CH636523A5

CH636523A5 - Oral wirksames, antibakterielles mittel.

Info

Publication number: CH636523A5
Application number: CH797078A
Authority: CH
Inventors: George Redl
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-27
Filing date: 1978-07-24
Publication date: 1983-06-15
Also published as: IE47715B1; DK332278A; FI782319A; US4125610A; ZA784193B; SE7808114L; IE781509L; FR2398500A1; IT7850441A0; NO782571L; PH14512A; GB2001527B; IT1107232B; CA1093969A; AU3819178A; AU520488B2; GB2001527A; FR2398500B1; GR72424B; BE869319A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mittel in Form von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim, die wirksame antibakterielle Mittel sind und gegen verschiedene Mikroorganismen, einschliesslich Pseudomonas aeruginosa, synergistische Wirkung zeigen.

Phosphanilsäure (p-Aminophenylphosphonsäure) wird in der Literatur Wirksamkeit gegen zahlreiche unterschiedliche Mikroorganismen zugeschrieben. Es wurde nun gefunden, dass ein Gemisch von Phosphanilsäure und Trimethoprim (2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin) im Gewichtsverhältnis von 0,25 : 1 bis 20 : 1 überraschenderweise eine hohe synergistische Wirksamkeit gegen viele Bakterienstämme aufweist.

Trimethoprim ist eine bekannte Verbindung und als solche in der US-PS 2 909 522 offenbart, in welcher diese und verwandte Verbindungen als nützlich für die Behandlung von bakteriellen und protozoen Krankheiten beschrieben werden.

Der umfassendste Erfindungsgegenstand ist ein oral wirksames, antibakterielles Mittel, das 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, vorzugsweise in

Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Mittels beträgt der Mengenanteil der Phosphanilsäure oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon 2-7 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 5 Gewichtsteile.

Eine besondere Ausführungsform des Erfindungsgegenstandes ist ein antibakterielles Mittel in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form, das 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Mittels in konfektionierter Form enthält dieses 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

Die Herstellung des beschriebenen Mittels erfolgt durch einfaches Mischen der Komponenten. Die Herstellung des beschriebenen Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form erfolgt, indem man 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mischt und aus dem erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform konfektioniert man aus dem wie beschrieben erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten, wovon jede 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.

Das beschriebene Mittel bzw. dessen dosierte und für die orale Verabreichung konfektionierte Form eignet sich für die Behandlung von mit einer bakteriellen Erkrankung befallenen Warmblüter-Tieren durch orale Verabreichung.

Die hier verwendete Bezeichnung «pharmazeutisch annehmbares Salz» bedeutet in bezug auf Trimethoprim unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Essig-, Zitronen-, Milch-, Maleinsäure und dergleichen gebildete Salze. Phosphanilsäure enthält sowohl saure wie auch basische Gruppen und kann dadurch Salze mit Basen oder Säuren bilden. Vorzugsweise wird sie in den beschriebenen Mittel in freier Form eingesetzt, kann jedoch auch als Salz einer Säure, beispielsweise der vorstehend beschriebenen Säuren, oder als Salz einer Base, beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Die hier in bezug auf Phosphanilsäure verwendete Bezeichnung «pharmazeutisch annehmbares Salz» bezieht sich somit sowohl auf saure wie auch auf basische Salze.

Das Gewichtsverhältnis, in welchem die beiden aktiven Komponenten in den beschriebenen Mitteln zum Einsatz gelangen, können in weiten Grenzen variieren. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, kann der Synergismus mit jeder beliebigen der beiden aktiven Komponenten im Überschuss dargestellt werden, wobei die Auswahl von verschiedenen Faktoren, einschliesslich des jeweiligen Mikroorganismus, abhängig ist. Üblicherweise wird ein Gewichtsverhältnis von Phosphanilsäure zu Trimethoprim von 5 : 1 bevorzugt. Bevorzugte dosierte und konfektionierte Einheiten enthalten etwa 400 mg Phosphanilsäure und etwa 80 mg Trimethoprim und für doppelte Dosierung etwa 800 mg Phosphanilsäure und etwa 160 mg Trimethoprim. Eine typische Behandlungsdosierung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

636 523

ist die orale Verabreichung einer Einheit doppelter Dosierung oder von 2-3 Einheiten einfacher Dosierung alle 12 h. Es ist jedoch zu beachten, dass die vorstehend angegebenen Behandlungsdosierungen nur beispielsweise Bedeutung haben und die Mengenanteile der aktiven Komponenten im 5 Rahmen der in den Ansprüchen definierten Grenzen weitgehend variieren können.

