-
Hyperphosphatämie ist
ein besonderes Problem von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz,
die die Dialyseapparatur verwenden, und bei etwa 70 % der Patienten
mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Dieser Zustand kann zu
schweren Knochenproblemen und zu metastatischer Kalzifikation der
Hauptorgane führen
und ist mit einer beträchtlichen
Morbidität
und Mortalität
verbunden. Die herkömmliche
Dialyse vermag die Phosphatspiegel im Blut nicht zu reduzieren,
so dass die Spiegel mit der Zeit ansteigen. Erhöhte Phosphatspiegel werden
unter Verwendung einer Kombination von diätetischen Restriktionen und
Phosphat-bindenden Mitteln behandelt.
-
Ein
weiteres Problem von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
ist sekundärer
Hyperparathyreoidismus. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
ist es auch wichtig, sekundären
Hyperparathyreoidismus zu vermeiden und zu behandeln.
-
Bestimmte
Formen von Lanthancarbonat wurden bereits zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei Patienten
mit Nierenversagen eingesetzt (siehe beispielsweise
JP 1876384 ). US-Patentschrift Nr.
5,968,976 beschreibt die Herstellung und Verwendung in einem Arzneimittel
von bestimmten Lanthancarbonat-Hydraten zur Behandlung der Hyperphosphatämie.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Aufgrund
ihrer Nierenprobleme müssen
Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium oder mit chronischen
Nierenerkrankungen ihre Flüssigkeitsaufnahme
einschränken.
Darum besteht Bedarf an einer Formulierung einer Lanthanverbindung,
die ohne oder mit einer beschränkten
Menge an Flüssigkeit
eingenommen werden kann. Es besteht auch Bedarf an einer kaubaren
Formulierung. Es besteht auch Bedarf an einer Formulierung, die
für den
Patienten, insbesondere unter möglichst
trockenen Bedingungen wohlschmeckend (engl. "palatable") ist. Es besteht auch Bedarf an einer
Formulierung, die zu einer Tablette verpressbar ist.
-
Die
Erfindung betrifft eine kaubare Lanthan-Formulierung, umfassend:
- a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer
Lanthanverbindung; und
- b) mindestens einen kaubaren pharmazeutisch verträglichen
Exzipienten.
-
Die
Erfindung betrifft eine wohlschmeckende Lanthan-Formulierung, umfassend:
- a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer
Lanthanverbindung; und
- b) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wobei
die Formulierung für
Säuger,
z. B. Menschen, Katzen, Hunde, etc. wohlschmeckend ist.
-
Die
Erfindung betrifft eine streufähige
Lanthan-Formulierung, umfassend:
- a) eine pharmazeutisch
wirksame Menge einer Lanthanverbindung; und
- b) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
-
Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Lanthanverbindung in einer
wohlschmeckenden Formulierung um Hyperphosphatämie unter Kontrolle zu bringen.
-
Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Lanthanverbindung in einer
kaubaren Formulierung um Hyperphosphatämie bei einem Patienten unter
Kontrolle zu bringen.
-
Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Lanthanverbindung in streufähiger Formulierung
um Hyperphosphatämie
bei einem Patienten unter Kontrolle zu bringen.
-
Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette
oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge
einer Lanthanverbindung, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend
die Schritte:
- a) Pulvermischen der Lanthanverbindung
und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem
Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und
- b) Pressen des Gemischs zu einer Tablette oder Füllen des
resultierenden Gemisches in einen geeigneten Behälter.
-
Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette
oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge
einer Lanthanverbindung, die durch ein Verfahren hergestellt ist,
umfassend die Schritte:
- a) Pulvermischen der
Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen
Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; oder
- b) Pulvermischen der Lanthanverbindung und Exzipienten, Pressen
der resultierenden Kombination zu einem Rohlingsmaterial (engl. "slug material") oder Walzenkompaktieren
der resultierenden Kombination zu einem Strangmaterial, und Mahlen
des hergestellten Materials zu einem freifließenden Gemisch; und
- c) Pressen des Gemisches zu einer Tablette oder Füllen des
resultierenden Gemisches in einen geeigneten Behälter.
-
Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette
oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge
einer Lanthanverbindung, die durch ein Verfahren hergestellt wurde,
welches die Schritte des Pressens der Lanthanverbindung zu einem
Rohlingsmaterial oder Walzenkompaktieren zu einem Strangmaterial,
und Mahlen des hergestellten Materials zu einem freifließenden Material,
dann Mischen mit Exzipienten, und Komprimieren der resultierenden
Kombination zu einer Tablette oder Einfüllen des resultierenden Gemischs
in einen geeigneten Behälter,
umfasst.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist eine solche Formulierung auch kaubar und/oder streufähig und/oder
wohlschmeckend, und das Lanthancarbonat liegt in einem gewünschten
Hydratationszustand vor.
-
Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer kaubaren
Tablette, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung,
hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfasst:
- a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und
mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem
Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und
- b) Pressen des Gemisches zu einer Tablette.
-
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung
einer Lanthanverbindung, welches die Schritte umfasst:
- a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines
pharmazeutisch verträglichen
Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden.
-
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung
aus einer Lanthanverbindung, welches die Schritte umfasst:
- a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und
mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem
Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und
- b) Pressen des Gemisches zu einer Tablette.
-
In
einer Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Erhalt der
erfindungsgemäßen Formulierung.
