AT402152B - Verwendung eines bakterien-lysats zur herstellung eines medikaments zur behandlung der atopischen dermatitis - Google Patents
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Description
AT 402 152 B
Das bereits bekannte Schweizer Patent CH 633.188, Eigentum desselben Inhabers, betrifft ein immunbiotherapeutisches Medikament gegen Infektionskrankheiten der Atemwege mit einem Bakterien-Lysat als aktivem Wirkstoff, das aus mindestens einem der folgenden Stämme gewonnen wird : - Staphylococcus aureus I-049, I-050, 1-051, I-052, I-053, I-054 5 - Streptococcus viridans I-046, I-047, I-048 - Neisseria catarrhalis I-045 und mindestens einem der folgenden Stämme : - Haemophilus influenzae, Serotyp b, NCTC 8467 - Diplococcus pneumoniae, Serotyp 1,2, 3 und 47, NCTC 7465, 7466, 7978, 10319 w - Klebsiella pneumoniae, NCTC 204, 5056 - Klebsiella ozaenae, NCTC 5050 - Streptococcus pyogenes, Gruppe A, NCTC 8191 - Neisseria catarrhalis, NCTC 3622, 3625.
Die NCTC-Stämme wurden bei der National Collection of Type Cultures, London, Colindale Avenue J5 175, London NW9 5HT (GB) hinterlegt und sind der Öffentlichkeit zugänglich; die Stämme I wurden vom vorher erwähnten Patentinhaber am 14 März 1978 bei der Collection nationale de cultures de micro-organismes , Institut Pasteur, 28 Rue du Dr Roux, 75724 Paris, (F) hinterlegt.
Alle diese Stämme stammen aus Keimen, die für Infektionskrankheiten der Atemwege verantwortlich sind. 20 Das Bakterien-Lysat, welches der Gegenstand des obengenannten Schweizer Patents Ist, hat jedoch eine bemerkenswerte und gänzlich unerwartete Wirkung auf die atopische Dermatitis, eine chronische, durch Erbfaktoren bedingte Krankheit, gezeigt.
Aus neueren Studien geht hervor, dass die atopische Dermatitis mit einem komplexen Immundefizit zusammenzuhängen scheint, welches insbesondere durch schwache verzögerte zellvermittelte Hypersensi-25 bilitätsreaktionen und eine gesteigerte Immunglobulin E (IgE)-Synthese charakterisiert wird. Darüber hinaus kann der Weg über den Gastrointestinaltrakt den Eintritt von Allergenen erlauben, die zur Krankheit führen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Bakterien-Lysats aus mindestens einem der folgenden Stämme:
Haemophilus influenzae Serotyp b NCTC 8467 Diplococcus pneumoniae Serotypen 1,2,3,47 NCTC 7465, 7466, 7978, 10319 Klebsiella pneumoniae NCTC 204, 5056 Klebsiella ozaenae NCTC 5050 Staphylococcus aureus I-049, I-050, 1-051, I-052, I-053, 1-054 Streptococcus viridans 1-046, 1-047, 1-048 Streptococcus pyogenes, Gruppe A NCTC 8191 Branhamella catarrhalis (früher Neisseria catarrhalis) I-045, NCTC 3622, 3625 30 35 40 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der atopischen Dermatitis.
Das Bakterien-Lysat wird bevorzugt aus allen genannten Stämmen in konzentrierter und lyophilisierter Form hergestellt. Das Medikament wird vorzugsweise in Kapselform für die orale Verabreichung mit je 7 mg lyophilisiertem Bakterien-Lysat produziert.
Nachfolgend werden als Beispiel die Herstellung der Bakterien-Lysate sowie eine galenische Form des 45 Präparats und die Ergebnisse der klinischen Tests beschrieben.
Herstellung der Bakterien-Lysate Für alle Stämme kann ein steriler Standard-Nährboden verwendet werden; er enthält folgende Substan-50 zen, die in der angegebenen Menge ein Endvolumen von 1 I ergeben : 2 55
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Natriumchlorid 2,5 g Natriummonohydrogenphosphat 2g Natriumazetat 0.5 g Aneurin 0,003 g Nikotinsäure 0,003 g Natriumlaktat (70%ige Lösung) 2 ml Ammoniumlaktat (50%ige Lösung) 2ml Fleischextrakt 22,5 g Hefeextrakt 7,5 g Glukose 3g
Die verschiedenen Stämme werden getrennt, unter optimierten Bedingungen, in flüssigem Milieu gezüchtet. Für die Kultur von Haemophilus influenzae wird der Nährboden vorzugsweise mit Hefeextrakt auf 2% und mit Fildesextrakt auf 0,5% angereichert. Für die Kultur von Diplococcus pneumoniae wird der Nährboden vorzugsweise mit Pferdeserum auf 0,5% und mit Glukose auf 0,3% angereichert.