Die hier angegebenen spezifischen Mengenanteile, beispielsweise 400 mg, «Phosphanilsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon» wie auch die spezifischen i0 Mengenanteile, beispielsweise 80 mg, «Trimethoprim oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon» beziehen sich auf den spezifierten Mengenanteil der jeweiligen Wirkstoffkomponente bzw. den äquivalenten Mengenanteil eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Somit soll bei- i5 spielsweise anstelle von 80 mg Trimethoprim 90 mg Tri-methoprim-monohydrochlorid zum Einsatz gelangen.

Für die Herstellung des antibakteriellen Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form kann das beschriebene pulverförmige Gemisch bei- 2o spielsweise auf bekannte Art zu einfach- oder mehrschichtigen Tabletten gepresst werden. Ausserdem kann das pulverförmige Gemisch jedoch auch zu beschichteten Dragées oder zu Kapseln mit harter Schale konfektioniert werden. Das Mittel ist auch als oral zu verabreichende Suspension 25 oder in Form eines Pulvers für die Herstellung solcher Suspensionen nützlich. Im allgemeinen werden die verschiedenen Verabreichungsformen der beschriebenen Mittel nach konventionellen und in der Fachwelt bekannten Methoden hergestellt, wobei dem Fachmann die jeweils einzusetzende 30 Methode leicht erkenntlich ist.

Zusätzlich zu den therapeutisch aktiven Komponenten können die beschriebenen Mittel beliebige der bekannten und üblicherweise für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Hilfsmittel enthalten, beispielsweise können für die Herstellung des Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form die üblichen Füll-, Spreng- und Schmiermittel, wie Lactose, Gummiarabikum, Stärke, Talkum, Magnesium- oder Calcium-stearat, Gelatine und dergleichen, verwendet werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die vorstehend genannten Hilfsmittel nur Beispiele darstellen und auch andere Hilfsmittel, beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Suspen-dierungsmittel sowie Puffer, die und deren Verwendung dem Fachmann wohlbekannt sind, nach der Erfindung ebenfalls zum Einsatz gelangen können.

Von Phosphanilsäure, im nachstehenden mit «P», und von Trimethoprim, im nachstehenden mit «T» bezeichnet, wurden allein und in verschiedenen Mischungen untereinander im Gewichtsverhältnis von 1 : 1, 2,5 : 1 und 5 : 1 die minimale inhibierende Konzentration, nachstehend mit «MIC» bezeichnet, gegen eine Anzahl verschiedener Mikroorganismen ermittelt. Die jeweiligen Mikroorganismen, Konzentrationen und Mischungsverhältnisse der beiden aktiven Komponenten und die dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle

1 zusammengefasst.

Die MIC-Werte wurden nach der Zweifach-Nährbrühe-Verdünnungsmethode und anschliessender Inkubation über Nacht bei 37 °C in Müller-Hinton Nährbrühe, enthaltend

2 Gew.-% Lysis-verdautes, defibriniertes Pferdeblut unter Verwendung von 10 4 Verdünnungen der über Nacht-Nährbrühekulturen (10~3 Verdünnungen von Staph. aureus, Stämme A9606 und AI5097) als Impfmittel in einer Konzentration von 0,5 ml Impfmittel pro 0,5 ml behandelter Nährbrühe ermittelt.

