CH636523A5 - Oral wirksames, antibakterielles mittel. - Google Patents

Oral wirksames, antibakterielles mittel. Download PDF

Info

Publication number
CH636523A5
CH636523A5 CH797078A CH797078A CH636523A5 CH 636523 A5 CH636523 A5 CH 636523A5 CH 797078 A CH797078 A CH 797078A CH 797078 A CH797078 A CH 797078A CH 636523 A5 CH636523 A5 CH 636523A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
trimethoprim
acceptable salt
phosphanilic acid
weight
Prior art date
Application number
CH797078A
Other languages
English (en)
Inventor
George Redl
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH636523A5 publication Critical patent/CH636523A5/de

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mittel in Form von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim, die wirksame antibakterielle Mittel sind und gegen verschiedene Mikroorganismen, einschliesslich Pseudomonas aeruginosa, synergistische Wirkung zeigen.
Phosphanilsäure (p-Aminophenylphosphonsäure) wird in der Literatur Wirksamkeit gegen zahlreiche unterschiedliche Mikroorganismen zugeschrieben. Es wurde nun gefunden, dass ein Gemisch von Phosphanilsäure und Trimethoprim (2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin) im Gewichtsverhältnis von 0,25 : 1 bis 20 : 1 überraschenderweise eine hohe synergistische Wirksamkeit gegen viele Bakterienstämme aufweist.
Trimethoprim ist eine bekannte Verbindung und als solche in der US-PS 2 909 522 offenbart, in welcher diese und verwandte Verbindungen als nützlich für die Behandlung von bakteriellen und protozoen Krankheiten beschrieben werden.
Der umfassendste Erfindungsgegenstand ist ein oral wirksames, antibakterielles Mittel, das 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, vorzugsweise in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Mittels beträgt der Mengenanteil der Phosphanilsäure oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon 2-7 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 5 Gewichtsteile.
Eine besondere Ausführungsform des Erfindungsgegenstandes ist ein antibakterielles Mittel in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form, das 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Mittels in konfektionierter Form enthält dieses 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Die Herstellung des beschriebenen Mittels erfolgt durch einfaches Mischen der Komponenten. Die Herstellung des beschriebenen Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form erfolgt, indem man 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mischt und aus dem erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform konfektioniert man aus dem wie beschrieben erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten, wovon jede 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
Das beschriebene Mittel bzw. dessen dosierte und für die orale Verabreichung konfektionierte Form eignet sich für die Behandlung von mit einer bakteriellen Erkrankung befallenen Warmblüter-Tieren durch orale Verabreichung.
Die hier verwendete Bezeichnung «pharmazeutisch annehmbares Salz» bedeutet in bezug auf Trimethoprim unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Essig-, Zitronen-, Milch-, Maleinsäure und dergleichen gebildete Salze. Phosphanilsäure enthält sowohl saure wie auch basische Gruppen und kann dadurch Salze mit Basen oder Säuren bilden. Vorzugsweise wird sie in den beschriebenen Mittel in freier Form eingesetzt, kann jedoch auch als Salz einer Säure, beispielsweise der vorstehend beschriebenen Säuren, oder als Salz einer Base, beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Die hier in bezug auf Phosphanilsäure verwendete Bezeichnung «pharmazeutisch annehmbares Salz» bezieht sich somit sowohl auf saure wie auch auf basische Salze.
Das Gewichtsverhältnis, in welchem die beiden aktiven Komponenten in den beschriebenen Mitteln zum Einsatz gelangen, können in weiten Grenzen variieren. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, kann der Synergismus mit jeder beliebigen der beiden aktiven Komponenten im Überschuss dargestellt werden, wobei die Auswahl von verschiedenen Faktoren, einschliesslich des jeweiligen Mikroorganismus, abhängig ist. Üblicherweise wird ein Gewichtsverhältnis von Phosphanilsäure zu Trimethoprim von 5 : 1 bevorzugt. Bevorzugte dosierte und konfektionierte Einheiten enthalten etwa 400 mg Phosphanilsäure und etwa 80 mg Trimethoprim und für doppelte Dosierung etwa 800 mg Phosphanilsäure und etwa 160 mg Trimethoprim. Eine typische Behandlungsdosierung
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
636 523
ist die orale Verabreichung einer Einheit doppelter Dosierung oder von 2-3 Einheiten einfacher Dosierung alle 12 h. Es ist jedoch zu beachten, dass die vorstehend angegebenen Behandlungsdosierungen nur beispielsweise Bedeutung haben und die Mengenanteile der aktiven Komponenten im 5 Rahmen der in den Ansprüchen definierten Grenzen weitgehend variieren können.
