DE2321596A1

DE2321596A1 - Methode und mittel zur kontrolle der fruchtbarkeit

Info

Publication number: DE2321596A1
Application number: DE2321596A
Authority: DE
Inventors: Donald Edwin Coval; Dan Wang Dalgard
Original assignee: Environmental Science Corp
Current assignee: Environmental Science Corp
Priority date: 1972-05-01
Filing date: 1973-04-28
Publication date: 1973-11-22
Also published as: FR2183022B1; GB1434757A; AU476608B2; CA1012463A; US3869550A; NL7305886A; AU5477373A; FR2183022A1; CH575759A5

Description

ENVIRONMENTAL SCIENCE CORPORATION, Vienna, Virginia/USA

Methode und Mittel zur Kontrolle der Fruchtbarkeit

Die Erfindung betrifft eine Methode zur Kontrolle der Fruchtbarkeit, insbesondere bei Tieren, besonders Säugetieren, sowie ein Mittel zur Kontrolle der Fruchtbarkeit bei Säugetieren.

In letzter Zeit ist durch'politische und andere leitende Personen viel Beunruhigung im Hinblick

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ORIGINAL

auf die 'Bevölkerungsexplosion¹¹ sowohl bei
Menschen als auch Tieren zum Ausdruck gekommen.

Von Interesse ist die Ausrottung nagender und
wilder Tiere durch ein Mittel, das keine Gifte
verwendet, welche potentiell gefährlich für
Menschen, insbesondere i.mder, und/oder Haustiere sind.

Viele der gegenwärtig bei der Fruchtbarkeitskontrolle, insbesondere bei Tieren, verwendeten Mittel umfassen nicht reversible Prozesse oder
rufen bei ausgedehnter. Verwendung der wirksamen Verbindungen Nebenwirkungen hervor, welche ihre Nützlichkeit begrenzen.

Verfahren, welche empfängnisverhütende Verbindungen verwenden, erfordern normalerweise die Verabfolgung der Verbindungen während regelmäßiger Cyclen, um Empfängnis zu verhüten. Diese gegenwärtigen Methoden verhindern eine Empfängnis normalerweise nicht, wenn die empfängnisverhütende Verbindung nach "mating" verabfolgt wird.

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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die oben aufgezählten Nachteile zu vermeiden, ein Mittel zu schaffen, das Antifruchtbarkeitseigenschaften besitzt sowie ein Mittel, das Antifruchtbarkeitseigenschaften bei nach "mating¹¹-Anwendung besitzt.

Außerdem bezweckt die Erfindung die Schaffung einer Methode zur Kontrolle der Fruchtbarkeit, d.h. der Fortpflanzung.

Weiter befaßt sich die Erfindung mit der Schaffung einer Methode zur Kontrolle der Fruchtbarkeit bei Tieren, insbesondere Säugetieren. Außerdem verfolgt die Erfindung den Zwecic, ein Nahrungsmittel für Katze und/oder Hund zu schaffen, welches die Fruchtbarkeit des Tieres kontrolliert.

Weitere Ziele und- Vorteile und Aspekte der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

..Λ

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Bei der Fruchtbarkeitskontrolle ist es nicht immer möglich, zu gewährleisten, daß das Lebewesen das effektive Mittel vor "mating" erhält. Dieses trifft besonders zu auf die Kontrolle der Zahl der wilden Tiere durch die Unterbrechung ihrer Fortpflanzungsfähigkeiten.

Es wurde nun gefunden, daß quaternäre Ammoniumverbindungen die Fähigkeit zur Kontrolle der Fruchtbarkeit besitzen, wenn sie zur "Paarungs"-zeit oder innerhalb einer wirksamen Zeit nach "Paarung-" verabfolgt werden. Es wurde auch gefunden, daß die empfängnisverhütenden Verbindungen der Erfindung gewünschtenfalls in der Form eines quaternären Ammonium-tetracyclin-Komplexes verwendet werden können.

Die quaternäre Ammoniumverbindung der Erfindung ist durch die folgende Formel gekennzeichnet:

R'-N-R

U
R

..5

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worin R¹ aus der Gruppe Alkyl, das ein Maximum von 22 Kohlenstoffatomen aufweist, Phenyl, Benzyl, R⁵O- und HOR Ο-, wo R^ Alkyl ist, das ein Maximum von 5 Kohlenstoffatomen besitzt, und R Alkylen ist, das ein Maximum von 5 Kohlenstoff -

2 3 atomen aufweist ausgewählt ist, wobei R , R und

4
R jeweils unabhängig Alkyl ist, das ein Maximum von 20 Kohlenstoffatomen aufweist, und A" ein pharmazeutisch annehmbares Anion bezeichnet.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Er-

2 3 U

findung sind R , R und R jeweils unabhängig Alkyl, das ein Maximum von 5 Kohlenstoffatomen aufweist.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R¹ vorzugsweise Alkyl, das mindestens 12 und ein Maximum von 18 Kohlenstoffatomen aufweist.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform

2 3

der Erfindung sind R¹ und R dieselben und R^J und R sind dieselben und sind Alkyl mit einem

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Maximum von fünf Kohlenstoffatomen.