Es sollte angemerkt werden, dass der Hydratationszustand der Lanthanverbindung, die
in der erfindungsgemäßen Formulierung
vorhanden ist, für
die biologischen Eigenschaften des Produkts relevant ist. Darum
ist es wünschenswert,
einen stabilen Hydratationszustand der Lanthanverbindung aufrecht zu
erhalten. Wenn beispielsweise die Lanthan-Ausgangsverbindung Lanthancarbonat
ist, wie hier definiert, ist es wünschenswert, während des
Formulierungsverfahrens konstante Hydratationsniveaus aufrecht zu
erhalten. Dies stellt eine zusätzliche
Herausforderung für
den Erhalt einer/eines für
den Patienten verträglichen
Tablette oder Pulvers dar. Es ist wichtig zu erwähnen, dass bestimmte Lanthanverbindungen,
wie Lanthancarbonat, schlechte Fließeigenschaften aufweisen. Diese
schlechten Fließeigenschaften
stellen ebenfalls eine weitere Herausforderung bei der Herstellung
von Formulierungen dar, die ein hohe Arzneimittelbeladung aufweisen,
wie es für
Lanthancarbonat der Fall ist, während
eine für
den Patienten verträgliche
und wohlschmeckende Dosisgröße beibehalten
wird. Bei Arzneimitteln, die einen bestimmten Hydratationszustand
aufweisen, sind die Granulierung mit Wasser oder Lösungsmitteln
und das Trocknen nicht immer ratsam, da dies den Hydratationszustand
des Arzneimittels beeinflussen kann. In einigen Fällen können andere
Techniken, wie Walzenkompaktieren/Vorpressen (engl. "slugging")/Mahlen/Pressen,
zur Verbesserung des Fließens
verwendet werden. Wenn das Walzenkompaktieren/Vorpressen/Mahlen/Pressen
nicht geeignet ist, kann die direkte Kompression zur Herstellung
von Tabletten eingesetzt werden. Wiederum kann, wenn das Arzneimittel
schlechte Fließeigenschaften
aufweist und in einer hohen Dosis vorhanden ist, das direkte Pressen
aufgrund des schlechten Fließens
schwierig sein. Wenn das Arzneimittel niedrig dosiert ist (beispielsweise
100 mg/Tablette oder weniger), kann ein höherer Anteil an Exzipienten
zur Verbesserung des Fließproblems
eingesetzt werden, jedoch muss für
Lanthancarbonathydrat, wenn das Arzneimittel in höherer Ausbeute
vorhanden ist, die zugesetzte Menge an Exzipienten eingeschränkt werden,
um zu gewährleisten,
dass die Tablette in einer geeigneten Größe vorliegt. Darum bedarf es
eines Formulierungsverfahrens, durch das sich der Hydratationszustand der
Lanthanverbindung in gewünschten
Bereichen beibehalten lässt.
In einer weiteren Ausführungsform
erfordert das Verfahren nicht die Verwendung eines Nassgranulationsschritts.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst
das erfindungsgemäße Formulierungsverfahren
keinen Trocknungsschritt.
-
In
einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine solche Verwendung einer Lanthanverbindung
zur Behandlung von Hyperphosphatämie
bei einem Patienten mit Nierenversagen, einschließlich eines
Patienten, der Dialyse erhält,
und eines Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Es
ist jedoch nicht darauf beschränkt.
-
In
einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine solche Verwendung einer Lanthanverbindung
zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung die Verwendung einer Lanthanverbindung, vorzugsweise
Lanthancarbonat, um Hyperparathyroidismus bei einem Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz unter Kontrolle zu bringen.
-
In
wieder einer anderen Ausführungsform
betrifft die Erfindung die Verwendung einer Lanthanverbindung, vorzugsweise
Lanthancarbonat, zur Behandlung von Hyperparathyroidismus bei einem
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
wird die Lanthanverbindung in einer solchen Formulierung so verabreicht,
dass die Plasmaspiegel von Lanthan niedrig sind, z. B. mindestens
so gut wie diejenigen, die durch eine mittlere Konzentrationskurve
wiedergegeben sind, wobei Cmax, Tmax und AUC, vorzugsweise weniger als 1,5
ng/ml etwa 12 h, bzw. weniger als 50 ng·h/ml für eine Dosis von 3 g pro Tag
(z. B. 1 g dreimal täglich)
betragen, wie es im Stand der Technik erreicht wird. Bei einer stärker bevorzugten
Ausführungsform
betragen Cmax und AUC weniger als 1,1 ng/ml
und weniger als 32 ng·h/ml,
und bei einer am meisten bevorzugten Ausfühungsform betragen Cmax und AUC weniger als 0,5 ng/ml und weniger
als 20 ng·h/ml.
Die Tmax Werte werden im Wesentlichen durch
die Dosis nicht beeinflusst, und die Cmax-
und AUC-Werte variieren linear mit der Dosierung. Alle diese Parameter
weisen ihre sehr konventionellen Bedeutungen auf.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung die Verwendung einer solchen Lanthancarbonat-Formulierung
zur Behandlung von Hyperphosphatämie.
-
Bevorzugte
Lanthanverbindungen umfassen Lanthancarbonat-Verbindungen. Lanthancarbonat-Verbindungen beziehen
sich auf sämtliche
Formen von Lanthancarbonat.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
betrifft die Erfindung Lanthancarbonat der allgemeinen Formel La2(CO3)3·xH2O wobei
x einen Wert von 3 bis 8, von 3 bis 7, von 3 bis 6, vorzugsweise
von 3 bis 5, stärker
bevorzugt von 3 bis 4, stärker
bevorzugt von 3 bis 4, 5, vorzugsweise von 4 bis 5, besonders bevorzugt
3, 4 aufweist, besonders bevorzugt weist x einen Mittelwert von
4 auf; für
die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperphosphatämie durch
Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt; siehe US-Patentschrift
Nr. 5,968,976, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Das Hydratationsniveau der Lanthanverbindung kann durch auf dem
Fachgebiet bekannte Verfahren, wie thermische Analyse (TGA), gemessen
werden.
-
Bei
einer Ausführungsform
sind die in der erfindungsgemäßen Formulierung
verwendeten Exzipienten zur Verabreichung an renal beeinträchtigte
Patienten geeignet. Bei einer weiteren Ausführungsform umfassen die Exzipienten
Verdünnungsmittel,
Bindemittel und Schmiermittel/Gleitmittel. Es ist selbstverständlich,
dass der Formulierung weitere Mittel, wie Zerfallshilfen, Farben,
Aromastoffe/Süßungsmittel,
zugesetzt werden können.