Die hier angegebenen spezifischen Mengenanteile, beispielsweise 400 mg, «Phosphanilsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon» wie auch die spezifischen i0 Mengenanteile, beispielsweise 80 mg, «Trimethoprim oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon» beziehen sich auf den spezifierten Mengenanteil der jeweiligen Wirkstoffkomponente bzw. den äquivalenten Mengenanteil eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Somit soll bei- i5 spielsweise anstelle von 80 mg Trimethoprim 90 mg Tri-methoprim-monohydrochlorid zum Einsatz gelangen.
Für die Herstellung des antibakteriellen Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form kann das beschriebene pulverförmige Gemisch bei- 2o spielsweise auf bekannte Art zu einfach- oder mehrschichtigen Tabletten gepresst werden. Ausserdem kann das pulverförmige Gemisch jedoch auch zu beschichteten Dragées oder zu Kapseln mit harter Schale konfektioniert werden. Das Mittel ist auch als oral zu verabreichende Suspension 25 oder in Form eines Pulvers für die Herstellung solcher Suspensionen nützlich. Im allgemeinen werden die verschiedenen Verabreichungsformen der beschriebenen Mittel nach konventionellen und in der Fachwelt bekannten Methoden hergestellt, wobei dem Fachmann die jeweils einzusetzende 30 Methode leicht erkenntlich ist.
Zusätzlich zu den therapeutisch aktiven Komponenten können die beschriebenen Mittel beliebige der bekannten und üblicherweise für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Hilfsmittel enthalten, beispielsweise können für die Herstellung des Mittels in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form die üblichen Füll-, Spreng- und Schmiermittel, wie Lactose, Gummiarabikum, Stärke, Talkum, Magnesium- oder Calcium-stearat, Gelatine und dergleichen, verwendet werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die vorstehend genannten Hilfsmittel nur Beispiele darstellen und auch andere Hilfsmittel, beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Suspen-dierungsmittel sowie Puffer, die und deren Verwendung dem Fachmann wohlbekannt sind, nach der Erfindung ebenfalls zum Einsatz gelangen können.
Von Phosphanilsäure, im nachstehenden mit «P», und von Trimethoprim, im nachstehenden mit «T» bezeichnet, wurden allein und in verschiedenen Mischungen untereinander im Gewichtsverhältnis von 1 : 1, 2,5 : 1 und 5 : 1 die minimale inhibierende Konzentration, nachstehend mit «MIC» bezeichnet, gegen eine Anzahl verschiedener Mikroorganismen ermittelt. Die jeweiligen Mikroorganismen, Konzentrationen und Mischungsverhältnisse der beiden aktiven Komponenten und die dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle
1 zusammengefasst.
Die MIC-Werte wurden nach der Zweifach-Nährbrühe-Verdünnungsmethode und anschliessender Inkubation über Nacht bei 37 °C in Müller-Hinton Nährbrühe, enthaltend
2 Gew.-% Lysis-verdautes, defibriniertes Pferdeblut unter Verwendung von 10 4 Verdünnungen der über Nacht-Nährbrühekulturen (10~3 Verdünnungen von Staph. aureus, Stämme A9606 und AI5097) als Impfmittel in einer Konzentration von 0,5 ml Impfmittel pro 0,5 ml behandelter Nährbrühe ermittelt.