Hinsichtlich der Definition von R¹ umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" die aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die von natürlichen. Fetten und Ölen abgeleitet sind. Solche Kohlenwasserstoffgruppen enthalten hauptsächlich gesättigte Bindungen, können aber auch eine bis vier ungesättigte Bindungen enthalten und werden daher manchmal auch als Alkylengruppen bezeichnet. Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich daher sowohl auf gesättigte Alkyl- als auch auf ungesättigte Alkylengruppen, welche 12 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten. Tierische Fette und Öle sowie pflanzliche Öle sind Quellen gemischter Alkylgruppen, wo die Alkylgruppen vorwiegend l6 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Wo ungesättigte Bindungen vorhanden sind, können diese durch Hydrierung in gesättigte Bindungen umgewandelt werden. Z.B. bestehen Alkylgruppen, die von tierischen- Fetten, wie Talg, abgeleitet sind, vorwiegend aus C ,- und C₁^, Alkylgruppen. Insbe-

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sondere sind diese Hexadecyl- und Octadecyl-Gruppen aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie von Palmitin- bzw. Stearinsäuren abgeleitet sind. Wo ungesättigte C₁^ oder C,_Q Grup-

Iu Io

pen vorhanden sind, wie jene, die von Palmitolein- oder Linolsäuren abgeleitet sind, können sie völlig oder teilweise in die gesättigten Hexadecyl- oder Octadecylgruppen umgewandelt werden.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden langkettige Alkylgruppen der quaternär en Ammoniumverbindung durch Alkylgruppen geliefert, welche entweder alle gesättigte Hexadecyl- oder Octadecylgruppen sind oder welche durch Mischungen von Alkylgruppen geliefert werden, in denen mindestens 75 bis 100 Gew.$ der Alkylgruppen gesättigte C^ oder C „ Gruppen sind, d.h. gesättigte Hexadecyl- oder Octadecylgruppen.

Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Anionen umfassen Halogenide (Chlorid, Bromid und Jodid),

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Nitrate, Nitrite, Phosphate, Sulfite, Sulfonate, Sulfate, Acetate, Citrate, Tartrate, Maleate, Oxalate, cyclische Säuresalze, Lactäte, Stearate u.dgl., sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Halogenide, insbesondere die Chloride, sind das bevorzugte Anion. .

Beispiele erfindungsgemäß verwendbarer Alkylgruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Octyl, Decyl, Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl, Oleyl, Linoleyl, Arachidonyl u.dgl. sowie Mischungen dieser Gruppen, sind aber nicht auf diese beschränkt.

Die Amine der Erfindung sind im Handel erhältlich oder können leicht nach Standardmethoden, die zum Können des Durchschnittschemikers gehören, hergestellt werden. Für die Amine, welche Alkylgruppen von Cp bis Cp aufweisen, ist es praktikabler, Mischungen von Aminen zu verwenden, die im Handel erhältlich sind.

Komplexe aus einer■quaternären Ammoniumverbin-

3 0 9 8 4 7/1119

— ο —

dung und Tetracyclin sind ebenfalls im Handel erhältlich oder können leicht unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Die Herstellung von Komplexen ist in dem US-Patent 2 873 276 beschrieben.

Die spezifischen quaternären Ammoniumverbindungen, die sich in .den Mitteln der Erfindung als nützlich erwiesen haben, umfassen Monotalgtrimethylammoniumhalogenide, insbesondere Monotalg-trimethylammoniumchlorid; Tetramethylammonium-j odid; Diäthyl-dime thylammonium-Chlorid; Trimethylbenzyl-ammonium-chlorid; Trimethyloctadecyl-ammoniumchlorid; Trimethyl-cocodecylammoniumchlorid; Trimethyl-dodecylammoniumchjorid; Trimethyl-hexadecylammonium-Chlorid; Trimethyl-soyaammonium-chlorid; Benzyl-dimethylpentyl-amnionium-chlorid; Dimethyl-dioetadecylammonium-acetat; Dodecyldimethylbenzyl-ammoniumchlorid; Athylbenzyldxme thylammonium-Chlorid; Methyltrioctadecylammonium-chlorid; Cetyltrimethylammonium-bromid; Tetraäthylammonium-

...10

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bromidj Trialkyloctadecyl-ammonium-stearat; Trioiethyl-hexadecyl-ammoniuin-stearat; Trimethyloctadecyl-ammonium-phosphat; Trimethylcliaulmoiogrylammonium-broinid; Trimethyl-heptade cylainiHonium- ci tr at; Triä thyl-hydr ο capryl ammonium-tartrat; Stearyldimethylbenzylaminoniunichloridi und Gemische daraus.

Der Kecltaiiismu.s, durch weichen die wirksamen VerbindTiiiigen ihre Aktivitäten ausüben, ist nicht völlig geklärt. Die Verbindungen sind nur aktiv, weijii sie den weiblichen Arten verabfolgt werden. Wie in dem experimentellen Teil gezeigt wird, verhinderte die Verabfolgung der aktiven Verbindungen bei einigen Arten Empfängnis, wogegen sich bei anderen Resorptionen zeigten. Die wirksame Verbindung kann daher embryocid, ovicid und/oder sperniicidi sein.

Die &irt der Verabfolgung geschieht durch jedes der zur· Verabfolgung pharmazeutischer Präparate üblichem Mittel, wie Tablette, Kapsel, Flüssigkeit uiEdl Injektion. Außerdem und insbesondere bei

3(19847/1119

Verabfolgung an Tiere kann der aktive Stoff in das Tierfutter öden den Köder eingebracht verden.