-
Die
Verdünnungsmittel
können
aus Dextraten, Maissirup, Oligosaccharid, Isomaltooligosaccharid, Glucose,
Lycasin, Xylitol, Lactit, Erythrit, Mannitol, Isomaltose, Polydextrose,
Dextrin, Stärke,
Fructose, Xylitol, Maltodextrin, Maltit, Isomalt, Lactose, Sorbitol,
mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel), Verdünnungs/Bindemitteln auf Saccharosebasis
(wie Nutab, Di-Pac oder Sugartab), Puderzucker, Calciumsulfatdihydrat,
Calciumlactattrihydrat, hydrolysierten Stärken (wie Emdex oder Celutab),
Dextrose (wie Cerelose), Inositol, hydrolysierten Getreidefeststoffen
(wie Maltrons oder Mor-Rex), Amylose oder Glycin ausgewählt werden.
-
Die
Verdünnungsmittel
können
aus Dextraten, Stärke,
Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel),
Verdünnungs/Bindemitteln
auf Saccharosebasis (wie Nutab, Di-Pac oder Sugartab), Puderzucker,
Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactattrihydrat, hydrolysierten Stärken (wie
Emdex oder Celutab), Dextrose (wie Cerelose), Inositol, hydrolysierten
Getreidefeststoffen (wie Maltrons oder Mor-Rex), Amylose oder Glycin
ausgewählt
werden.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
können
die Verdünnungsmittel
aus Dextraten, Stärke,
Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel),
Verdünnungs/Bindemitteln
auf Saccharosebasis (wie Nutab, Di-Pac oder Sugartab), Calciumsulfatdihydrat,
Calciumlactattrihydrat, hydrolysierten Stärken (wie Emdex oder Celutab),
Dextrose (wie Cerelose), Inositol oder Amylose ausgewählt werden.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird das Verdünnungsmittel
aus Dextraten, Fructose, Xylitol, Erythrit, Maltodextrin, Dextrose,
Maltit, Isomalt oder Glucose ausgewählt.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist das Verdünnungsmittel
Dextrate.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
können
Schmiermittel/Gleitmittel und Misch/Fließmittel beispielsweise aus
Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid, kolloidalem wasserfreiem
Siliciumdioxid, hydrierten Pflanzenölen, Glycerylbehenat oder Glycerylmonostearat
ausgewählt
werden.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
können
Schmiermttel/Gleitmittel und Misch/Fließhilfen aus beispielsweise
Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid oder
kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid ausgewählt werden.
-
Bei
einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
-
Diese
Formulierungen sind, wenn sie in einer herkömmlichen anwendbaren Dosierungsform
hergestellt werden, z. B. als Perlen, zerquetschte Tabletten, Pulver,
gesiebtes Granulat, die alle wohlschmeckend sind, streufähig. Für Patienten,
für die
kaubare Tabletten problematisch sind, kann die Formulierung, falls
nötig, entweder
auf einen Löffel
oder über
Speisen gestreut werden.
-
Tabletten
können
mittels auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren überzogen werden.
-
Es
kann zweckmäßig sein,
ein Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder
Hydrochinon in die erfindungsgemäßen Formulierungen
einzuarbeiten, um ihre Lagerungsdauer zu verbessern.
-
Alternativ
kann die Verabreichung nach einem ununterbrochenen Therapieregime
durchgeführt
werden; ein solches Therapieregime kann ein Langzeit-Therapieregime,
z. B. ein dauerhaftes Therapieregime, sein.
-
Bei
einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung in einer
Tablette, enthaltend eine Menge an elementarem Lanthan, ausgewählt aus
250 mg, 500 mg, 750 mg und 1000 mg, die durch ein Verfahren hergestellt
wird, welches die Schritte umfasst:
- a) trockenes
Mischen einer Lanthanverbindung und eines Exzipienten in einem Mischer,
um ein Gemisch zu bilden; und
- b) Pressen des Gemisches zu Tabletten unter Verwendung einer
Einzelstanzform oder einer rotierenden Tablettiermaschine.
-
Eine
typische Dosierung für
einen Erwachsenen kann z. B. 750 mg-3000 mg pro Tag betragen. Die Dosis
kann aufgeteilt und zu jeweils zu den Mahlzeiten eingenommen werden,
beispielsweise 250-1000 mg, z. B. dreimal täglich. Die Serumplasmaspiegel
können
wöchentlich überwacht
werden, bis in der Regel ein optimaler Serumphosphatspiegel erreicht
ist.
-
Lanthan
ist ein Seltenerdelement mit einer atomaren Ordnungszahl von 57.
Die Eigenschaften von Lanthan machen dieses Mittel zu einem guten
Kandidaten als geeignetes Mittel zum Binden von Phosphat. Es besitzt
eine hohe Affinität
zum Binden von Phosphor, und in Form seines Carbonatsalzes weist
es eine niedrige Löslichkeit
auf, die die Magen-Darm-Absorption einschränkt. Außerdem ist das Binden von Phosphat
pH-unabhängig;
es besitzt auf der Grundlage der LD50 ein
niedriges Toxizitätspotential,
es ist wohlschmeckend, reichlich vorhanden, und besitzt auf die
Serum-Elektrolytkonzentrationen begrenzte Wirkungen (Hutchison,
AJ et al. (1998), Perit. Dial. Int. 18 (Erg. 2): S 38.
-
Es
ist selbstverständlich,
dass die Dosierungen der Formulierungen und die Dauer der Verabreichung gemäß der Erfindung
in Abhängigkeit
von den Anforderungen des bestimmten Individuums variieren. Die
exakte Dosierungsvorgabe wird durch den überwachenden Arzt oder Tierarzt
bestimmt, der inter alia Faktoren wie Körpergewicht, Alter und Symptome
(sofern vorhanden) berücksichtigt.