Tabelle 1
Mikroorganismus Stamm P T P:T P:T P:T
1:1 2,5:1 5:1
Staph. aureus
A-9537
>125
0,25
0,5
1
1
Staph. aureus
A-9606
>125
0,25
0,5
1
1
Staph. aureus
A-15097
>125
0,25
0,5
1
1
E. coli
A-9675
>125
0,06
0,13
0,5
0,5
E. coli
A-9671
>125
0,13
0,13
0,5
0,5
E. coli
A-15119
>125
0,5
0,13
0,5
0,5
Kl. pneumoniae
A-9977
>125
0,25
0,13
0,5
0,5
Kl. pneumoniae
A-15130
>125
0,5
1
2
4
Kl. pneumoniae
A-20468
>125
8
8
8
8
Pr. mirabilis
A-9900
>125
2
0,25
1
1
Pr. mirabilis
A-9696
>125
4
0,5
1
1
Pr. mirabilis
A-20119
>125
16
1
2
2
Ent. cloacae
A-9656
>125
4
2
4
4
Ent. cloacae
A-9657
63
0,06
0,13
0,25
0,25
Ent. cloacae
A-9659
>125
0,25
0,5
1
1
Ps. aeruginosa
A-9843a
4
>125
4
4
4
Ps. aeruginosa
A-9925
16
125
8
4
4
Ps. aeruginosa
A-20229
63
125
8
16
16
Ps. aeruginosa
A-20543
16
32
8
8
8
Ps. aeruginosa
A-20126
16
125
8
16
16
Ps. aeruginosa
A—15151
1
63
1
1
1
Ps. aeruginosa
A-20227
1
32
0,5
0,5
0,5
Ps. aeruginosa
A-20574
1
125
1
1
1
Ps. aeruginosa
A-20602
125
125
16
16
63
636 523
4
In ausführlicheren Versuchsreihen wurden die geometrisch durchschnittlichen MIC-Werte von Phosphanilsäure und Trimethoprim allein und in Mischung untereinander in Gewichtsverhältnissen von 0,25 : 1 bis 16:1 gegen eine grössere Anzahl unterschiedlicher Mikroorganismen ermittelt. Die geometrisch durchschnittlichen MIC-Werte wurden aus den MIC-Werten ermittelt, die in zwei verschiedenen Versuchsreihen mit den Stämmen von Staphylococcus und Proteus und drei verschiedenen Versuchsreihen mit jedem der anderen Mikroorganismen erhalten wurden. Die jeweiligen Mikroorganismen, die Anwendungskonzentrationen der beiden aktiven Komponenten und deren Gemische sowie die s dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 zusammenge-fasst, wobei die MIC-Werte ermittelt wurden, wie vorstehend beschrieben, jedoch mit der Ausnahme, dass 5 Gew.-% auspigmentiertes Pfedeblut verwendet wurde.
Tabelle 2
geometrischer durchschnittlicher MIC-Wert, ng/ml
Mikroorganismus Nr. des P T P:T P:T P:T P:T P:T P:T P:T
Stamms 0,25:1 0,5:1 1:1 2:1 4:1 8:1 16:1
Staph. aureus
5
>109
0,5
0,5
0,6
0,8
1
1
5,7
5,7
E. coli
1
6,4
0,1
0,1
0,1
0,01
0,1
0,3
0,5
0,6
E. coli
2
18
0,3
0,3
0,3
0,4
0,3
0,6
2
1,6
E. coli
2
>125
0,3
0,3
0,5
0,5
0,4
0,7
2
3
E. coli
4
20
0,4
0,4
0,4
0,5
0,5
0,8
2
2
Kl. pneumoniae
5
18
0,4
0,5
0,5
0,6
0,6
0,8
1,7
2
Kl. pneumoniae
1
40
25
13
13
10
8
10
13
8
Kl. pneumoniae
2
40
0,4
0,5
0,6
0,8
0,6
1
2,2
4
Kl. pneumoniae
1
>125
0,8
0,8
0,8
0,8
1
2
5
4
Ent. cloacae
1
8
0,1
0,1
0,2
0,1
0,2
0,3
0,8
0,8
Ent. cloacae
3
20
0,5
0,5
0,5
0,5
0,6
0,9
1,7
2
Ent. cloacae
1
>125
1
1,6
3
2,5
1
2,5
5
6
Ent. cloacae
2
63
0,6
0,8
0,6
0,7
0,8
1
2
2,5
Pr. mirabilis
4
7,3
1,2
0,4
0,4
0,4
0,6
0,7
0,9
0,9
Pr. mirabilis
2
>105
2
0,7
0,8
0,6
0,7
1,4
1,4
2,8
Pr. mirabilis
1
11,3
2
1
1
0,7
0,7
1
1
1,4
Pr. mirabilis
1
16
4
2
4
2
4
16
8
11,3
Pr. vulgaris
1
>125
1
0,7
1
1
1,4
2,8
4
4
Pr. vulgaris
2
8
0,6
0,3
0,4
0,4
0,5
0,8
1
0,6
Pr. morganii
1
>125
28
1
1
1
1
2
2
4
Pr. morganii
2
11,3
2
0,7
1,4
1
1,4
0,2
1,4
0,6
Pr. rettgeri
1
0,5
0,7
0,2
0,5
0,1
0,4
0,4
0,4
0,5
Pr. rettgeri
1
>125
5,7
8
8
8
16
32
32
45