Die Verbindungen der Erfindung sind über die Zeitperiode von vor dem "Paaren" bis zu der Periode nach "Paaren", aber vor Implantation des Eis oder befruchteten Eis in der Gebärmutterwand verabfolgt worden. In den meisten Fällen wurden befriedigende Ergebnisse erhalten, sogar wenn die Verbindung nicht bis nach "Paaren" verabreicht wurde.

Obgleich es sich herausgestellt hat, daß die Verbindungen eine restliche Wirkung haben, wird empfohlen, daß die Verbindung über eine Periode von mehreren Tagen und vorzugsweise zur Zeit des "Paarens" verabreicht wird.

Die Zeitspanne, welche zwischen "Paaren" und der Implantation und/oder Befruchtung des Eis verstreicht, ist für die verschiedenen weiblichen Arten bekannt und daher wird die Zeit für den Be-

. .

309847/1 119

ginn der Verabfolgung des Mittels leiclit berechnet. · -

Die Tetracyclinverbindung, 'wenn eine verwendet wird, und die quaternäre Ammoniumverbindung sind gewöhnlich in dem Komplex in dem angenäherten Verhältnisbereich (bezogen auf Gew./k) von Tetracyclin zu quaternärer Ammoniumverbindung von 3/i bis 1O/1 vorhanden.

Die Bezeichnung Säugetier umfaßt sowohl Nagetiere, Lagomorpha und Insektenfresser, wie beispielsweise Ratten, Mäuse, Maulwürfe, Murmeltiere, Biberratten, Fledermäuse, Meerschweinchen, lilüstenmäuse, Gerbillinae, Kaninchen u.dgl., Fleischfresser, Huftiere und Primaten, wie Katzen, Hunde, Frettchen, Schimpansen und Affen als auch Menschen ohne Beschränkung auf diese.

Xn der Beschreibung und in den Ansprüchen soll die Bezeichnung "Tetracyclin" Tetracyclin, üxytetracyclin und Chlortetracyclin umfassen, wenn es nicht anders besonders vermerkt ist. Die Be-

... 1 3

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zeichnung "Komplex" wird zur Definition des qua ternär en Ammoniumverbiriclung-Te tr acy elin-Komplexes verwendet.

Die Verbindungen der Erfindung können zubereitet und Säugetieren, d.h. Menschen und Tieren, in einer breiten Mannigfaltigkeit von oralen und parenteralen Dosierungsfonnen verabfolgt werden.

Zum Herstellen pharmazeutischer Mittel aus den physiologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung können entweder feste oder flüssige pharmazeutisch annehmbare Träger verwendet werden. Präparate in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Arzneikapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann eine einzige oder mehrere Substanzen sein und kann auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, löslichmachende Mittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder tablettenzerteilende Mittel wirken; er kann auch ein Einkapselmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Beimischung mit der fein

• . .14

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zerteilten Verbindung vorliegt. In den Tabletten ist die Verbindung mit Trägermaterial, das die erforderlichen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen gemischt und zu der. gewü'nschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 60"/> des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs sowie Kakaobutter. Die Bezeichnung "Präparat" soll die Zusammensetzung der Verbindung mit einkapselndem Material als Träger umfassen, wobei eine Kapsel geschaffen wird, in welcher die Verbindung (mit odor ohne andere Träger) durch Träger umgeben ist, welcher so mit ihr vereinigt i.it. Gleicherweise sind Arzneimittelkapseln eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Arznexmittelkapseln und Kapseln können für orale Verabfolgung verwendet werden.

Präparate in flüssiger Form umfassen Lösungen,

... 1 5

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Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser-Propylenglykol-Lösungen für parenterale Injektion erwähnt werden. Flüssige Präparate können auch in Lösung in wässrigen Polyäthylenglykol-Lösungen angesetzt werden.

Wässerige,Suspensionen, die sich für orale Anwendung eignen, können durch i spergieren der fein zerteilten Verbindung i Wasser mit viskosem Material, natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen usw., z.B. Gummi arabicum, Ionenaustauschharzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendiermxtteln hergestellt werden.

Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form von Einheitsdosen vor. In solcher Form ist das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen der Verbindung enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Packung gesonderte Präparatmengen enthält, beispielsweise in Fläschchen oder Ampullen abgepackte Pulver.

. ..16

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Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel, Arzneimittelkapsel oder eine Tablette selbst sein oder sie kann eine angemessene Anzahl jeder von diesen in abgepackter Forin darstellen. Die Verbindungstnenge in einer Einheitsdosis kann von 5 nig bis 1Uüü mg (im allgemeinen innerhalb des Bereichs von 5 bis 250 mg) in Übereinstimmung mit der besonderen beabsichtigten Anwendung und der Stärke des verwendeten aktiven Bestandteils variiert oder eingestellt werden.

Die beanspruchten Mittel, welclie die angegebene physiologische Aktivität aufweisen, können in pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich Depotmitteln eingebracht werden.

Im Gebraucli als ein Antifruchtbarkeitspräparat können die Präparate der Erfindung bei der Anfangsdosis von etwa 5 bis 3OO mg pro kg täglich verabfolgt werden. Die Dosen können jedoch je nach den Erfordernissen des Lebewesens abgeändert werden.