Die Formulierungen können,
sofern gewünscht,
ein oder mehrere weitere Wirkstoffe einschließen.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung die veterinärmedizinische Verwendung einer
Lanthanverbindung zur Behandlung eines nicht-menschlichen Tieres,
z. B. eines Haustiers, das an Hyperphosphatämie leidet, umfassend den Schritt
der Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Menge einer Lanthanverbindung
an ein solches Tier, z. B. ein Haustier, das einer solchen Behandlung bedarf.
-
Die
orale Verwendung von Medikamenten bei Tieren war bisher im Allgemeinen
recht schwierig, aufgrund des Widerstrebens der Tiere, Tabletten,
Pillen oder mit Medikament versetztes Futter aufzunehmen, insbesondere
wenn das Arzneimittel einen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist.
Das Medikament wird, wenn es oral, beispielsweise als Tabletten,
verabreicht wird, auch im Gemisch mit dem gewohnten Futter, häufig vom
Tier verweigert, und die Behandlung kann entweder nicht durchgeführt oder
muss zwangsweise angewandt werden, allerdings nur zu einem eingeschränkten und
somit in der Regel unzureichenden und nicht schwankenden Ausmaß.
-
Der
Erfolg bei der oralen Verabreichung von Medikamenten an Haustiere
war begrenzt. Beispielsweise beschreibt die US-Patentschrift Nr.
5,824,336 den Bedarf an einer wohlschmeckenden, antihelminthischen Zusammensetzung
für Haustiere,
und betrifft insbesondere eine kaubare Tablettenzusammensetzung
von Flubendazol, die für
Hunde wohlschmeckend ist.
-
Insbesondere
raten Veterinärhandbücher für Katzenhalter
typischerweise vom Zerbröseln
von Pillen zu Pulvern ab. Beispielsweise ist in "The Cat Owner's Home Veterinary Handbook" von Carlson D.G.
et al. (1983, Erste Ausgabe, Howell Book House Inc.) dieser Punkt
im Hinblick darauf betont, dass Pulver einen unangenehmen Geschmack
verursachen, der kaum ertragen wird. Außerdem wird geraten, dass Medikationen, die
insbesondere als Zusatz zu einer Futterration einer Katze beabsichtigt
sind, durch Zugabe von Bierhefe, Käse oder von starkem Fischöl kaschiert
werden können.
Diese Literaturstelle beschreibt auch ausgefeiltere Wege, auf denen
Tabletten- und Flüssigformulierungen
direkt an eine Katze verabreicht werden können, und insbesondere wie
die Katze gehalten, das Maul geöffnet
und die Dosierungsform in das Maul der Katze eingebracht wird, um
den Verzehr sicherzustellen.
-
Es
wird auch berücksichtigt,
dass die Kontrolle der Diät
bei Haustieren schwieriger ist und dass darum das Kontrollieren
der Einnahme von Phosphaten relativ zu menschlichen Individuen vergleichsweise
schwierig ist.
-
Ferner
ist es altbekannt, dass der Geruchssinn (stark mit dem Geschmack
korreliert) von Haustieren im Vergleich mit menschlichen Individuen
besonders ausgeprägt
ist. Demnach bedarf es eines wohlschmeckenden Mittels, das leicht
verwendet werden kann, um Hyperphosphatämie zu behandeln und um die
damit verbundene Hyperkalzämie,
insbesondere bei Haustieren, einschließlich beispielsweise Hunde
und Katzen, zu kontrollieren. Da die Nierenkrankheit häufig bei älteren Katzen
diagnostiziert wird, sind verbesserte Medikationen für diesen
Krankheitszustand für
diese Spezies dringend erforderlich.
-
Es
wurde nun gefunden, dass Lanthanverbindungen an Tiere, einschließlich von
Haustieren, in einer wohlschmeckenden Menge verabreicht werden können, die
wirksam ist, um Hyperphosphatämie
zu lindern. Außerdem
wurde gefunden, dass das Ausmaß,
bis zu dem eine Lanthanverbindung wohlschmeckend ist, bei solchen
Tieren die Verabreichung solcher Verbindungen in einer Dosierungsform
erlaubt, bei der spezielle Überzüge, maskierende
Komponenten und Verabreichungsvorgänge nicht erforderlich sind,
um den Verzehr zu unterstützen,
insbesondere wenn sie in die Futterration des Tiers eingearbeitet
werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass Lanthanverbindungen
an Katzen in einer Menge verabreicht werden können, die wirksam ist, um Hyperphosphatämie zu lindern,
wenn sie in einer teilchenförmigen
Form zum Mischen mit Futter vorliegen.
-
Demnach
betrifft die Erfindung bei einer Ausführungsform die Verwendung einer
Lanthanverbindung zur Behandlung von Hyperphosphatämie in einem
Haustier.
-
Während der
Dosierungsvorgabe kann die Verabreichung einmal oder mehrmals pro
Tag, beispielsweise einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich, durchgeführt werden.
-
Wenn
nicht anders festgelegt, besitzen sämtliche technische und wissenschaftliche
Begriffe, die hier verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie sie
allgemein von einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung verstanden
wird. Sämtliche
Veröffentlichungen,
Patentanmeldungen, Patente und weitere hier erwähnte Druckschriften sind in
ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen. Im Konfliktfall
ist die vorliegende Beschreibung einschließlich der Definitionen maßgeblich.
Zusätzlich
sind die Materialien, Verfahren und Beispiele nur erläuternd und
sollen nicht einschränkend
sein.
-
Ohne
weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung
der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem
vollsten Ausmaß verwenden
kann. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen sind darum nur
als Erläuterung
und keinesfalls als Einschränkung
für den
Rest der Offenbarung gedacht.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER FIGUREN
-
1 zeigt
die mittlere Konzentration von Lanthan im Serum (Lanthan verabreicht
bei einer maximal tolerierbaren Dosis für 72 Stunden).