Schliesslich wird derselbe Nährboden für die Kultur der anderen Stämme, d.h.Streptococcus viridans und pyogenes, Klebsiella ozaenae und pneumoniae, Staphylococcus aureus und Branhamella catarrhalis vorzugsweise mit Glukose auf 0,3% angereichert.
Diese Kulturen werden getrennt im Fermentor bei 37 · C und einem pH von 7,0 gezüchtet.
Nach Sammeln und Zählung werden die Keime zentrifugiert und in Kochsalz-Lösung suspendiert, wiederum jeder Stamm getrennt. Die verschiedenen bakteriellen Suspensionen werden danach unter Standard-Bedingungen hinsichtlich pH (etwa 9-10) und Temperatur (etwa 20-40 *C) einer alkalischen Lyse unterzogen, wobei die Entwicklung im Mikroskop überwacht wird.
Danach wird das Volumen des Lysats jedes einzelnen Bakterienstamms entsprechend der Anzahl der Keime und dem Endvolumen des Konzentrats angepasst. Die verschiedenen Lysate werden danach in den geeigneten Proportionen gemischt und zentrifugiert. Der Überstand wird in Kochsalz-Lösung zu einem Endvolumen verdünnt, das für jede Charge berechnet wird. Das Konzentrat wird darauf durch Tiefenfiltration geklärt und schliesslich über Membranen von 0,2 um sterilisiert. Das Präparat wird danach chemisch und mikrobiologisch getestet. Es kann bei 4 · C gelagert werden.
Herstellung der Kapseln
Vor der eigentlichen Herstellung der gewählten galenischen Form nimmt man nach üblicher Weise eine Neutralisierung des Konzentrats des Bakterien-Lysats vor, danach eine Lyophilisierung dieses Konzentrats, wodurch man ein Lyophilisat erhält, das aseptisch gesammelt, gesiebt und in einem geeigneten Behälter vakuumverpackt wird. Das als standardisiertes Lyophilisat bezeichnete Präparat enthält vorzugsweise auf 40 mg 7 mg lyophilisierte bakterielle Lysate, die den Wirkstoff des zukünftigen Medikaments darstellen. Dieses standarisierte Lyophilisat wird schliesslich einer chemischen und mikrobiologischen Qualitätskontrolle unterzogen.
Danach werden ebenfalls auf übliche Weise Kapseln des Medikaments zur oralen Verabreichung hergestellt, wobei jede einzelne 40 mg des standardisierten Lyophilisats enthält, indem z. B. Kapseln mit einem Gemisch des genannten Lyophilisats mit geeigneten, vom Fachmann gewählten Exzipientia gefüllt werden.
Toxizitätstests
Akute Toxizitäts-Studien bei Mäusen mit einer Dosis bis zu 5 000 mg/kg Körpergewicht zur Bestimmung der letalen Dosis 50 (DL 50) ergaben, dass das Medikament keine toxische Wirkung aufweist. Die makro- und mikroskopischen Untersuchungen zeigten keinerlei Veränderung im Bereich der Organe.
Klinische Tests
Klinisch wurden mit dem Präparat Tests durchgeführt, um seine Wirkung auf die atopische Dermatitis zu untersuchen. 26 erwachsene Patienten mit langdauernder atopischer Dermatitis (AD) wurden während 5 Monaten mit dem Medikament behandelt. Das Medikament wurde in einer Dosis von einer Kapsel (7 mg 3
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Bakterien-Lysat) pro Tag über einen Monat und während 10 aufeinanderfolgenden Tagen des 3., 4. und 5. Monats der Studie verabreicht. 15 der 26 Patienten hatten das Medikament bereits ein Jahr zuvor während 5 Monaten in der gleichen Dosierung erhalten.
Besondere Aufmerksamkeit galt dem Schweregrad des Pruritus und der Dermatitis mit Flechtenbildung, der monatlich nach folgender Skala beurteilt wurde : 0 = nicht vorhanden; 1= leicht; 2 = mässig; 3 = stark; 4 = sehr stark.