... 17

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-.17 -

Es versteht sich, daß die beschriebenen pharmazeutischen Präparate in Form von Einheitsdosen für Veterinären Gebrauch und insbesondere zur Verwendung bei Katzen und Hunden, zusammengesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft auch neue und nützliche Mittel, welche mindestens eine aktive Verbindung der Erfindung als Bestandteil in Beimischung mit einem Tierfutter, insbesondere für Haustiere, wie Katzen und Hunde, enthalten. Beschreibungen geeigneter Futtermittel finden sich in dem Buch "Feeds and Feeding" von Frank Ii. Morrison, veröffentlicht von der Morrison Publishing Company of Ithaca, New York, 19^8, 21. Auflage. Die Auswahl des besonderen Futtermittels gehört zur Kenntnis des Fachmannes und hängt natürlich von dem Tier, der Wirtschaft, verfügbaren Naturstoffen, den Begleitumständen und der Art des gewünschten Effekts ab, wie leicht einzusehen ist.

Ein besonders wichtiges Mittel der Erfindung ist ein Konzentrat, das sich zur Zubereitung für und

...18

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zum Verkauf an einen Hauern oder Haustierbesitzer zum Zusatz zu den Futtermitteln Tür das Tier in angemessenem Verhältnis eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlieh etwa 0,5 bis etwa 30 Gev.f· der aktiven Verbindung als Bestandteil zusammen mit einem fein zerteilten Feststoff, vorzugsweise Mehlen, wie Weizen, Hafer, Soyabohnen, gemahlenes Pferdefleisch, Fischmehl u.dgl. Je nach dem iniragekommenden Tier kann das feste Adjuvans gemahlenes Getreide, Fischfleisch, Kohle, Fuller-Erde, Austernschale, Dosenfutter für Katzen oder Hunde u.dgl. sein.

Sowohl die Futtermischungen als auch die soeben beschriebenen Konzentrate können zusätzlich andere Komponenten von Futterkonzentraten oder Tierfuttermitteln enthalten, wie leicht einzusehen ist, Andere besonders wichtige Zusätze umfassen. Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralien, Antibiotika, wie Tetracyclinverbindungen, usw.

Obgleich die quaternären Ammoniumverbindungen der Erfindung in Futtermischungen eingebracht werden

. . .19

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können, zieht man es vor, daß die aktive Verbindung als pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Einheitsdosen verabfolgt wird, um die von dem Tier aufgenommene Menge zu regulieren und sicher zu gehen, daß eine wirksame Antifruchtbarkeitsmenge verbraucht ist.

Übereinstimmend mit einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das aktive quaternäre Ammonium· salz in Kombination mit einer Tetracyclinverbindung, wie Oxytetracyclin (Terramycin) oder Chlortetracyclin (Aureomycin), verwendet. Die quaternäre Ammoniumverbindung kann als Ganzes getrennt von der Tetracyclinverbindung verwendet werden oder es können die beiden Mittel kombiniert und als ein quaternärer Ammonium-Tetracyclin-Komplex verwendet werden. Tetracyclinverbindungen der Erfindung sind vorzugsweise Tetracyclin und seine Derivate, wie Oxytetracyclin (Terramycin) und Chlortetracyclin (Aureomycin).

Es wurde gefunden, daß'die Fruchtbarkeit kontrolliert und reduziert werden kann auf Verab-

...20

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folgung von 5 bis 3°° mg/kg/Tag der quaternären Ammoniumverbindung. Die bevorzugte Verabfolgungsrate beträgt im allgemeinen von 10 bis 200 mg/kg/ Tag. Der bevorzugte Dereich variiert natürlich für gegebene Arten, z.B. beträgt der bevorzugte Bereich für Hunde und Katzen gegenwärtig 10 bis 20 mg/kg/Tag. Die mit diesem Bereich an quaternärer Ammoniumverbindung vereinigte Menge Tetracyclin im Falle der Verwendung von Komplexen wird leicht aus dem obigen Verhältnisbereich berechnet.

Et, hat sich die Verabfolgung von etwa 10 mg/kg/ Tag beim Hund zur Verhinderung der Fruchtbarkeit als äußerst wirksam erwiesen.

Die folgenden Beispiele zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung und die verschiedenen Zeitspannen, während welcher mit der Verabfolgung der Verbindungen begonnen wurde.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit eines qua-

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ternären Ammonium-tetracyclin-Komplexes _a

Exne Gruppe von sieben Hündinnen - als Zuchttiere bekannt -* wurden in eine Gruppe von fünf und eine Kontrollgruppe von zwei Hunden geteilt« Beide Gruppen von Hunden erhielten dasselbe Putter mit dem Unterschied, daß ein quaternärer Ammonium-tetracyclin-Komplex bei einer Rate, die 500 mg Terramycin pro Pfund Futter äquivalent ist, zugesetzt wurde. Das Verhältnis von Terramycin zu quaternärer Ammoniumverbindung lag in diesem Komplex annähernd bei 5/1 ·> Die verwendete quaternäre Ammoniumverbindung war ein kommerzielles Monotalg—trimethylammonium-chlorid der Formel /rN i^Gii'*}r,~} ⁺Cl~_r worin R die angenäher-

te Zusammensetzung	C-I^	3,o£
Myristin	c-15	•1.036
Pentadecyl	C-16	29,0$
Palmitin	C-17	1.5%
Margarin	C-18	19,0#
Stearin	C-16	3,o%
Palinitolein	C-18
Olein	C-18	3,5$
Linol
hatte.