Bei Auswertung der in den Tabellen 1 und 2, wie auch der nachstehenden Tabelle 4, angeführten Resultate ist zu beachten, dass die erfindungsgemässen Mittel Gemische darstellen, und jede der beiden aktiven Komponenten ein Lösungsmittel für die andere darstellt. Beispielsweise zeigen die Resultate für den in Tabelle 2 an erster Stelle angeführten Stamm von Pr. vulgaris einen MIC-Wert für Phosphanilsäure von > 125 (ig/ml und für Trimethoprim von 1 ng/ml, wogegen der MIC-Wert für das 16 : 1-Gemisch von Phosphanilsäure und Trimethoprim 4 ng/ml beträgt, was numerisch 4fach höher ist als der Wert für Trimethoprim allein. Der Wert von 4 ng/ml des 16 : 1-Gemischs entspricht jedoch 3,76 ng/ml Phosphanilsäure, d.h. <3,0% von dessen indivi-
45 duellem MIC-Wert, und 0,235 |xg/ml Trimethoprim, d.h. 23% von dessen individuellem MIC-Wert. Hieraus ergibt sich, dass dieses Gemisch Synergismus aufweist.
Eine Methode zur quantitativen Ermittlung des Ausmas-ses von Synergismus bei Verwendung von zwei inhibieren-5o den Substanzen in Kombination wurde beschrieben von G.B. Elion, et al, J. Biol. Chem., 208, S. 477-488 (1954), und K. Mashimo, et al., J. Infect. Dis., 128 Supp., S.
502-507 (1973). Diese Methode wird als «fraktionelle-in-hibierende-Konzentrations-Indexmethode» bezeichnet und 55 als «FIC-Index» ausgedrückt, der folgendennassen errechnet wird:
FIC-Index =
Fraktion der ersten inhibierenden Substanz im MIC-Wert der Kombination
MIC-Wert der ersten inhibierenden Substanz allein
+
Fraktion der zweiten inhibierenden Substanz im MIC-Wert der Kombination
MIC-Wert der zweiten inhibierenden Substanz allein
Die FIC-Indices werden nach dem folgenden willkürlichen Graduierungssystem klassifiziert:
FIC-Index < 0,30 bedeutet starken Synergismus FIC-Index 0,31-0,60 bedeutet mässigen Synergismus FIC-Index <0,61 bedeutet geringen oder gar keinen Synergismus
Bei Verwendung des vorstehenden Beispiels des 16:1-65 Gemischs von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen den in Tabelle 2 erstgenannten Stamm von Pr. vulgaris errechnet sich der FIC-Index folgendermassen:
5
636 523
FIC-Index
3,76 0,235
>125 ' 1 = <0,030 + 0,235 = <0,265
wobei der errechnete FIC-Index starken Synergismus bedeutet.
Die antibakterielle Wirkung einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Mittels, nämlich eines Gemischs von Phosphanilsäure und Trimethoprim im Gewichtsverhältnis 5: 1 wurde mit einem im Handel erhältlichen antibakteriellen Produkt in Form eines Gemischs von Sulfamethoxazol und Trimethoprim im Gewichtsverhältnis von 5 :1 verglichen. Die Versuchsreihen wurden nach der Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Müller-Hinton-Medium mit 5 Gew.-% auspigmentiertem Pferdeblut ausgeführt, wobei als Impfstoff eine 10"3 Verdünnung einer übernächtigen Nährbrühekultur verwendet wurde. Die MIC-Werte für das Handelsprodukt wurden für darin enthaltene Hilfsstoffe korrigiert. In Tabelle 3 ist die Anzahl Stämme jedes Mikroorganismus angegeben, die von jedem der Gemi-5 sehe bei unterschiedlichen Konzentrationen inhibiert werden. Das für den Vergleich eingesetzte Handelsprodukt wird als wirksam gegen die gewöhnlichen Krankheitserreger der Harnwege mit der Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa bezeichnet, was durch die in Tabelle 3 angeführten Resultate io bestätigt wird, wobei zu beachten ist, dass das erfindungsge-mässe Mittel gegen die Stämme von Pseudomonas aeruginosa gute Wirksamkeit zeigt.
