草苷含 量(％) | 总绿原酸含量 (％) | 总黄酮含 量(％) |
| 100 | 14.0 | 14.0 | 8.1 | 0.51 | 59 | 6.5 |
实施例2 宁金组合物粉针剂的制备
处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 0.3g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 0.3g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，先加入EDTA-2NA溶解完全，再将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物加入，加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3 宁金组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
2)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
3)取配液量80％的注射用水，先加入EDTA-2NA溶解完全，再加入处方量的炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物，加热搅拌溶解完全。
4)补加注射用水至全量。
5)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
6)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
7)经0.45um的微孔滤膜精滤。
8)检查溶液的澄明度，半成品化验。
9)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
10)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
11)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
12)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 宁金组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 10.0g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 10.0g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水先将EDTA-2NA溶解完全，再将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物加入，加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5 宁金组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 10.0g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 10.0g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
1、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水先将EDTA-2NA溶解完全，再将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物加入，加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6 宁金组合物片剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
1)将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将炎琥宁(或穿琥宁)、金银花提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例7 宁金组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
1)将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将炎琥宁(或穿琥宁)、金银花提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例8 宁金组合物软胶囊剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 1000粒
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物研匀，压制成软胶囊即可。
实施例9 宁金组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
糖粉 1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
糖粉 1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将炎琥宁(或穿琥宁)、金银花提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例10 宁金组合物滴丸剂的制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
聚乙二醇6000 600g
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
聚乙二醇6000 600g
2、具体步骤：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例11 宁金组合物口服液制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 1.0g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 1.0g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)先将EDTA-2NA用配液量60％的水溶解完全，再将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物加入加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述两个溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
实施例12 宁金组合物滴眼剂制备
1、处方：
处方1
炎琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 1.0g
氯化钠 70g
尼泊金乙酯 3.0g
水 加至10000ml
处方2
穿琥宁 40g
金银花提取物 560g(相当于原药材4000g)
EDTA-2NA 1.0g
氯化钠 70g
尼泊金乙酯 3.0g
水 加至10000ml
2、具体步骤：
1)先将EDTA-2NA用配液量60％的水溶解完全，再将炎琥宁(或穿琥宁)和金银花提取物加入，加热搅拌溶解完全。
2)氯化钠和尼泊金乙酯用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述两个溶液，补加水至全量。测定并调节PH值。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (8)
1.一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物，其特征在于，该组合物由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花制成，所述组合物的重量比为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐20～80份、金银花2000～8000份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花的重量比为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份、金银花4000份。
3.如权利要求1-2所述的任一药物组合物，其特征在于所述的金银花经过提取加工得到金银花提取物，再与14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐混合加工制成药学上可接受的制剂。
4.如权利要求1～2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.称取金银花药材，加水温浸，煎煮，滤过，合并滤液；
b.滤液浓缩，调密度，放冷，加入乙醇，充分搅拌，静置；
c.滤取上清液，回收乙醇，加水，静置；
d.滤取上清液，回收乙醇，喷雾干燥，即得金银花提取物；
e.将14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、金银花提取物与药物可接受的载体混合，制成制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和金银花提取物制成，其重量比为：1∶7～30，其中的金银花提取物中绿原酸含量不低于1.5％，木犀草苷含量不低于0.10％，总绿原酸含量不低于5.0％。
6.如权利要求1～5所述的任一药物组合物，其特征在于其中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐或钾钠盐。
7.如权利要求1、2或5所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。
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Citations (1)
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