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Bezogen, auf normale Freßgewohnheiten dieser Hunde wird berechnet, daß jeder Hund annähernd TO-12 mg/kg/Tag an quaternarer Ammoniumverbindung verbrauchte. -

Der Gruppe von fünf Hunden wurde der Komplex während annähernd sechs Wochen vor dem Zeugen verabfolgt, .".-_. .-.-

Es wurde derselbe Zuchthund zum Zeugen bei beiden Gruppen von Hunden verwendet. Die beiden Kontrollhunde wurden trächtig und warfen normale Würfe junger Hunde ο In der Gruppe von fünf Hunden, welche den Komplex erhielten, wurde keine Trächtigkeit bemerkt. .

Beispiel 2

In einem Kontrollversuch ähnlich Beispiel 1 wurde der Komplex nur dem Zuchthund bei derselben Rate wie in Beispiel 1 verabfolgt und nicht den Hündinnen. In allen Fällen wurden die Hündinnen trächtig.

2 '4

Q Q ύ ^- _J

309847/1119 ·

" ²³ " 2321536

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Zeitspanne, über welche die aktive Verbindung verabfolgt werden kann und noch Aktivität aufweist.

In diesem Beispiel wurde der Komplex im Futtermittel wie in Beispiel 1 sowohl Hunden als auch Hündinnen verabfolgt.

Die Ergebnisse wurden zusammengestellt und in Tabelle I verzeichnet, welche die Anzahl von Hündinnen, die Anzahl von Tagen zwischen Beginn der Verabfolgung des Komplexes und Zeugen (eine positive Zahl zeigt, daß mit dem Komplex nach Zeugung begonnen wurde) sowie die Anzahl von Trächtigkeiten und Nicht-Trächtigkeiten zeigt.

. . . 2k

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- 2k -

Tabelle I

Anzahl Anzahl dazwi- Anzahl der Anzahl der Bemerkungen Hunde sehen liegen- Trächtig- Nicht-Trächder Tage keiten tiglceiten

1	19	0	1
3	18	2	1
k	17	2	1
8	15	3	5
2	τ4	0	2
3	1 1	0	3
5	10	0	5
3	8	0	3
2	6	0	2
1		0	1
3	1	0	3-
2	0	0	2
2	-1	0	2
if	-2	0

1 Verminderter Wurf 1 Abort

Hunde, die mehr als neunzehn Tage vor Beginn der Verabfolgung des Komplexes gedeckt wurden, wurden im allgemeinen trächtig und sind in Tabelle I nicht aufgeführt. Ebenso wurden Hunde, welche nach Beginn

309847/-1Π9

der Verabfolgung des Komplexes gedeckt wurden, im allgemeinen nicht trächtig und daher sind die Ergebnisse, die nur kumulativ sind, in Tabelle

I nicht enthalten.

Ein Blick auf Tabelle I zeigt, daß für die Kontrolle oder Verminderung der Fruchtbarkeit bei Hunden die Verabfolguhg der aktiven Verbindung nicht später als 1° Tage nach Zeugung und vorzugsweise innerhalb 15 Tagen nach Zeugung einsetzen sollte.

Beispiel k

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit von quaternären Ammoniumverbindungen allein.

Es wurden drei Gruppen von Hatten, die jeweils 5, 6 und 5 Hatten enthielten, mit einem Futtermittel gefüttert, don eine quaternäre Ammoniumverbindung mit im wesentlichen derselben. Zusammensetzung wie in Beispiel 1 zugesetzt war. Die Ratten· erhielten im wesentlichen die in Tabelle

II verzeichnete Menge. Die quaternäre Ammonium-

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2321536

verbindung wurde den Ratten während tk Tagen
vor dem Paaren verabfolgt. Die Ratten wurden am 16. Tag der Trächtigkeit petötet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II verzeichnet,

Tabelle II

Anzahl weib- Anzahl sich normal Anzahl

Iieher Tiere entwickelnder Föti Resorptionen

Gruppe Nr. 1 - 300 mg/kg/Tag (berechnete Dosis)

1 0 0

2 paarten sich nicht während 28 Tagen

3 O 7

4 0 8 50 7

Gruppe Nr. 2 - 30 mg/kg/Tag (berechnete Dosis)

6 13 . T

7 T1 1

8 5 0

9 tO t 11 0

• 11 8 2

Gruppe Nr. 3-3 mg/kg/Tag (berechnete Dosis)

' ' ' tO 0

ο ο

11 1

. ' 12 0

11 0

ο . . 27

309β47/111β

Wie aus Tabelle II zu ersehen ist, zeigten die Hatten in Gruppe 1 (30° mg/kg/Tag) keine Fötusentwicklung,, Die Anzahl von Resorptionsstellen im Uterus bestätigt die Tatsache, daß Empfängnis stattgefunden hatte.

In Gruppe 2 (30 mg/kg/Tag) wurde in jedem Fall normale Fötusentwicklung beobachtet. Die Fötuszahl variierte bei jedem Tier, ebenso die Zahl der Resorptionsstellen.

In Gruppe 3 (3mg/kg/Tag) entwickelten vier der fünf Ratten (80$) annähernd dieselbe Anzahl normaler Föti. Eine einzige Ratte hatte keine Föti oder Resorptionsstellen.

Es wurden ähnliche Ergebnisse bei reduzierten Raten erhalten, wenn die Verbindung Hunden verabfolgt wurde.