Tabelle 1

Mikroorganismus Stamm P T P:T P:T P:T

1:1 2,5:1 5:1

Staph. aureus

A-9537

>125

0,25

0,5

1

Staph. aureus

A-9606

>125

0,25

0,5

1

Staph. aureus

A-15097

>125

0,25

0,5

1

E. coli

A-9675

>125

0,06

0,13

0,5

E. coli

A-9671

>125

0,13

0,5

E. coli

A-15119

>125

0,5

0,13

0,5

Kl. pneumoniae

A-9977

>125

0,25

0,13

0,5

Kl. pneumoniae

A-15130

>125

0,5

1

2

4

Kl. pneumoniae

A-20468

>125

8

Pr. mirabilis

A-9900

>125

2

0,25

1

Pr. mirabilis

A-9696

>125

4

0,5

1

Pr. mirabilis

A-20119

>125

16

1

2

Ent. cloacae

A-9656

>125

4

2

4

Ent. cloacae

A-9657

63

0,06

0,13

0,25

Ent. cloacae

A-9659

>125

0,25

0,5

1

Ps. aeruginosa

A-9843a

4

>125

4

Ps. aeruginosa

A-9925

16

125

8

4

Ps. aeruginosa

A-20229

63

125

8

16

Ps. aeruginosa

A-20543

16

32

8

Ps. aeruginosa

A-20126

16

125

8

16

Ps. aeruginosa

A—15151

1

63

1

Ps. aeruginosa

A-20227

1

32

0,5

Ps. aeruginosa

A-20574

1

125

1

Ps. aeruginosa

A-20602

125

16

63

636 523

4

In ausführlicheren Versuchsreihen wurden die geometrisch durchschnittlichen MIC-Werte von Phosphanilsäure und Trimethoprim allein und in Mischung untereinander in Gewichtsverhältnissen von 0,25 : 1 bis 16:1 gegen eine grössere Anzahl unterschiedlicher Mikroorganismen ermittelt. Die geometrisch durchschnittlichen MIC-Werte wurden aus den MIC-Werten ermittelt, die in zwei verschiedenen Versuchsreihen mit den Stämmen von Staphylococcus und Proteus und drei verschiedenen Versuchsreihen mit jedem der anderen Mikroorganismen erhalten wurden. Die jeweiligen Mikroorganismen, die Anwendungskonzentrationen der beiden aktiven Komponenten und deren Gemische sowie die s dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 zusammenge-fasst, wobei die MIC-Werte ermittelt wurden, wie vorstehend beschrieben, jedoch mit der Ausnahme, dass 5 Gew.-% auspigmentiertes Pfedeblut verwendet wurde.

