DE2257550A1 - Arzneipraeparate - Google Patents

Arzneipraeparate

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DE2257550A1
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DE
Germany
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tryptophan
hydroxytryptophan
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preparation according
medicinal preparations
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Withdrawn
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DE2257550A
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English (en)
Inventor
Judith Anne Clark
Michael Sidney George Clark
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin

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Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Arzneipräparate"
Priorität: 24. November 1971, Grossbritannien, Nr. 54552/71
Die Erfindung betrifft neue Arzneipräparate, die zur Behandlung von psychisch bedingten Verstimmungen geeignet sind.
Bei der Anwendung hoher Dosen Tryptophan hat sich gezeigt, dass es zur Behandlung von Depressionen wirksam ist (vgl. A.D. Broadhurst The Lancet (i) (1970)» S. 1392). Zu diesem Zweck wird Tryptophan vorzugsweise in der L-Form verwendet, doch kann auch die DL-Form eingesetzt werden.
Ein Nachteil bei diesem Behandlungsverfahren besteht darin, dass bis zu 6 g Tryptophan täglich erforderlich sind, so dass manche Patienten infolge der grossen Anzahl von einzunehmenden Tabletten unter Übelkeit leiden. Ein weiterer Nachteil bei der oralen Anwendung von L-Tryptophan zur Behandlung von Depressionen besteht darin, dass es dessen Stoffwechsel zur Bildung von 3-Hydroxy-
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kynurenin anregt, das von M.J. Allen u. Mitarb, in Brit. J.,Cancer JJ. (1957), S. 212 als schädliche Verbindung beschrieben wird.
Es wurde nun gefunden, dass eine wiederholte gleichzeitige' Verabreichung von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan eine niedrigere Konzentration von Kynurenin in der Leber sowie dessen Stoffwechselprodukt 3-Hydroxykynurenin im Urin erzeugt, als dies bei der Verabreichung von Tryptophan allein der Fall ist. Jedoch wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan eine höhere Konzentration des gewünschten Stoffwschselprodukts 5-Hydroxytryptamin im Gehirn erhalten als durch Verabreichung von
Tryptophan allein,
ι
Es wurde ferner gefunden, dass die wiederholte gleichzeitige Verabreichung von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan eine höhere Konzentration von Tryptophan im Gehirn hervorruft als Tryptophan allein. Durch fortgesetzte Verabreichung von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan wird die Tryptophankonzentration im Gehirn besser aufrecht erhalten als durch Verabreichung von Tryptophan allein.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneipräparate, die Tryptophan in Verbindung mit 5-Hydroxytryptophan, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, enthalten.
Es kann die L- oder die DL-Form des Tryptophans verwendet werden, doch wird in den Arzneipräparaten das L-Isomere bevorzugt.
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Das in den erfindungsgemässen Arzneipräparaten enthaltene 5-Hydroxytryptophan liegt gewöhnlich in der DL-Form vor.
Vorzugswelse sind die erfindungsgemässen Arzneipräparate für die orale Verabreichung geeignet.
Ziveckmässige. Gewichtsverhältnisse von Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan sind 1 : 1" bis 300 : 1, insbesondere 3:1 bis 200 : 1, vorzugsweise 5:1 bis 100 : L Im allgemeinen liegen die bevorzugten Rezepturen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sachets, Granulaten, Suspensionen, Pulvern, Emulsionen oder Lösungen vor.
ι
Rezepturen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Sachets stellen Einzeldosen dar,während Rezepturen in Form von Granulaten, Suspensionen, Pulvern,Emulsionen oder Lösungen entweder als Einzeldosen oder in Behältnissen mit Mehrfachdosen vorliegen, aus.· denen die geeignete Einzeldosis entnommen werden kann.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffes Verdünnungsmittel, Umhüllungsmittel, Geschmacksstoffe, Tablettierungsmittel und dgl. können gegebenenfalls mitverwendet werden.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können durch Vermischen der einzelnen Bestandteile in üblicher Weise und ,gegebenenfalls anschliessendes Verarbeiten zu Einzel- oder Mehrfaehdosen hergestellt v/erden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel
Einer Anzahl Ratten wird oral Tryptophan oder
Tryptophan plus 5-Hydroxytryptophan verabreicht. 5 Stunden nach der Verabreichung wird der Kynureningeh&lt Leber nach der Methods von Knox und Auerbach in Journal of Biological Chemistry , £Η (1955),S. 307 bis 313 bestimmt,
fabeile I Kynurenin
Anstieg infolge
der Behandlung
570
265
L-Tryptophan, 1g/kg,
oral
L-Tryptophan, 1g/kg,
plus 5-Hydroxytryp-r
tophan, 40 mg/kg,
oral
Kontrolle		 Kynurenin-KonzentraT-
tion in der Leber,
/uMol/Std./g Leber
815
510
245
Beispiel 2
Einer Anzahl Ratten wird oral Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan oder Tryptophan plus 5-Hydroxytryptophan 14 Tage lang verabreicht. Danach werden einige Ratten getötet. Der 5-Hydroxytryptamin-Gehalt im Gehirn wird nach der Methode von Snyder, Axelrod und Zwely in Biochemical Pharmacology 1_4 (1965), S. 831 bis 835 bestimmt. Am 16, Tag. werden Urinproben von den überlebenden Tieren gesammelt. Die Hohe des 3-Hydroxykynurenin-Spiegels im Urin wird nach der Methode von Smith und lakatos in Journal of Pharmacy and Pharmacology 23_ (1971) S. 180 bis 189 bestimmt. v
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Tabelle II
Konzentration von
5-Hydroxytryptamin
im Gehirn in
/ug/g		 Konzentration von
3-Hydroxykynurenin
im Urin (16. Tag)
L-Tryptophan, 800 mg/kg,
oral,
14 Tage lang		 1,37 £ 0,06 12,5 £ 1,8
5-Hydroxytryptophan,
40 mg/kg,
oral,
14 Tage lang		 1,17 £ 0,07
L-Tryptophan, 800 mg/kg,
plus 5-Hydroxytryptophan,
40 mg/kg,
oral,
14 Tage lang		 1,70 £ 0,12 5,5 £ 3,1
Kontrolle 1,04 £ 0,05
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B e i s pie! 3
ESiner Anzahl Mäusen wird zweimal täglich 5 Tage g oral Tryptophan oder Tryptophan plus 5-Hydraxytryptophan verabreicht. Danach werden die Mäuse getötet. Der Tryptophangehalt in* Gehirn -wird nach der ITetnode von· Eess und Udenfriend in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics l£7 '(1959), S. 175 bestimmt. In der nachstehenden Tabelle III sind die beobaehteteu Tryptophankonzentrationen angegeben. Es ist ersichtlich, dass1 der Tryptopharepiegea im Gehirn höher ist, wenn 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zusammen verabreicht werden als bei alleiniger Anwendung .: von Tryptophan.
Tabelle III
Trypt pphan-Konz en-
trätiongn im Gehirn
in yug/g		 Anstieg der
KonzentratiQ-
nen in/ug/g
/
; 5,5 ' 0,7 (14 $)
L-Tryptophan , 51Ö mg/feg·
oral, pro Dosis		 6,0 1,2 (25 f)
5-Hydroxytryptophap. t~
5 mg/kg und Tryptophan,
510 mg/kg, oral,
pro Dosis		 4,8 ;
Kontrolle
f· ö ·»
2257150
Beispiel 4
Einer Anzahl Ratten wird oral täglich ^Tryptophan ,
^Tryptophan plus 5-Hydroxytryptophan oder 5-rHydroxytryptophan verabreicht. Am ersten und am dritten Tage werden Ratten g©·*· ■ tötet. Per Tryptophangehait ini Gehirn wird nach der in spiel 3 angegebenen Methode bestimmt«
fabeile IY
Trypt ophan-Konzent rat ioneii
Gehirn in /ug/g		 1. Tag mi im
!,»Tryptophan, 800 nog/kg,
prnji täglich		 am 66 I 0i22 1,11
Ιί-fryptophan, 8θΟ mg/kg 1,
5-Hydroxytryptophan ,
. 40 mg/kg, täglich,
oral		 65 Jt O123 ■ I
49 flag/kg, oral, täglich 1§ * 0.01 i
Konfrolle 19 ± 0I01 0> 16 *%* !
o,
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Beispiel 5
Es werden Hartgelatine-Kapseln mit 500 mg der nachstehenden Gemische gefüllt : . -
Tryptophan
in io 		5-Hydroxytryptophan
in 1o 		übliche Zusätze
in io
a 99,5 0,5 0
b
C		 99
98		 1
2		 0
0
d 98 1 1
e 97 2 1
f 90 10 0
g 85 13 "2.
h 95 5 0
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Claims (7)

  1. Patentansprüche ;
    'vf* Arzneipräparate, enthaltend Tryptophan zusammen mit 5-Hydroxytryptophan und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Tr'ägerstoffe und/oder Verdiinnungsmittel.
  2. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tryptophan im wesentlichen L-Tryptophan ist.
  3. 3. Präparat nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Hydroxytryptophan im wesent-^ liehen L-5-Hydroxytryptophan ist.
  4. 4· Präparat nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Hydroxytryptophan DL-5-Hydroxytryptophan ist.
  5. 5. Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 4 in zur oralen Verabreichung geeigneter Form.
  6. 6. Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan 1 : 1 bis 300 : 1 beträgt.
  7. 7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan 3 : 1 bis 200 : 1 beträgt.
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    8, Präparat nach Atispruoli 7> dadurch.
    das; Sewielitgverhältuig νο,ϊΐ Tryptophaia zu 5 ? 1 Ms 100 ? 1 feg tr %t, .
    Präparat Tiaeb. dem AiagprüelieTi 1 bisi in fö-rjn ©4m@r
    1Q. Präparat Bacb Amgprwoli g in forin ii oder
    11, präparat ^§,αΙι ü»a ÄmBprüÄtn 1 fei© 8 in fsrm v©n
    ietu
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DE2257550A 1971-11-24 1972-11-23 Arzneipraeparate Withdrawn DE2257550A1 (de)

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IT1397888B1 (it) * 2009-12-23 2013-02-04 Ambros Pharma S R L Procedimento per la preparazione di compresse a due strati comprendenti 5-idrossitriptofano e triptofano.

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FR2160947B1 (de) 1976-05-21
CA978088A (en) 1975-11-18
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FR2160947A1 (de) 1973-07-06
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