Es können ähnliche Ergebnisse erhalten werden, wenn man jede der Verbindungen Cetyltrimethylammoniumbromid, Tetraäthylammonium-bromid, Stearyldimethylbenzyl-ammonium-chlorid; Trimethyloctadecylammonium-chlorid; Trimethylcocodecylammonium-chlorid; Trimethyldodecylammoniumchlorid; Trimethylhexadecylaininonium-chlorid;

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. . 28

Trimethyl-soya-ammonium-chlorid; Benzyldimethylpentyl-ammonium-chlorid; Dimethyldioctadecylammonium—ac et at; Dodecyldiuiethyl-benzyl-amnioniumchlorid und Trimethylhexadecyl-amnionium-stearat als die quaternäre Ammoniumverbindung verwendet.

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt die offensichtliche Unwirksamkeit von Tetracyclin allein.

Es wurden drei Zuchthündinnen 500 mg pro T'g in zwei 250mg Dosen Terramycin vor dem Paaren und 65 Tage lang nach, dem Paaren zugeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III verzeichnet. Die Anzahl von Tagen ist die Zeit, die vom Beginn der Verabfolgung der aktiven Verbindung bis zu dem Tag, an welchem der Hund gezeugt wurde, verging.

Tabelle III Hündin Nr. Tage Ergebnisse

1 22 Prägnant

2 Zk Prägnant

3 17 Prägnant

30 98 47/1119

2321536

Diese Ergebnisse unterscheiden sich von den in Beispiel 3 dargestellten Ergebnissen, in welchen festgestellt wurde, daß der quaternäre Tetracyclin-Komplex wirksam ist und daß die Verabfolgung bis zu annähernd 14-15Tagen nach Zeugung einsetzen kann,

Beispiel .6

Dieses Beispiel zeigt, daß nach Weglassen der aktiven Komponente normale Konzeptionsraten erha11 en wurden.

Das Tierfutter, welches den Komplex wie in Beispiel 3 enthielt, wurde durch ein Futter ersetzt, welches frei von dem Komplex war„ Die Wiederkehr normaler Konzeptionsraten wurde in Tabelle IV verzeichnet. Die Anzahl von Tagen ist die Zeit, welche vom Weglassen des Komplexes bis zum Tag der Paarung verstrich_a

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2321536

	Tabelle IV	Anzahl der trächtig grewordenen Tiere	Anzahl Nient- trächtiger
Tage	Anzahl Paarungen	1	1
0	2	1	0
3	1	3	4
4	7	1 " ^l	4
5	5	4	3
6	7	2	0
7 .	2	0	2
8	2	2	2
10	4	1	1
11	2	2	0
12	2	0	1
13	1	3	0
14	3	4	1,
15	5	5	0
17	5	5	2
1Ö	7	3	2
19	5	Γ	1
20	2	6	1
21	7	4	0
22	4	3	0
25	3

.. 31

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Die unregelmäßigen frühen Ergebnisse der Tabelle IV sind auf die Art, in welcher das Futter mit Komplex durch "freies" Futter ersetzt wurde, zurückzuführen. Anstatt alles Futter mit zugesetztem Komplex zu entfernen und durch "freies" Futter zu ersetzen, wurde "freies" Futter zu dem mit "Arznei" versetzten Futter (Futter mit Komplex) zugesetzt und so die Komplexmenge in dem Futter allmählich verdünnt.

Beispiel 7

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit der quaternären Aramoniumverbindung bei Hunden, wenn sie bei zwei Konzentrationen verfüttert wird.

Es wurde die cjuaternäre Ammoniumverbindung bei O,Oyjt> der Diät an zehn bewährte Hündinnen vom Zeitpunkt des Östrus bis 65 Tage nach Paarung verfüttert» Die Tabelle unten zeigt die Paarungsergebnisse.

...32

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Tabelle V Tier Anzahl lebender Nachkommen Anzahl Totgeburten

2 0 2 0 0 0 0 0 0 0

Es wurde eine zweite Gruppe von fünf bewährten Hündinnen in identischer Art behandelt mit dem Unterschied, daß die quaternäre Ammoniumverbindung zu ο,3% der Diät verfüttert wurde. Keines der Tiere wurde trächtig«

Aus dem obigen kann man ersehen, daß die quaternäre Aiamoniumverbindung bei einer diätetischen Höhe von

ZEJ	5
QBH	1
QEI	2
QAF	0
MMX	0
ZKU	0
QPX	0
ZST	0
QBJ	0
MMQ .	0

309847/1119.

0,3$ Trächtigkeit völlig verhindert und dai3 eine Höhe von O,O39b die Konzeptionsrate erheblich reduziert.

Beispiel 8

Es wird ein Futter für Katzen oder Hunde wie folgt hergestellt:

Hafergrütze

Pferdefleisch gemahlen Melasse - , Soyamehl

getrocknete Magermilch gemahlener Kalkstein Dicalciumphosphat

Salz plus Spurenmineralgemisch

S t andardvi.t aminvormi s chung

930 kg

Gemäß der Erfindung wird zu den vorstehenden Futtermitteln für Katzen oder Hunde (oder sonst dem Tierfutter zugesetzt) ein Konzentrat von Trimethyl-soya-ammoniumchlorid in einer Menge zugesetzt, welche etwa 60-200 mg Trimethyl-soyaammoniumchlorid pro 0,454 kg Futtermittel, be-

...

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159	5	kg
454	45	kg
45	kg
204	kg
45	kg
9	kg
9	kg
4,	kg
ο,	kfi

zogen auf das.Trockengewicht der Gesamtfuttermischung, liefert.