Tabelle 2

geometrischer durchschnittlicher MIC-Wert, ng/ml

Mikroorganismus Nr. des P T P:T P:T P:T P:T P:T P:T P:T

Stamms 0,25:1 0,5:1 1:1 2:1 4:1 8:1 16:1

Staph. aureus

5

>109

0,5

0,6

0,8

1

5,7

E. coli

1

6,4

0,1

0,01

0,1

0,3

0,5

0,6

E. coli

2

18

0,3

0,4

0,3

0,6

2

1,6

E. coli

2

>125

0,3

0,5

0,4

0,7

2

3

E. coli

4

20

0,4

0,5

0,8

2

Kl. pneumoniae

5

18

0,4

0,5

0,6

0,8

1,7

2

Kl. pneumoniae

1

40

25

13

10

8

10

13

8

Kl. pneumoniae

2

40

0,4

0,5

0,6

0,8

0,6

1

2,2

4

Kl. pneumoniae

1

>125

0,8

1

2

5

4

Ent. cloacae

1

8

0,1

0,2

0,1

0,2

0,3

0,8

Ent. cloacae

3

20

0,5

0,6

0,9

1,7

2

Ent. cloacae

1

>125

1

1,6

3

2,5

1

2,5

5

6

Ent. cloacae

2

63

0,6

0,8

0,6

0,7

0,8

1

2

2,5

Pr. mirabilis

4

7,3

1,2

0,4

0,6

0,7

0,9

Pr. mirabilis

2

>105

2

0,7

0,8

0,6

0,7

1,4

2,8

Pr. mirabilis

1

11,3

2

1

0,7

1

1,4

Pr. mirabilis

1

16

4

2

4

2

4

16

8

11,3

Pr. vulgaris

1

>125

1

0,7

1

1,4

2,8

4

Pr. vulgaris

2

8

0,6

0,3

0,4

0,5

0,8

1

0,6

Pr. morganii

1

>125

28

1

2

4

Pr. morganii

2

11,3

2

0,7

1,4

1

1,4

0,2

1,4

0,6

Pr. rettgeri

1

0,5

0,7

0,2

0,5

0,1

0,4

0,5

Pr. rettgeri

1

>125

5,7

8

16

32

45

Bei Auswertung der in den Tabellen 1 und 2, wie auch der nachstehenden Tabelle 4, angeführten Resultate ist zu beachten, dass die erfindungsgemässen Mittel Gemische darstellen, und jede der beiden aktiven Komponenten ein Lösungsmittel für die andere darstellt. Beispielsweise zeigen die Resultate für den in Tabelle 2 an erster Stelle angeführten Stamm von Pr. vulgaris einen MIC-Wert für Phosphanilsäure von > 125 (ig/ml und für Trimethoprim von 1 ng/ml, wogegen der MIC-Wert für das 16 : 1-Gemisch von Phosphanilsäure und Trimethoprim 4 ng/ml beträgt, was numerisch 4fach höher ist als der Wert für Trimethoprim allein. Der Wert von 4 ng/ml des 16 : 1-Gemischs entspricht jedoch 3,76 ng/ml Phosphanilsäure, d.h. <3,0% von dessen indivi-

45 duellem MIC-Wert, und 0,235 |xg/ml Trimethoprim, d.h. 23% von dessen individuellem MIC-Wert. Hieraus ergibt sich, dass dieses Gemisch Synergismus aufweist.

Eine Methode zur quantitativen Ermittlung des Ausmas-ses von Synergismus bei Verwendung von zwei inhibieren-5o den Substanzen in Kombination wurde beschrieben von G.B. Elion, et al, J. Biol. Chem., 208, S. 477-488 (1954), und K. Mashimo, et al., J. Infect. Dis., 128 Supp., S.

502-507 (1973). Diese Methode wird als «fraktionelle-in-hibierende-Konzentrations-Indexmethode» bezeichnet und 55 als «FIC-Index» ausgedrückt, der folgendennassen errechnet wird:

FIC-Index =

Fraktion der ersten inhibierenden Substanz im MIC-Wert der Kombination

MIC-Wert der ersten inhibierenden Substanz allein

+

Fraktion der zweiten inhibierenden Substanz im MIC-Wert der Kombination

MIC-Wert der zweiten inhibierenden Substanz allein

Die FIC-Indices werden nach dem folgenden willkürlichen Graduierungssystem klassifiziert:

FIC-Index < 0,30 bedeutet starken Synergismus FIC-Index 0,31-0,60 bedeutet mässigen Synergismus FIC-Index <0,61 bedeutet geringen oder gar keinen Synergismus

Bei Verwendung des vorstehenden Beispiels des 16:1-65 Gemischs von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen den in Tabelle 2 erstgenannten Stamm von Pr. vulgaris errechnet sich der FIC-Index folgendermassen:

5

636 523

FIC-Index

3,76 0,235

>125 ' 1 = <0,030 + 0,235 = <0,265

wobei der errechnete FIC-Index starken Synergismus bedeutet.

Die antibakterielle Wirkung einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Mittels, nämlich eines Gemischs von Phosphanilsäure und Trimethoprim im Gewichtsverhältnis 5: 1 wurde mit einem im Handel erhältlichen antibakteriellen Produkt in Form eines Gemischs von Sulfamethoxazol und Trimethoprim im Gewichtsverhältnis von 5 :1 verglichen. Die Versuchsreihen wurden nach der Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Müller-Hinton-Medium mit 5 Gew.-% auspigmentiertem Pferdeblut ausgeführt, wobei als Impfstoff eine 10"3 Verdünnung einer übernächtigen Nährbrühekultur verwendet wurde. Die MIC-Werte für das Handelsprodukt wurden für darin enthaltene Hilfsstoffe korrigiert. In Tabelle 3 ist die Anzahl Stämme jedes Mikroorganismus angegeben, die von jedem der Gemi-5 sehe bei unterschiedlichen Konzentrationen inhibiert werden. Das für den Vergleich eingesetzte Handelsprodukt wird als wirksam gegen die gewöhnlichen Krankheitserreger der Harnwege mit der Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa bezeichnet, was durch die in Tabelle 3 angeführten Resultate io bestätigt wird, wobei zu beachten ist, dass das erfindungsge-mässe Mittel gegen die Stämme von Pseudomonas aeruginosa gute Wirksamkeit zeigt.