In Tabelle 3 ist neben der üblichen Bezeichnung von «P» 15 für Phosphanilsäure und «T» für Trimethoprim die zusätzliche aktive Komponente Sulfamethoxazol des vergleichsweise verwendeten Handelsproduktes mit «S» bezeichnet.
Tabelle 3
Mikroorganismus Nr. des Anzahl der bei den in ng/ml angeführten Konzentrationen inhibierten Stämme aktive Komponenten Stamms 0,063 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 63 125 >125
(Gewichtsverhältnis des Gemischs)
S. aureus 5
S/T (5:1) 2 3 5
P/T (5:1) 5
E. coli 9
S/T (5:1) 2 4 8 9
P/T (5:1) 1 9
K. pneumoniae 9
S/T (5:1) 1 4 5 7 8 9
P/T (5:1) 2 7 8 9
E. cloacae 9
S/T (5:1) 1 5 6 7 8 9
P/T (5:1) 13 7 9
P. mirabilis 7
S/T (5:1) 2 5 6 7
P/T(5:1) 1 5 7
Indole + Proteus 9
S/T (5:1) 3 5 6 7 8 9
P/T (5:1) 1 2 4 7 8 9
P. aeruginosa 12
S/T (5:1) 4 7 8 12
P/T (5:1) 1 3 4 8 10 12
In den Zeichnungen ist der in vitro Synergismus der Wirkung von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen verschiedene Stämme von Pr. mirabilis, Pr. vulgaris und Ps. aeruginosa graphisch dargestellt. Fig. 1-4 enthalten je vier Diagramme, in denen sowohl die minimale inhibierende Konzentration (MIC) wie auch die minimale bakterizide Konzentration (MBC) der antibakteriellen Wirkung von Gemischen von Phosphanilsäure und Trimethoprim gegen je zwei Stämme der genannten verschiedenen Mikroorganismen dargestellt ist. Es zeigen:
Fig. 1 die Wirkung gegen Pr. mirabilis, Stämme A9696 und A9900;
Fig. 2 die Wirkung gegen Pr. vulgaris, Stämme A9555 und A9436;
Fig. 3 die Wirkung gegen Ps. aeruginosa, Stämme A20126 und A20227;
Fig. 4 die Wirkung gegen Ps. aeruginosa, Stämme A20574 und A20602.
In den Diagrammen sind die Konzentrationen der beiden aktiven Komponenten arithmetisch aufgetragen, die allein oder in verschiedenen Mischungsverhältnissen die gleiche biologische Wirkung zeigen. In Fig. 1-4 sind die MIC-Werte ss und die MBC-Werte aufgezeichnet. In jedem Diagramm zeigt der Schnittpunkt auf der Horizontalachse die MIC-bzw. MBC-Werte von Phosphanilsäure allein gegen den jeweiligen Mikroorganismus, während die entsprechenden MIC- bzw. MBC-Werte von Trimethoprim allein gegen den 60 jeweiligen Mikroorganismus durch den Schnittpunkt auf dei: Vertikalachse dargestellt sind. Die gerade Verbindungslinie dieser beiden Punkte bezeichnet die Werte, die erhalten würden, wenn die beiden aktiven Komponenten in entsprechenden Mischungsverhältnissen nur additive Wirkung zeigen 65 würden. Wenn die Auftragung der mit verschiedenen Mischungen der beiden aktiven Komponenten tatsächlich erzielten MIC- bzw. MBC-Werte eine nach oben gebogene, d.h. gegen unten konkave, Kurve ergeben, bedeutet dies,
636 523
6
dass die beiden aktiven Komponenten im Gemisch antagonistische Wirkung zeigen. Wenn andererseits die Auftragung der mit verschiedenen Gemischen der beiden aktiven Komponenten tatsächlich erreichten MIC- bzw. MBC-Werte eine nach unten gebogene, d.h. nach oben konkave, Kurve ergeben, bedeutet dies, dass die beiden aktiven Komponenten im Gemisch synergistische Wirkung zeigen. Aus sämtlichen Diagrammen von Fig. 1-4 geht hervor, dass alle dargestellten Gemische von Phosphanilsäure und Trimethoprim, sowohl in bezug auf MIC- wie auch auf MBC-Werte, gegen alle dargestellten Mikroorganismen bzw. Stämme davon eine starke synergistische Wirkung zeigen.