Ein Fall wurde als klinisch gebessert beurteilt, wenn die Schwere der Symptome (Pruritus und Dermatitis) und der Bedarf an herkömmlichen Therapien um mehr als 50% abnahmen.
Die Serum konzentrationen der Immunglobuline A, G und M (gemessen mittels radialer Immundiffusion) und die Gesamtserumkonzentration von IgE (gemessen mittels radioimmunologischer Methoden) wurden vor der Studie sowie nach 1 und 5 Monaten Behandlung bestimmt.
Tests der zellvermittelten Hautreaktion (Multitest CMI) wurden ebenfalls durchgeführt. Eine klinische Besserung konnte bei 57,7% der 26 während der 5 Monate der Studie behandelten Patienten festgestellt werden. Wenn man nur die 15 Patienten in Betracht zieht, die während 2 Perioden von 5 Monaten behandelt wurden, zeigte sich eine Besserung in 73,3% der Fälle.
Die Konzentration der Immunglobuline A, G, M und E bei den 26 Patienten zeigen eine statistisch signifikante Abnahme nach 1 und 5 Monaten Behandlung (siehe Tabelle I).
Bei den 15 Patienten, die während 2 Perioden mit dem Medikament behandelt wurden, kann man eine statistisch signifikante Abnahme der IgE-Konzentration am Ende der ersten Periode feststellen, die sich in der zweiten Periode verstärkt (siehe Tabelle II).
Die Hauttests (Multitest CMI) zeigten bei den 26 Patienten vor der Behandlung mit 7,21 £ 1,5 mm eine schwache Reaktion (Hinweis auf einen Defekt der zellulären Immunität), und eine Zunahme nach 5 Monaten auf 22,25 £ 2,7 mm, d.h. bis zur Erreichung der Normalwerte (der Mittelwert der normalen Hautverhärtung liegt zwischen 18 und 28 mm).
Aus den Testergebnissen geht folglich hervor, dass das mittels dieser Erfindung hergestellte Medikament eine bemerkenswerte Wirkung auf die atopische Dermatitis hat.
Tabelle I
Mittlere Konzentration der Immunglobuline A, G, M und E bei 26 Patienten mit AD, die während einer einzigen Periode von 5 Monaten behandelt wurden. Parameter Anfangswerte nach 1 Monat P = nach 5 Monaten P = IgA (lE/ml) 332,62£ 17,29 313,23£ 18,42 0,077 306,15£ 16,36 0,012 IgG (lE/ml) 1844,23£ 68,18 1687,31 £ 59,62 0,001 1672,69£ 60,72 0,004 IgM (lE/ml) 228,84£ 12,74 182,31 £ 8,22 0,0001 195,73£ 11,86 0,002 IgE (lE/ml) 1935,54£468,65 1553,08£368,49 0,007 1286,46£281,38 0,012
Tabelle II
Mittlere IgE-Konzentrationen bei 15 Patienten mit AD, die während 2 Perioden von 5 Monaten behandelt wurden Studienperiode Mittlere IgE-Konzentrationen (lE/ml) Anfangswerte nach 1 Monat nach 5 Monaten 1. 4593,6£ 1089,6 4315,4£1014,8' 3304,1 £ 819.5·" 2. 2961,7± 681,6 2329,7t 530,9”" 1888,6£ 384,33”" p = 0,038 " p = 0.007 - p = 0,008 ””p = 0,014 4
Claims (4)
- AT 402 152 B Patentansprüche 1. Verwendung eines Bakterien-Lysats aus mindestens einem der folgenden Stämme : Haemophilus influenzae Serotyp b NCTC 8467 Diplococcus pneumoniae Serotypen 1,2,3,47 NCTC 7465, 7466, 7978, 10319 Klebsiella pneumoniae NCTC 204, 5056 Klebsiella ozaenae NCTC 5050 Staphylococcus aureus I-049, I-050, 1-051, I-052, 1-053, 1-054 Streptococcus viridans 1-046,1-047,1-048 Streptococcus pyogenes, Gruppe A NCTC 8191 Branhamella catarrhalis (früher Neisseria catarrhalis) I-045.NCTC 3622, 3625 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandhing der atopischen Dermatitis.
- 2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bakterien-Lysat aus allen in Anspruch 1 genannten Stämmen gewonnen wird.
- 3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Bakterien-Lysat in konzentrierter und lyophilisierter Form vorliegt.
- 4. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Kapselform für orale Verabreichung vorliegt, wobei jede Kapsel die Tagesdosis von 7 mg Bakterien-Lysat enthält. 5
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