In Tabelle 3 ist neben der üblichen Bezeichnung von «P» 15 für Phosphanilsäure und «T» für Trimethoprim die zusätzliche aktive Komponente Sulfamethoxazol des vergleichsweise verwendeten Handelsproduktes mit «S» bezeichnet.

Tabelle 3

Mikroorganismus Nr. des Anzahl der bei den in ng/ml angeführten Konzentrationen inhibierten Stämme aktive Komponenten Stamms 0,063 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 63 125 >125

(Gewichtsverhältnis des Gemischs)

S. aureus 5

S/T (5:1) 2 3 5

P/T (5:1) 5

E. coli 9

S/T (5:1) 2 4 8 9

P/T (5:1) 1 9

K. pneumoniae 9

S/T (5:1) 1 4 5 7 8 9

P/T (5:1) 2 7 8 9

E. cloacae 9

S/T (5:1) 1 5 6 7 8 9

P/T (5:1) 13 7 9

P. mirabilis 7

S/T (5:1) 2 5 6 7

P/T(5:1) 1 5 7

Indole + Proteus 9

S/T (5:1) 3 5 6 7 8 9

P/T (5:1) 1 2 4 7 8 9

P. aeruginosa 12

S/T (5:1) 4 7 8 12

P/T (5:1) 1 3 4 8 10 12

In den Zeichnungen ist der in vitro Synergismus der Wirkung von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen verschiedene Stämme von Pr. mirabilis, Pr. vulgaris und Ps. aeruginosa graphisch dargestellt. Fig. 1-4 enthalten je vier Diagramme, in denen sowohl die minimale inhibierende Konzentration (MIC) wie auch die minimale bakterizide Konzentration (MBC) der antibakteriellen Wirkung von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen je zwei Stämme der genannten verschiedenen Mikroorganismen dargestellt ist. Es zeigen:

Fig. 1 die Wirkung gegen Pr. mirabilis, Stämme A9696 und A9900;

Fig. 2 die Wirkung gegen Pr. vulgaris, Stämme A9555 und A9436;

Fig. 3 die Wirkung gegen Ps. aeruginosa, Stämme A20126 und A20227;

Fig. 4 die Wirkung gegen Ps. aeruginosa, Stämme A20574 und A20602.

In den Diagrammen sind die Konzentrationen der beiden aktiven Komponenten arithmetisch aufgetragen, die allein oder in verschiedenen Mischungsverhältnissen die gleiche biologische Wirkung zeigen. In Fig. 1-4 sind die MIC-Werte ss und die MBC-Werte aufgezeichnet. In jedem Diagramm zeigt der Schnittpunkt auf der Horizontalachse die MIC-bzw. MBC-Werte von Phosphanilsäure allein gegen den jeweiligen Mikroorganismus, während die entsprechenden MIC- bzw. MBC-Werte von Trimethoprim allein gegen den 60 jeweiligen Mikroorganismus durch den Schnittpunkt auf dei: Vertikalachse dargestellt sind. Die gerade Verbindungslinie dieser beiden Punkte bezeichnet die Werte, die erhalten würden, wenn die beiden aktiven Komponenten in entsprechenden Mischungsverhältnissen nur additive Wirkung zeigen 65 würden. Wenn die Auftragung der mit verschiedenen Mischungen der beiden aktiven Komponenten tatsächlich erzielten MIC- bzw. MBC-Werte eine nach oben gebogene, d.h. gegen unten konkave, Kurve ergeben, bedeutet dies,