Für die Ausführung dieser Versuche wurden Zellen der angegebenen Mikroorganismen-Stämme einer Doppelreihe von unterschiedlichen Konzentrationen der aktiven antibakteriellen Komponenten allein und in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen in 2 Gew.-% auspigmentiertes Pferdeblut enthaltender Müller-Hinton-Nährbrühe ausgesetzt. Der Impfstoff war eine solcherart verdünnte übernächtige Kultur, dass eine Ausgangs-Zellenkonzentration von 105 bis
106Zellen/ml erhalten wurde. Nach einer Inkubationsdauer von 20-24 h bei 37 :C wurden die MIC-Werte bestimmt und die Kulturen danach in Eis eingefroren. Für die Bestimmung der bakteriziden Wirkung wurde dann aus jedem trübungs-5 freien Reagenzglas eine Probe von je 0,1 ml auf feste Nährböden aufgetragen. Nach Inkubation der Nährböden während 18—24 h wurden die Bakterienkolonien ausgezählt, um die Anzahl lebensfähiger Zellen in jedem der ursprünglichen MIC-Prüfgläser zu bestimmen. Die MBC-Werte wurden auf io Basis eines 99,9%igen Verlustes der Anzahl lebensfähiger Zellen bestimmt.
Zur Ermittlung der therapeutischen Wirksamkeit wurde die Schutzdosis50, nachstehend mit «PDS0» bezeichnet, von Phosphanilsäure bzw. Trimethoprim allein und in einem Geis misch im Gewichtsverhältnis 5 : 1 gegen eine Anzahl verschiedener Mikroorganismen in Mäusen bestimmt. Die jeweiligen Mikroorganismen und Prüfbedingungen sowie die dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 zusammenge-fasst.
20
Tabelle 4
Mikroorganismus und Stamm-Nr.
Infizierung, Anzahl Mikroorganismen/Zellen
Behandlungsmodus, bei bzw. h nach Infizierung
P
PDS0, mg/kg T
P:T (5:1)
S. aureus A9537
1 x 105
0und4
>100
38
87
3x 105
0und4
>400
100
200
S. pyogenes A9604
0,3-2 x 104
0, 6,22 und 26
>400
>400
>400
E. coli A15199
1 x 10«
0und2
>400
262
348
6x 105
2 h vorher, 1 und 3
>400
200
200
K. pneumoniae A9977
3x 105
0und6
>400
-
151
3 x 105
0, 6,22,26,48 und 54
>400
348
151
P. mirabilis A9900
8x 10«
0und2
>800
33
6 x 10«
0und2
>200
25
8 x 10®
0und2
>200
> 200
25
P. aeruginosa A9843a
1 x 104
0und2
4,8*
-
-
* in einem Parallel-Vergleichsversuch ergab intramuskuläre Verabreichung von Carbenicillin den Wert PD50 von 77 mg/kg
Die Teilangaben (T) in den nachfolgenden Beispielen sind gewichtsmässig.
Beispiel 1
4000 g Phosphanilsäure und 800 g Trimethoprim wurden gründlich miteinander vermischt und in 10 000 aus zwei ineinandergreifenden Hälften gebildete Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, wovon jede 400 mg Phosphanilsäure und 80 mg Trimethoprim enthielt.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das erhaltene Gemisch in 5000 Kapseln eingefüllt wurde, wovon jede 800 mg Phosphanilsäure und 160 mg Trimethoprim enthielt.
Beispiel 3
Für die Herstellung von Kapseln mit dem nachstehend gewichtsmässig angeführten Komponentengemisch als Inhalt, wurden die genannten Komponenten im angegebenen Gewichtsverhältnis gründlich miteinander vermischt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Einfüllgewicht von 570 mg in Hartgelatinekapseln entsprechender Grösse gefüllt:
mg
45 Phosphanilsäure 400
Trimethoprim 80
Lactose 45
Maisstärke 40
Magnesiumstearat 5
so total 570
Beispiel 4
Für die Herstellung von Tabletten aus einem Gemisch der nachstehend angeführten Komponenten in den angege-55 benen Mengenanteilen wurde folgendermassen vorgegangen:
mg
Phosphanilsäure
800
Trimethoprim
160
Maisstärke
35
Lactose
90
Gelatine
12
Talkum
16
Magnesiumstearat
7
total
1120
800 T Phosphanilsäure, 160 T Trimethoprim, 35 T Maisstärke und 90 T Lactose wurden in einer zweckentsprechen
7
636 523
den Einrichtung gründlich vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung, enthaltend 12 T Gelatine, granuliert, indem das feuchte Material durch ein Sieb mit 1,68 mm Maschenöffnung getrieben wurde. Das erhaltene Granulat wurde über Nacht auf papierbelegten Rahmen getrocknet, dann durch ein Sieb mit 1,41 mm Maschenöffnung getrieben und in einen Mischer eingefüllt.