-
2 zeigt
die mittlere Konzentration von anorganischem Phosphor in Urin.
-
BEISPIELE
-
Beispiel 1
-
Herstellung von Lanthancarbonathydrat-Kautabletten
(250 mg, 500 mg, 750 mg und 1000 mg).
-
Das
Herstellungsverfahren umfasst das Sieben und Mischen des Wirkstoffs
mit den Exzipienten und das anschließende direkte Verpressen. Insbesondere
sind die Schritte für
die 250-mg- und 500-mg-Formulierung-A-Tabletten wie folgt:
- a) Sieben des Lanthancarbonats, der Dextrate
und des kolloidalen Siliciumdioxids über ein Sieb von mindestens
16 mesh in einen geeigneten Mischer und Mischen für etwa 20
Minuten.
- b) Sieben des Talkums (fakultativ) und des Magnesiumstearats über ein
30-mesh-Sieb und
Zugabe zu dem Mischer und Mischen für etwa 5 Minuten.
- c) Pressen der Mischung unter Verwendung von Standardwerkzeug
zu dem Kompressions-Zielgewicht.
-
Die
folgenden Tabletten wurden wie allgemein in dem Beispiel beschrieben
hergestellt.
-
Tabelle
1A Formulierung
A
-
Tabelle
1B Formulierung
B
-
Beispiel 2
-
Zusammenfassung der mit
Formulierung A durchgeführten
Studien
-
- 1. Zusammenfassung von mehreren Studien
-
Die
Bereiche der mittleren Konzentrationen von Lanthan im Plasma, die
zu festgelegten Zeitpunkten im Rahmen mehrerer Studien mit Patienten
erhalten wurden, die durch Randomisieren fünf Phase-II/III-Studien zugeteilt
wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
- aDie Einheiten sind ng/g. Zur Umwandlung
in ng/ml werden die Plasmakonzentrationen mit 1,054, der Plasmadichte,
multipliziert.
-
Die
Bereiche und die oberen Bereichswerte der mittleren Plasma-Lanthanspiegel
sind in den Phase-II/III-Studien ähnlich, mit dem höchsten mittleren
Spiegel bei < 1
ng/ml. Die Bereichswerte waren ähnlich niedrig
wie die Werte von Cmax, die in früheren Studien
bestimmt wurden.
- 2. Diese Studie bewertet die
primäre
und die Sicherheitspharmakologie einer herkömmlichen Nichtcalcium-Antihyperphosphatämie-Behandlung,
Lanthancarbonat (LC).
-
Verfahren
-
Die
in vitro Wirksamkeit bei der Bindung von Phosphat von LC wird bei
den relevanten gastrointestinalen pH-Werten von 3, 5 und 7 unter
Verwendung von Aluminiumhydroxid (AH) und Calciumsalzen als Vergleichsverbindungen
bewertet. Die in vitro Bindung von Phosphat aus der Nahrung wird
mit AH, Calciumcarbonat (CC) und Sevelamer-Hydrochlorid (SH) (1000
mg Bindemittel/kg/Tag) in 5/6 nephrektomisierten Ratten, die täglich 6
Wochen lang dosiert wurden, verglichen, wobei die Urin-Phosphatexkretion
als primärer
Endpunkt verwendet wird. Die potentiellen unerwünschten pharmakologischen Wirkungen
von LC auf das ZNS, das Herz-Kreislauf-,
Atmungs- und Magen-Darm-System wird in Mäusen, Ratten und Hunden bei
Dosen bis zu 2000 mg/kg/Tag bewertet.
-
Ergebnisse
-
In
vitro ist LC äquipotent
mit AH und signifikant potenter als CC oder Calciumacetat. LC ist
bei pH 3 am wirksamsten (97,5 % Phosphat-gebunden), besitzt allerdings
auch eine gute Wirksamkeit bei pH 5 und 7. In 5/6 nephrektomisierten
Ratten ist LC äquipotent
mit AH und signifikant potenter als CC oder SH bei der Reduktion
der Urin-Phosphatexkretion, ein empfindlicher Marker für die Bindung
von Phosphat aus der Nahrung in diesem Modell. Bei Dosen bis zu
2000 mg/kg besitzt LC keine direkten Wirkungen auf die Calcium-,
Vitamin-D- oder
PTH-Serumspiegel und keine nachteiligen pharmakologischen Wirkungen
auf das Herz-Kreislauf-,
Atmungs- oder Magen-Darm-System in Mäusen, Ratten oder Hunden. Bei
Mäusen
oder Hunden treten beim Irwin- und Neurotoxizitätsscreening keine akuten oder
langzeitigen Wirkungen auf die ZNS-Funktion auf. LC besitzt keine
pro- oder antikonvulsive Aktivität
und keine Auswirkungen auf die lokomotorische Aktivität in Mäusen.
-
Diese
Studie zeigt, dass LC ein selektives und potentes Mittel zum Binden
von Phosphat ist, mit ähnlicher
Wirksamkeit wie Aluminiumhydroxid und mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit
einer nachteiligen Sicherheitspharmakologie.
- 3.
Diese vorklinische Studie wird zur Untersuchung der Langzeittoxizität von herkömmlichem
Lanthancarbonat (LC) durchgeführt.
-
Verfahren
-
Orale
und iv Einzel- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien mit LC in Mäusen, Ratten
und Hunden verwenden Dosen bis zu 2000 mg/kg/Tag (p.o.) (x 17 einer
menschlichen Dosis von 1000 mg t.i.d.) und 1 mg/kg/Tag (iv). Die
Plasma-LC-Spiegel betragen das bis zu 20000-Fache derjenigen in
Dialysepatienten. Die Studien reichen in der Dauer von bis zu einem
Jahr in Hunden und bis zu zwei Jahren (lebenslängliche Exposition) in Nagern.
Studien in 5/6 nephrektomisierten Ratten bewerteten jeglichen Einfluss
der Nierenbeeinträchtigung
auf das Toxizitätsprofil.
Die Studien umfassen klinische Bewertungen, ECG, Ophthalmoskopie,
Hämatologie,
Urinanalyse, Serumchemie, Plasma- und Gewebe-LC-Exposition und histopathologische
Untersuchung von über
40 Geweben. Komplette Programme zur Bewertung der genetischen Toxizität, der Reproduktionstoxizität und der
Karzinogenizität
werden ebenfalls durchgeführt.
-
Ergebnisse
-
LC
wird sehr gut vertragen, ohne Auswirkungen auf Aussehen, Wachstum
oder Überleben
in den lebenslangen Studien. Adaptive Veränderungen im Nagermagen (nicht
bei Hunden festgestellt) sind die einzigen Beobachtungen bei hohen
oralen Dosen. Ratten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion weisen
vergleichbare Gewebeexposition wie normale Ratten auf und vertragen
LC zudem sehr gut. Die Histomorphometrie ergibt potentiell keine
direkte Knochentoxizität.
Einige indirekte Wirkungen auf die Mineralisierung beruhen auf der Phosphat-Verarmung,
die von dem übermäßigen Binden
aus der Nahrung bei hohen Dosen verursacht wird. Lanthan ist weder
genotoxisch noch karzinogen und beeinflusst kein Reproduktionsstadium
nachteilig.
- 4. Diese Studie wird durchgeführt um herkömmliches
Lanthancarbonat (LC) mit anderen Therapien (Calcium- oder Aluminiumsalze
oder Sevelamer-hydrochlorid) zu vergleichen.
-
Verfahren
-
Dieser
zweijährige,
multizentrische, randomisierte, open-label Parallelgruppen-Versuch
besteht aus einer 1- bis 3-wöchigen
Washout-Periode, einer 6-wöchigen
Titrationsphase und einer Langzeit-Erhaltungsphase. Die Hämodialysepatienten
mit Serum-Phosphor > 5,9
mg/dl (> 1,9 mmol/l)
erhalten entweder LC (375-3000 mg/Tag elementares Lanthan) oder
ihr Mittel zum Binden von Phosphat aus der Vorstudie. Das primäre Ziel
der Studie besteht in der Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit
im Verlaufe von zwei Jahren. Der Endpunkt der Hauptwirksamkeit ist
die Kontrolle des Serum-Phosphors bei ≤ 5,9 mg/dl.
-
Ergebnisse
-
Insgesamt
erhalten 647 Patienten LC, und 642 erhalten eine Standardtherapie
(Calcium-Mittel: 78 %; Sevelamer: 16 %). Die mittlere Gesamtbehandlungsexposition
ist mit der Standardtherapie höher
als mit LC (422,2 ± 258,5
vs. 304,1 ± 253,8
Tage). Behandlungsbedingte nachteilige Ereignisse treten bei der
Standardtherapiegruppe mit höherer
Häufigkeit
als bei der LC-Gruppe auf, einschließlich Hyperkalzämie (10,4
vs. 3,4 %), Diarrhöe
(27,4 vs. 19,8 %), Abdominalschmerzen (20,9 vs. 14,1 %) und Dyspepsie
(14,8 vs. 8,2 %). Schwerwiegende nachteilige Ereignisse sind in
der Standardbehandlungsgruppe ebenfalls häufiger (65,4 vs. 51,0 %). Allerdings
ist es wahrscheinlich, dass dies durch den Unterschied in der Behandlungsexposition
zwischen den Gruppen erschwert wird. Plasma-Lanthan bleibt während der
Behandlung sehr niedrig (mittlerer Spiegel: 0,5-0,6 ng/ml). Ähniliche
Anteile von Patienten aus beiden Gruppen verfügen während der Erhaltungstherapie über eine
wirksame Phosphor-Kontrolle
(46,3 % vs. 41,3 %; Standardtherapie vs. LC bei 2 Jahre).
-
LC
wird während
eines langen Zeitraums zumindest so gut wie andere derzeitige Mittel
zum Binden von Phosphat vertragen und zeigt bei der Aufrechterhaltung
der Serum-Phosphat-Kontrolle
während
eines zweijährigen
Zeitraums ähnliche
Wirksamkeit.
- 5. Diese Studie vergleicht die
Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von herkömmlichem
Lanthancarbonat (LC) mit denjenigen von Calciumcarbonat (CC) in
einem randomisierten open-label, multizentrischen Versuch.
-
Verfahren
-
Nach
einer 1- bis 3-wöchigen
Washout-Periode werden Hämodialysepatienten
mit Hyperphosphatämie
(Serum-Phosphor > 1,80
mmol/l [5,6 mg/dl]) durch Randomisieren der Behandlung mit LC (375-3000 mg/Tag
Lanthan; n = 533) oder CC (1500-9000 mg/Tag Calcium; n = 267) zugeteilt.
Anschließend
werden die Patienten innerhalb von 5 Wochen auf eine Erhaltungsdosis
von einem der beiden Arzneimittel titriert, die eine optimale Phosphat-Kontrolle (Serum-Phosphat < 1,80 mmol/l) bereitstellt.
Sowohl die LC- als auch CC-behandelten Patienten, die nach der Titration
kontrollierte Serum-Phosphatspiegel aufweisen, erhalten die Erhaltungsbehandlung
für 20
weitere Wochen.
-
Ergebnisse
-
Die
Kontrolle der Serum-Phosphatspiegel wird von Patienten, die mit
LC und CC behandelt wurden (Woche 9: 67,9 % vs. 65,8 %; Woche 25:
65,8 % vs. 63,9 %), anteilsmäßig ähnlich erreicht.
LC geht mit einer signifikant stärkeren
Abnahme in dem Calcium x Phosphor-Produkt als CC in der Woche 9
(–1,80
vs. –1,35 mmol2/L2;
P = 0,009) und mit einer zahlenmäßig größeren Abnahme
in der Woche 25 (–1,59
vs. –1,26 mmol2/L2)
einher. Die Plasma-Konzentrationen
von Lanthan sind während
der gesamten Behandlung mit LC sehr niedrig: 0,49 ng/ml bei der
höchsten
Lanthan-Dosis, verabreicht in Woche 25. Nachteilige Ereignisse sind im
Allgemeinen in der Schwere mild oder mäßig und treten bei 77,7 % der
Patienten, die LC erhalten, und bei 79,8 % der Patienten, die CC
erhalten, auf. Hyperkalzämie
tritt in Patienten, die CC erhalten (20,2 %), im Vergleich zu denjenigen,
die LC erhalten (0,4 %), wesentlich häufiger auf.
-
LC
zeigt bei der Kontrolle von Serum-Phosphor in Patienten mit Nierenerkrankung
im Endstadium eine gleiche Wirksamkeit wie CC. LC wird gut vertragen,
mit einem niedrigeren Risiko für
Hyperkalzämie
als CC.
- 6. Diese Studie berichtet über die
Ergebnisse aus einer 6-monatigen open-label Verlängerung eines früheren 6-monatigen,
randomisierten klinischen Versuchs, der herkömmliches LC mit Calciumcarbonat
(CC) vergleicht.
-
Verfahren
-
Nach
6 Monaten randomisierter Behandlung im Anfangsversuch werden Patienten,
die für
6 Monate CC erhalten, auf eine 5-wöchige Titration mit LC (CC/LC-Gruppe)
umgestellt, um das Serum-Phosphor bei ≤ 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl) zu kontrollieren.
Diejenigen, die in dem randomisierten Versuch zunächst LC
erhielten, erhalten LC weiterhin in ihrer eingestellten Erhaltungsdosis
(LC/LC-Gruppe; gesamte Behandlungsdauer 49 Wochen).
-
Ergebnisse
-
Insgesamt
nahmen 518 Patienten an der Verlängerungsstudie
teil: 185 in der CC/LC-Gruppe und 333 in der LC/LC-Gruppe. 375 Patienten
(72,4 %) schlossen insgesamt die Studie ab: 113 (61,1 %) in der CC/LC-Gruppe
und 262 (78,7 %) in der LC/LC-Gruppe. Die Serum-Phosphorspiegel
werden in beiden Gruppen über
24 Wochen bei etwa 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl) beibehalten: Die mittleren
Endpunktwerte waren 1,76 mmol/l in der LC/LC-Gruppe und 1,83 mmol/L
in der CC/LC-Gruppe. Am Ende des verlängerten Zeitraums wird das
Serum-Phosphor in 63,3 % der LC/LC-Gruppe kontrolliert, verglichen
mit 58,3 % der CC/LC-Gruppe. Die häufigsten behandlungsbedingten
nachteiligen Ereignisse sind gastrointestinal, während 17 % der LC/LC-Patienten und 31
% der CC/LC-Patienten von solchen Ereignissen berichten, die als
mit der Studienbehandlung zusammenhängend betrachtet werden. 0,3
% der Patienten in der LC/LC-Gruppe
und 2,7 % der Patienten in der CC/LC-Gruppe berichten von Hyperkalzämie-Episoden.
-
LC
wird gut vertragen und ist für
einen Zeitraum von mindestens 1 Jahr wirksam. Die reduzierte Inzidenz
von Hyperkalzämie,
die mit LC in Kurzzeitversuchen festgestellt wurde, wird für 1 Jahr
aufrechterhalten.
- 7. Sicherheit und Wirksamkeit
werden in einem groß angelegten
randomisierten, einjährigen
Versuch der Auswirkungen einer verlängerten Behandlung mit herkömmlichem
Lanthancarbonat (LC) oder Calciumcarbonat auf die Knochenparameter
bewertet.
-
Verfahren
-
Patienten
mit chronischem Nierenversagen, die eine Hämodialyse oder eine kontinuierliche
ambulante Peritonealdialyse erfahren, werden durch Randomisieren
(1:1) der Behandlung mit LC (bis zu 3750 mg/Tag Lanthan; n = 49)
oder CC (bis zu 9000 mg/Tag Calcium; n = 49) für 50 Wochen zugeteilt. Die
Sicherheitsanalysen umfassen nachteilige Ereignisse, vitale Anzeichen
und Plasma-Lanthan. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen Serum-Phosphor
und Parathyroidhormon (PTH).
-
Ergebnisse
-
Alle
98 Patienten waren in der Intent-to-treat-Wirksamkeit und in der
Sicherheitspopulation eingeschlossen. Die Adverse-Event-Profile
waren mit LC und CC ähnlich,
allerdings waren die hyperkalzämischen Ereignisse
(Serum-Calcium > 2,65
mmol/l) mit LC (6 %) viel weniger häufig als mit CC (35 %). Während der LC-
oder CC-Therapie gab es keine klinisch relevanten Änderungen
in den vitalen Anzeichen. Die Plasma-Lanthanspiegel waren in den
LC- und CC-behandelten
Patienten an der Basislinie ähnlich
(Bereich 0,31-0,11 ng/ml) und lagen am Endpunkt bei LC-behandelten
Patienten (< 0,03-1,95
ng/ml) höher
als bei CC-behandelten Patienten (alle < 0,03 ng/ml). Plasma-Lanthan erreichte
in der Studie bei den LC-behandelten Patienten frühzeitig
den Gleichgewichtszustand und war zwischen den Wochen 8 und 52 ähnlich.
LC und CC stellten eine ähnliche
Kontrolle des Serum-Phosphors bereit. Die Basislinien-Mittelwerte (± Std.abw.)
betrugen 1,72 ± 0,39
und 1,87 ± 0,52
mmol/l, und die Endpunktwerte betrugen 1,79 ± 0,47 und 1,65 ± 0,54
mmol/l mit LC bzw. CC. Serum-PTH verblieb bei LC während 1
Jahr stabil, nahm allerdings bei CC ab.
-
LC
wird anscheinend gleich gut vertragen und zeigte eine CC entsprechende
Wirksamkeit, allerdings mit einem stark herabgesetzten Hyperkalzämie-Risiko
während
der einjährigen
Behandlung. Wie bei anderen Langzeitstudien, ergab die lange LC-Therapie
keine Plasma-Lanthan-Akkumulation.
- 8. Diese Studie bewertete die Wirksamkeit und
Sicherheit von herkömmlichem
Lanthancarbonat (LC) bei einer ethnischen chinesischen Population.
LC-Tabletten, die 500 mg Lanthan bereitstellten, wurden bewertet.
Diese stärkeren
Tabletten konnten die Tabletten-Gesamtbelastung
herabsetzen – ein
wichtiger Punkt bei der Beeinflussung der Patienten-Compliance.
-
Verfahren
-
Die
Studie umfasste 3 Teile: ein 1- bis 3-wöchiges Screening- und Washout-Phase,
eine 4-wöchige, open-label
Dosis-Titrationsphase mit LC und eine 4-wöchige Doppelblind-Erhaltungsphase,
wobei Patienten durch Randomisieren (1:1) der Behandlung mit LC
oder Placebo zugeteilt wurden. LC wurde als Kautabletten verabreicht,
die 250 oder 500 mg Lanthan bereitstellten. Männliche und weibliche Hämodialysepatienten,
die Serum-Phosphorspiegel > 5,6
mg/dl (1,8 mmol/l) nach dem Washout ihrer früheren Mittel zum Binden von Phosphat
aufwiesen, waren eingeschlossen. Für die Studie schrieben sich
103 Patienten ein. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt
war der Serum-Phosphorspiegel, der in der letzten Woche der Doppelblind-Behandlung
erhalten wurde. Die Kontrolle des Serum-Phosphors auf ≤ 5,6 mg/dl
(1,8 mmol/l) war der hauptsächliche, sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.
Weitere sekundäre Wirksamkeitsmaße umfassten
das Profil von Serum-Phosphor während
der Titration und die Spiegel von Serum-Parathyroidhormon, Calcium
und das Calcium x Phosphor-Produkt. Das Sicherheits- und Vertäglichkeitsprofil
von LC wurde durch Überwachen
der nachteiligen Ereignisse und der vitalen Anzeichen bei jeder
Studienvisite bewertet. Die kompletten biochemischen und hämatologischen
Screenings wurden ebenfalls vorgenommen, und die Plasmaspiegel von
Lanthan wurden während
der gesamten Studie gemessen.
- 9. Die renale
Osteodystrophie (ROD) ist eine bedeutende Komplikation der Hyperphosphatämie, die
mit einer nennenswerten Patientenmorbidität einhergeht. Mittel zum Binden
von Phosphat auf der Basis von Aluminium wurden mit Knochentoxizität in Verbindung
gebracht und haben somit zu den existierenden Schwierigkeiten bei
der ROD beigetragen. Diese Studie war dazu ausgelegt, das Fehlen
einer vergleichbaren Toxizität
für herkömmliches
Lanthancarbonat (LC) zu zeigen und seine Langzeitwirkungen auf Knochen
mit denjenigen von Calciumcarbonat (CC) zu vergleichen.
-
Verfahren
-
Insgesamt
wurden 98 Patienten durch Randomisieren der Behandlung mit LC (n
= 49) oder CC (n = 49) für
1 Jahr zugeteilt. Tetracyclin-markierte Knochenbiopsien wurden an
der Basislinie und nach 1 Jahr der open-label Behandlung durchgeführt, und
die kompletten histomorphometrischen Analysen wurden durchgeführt. Die
alkalische Phosphatase-Aktivität
im Knochen und die Serum-Parathyroidhormon (PTH)- und Calcitriolspiegel
wurden ebenfalls gemessen.
-
Ergebnisse
-
Die
Knochenbiopsie an der Basislinie und nach 1 Jahr Behandlung war
für 33
LC- und 30 CC-behandelte
Patienten verfügbar.
Keine Gruppe zeigte eine Aluminium-artige Knochentoxizität. Nach
1 Jahr hatten sich 5/7 LC- und 3/7 CC-behandelte Patienten mit Osteomalazie
oder adynamischen Knochen an der Basislinie und 4/5 LC- und 3/6
CC-behandelte Patienten mit ROD mit hohem Turnover an der Basislinie
von diesen schweren ROD-Typen weg entwickelt. Nur 1 Patient in der
LC-Gruppe entwickelte sich in Richtung adynamischem Knochen vs.
sechs in der CC-Gruppe. Es gab keine signifikanten Unterschiede
in den alkalische Phosphatase-Aktivitäten im Knochen
oder in den Serum-Calcitriolspiegeln zwischen der Behandlungsgruppen
oder am Ende der Studie (vs. Basislinie). Die Serum-PTH-Spiegel
blieben in der LC-Gruppe stabil, wohingegen Abnahmen in der CC-Gruppe
(mit stärkeren
Schwankungen im Datenbereich) festgestellt wurden.
-
Während eines
Jahres zeigten die mit LC behandelten Dialysepatienten im Vergleich
mit CC-behandelten
Patienten eine stärkere
Entwicklung weg von den schwerwiegenderen ROD-Typen. Weitere Parameter für den Knochenstatus
zeigten bei den LC-behandelten Patienten keine signifikante Änderung.
Darum kann LC bei der Behandlung von ROD einen Vorteil gegenüber den
herkömmlichen
Mittel zum Binden von Phosphat aufweisen.
-
Die
vorhergehenden Beispiele können
mit ähnlichem
Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen
Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen der Erfindung durch diejenigen,
die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden, ersetzt werden.
-
Aus
der vorstehenden Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen
Merkmale der Erfindung ermitteln und, ohne vom Geist und Umfang
davon abzuweichen, kann er verschiedene Änderungen und Modifikationen
der Erfindung zu ihrer Anpassung an verschiedene Verwendungen und
Bedingungen vornehmen.