636 523

6

dass die beiden aktiven Komponenten im Gemisch antagonistische Wirkung zeigen. Wenn andererseits die Auftragung der mit verschiedenen Gemischen der beiden aktiven Komponenten tatsächlich erreichten MIC- bzw. MBC-Werte eine nach unten gebogene, d.h. nach oben konkave, Kurve ergeben, bedeutet dies, dass die beiden aktiven Komponenten im Gemisch synergistische Wirkung zeigen. Aus sämtlichen Diagrammen von Fig. 1-4 geht hervor, dass alle dargestellten Gemische von Phosphanilsäure und Trimethoprim, sowohl in bezug auf MIC- wie auch auf MBC-Werte, gegen alle dargestellten Mikroorganismen bzw. Stämme davon eine starke synergistische Wirkung zeigen.

Für die Ausführung dieser Versuche wurden Zellen der angegebenen Mikroorganismen-Stämme einer Doppelreihe von unterschiedlichen Konzentrationen der aktiven antibakteriellen Komponenten allein und in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen in 2 Gew.-% auspigmentiertes Pferdeblut enthaltender Müller-Hinton-Nährbrühe ausgesetzt. Der Impfstoff war eine solcherart verdünnte übernächtige Kultur, dass eine Ausgangs-Zellenkonzentration von 105 bis

106Zellen/ml erhalten wurde. Nach einer Inkubationsdauer von 20-24 h bei 37 :C wurden die MIC-Werte bestimmt und die Kulturen danach in Eis eingefroren. Für die Bestimmung der bakteriziden Wirkung wurde dann aus jedem trübungs-5 freien Reagenzglas eine Probe von je 0,1 ml auf feste Nährböden aufgetragen. Nach Inkubation der Nährböden während 18—24 h wurden die Bakterienkolonien ausgezählt, um die Anzahl lebensfähiger Zellen in jedem der ursprünglichen MIC-Prüfgläser zu bestimmen. Die MBC-Werte wurden auf io Basis eines 99,9%igen Verlustes der Anzahl lebensfähiger Zellen bestimmt.

Zur Ermittlung der therapeutischen Wirksamkeit wurde die Schutzdosis50, nachstehend mit «PDS0» bezeichnet, von Phosphanilsäure bzw. Trimethoprim allein und in einem Geis misch im Gewichtsverhältnis 5 : 1 gegen eine Anzahl verschiedener Mikroorganismen in Mäusen bestimmt. Die jeweiligen Mikroorganismen und Prüfbedingungen sowie die dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 zusammenge-fasst.

20

Tabelle 4

Mikroorganismus und Stamm-Nr.

Infizierung, Anzahl Mikroorganismen/Zellen

Behandlungsmodus, bei bzw. h nach Infizierung

P

PDS0, mg/kg T

P:T (5:1)

S. aureus A9537

1 x 105

0und4

>100

38

87

3x 105

0und4

>400

100

200

S. pyogenes A9604

0,3-2 x 104

0, 6,22 und 26

>400

E. coli A15199

1 x 10«

0und2

>400

262

348

6x 105

2 h vorher, 1 und 3

>400

200

K. pneumoniae A9977

3x 105

0und6

>400

-

151

3 x 105

0, 6,22,26,48 und 54

>400

348

151

P. mirabilis A9900

8x 10«

0und2

>800

33

6 x 10«

0und2

>200

25

8 x 10®

0und2

>200

> 200

25

P. aeruginosa A9843a

1 x 104

0und2

4,8*

-

* in einem Parallel-Vergleichsversuch ergab intramuskuläre Verabreichung von Carbenicillin den Wert PD50 von 77 mg/kg

Die Teilangaben (T) in den nachfolgenden Beispielen sind gewichtsmässig.

Beispiel 1

4000 g Phosphanilsäure und 800 g Trimethoprim wurden gründlich miteinander vermischt und in 10 000 aus zwei ineinandergreifenden Hälften gebildete Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, wovon jede 400 mg Phosphanilsäure und 80 mg Trimethoprim enthielt.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das erhaltene Gemisch in 5000 Kapseln eingefüllt wurde, wovon jede 800 mg Phosphanilsäure und 160 mg Trimethoprim enthielt.

Beispiel 3

Für die Herstellung von Kapseln mit dem nachstehend gewichtsmässig angeführten Komponentengemisch als Inhalt, wurden die genannten Komponenten im angegebenen Gewichtsverhältnis gründlich miteinander vermischt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Einfüllgewicht von 570 mg in Hartgelatinekapseln entsprechender Grösse gefüllt:

mg

45 Phosphanilsäure 400

Trimethoprim 80

Lactose 45

Maisstärke 40

Magnesiumstearat 5

so total 570

Beispiel 4

Für die Herstellung von Tabletten aus einem Gemisch der nachstehend angeführten Komponenten in den angege-55 benen Mengenanteilen wurde folgendermassen vorgegangen:

mg

Phosphanilsäure

800

Trimethoprim

160

Maisstärke

35

Lactose

90

Gelatine

12

Talkum

16

Magnesiumstearat

7

total

1120

800 T Phosphanilsäure, 160 T Trimethoprim, 35 T Maisstärke und 90 T Lactose wurden in einer zweckentsprechen

7

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den Einrichtung gründlich vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung, enthaltend 12 T Gelatine, granuliert, indem das feuchte Material durch ein Sieb mit 1,68 mm Maschenöffnung getrieben wurde. Das erhaltene Granulat wurde über Nacht auf papierbelegten Rahmen getrocknet, dann durch ein Sieb mit 1,41 mm Maschenöffnung getrieben und in einen Mischer eingefüllt.

Nach Zugabe von 16 T Talkum und 7 T Magnesiumstearat wurde im Mischer gut vermischt und das erhaltene Gemisch unter Verwendung von kreisrunden flachen Pressstempeln von 12,7 mm Durchmesser, mit abgeschrägter Kante und einem keilförmigen Vorsprung zur Bildung einer Mitteltrennrille, zu Tabletten von 1120 mg Gewicht gepresst.

Beispiel 5

Für die Herstellung von Tabletten aus einem Gemisch der nachstehend angeführten Komponenten in den angegebenen Mengenanteilen wurde folgendermassen vorgegangen:

Es wurden 400 T Phosphanilsäure, 80 T Trimethoprim, 95 T Lactose, 100 T Maisstärke-U.S.P. und 105 T vorhy-drolysierte Maisstärke in einem zweckentsprechenden Mischer bis zur Erzielung eines einheitlichen Gemischs ver-s mischt. Das erhaltene, pulverförmige Gemisch wurde unter Verwendung des Siebs Nr. 00 mittels Hämmern mit hoher Geschwindigkeit durch eine Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben und das erhaltene Vorgemisch in einen zweckentsprechenden Mischer eingefüllt. Nach weiterer Mischung io wurde das Gemisch mit dest. Wasser benetzt und unter Verwendung des Siebs Nr. 4B mittels Messern bei geringer Geschwindigkeit durch die Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben. Das erhaltene feuchte Granulat wurde getrocknet und danach unter Verwendung eines Siebs mit 1,6 mm Mais schenöffnung mittels Messern bei mittlerer Geschwindigkeit durch die Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben. Danach wurde das erhaltene trockene Granulat in einen zweckentsprechenden Mischer gefüllt und in diesem mit 15 T Talkum und 5 T Magnesiumstearat bis zur Erzielung eines einheitli-20 chen Gemischs vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Verwendung von flachen kreisförmigen Pressstempeln von 12 mm Durchmesser mit abgeschrägter Kante und ei-nem keilförmigen Vorsprung zur Bildung einer Mitteltrennrille zu Tabletten von je 800 mg Gewicht gepresst.

mg

Phosphanilsäure 400

Trimethoprim 80

Lactose 95

Maisstärke-U.S.P. 100

vorhydrolysierte Maisstärke 105

Talkum 15

Magnesiumstearat 5

total 800

S

4 Blatt Zeichnungen

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Oral wirksames, antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil der Phosphanilsäure oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon 2-7 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 5 Gewichtsteile, beträgt.
4. Mittel nach Anspruch 1 in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form, dadurch gekennzeichnet, dass es 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
6. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten miteinander vermischt.
7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmezeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.