Nach Zugabe von 16 T Talkum und 7 T Magnesiumstearat wurde im Mischer gut vermischt und das erhaltene Gemisch unter Verwendung von kreisrunden flachen Pressstempeln von 12,7 mm Durchmesser, mit abgeschrägter Kante und einem keilförmigen Vorsprung zur Bildung einer Mitteltrennrille, zu Tabletten von 1120 mg Gewicht gepresst.
Beispiel 5
Für die Herstellung von Tabletten aus einem Gemisch der nachstehend angeführten Komponenten in den angegebenen Mengenanteilen wurde folgendermassen vorgegangen:
Es wurden 400 T Phosphanilsäure, 80 T Trimethoprim, 95 T Lactose, 100 T Maisstärke-U.S.P. und 105 T vorhy-drolysierte Maisstärke in einem zweckentsprechenden Mischer bis zur Erzielung eines einheitlichen Gemischs ver-s mischt. Das erhaltene, pulverförmige Gemisch wurde unter Verwendung des Siebs Nr. 00 mittels Hämmern mit hoher Geschwindigkeit durch eine Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben und das erhaltene Vorgemisch in einen zweckentsprechenden Mischer eingefüllt. Nach weiterer Mischung io wurde das Gemisch mit dest. Wasser benetzt und unter Verwendung des Siebs Nr. 4B mittels Messern bei geringer Geschwindigkeit durch die Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben. Das erhaltene feuchte Granulat wurde getrocknet und danach unter Verwendung eines Siebs mit 1,6 mm Mais schenöffnung mittels Messern bei mittlerer Geschwindigkeit durch die Mühle «Fitzmill Modell D» getrieben. Danach wurde das erhaltene trockene Granulat in einen zweckentsprechenden Mischer gefüllt und in diesem mit 15 T Talkum und 5 T Magnesiumstearat bis zur Erzielung eines einheitli-20 chen Gemischs vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Verwendung von flachen kreisförmigen Pressstempeln von 12 mm Durchmesser mit abgeschrägter Kante und ei-nem keilförmigen Vorsprung zur Bildung einer Mitteltrennrille zu Tabletten von je 800 mg Gewicht gepresst.
mg
Phosphanilsäure 400
Trimethoprim 80
Lactose 95
Maisstärke-U.S.P. 100
vorhydrolysierte Maisstärke 105
Talkum 15
Magnesiumstearat 5
total 800
S
4 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

  1. 636 523
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Oral wirksames, antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,25-20 Gewichtsteile Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 1 Gewichtsteil Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil der Phosphanilsäure oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon 2-7 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 5 Gewichtsteile, beträgt.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 1 in dosierter und für die orale Verabreichung konfektionierter Form, dadurch gekennzeichnet, dass es 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  5. 5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten miteinander vermischt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Gemisch dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 100-1600 mg Phosphanilsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 20-320 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man dosierte Einheiten konfektioniert, wovon jede 400-800 mg Phosphanilsäure oder eines pharmezeutisch annehmbaren Salzes davon und 80-160 mg Trimethoprim oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
CH797078A 1977-07-27 1978-07-24 Oral wirksames, antibakterielles mittel. CH636523A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/819,523 US4125610A (en) 1977-07-27 1977-07-27 Antibacterial compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH636523A5 true CH636523A5 (de) 1983-06-15

Family

ID=25228386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH797078A CH636523A5 (de) 1977-07-27 1978-07-24 Oral wirksames, antibakterielles mittel.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4125610A (de)
JP (1) JPS5444037A (de)
AU (1) AU520488B2 (de)
BE (1) BE869319A (de)
CA (1) CA1093969A (de)
CH (1) CH636523A5 (de)
DE (1) DE2833014A1 (de)
DK (1) DK332278A (de)
FI (1) FI782319A (de)
FR (1) FR2398500A1 (de)
