DE2853409A1

DE2853409A1 - Anti-parkinson zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2853409A1
Application number: DE19782853409
Authority: DE
Inventors: Ronald Glenn Babington; William J Houlihan
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1977-12-20
Filing date: 1978-12-11
Publication date: 1979-06-21
Also published as: GB2010090A; ZA787152B; AU4271878A; IL56238A0; JPS54122733A; FR2412311A1; NL7812207A; IT7852286A0

Description

600-6799

ANTI-PARKINSON ZUSAMMENSETZUNGEN

Die Erfindung betrifft Imidazoisoindole und Imidazoisochinoline.

Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel I,

in der η 0 oder 1 und

R und R₁, welche beide verschieden sein können,

Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, und die in freier basischer Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze vorliegen.

909825/0754

• - 5 - 600-6799

Die Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt, z.B. aus J.Org.Chem. 33(7), 2874-2877 (1968). Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, wenn sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze befinden. Zur Vereinfachung wird im nachfolgenden immer auf die Form der Formel I verwiesen, obwohl die Erfindung nicht auf irgendeine besondere Form der Verbindungen beschränkt ist.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel I in klinischen Standarduntersuchungen brauchbar sind zur Erhöhung der antiParkinson-Aktivität von anderen Verbindungen, die bekannt oder einsetzbar sind zur Bekämpfung der Parkinsonschen Krankheit. Solche anderen Verbindungen werden hiernach als sekundäre Wirkstoffe angedeutet. Sekundäraktive Wirkstoffe umfassen die Ergokryptine, wie 2-Brom-cc-ergocryptin, die Ergoline, wie Lergotril, Lisurid, ea-Cyanmethyl-ö-methylergolin, und 6-Methyl-8a-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergolin, die Apomorphine, wie Apomorphin und N-Propyl-apomorphin und Amantadin.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, die effektive Mengen einer Verbindung der Formel I in freier basischer Form oder in pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalzform und einen sekundären Wirkstoff enthalten.

909825/0754

- 6 - 600-6799

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Doppelpackung, die getrennt eine Mehrzahl von Dosierungseinheiten von je der Verbindung der Formel I in freier basischer Form oder in Form der pharmazeutisch verträgliehen sauren Salzform und eines sekundären Wirkstoffes zusammen mit der Verabreichungsvorschrift für beide Stoffe zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit enthält.

Für den erfindungsgemässen Gebrauch wird die Dosierung der Verbindung I selbstverständlich mit dem Ernstfall der zu behandelnden Krankheit und ausserdem mit der spezifischen Verbindung I und dem sekundären Wirkstoff zusammenhängen. Jedoch liegt eine geeignete tägliche Dosis der Verbindung der Formel I zwischen 0,1 und 5, besonders zwischen 0,2 und 5 mg und speziell zwischen 0,5 und 5 mg. Diese Dosis wird angemessen in Teilmengen von 0,025 bis 2,5 mg, besonders von 0,05 bis 2,5, speziell von 0,125 bis 2,5 mg zwei- bis viermal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.

Bei dem erfindungsgemässen Gebrauch wird die Dosierung des sekundären Wirkstoffes ebenfalls mit dem Ernstfall der zu behandelnden Krankheit und mit der Identität der speziellen Verbindung I und des sekundären Wirkstoffes zusammenhängen. Generell jedoch können wegen des äktivitatserhöhenden Effektes der Verbindungen I Dosierungen vorgenommen werden, die niedriger sind als für die sekundären Wirkstoffe allein, um den gleichen Effekt zu erreichen. Andererseits kann, wenn die Standarddosierungen für die getrennten Stoffe angewendet werden,

9825/0754

- 7 - 600-6799

durch die Verabreichung ihrer Kombination ein erhöhter Effekt erzielt werden. Im Falle der Verwendung des bevorzugten sekundären Wirkstoffes, nämlich des 2-Bromcc-ergocryptins, liegt die Tagesdosis zwischen 0,5 und 10 mg und wird angemessen in Teilmengen von 0,125 bis 5 mg zwei- bis viermal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.

Die bevorzugten Verbindungen I sind die ImidazoisoindoleJ das sind Verbindungen, in deren Formel η = 0 ist. Die bevorzugteste Verbindung ist das 5- (p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol (Mazindol). Wie bereits angedeutet, können die Verbindungen I in freier basischer Form oder in der Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden. Die Salze besitzen grössenordnungsmassig die gleiche Aktivität wie die freie basische Form. Geeignete Säureadditionssalze sind mineralsaure Salze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate und die Salze mit organischen Säuren, wie die Succinate, Maleate, Fumarate, Acetate oder p-Toluolsulfonate.

Die Zusammensetzungen der Erfindung können als solche oder mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern verwendet und parenteral oder vorzugsweise oral verabreicht werden. Oral können sie in festen Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, dispergierbare Puder oder Granulate, oder als Flüssigkeiten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere, und parenteral als Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen, besonders als sterile injizierbare

909825/0754

- 8 - 600-6799

2853403

wässrige Suspensionen, verwendet werden. Auch können sie als Suppositorien appliziert werden. Die Zusammensetzungen für den oralen Gebrauch können einen oder mehrere konventionelle Zusatzstoffe, wie Süssmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein einwandfreies und wohlschmeckendes Präparat geschaffen wird. Tabletten können den aktiven Bestandteil vermischt mit konventionellen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln, wie inerten Verdünnungsmitteln, wie CaI-ciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granuliermitteln und Mitteln für den Zerfall der Tabletten, z.B. Stärke und Alginsäure, Bindemitteln, z.B. Stärke, Gelatin und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden oder in anderer Weise so ausgerüstet werden, dass der Zerfall der Tablette und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und sich deren Wirkung über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso können die Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Aktivstoff, vermischt mit konventionellen Zusatzmitteln, enthalten, die für die Herstellung solcher Präparate verwendet werden, z.B. Suspendiermittel (Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat), Netzmittel (Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) und Konserviermittel (Aethyl-p-hydroxybenzoat). Kapseln können den aktiven Bestandteil unvermischt oder mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciurnphosphat und Kaolin, vermischt enthalten. Die injizierbaren Lösungen werden in bekannter Weise formuliert und können zusätzlich noch geeignete

909825/0754

- 9 - 600-6799

Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel von gleicher oder ähnlicher Beschaffenheit wie die vorher erwähnten erhalten. Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Träger- oder Zusatzmittel bis zu 90 % des aktiven Bestandteils enthalten.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen, die leicht herzustellen und zu verabreichen sind, sind die Dosierungsformen in festem Zustand, wie die Tabletten und Kapseln.

09825/0754

- 10 - 600-6799

Beispiele 1 und 2: Für orale Verabreichung geeignete

Tabletten und Kapseln

Tabletten und Kapseln, welche die im folgenden aufgezählten Bestandteile enthalten, können nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Sie sind in einer Dosierung von einer Tablette oder Kapsel zweibis viermal pro Tag für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendbar.

Bestandteil
10

5- (p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol

2-Brom-cc-ergocryptin 15 Tragacanth
Lactose
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat

Anstelle des 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindols können in den Formulierungen der Beispiele 1 und 2 ebenfalls die Verbindungen 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindol, 5-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol, 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-imidazo[2,1-a]isochinolin oder 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol verwendet werden.

Gewicht	(mg)
Tablette	Kapsel
0,5	0,5
2	4
10	-
247	295,5
25	-
15	-
2,5	-

90982 5/0754

Claims

SANDOZ-PATENT-GmbH 7850 Lörrach Case 600-6799 2BS34Q Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, die effektive Mengen einer Verbindung der Formel I,

in der η 0 oder 1 ist und

R und R , welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,

in freier basischer Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und einen sekundären Wirkstoff gegen die Parkinsonsche Krankheit enthält.

909825/0754

ORIGINAL INSPECTED

- 2 - 600-6799

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, die das 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindol als Verbindung der Formel I enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss An-

Sprüchen 1 und 2 in einer Form, die zur Verabreichung einer täglichen Dosis von 0,1 bis 5 mg der Verbindung der Formel I geeignet ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 3, in Form einer Dosierungseinheit oder einer Mehrzahl Dosierungseinheiten, die 0,025 bis 2,5 mg der Verbindung der Formel I pro Einheit enthalten.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 und 2, deren sekundärer Wirkstoff das 2-Brom-cc-ergocryptin ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, deren sekundärer Wirkstoff das 2-Brom-ccergocryptin ist, in einer solchen Form, dass tägliche Dosen von 0,5 bis 10 mg dieses Wirkstoffes verabreicht werden können.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, deren sekundärer Wirkstoff das 2-Brom-cc-ergocryptin ist, in Dosierungseinheiten, die 0,125 bis 5 mg dieses Wirkstoffes enthalten.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung,eine Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1, in freier basischer Form oder in Form eines pharmazeutisch ver-

§09825/0754

- 3 - 600-6799

2853403

träglichen Säureadditionssalzes enthaltend, und bestimmt, um zusammen mit einem sekundären Wirkstoff zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit zu dienen.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit enthält und bestimmt ist, um zusammen mit einer Verbindung der Formel I aus Anspruch 1 in freier basischer Form oder in pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalzform verabreicht zu werden .

10. Eine Doppelpackung, die getrennt eine Mehrzahl von Dosierungseinheiten von je einer Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1, in freier basischer Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und eines sekundären Wirkstoffes enthält, zusammen mit einer Verabreichungsvorschrift für beide Stoffe zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.

909825/0754