Es wurde gefunden, daß das Füttern einer Hündin von 10 kg mit0,454 kg des Futters, welches 6O-200, beispielsweise 100 mg der quaternären Ammoniumverbindung auf 0,454 kg Trockenfutter enthält, wirksam ist, um Fruchtbarkeit zu verhindern,

Beispiel 9 ..--·.

Es wird eine große Anzahl Einheitslcapsein zur oralen Verabfolgung hergestellt, indem man zweiteilige Standardkapseln,aus Hartgelatine, welche jede etwa 50 mg wogen, mit 50 mg gepulvertem Trimethyloctadecyl-ammoniumchlorid füllte.

Beispiel 10

Beispiel .9 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß Weichgelatinekapseln verwendet werden, von denen jede auch etwa 25 mg Stearinsäure enthält.

Beispiel 11 _; .

Beispiel 9 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß

... 35

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die Dosierungseinheit 50 mg aktiver Bestandteil, 2,5 mg Gelatine_f 2,5 «ng Magnesium st er at und 100mg ,-Stärke beträgt, die gemischt und in eine Tablette durch eine übliche Tablettiermaschine geformt werden. Es können auch Pillen oder Tabletten mit langsamer Freigabe verwendet werden.

Beispiel 12

Es wird ein parenterales Mittel, welches sich zur Verabfolgung durch Injektion eignet, hergestellt, indem man 5 Gew.^ des aktiven Bestandteils von Beispiel 9 in sterile, wässerige 0,9$ige Salzlösung einrührt.

Es kann so leicht eine große Mannigfaltigkeit von Mitteln der Erfindung hergestellt werden, indem man andere Verbindungen der Erfindung einsetzt, einschließlich insbesondere von Verbindungen der Erfindung, welche zuvor besonders genannt sind, aber ohne Beschränkung auf diese. Die Verbindungen werden in den angegebenen Mengen in Übereinstimmung mit wohlbekannten und in "The Pharmacological Basis of Therapeutics von L.G. Goodman und A. Gi. In an

... 36

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beschriebenen Verfahren verwendet.

Beispiel 13

Zur Herstellung- von 1000 Tabletten, von denen jede 25 mg Monotalg-trimethylammoniurachlorid enthält', werden die folgenden Bestandteile verwendet:

Monotalg-trimethylamnipniumchlorid 25»0 g

Milchzucker 164,12 g

Äthylcellulose 0,1 g

Maisstärke 13,0 g

Natriumbenzoat 0,02 g

Talk 4,7g

Akazienpulver 2,5 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Es wird aus diesen Bestandteilen eine Tablettenkörnung hergestellt, indem man die aktive Verbindung mit einer Stärkepaste, welche die Maisstärke, Milchzucker, Natriumbenzoat, Äthylcellulose und Akazienpulver in einer genügenden Menge Wasser zur Schaffung einer teigigen Konsistenz enthält, vermischt. Das Gemisch wird bearbeitet bis es granuliert und dann durch ein weitmaschiges Sieb (zum Beispiel Nr.16) gegeben. Die

. ... 37

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Körner werden getrocknet und" dann durch ein Sieb Nr. 20 gegeben und mit dem zuvor gesiebten Talk und Magnesiumstearat gemischt. Die sich ergebende Granulation wird dann in Tabletten gepreßt, von denen jede die spezifizierte Menge aktiven Bestandteils enthält.

In derselben Weise können alle die anderen Verbindungen, die im Bereich der Erfindung verwendbar sind, tablettiert werden.

Es wurde gefunden, daß andere quaternäre Ammoniumverbindungen wie Cetyltrimethylammonium-bromid , Tetraäthylammoniuin-bromid, Stearyldimethylbenzylammonium-chlorid, Trimethyl-octadecylammonium-chlorid, Trimethyl-cocodecylammonium-chlorid, Trimethyldodecylammonium-chlorid, Trimethylhexadecylammonium-chlorid, Trimethylsoyaammonium-chlorid, Benzyl-dimethylpentylammonium-chlorid, Dimethyl-dioctadecylammonium-acetat, Dodecyldimethylbenzyl-ammonium-chlorid und Trimethylhexadecyl-ammonium-stearat zur Schaffung eines Antifruchtbarkeitspräparates desselben Typs; wie er in Beispiel 13 dargestellt ist, zusammengesetzt werden können, welches als ein wirksames Antifruchtbarkeits-

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mittel wirkt, wenn es in der Feise von Beispiel 4 oder 7 an Katzen oder Hunde verabfolgt wird.

Obgleich die obigen Beispiele auf die Wirkung an Tieren beschränkt wurden, ist diese Methode auch in Anwendung auf Menschen wirksam.

Außerdem erfolgte die Verabfolgung des aktiven Bestandteils durch Zusatz zum Futter nur aus Bequemlichkeit... Wie zuvor besprochen, werden die anderen Standardmethoden zur Verabfolgung von Pharmaceutica vorzugsweise angewandt anstatt des Zusatzes der aktiven Komponente zum Futter.

Wenn auch die beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung vorstehend im einzelnen beschrieben worden sind, versteht es sich, daß zahlreiche andere Abwandlungen für den Fachmann offensichtlich sind und von ihm leicht durchgeführt werden können ohne von dem Rahmen des der Erfindung zugrundeliegenden Gedankens abzuweichen. Demgemäß ist nicht beabsichtigt, daß der Rahmen der folgenden Ansprüche auf die Bespiele und die yorher-

... 39

309847/1149.

gehende Beschreibung beschränkt wird, sondern die Ansprüche vielmehr so abgefaßt sein sollen, daß sie alle patentfähigen neuen Merkmale der Erfindung, einschließlich aller von dem Fachmann als Äquivalente angesehener umfaßt.

Die Erfindung befaßt sich also mit einer Methode rind einem Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle, das eine als Antifruchtbarkeitsmittel wirksame Verbindung aus der Gruppe

(a) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel

R'-N-R

(b) ein Komplex einer quaternären Ammoniumverbindung der Formel I und einem Tetracyclin

(c) Mischungen von quaternären Ammoniumverbindungen der Formel I und

(d) Komplexe von (c) und einem Tetracyclin enthält.

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Claims

Patentansprüche

Ein zur Fruchtbarkeitskontrolle bei einem weiblichen Säugetier nützliches Mittel, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine als Antifruchtbarkeitsmittel wirksame Menge

(a) einer quaternären Ammoniumverbindung der Formel

I 3

R'-N-R

A.

+ A"

worin R¹ Alkyl, das maximal 22 Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, Benzyl, R⁵O- oder HOR 0- bedeutet, worin R Alkyl bezeichnet, das maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, und R Alkylen bezeichnet, das maximal. 5 Kohlenstoff atome auf-

2 3 h

weist bezeichnet, R , R und R jeweils unabhängig Alkyl bedeuten, welches maximal 20 Kohlenstoffatome besitzt, und A ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, oder

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(b) von Mischungen von mehr als einer

solcher quaternären Ammoniumverbindungen .

17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η -

2 3 ^i

zeichnet, daß R , R und H jeweils unabhängig Alkyl, welches maximal fünf Kohlenstoffatome besitzt, bezeichnen.

18. Mittel nach Anspruch 16 oder 17» dadurch g e kennz e ichne t, daß R¹ Alkyl bedeutet, welches mindestens 12 und maximal 18 Kohlenstoff atome besitzt.

19· Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennz e i chne t, daß die quaternäre Ammoniumverbindung mit einem Tetracyclin komplexiert ist.

20. Mittel nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Tetracyclin zu quaternärer Ammoniumverbindung (be-

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zogen auf Gew.^) annähernd 3/I bis IO/I beträgt.

21. Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennze ichnet, daß die mit Tetracyclin komplexierte quaternäre Ammoniumverbindung Talg-trimethyl-ammonium-chlorid ist.

22» Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennz e lehne t, daß A aus der Gruppe Halogenide, Phosphate, Sulfate, Lactate und Stearate ausgewählt ist.

23· Mittel nach Anspruch 16, ,dadurch gekennzeichnet, daß A ein Halogenid ist.

24. Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 23_t dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, daß die quaternäre Ammoniumverbindung ein Gemisch von Verbindungen ist, welche eine R'Gruppe aufweisen, die 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthält.

25. Mittel nach einem, der Ansprüche 16 bis 2^f₁ da-

..Λ7

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durch gekennzeichne t, daß die
Verbindung Talg-trimethyl-ammonium-chlorid ist.

26. Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 2$, dadurch gekennzeichnet, daß es 5
bis 1000 mg der quaternären Ammaniumverbindung in Form einer Einheitsdosis enthält.

27· Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß es 5
bis 1000 mg Talg-trimethyl-ammonium-chlorid in Form einer Einheitsdosis enthält.

28. Verfahren zur Herstellung eines zur Fruchtbarkeitskontrolle bei einem weiblichen Säugetier
nützlichen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine als Antifruchtbarkeitsmittel wirksame Menge

(a) einer quaternären Ammoniumverbindung der Formel

R'-N-R

...48

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worin R' aus der Gruppe Alkyl, welches maximal 22 Kohlenstoff atome aufweist,, Phenyl, Benzyl,

c 6 5
RO- und HOR 0-₉ wo R Alkyl, das maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, und R Alkylen, das maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet,

2 3 h ausgewählt ist, R , R und R jeweils unabhängig Alkyl bezeichnet, welches maximal 20 Kohlenstoffatome aufweist, und A ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet, oder

(b) Mischungen von mehr als einer solcher quaternären Ammoniumverbindungen vermischt.

29. Katzen- oder Hunde futtermittel:, das bei der Fruchtbarkeitskojutrolle von weiblichen Katzen und Hunden nützlich ist, dadurch gekennzeichnet, daß es ein geeignetes Katzenoder Hundefutter enthält sowie eine als Antifruchtbarkeitsmittel wirksame Menge

(a) einer quaternären Ammoniumverbindung der Formel

2 R

R¹-N-R

K R

Ä"

.. Λ9

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2321536

worin R¹ aus der Gruppe Alkyl, welches maximal 22 Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, benzyl, R⁵O- und HOR 0, wo R⁵.Alkyl ist, welches maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, und R Alkylen ist, welches maximal 5 Kohlenstoffatome auf-

2 3 k

weist, ausgewählt ist, R , R und R jeweils unabhängig Alkyl darstellen, das maximal 20 Kohlenstoffatome aufweist, und A ein pharmazeutisch annehmbares Anion bezeichnet, oder

(υ) von Mischungen aus mehr als einer soleher quaternären Ammoniumverbindungen.

30. Katzen- oder Hundefuttermittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Ammoniumsalζ in einer Menge von etwa 6Ο-2ΟΟ mg pro 0,45^ kg Gesamtfuttermittel vorhanden ist.

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ORIGINAL INSPECTED