GB (1) GB2001527B (de)
GR (1) GR72424B (de)
IE (1) IE47715B1 (de)
IL (1) IL55210A (de)
IT (1) IT1107232B (de)
LU (1) LU80038A1 (de)
NO (1) NO782571L (de)
PH (1) PH14512A (de)
SE (1) SE7808114L (de)
ZA (1) ZA784193B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1159834A (en) * 1979-04-26 1984-01-03 Paul L. Warner, Jr. Chlorhexidine salts and compositions of same
AT386952B (de) * 1979-04-26 1988-11-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von antibakteriellen mischungen
US4708952A (en) * 1985-02-06 1987-11-24 Aida Salatinjants Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference
US5200402A (en) * 1991-10-24 1993-04-06 U.S. Army Medical Research & Development Command Anti microbial mafenide-phosphanilate compound, pharmaceutical compositions and method of use therefor
GB0803948D0 (en) * 2008-03-03 2008-04-09 Habbal Magdi E Combination therapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159573A (en) * 1961-03-30 1964-12-01 Smith Corp A O Resistance sensing probe system
BE793253A (fr) * 1971-12-23 1973-04-16 Lepetit Spa Nouvelles compositions bactericides et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
SE7808114L (sv) 1979-01-28
FI782319A (fi) 1979-01-28
GB2001527B (en) 1982-01-20
IE781509L (en) 1979-01-27
FR2398500B1 (de) 1980-10-31
DE2833014A1 (de) 1979-02-15
GB2001527A (en) 1979-02-07
ZA784193B (en) 1979-07-25
JPS5444037A (en) 1979-04-07
LU80038A1 (fr) 1979-04-09
IT1107232B (it) 1985-11-25
NO782571L (no) 1979-01-30
FR2398500A1 (fr) 1979-02-23
CA1093969A (en) 1981-01-20
US4125610A (en) 1978-11-14
DK332278A (da) 1979-01-28
AU3819178A (en) 1980-01-24
IE47715B1 (en) 1984-05-30
BE869319A (fr) 1979-01-29
IL55210A (en) 1982-05-31
PH14512A (en) 1981-08-24
IL55210A0 (en) 1978-09-29
AU520488B2 (en) 1982-02-04
GR72424B (de) 1983-11-04
IT7850441A0 (it) 1978-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3215844C2 (de)
DE2250993C2 (de) Antibakterielles Mittel
DD216163A5 (de) Verfahren zur herstellung eines oral verabfolgbaren cefaclor-praeparates mit verzoegerter wirkstoffabgabe
DE2455281B2 (de) Trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung von Ruhr und Dehydratisierung sowie Tetanie bei Haustieren (Säugetieren)
DE69637449T2 (de) Verwendung von alpha-hydroxysäuren zur herstellung eines arzneimittels für die behandlung von entzündungen
DE3205018C2 (de) Verwendung von Cyclodextrin als Bifidobakterien vermehrendes Mittel
CH640237A5 (de) 3-(2-(n-acetylamino)-vinylthio)-6-(hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure und verfahren zu deren herstellung.
EP0864579B1 (de) Wismutsalze von Antibiotika der Moenomycin-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und solche Salze enthaltende Arzneimittel
EP0655249B1 (de) Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren
CH636523A5 (de) Oral wirksames, antibakterielles mittel.
DE2823346C2 (de) Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln
DE2521922A1 (de) Pharmazeutisches mittel
DE1492055B1 (de) Neue Zubereitungsform des N-(5-Nitrofurfuryliden)-1-aminohydantoins
EP0194466A2 (de) Kombination zur antimikrobiellen und antioxidativen Stabilisierung von Externa und Körperpflegemitteln
DE3147311C2 (de)
DE2907976A1 (de) Neue lonomycinderivate
DE2652677A1 (de) Antibiotica 890a tief 1 und 890a tief 3
DE2727236B2 (de) Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate und darauf basierendes, oral applizierbares Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfen von Zahnkaries und Paradentoseerkrankungen
DE2147066A1 (de) Verfahren und mittel zur orientierenden selektiven schnellbestimmung von calcium im harn
EP0098475A2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, ihre Herstellung und Verwendung
DE2448564B2 (de) Verwendung von heterocyclischen Carbonsäuren
DE2140674C3 (de) Mocimycin (Antibiotikum MYC 8003), seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Futtermittelzusatz
DE2411197A1 (de) Imidazolderivat
DE2853409A1 (de) Anti-parkinson zusammensetzungen
DE1218462B (de) Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased