NO342559B1

NO342559B1 - Farmasøytisk formulering omfattende lantankarbonat og anvendelse av denne

Info

Publication number: NO342559B1
Application number: NO20061347A
Authority: NO
Inventors: Josephine Christine Ferdinando; Robert Paul Haslam; Laura Anna Trespidi
Original assignee: Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2018-06-18
Also published as: HUE024906T2; EP2133084A2; PL2792363T3; ES2343354T3; PT1660104E; BRPI0413394A; EP1660104A4; EP2133084A3; EP2133084B1; IS2893B; ES2478258T3; CY1118211T1; EP2172205A1; PT2133084E; DK200600252U4; CN1871018B; EA012798B1; JP4896719B2; PL1660104T3; JP2010248247A

Abstract

Det beskrives en tyggbar lantanformulering omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en landtanforbindelse, og minst en tyggbar, farmasøytisk akseptabel eksipient. Det beskrives videre farmasøytiske formuleringer i form av en tablett eller et pulver omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en lantanforbindelse, fremstilt ved en fremgangsmåte omfattende trinnene: a) pulverblanding av lantanforbindelsen og minst en farmasøytisk akseptabel eksipient i en blander for å danne en blanding; eller b) pulverblanding av lantanforbindelsen og eksipienter, komprimering av den resulterende kombinasjon til et pluggmateriale eller valsekompaktering av den resulterende kombinasjon til et strengmateriale, og oppmaling av det fremstilte materialet til en frittrislende blanding; og c) å komprimere den resulterende blanding til en tablett eller fylle opp det resulterende materialet i en egnet beholder.

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Hyperfosfatemi er et spesielt problem for pasienter med kronisk nyreinsuffiens som bruker dialyseutstyr og med 70% pasienter med endestadie nyresvikt (ESRD).

Tilstanden kan føre til alvorlige benproblemer og metastatisk kalsifiserineg av vesentlige organer og er assosiert med signifikant morbiditet og moralitet.

Konvensjonell dialyse kan ikke redusere nivåene av fosfat i blodet, slik at nivået øker med tiden. Forhøyde fosfatnivåer behandles ved bruk av en kombinasjon av diettbegrensninger og fosfatbindende midler.

Et annet problem hos pasienter med kronisk nyreinsuffiens er sekundær hyperparatuoridisme. Det er også viktig hos pasienter med kronisk nyreinsuffiens å unngå og å behandle sekundær hyperparatyroidisme.

Visse former av lantankarbonat har vært benyttet for å behandle hyperfosfatemi hos pasienter med nyresvikt (se eks. JP 187634). U.S. patent nr.5 968 976 beskriver fremstilling og bruk i farmasøytiske preparater av visse hydrater av lantankarbonat for behandling av hyperfosfatemi.

Oppsummering av oppfinnelsen

På grunn av de nyreproblemer trenger pasienter med endestadie nyresvikt eller kronisk nyresykdom å begrense deres væskeinntak. Det foreligger derfor et behov for en formulering av en lantanforbindelse som kan inntas uten eller med begrensede mengder væske. Det er også et behov for en tyggbar formulering. Det er også et behov for en formulering som er spiselig for pasienten, særlig under tilstander så tørre som mulig. Det foreligger også et behov for en formulering som kan komprimeres til en tablett.

Foreliggende oppfinnelse angår en spesifikk tyggbar lantankarbonatformulering som omfatter:

a) en farmasøytisk effektiv mengde av lantankarbonat; og

b) minst en tyggbar, farmasøytisk akseptabel eksipiens.

Oppfinnelsen angår en spesifikk spiselig lantankarbonatformulering omfattende:

a) en farmasøytisk effektiv mengde av en lantankarbonat; og

b) minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens, der formuleringen er spiselig for et pattedyr, f.eks. mennesker, katter, hunder osv.

Oppfinnelsen angår en spesifikk tyggbar formulering for anvendelse for kontroll av hyperfosfatemi hos en pasient som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av lantankarbonat.

Foreliggende oppfinnelse angår en spesifikk farmasøytisk formulering i en tyggbar tablett omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av lantankarbonat fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:

a) pulverblanding av lantankarbonat og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens i en blander for å danne en blanding, og

b) komprimering av blandingen til en.

Oppfinnelsen angår en spesifikk farmasøytisk formulering i en tablett omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av lantankarbonat, fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:

a) pulverblanding av lantankarbonat og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens i en blander for å danne en blanding; eller

b) pulverblanding av lantankarbonat og eksipienser, komprimering av den resulterende kombinasjon til et pluggmateriale eller valsekompaktering av den resulterende kombinasjon til et strengmateriale, og oppmaling av det fremstilte materiale til en frittrislende blanding; og

c) komprimering av blandingen til en tablett.

Foreliggende oppfinnelse angår en spesifikk farmasøytisk formulering i en tyggbar tablett omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av lantankarbonat fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter en komprimering av lantankarbonatet til et pluggmateriale eller valsekompaktering til et strengmateriale og oppmaling av det fremstilte materialet til et frittrislende materiale og deretter blanding med eksipienser idet den resulterende kombinasjon komprimeres til en tablett.

I et foretrukket aspekt er en slik formulering også tyggbar ogspiselig og lantankarbonatet er i en ønsket hydratiseringstilstand.

Lantanforbindelsen anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse er lantankarbonat. Det skal påpekes at hydratiseringstilstanden for lantanforbindelsen som er til stede i formuleringen ifølge oppfinnelsen er relevant for de biologiske egenskaper hos produktet. Det er derfor ønskelig å opprettholde en stabil hydratiseringsstatus for lantanforbindelsen. Nårlantankarbonat som definert her er utgangsforbindelsen er det ønskelig å opprettholde hydratiseringsnivåer som er konstante under formuleringsprosessen. Dette representerer en ytterligere utfordring når det gjelder å oppnå en tablett eller et pulver som er akseptabelt for pasienten. Det er viktig å nevne at visse lantanforbindelser som lantankarbonat, har dårlige risleegenskaper. Disse dårlige risleegenskaper presenterer en ytterligere utforming ved fremstilling av formuleringer som har høy medikamentoppfylling som tilfellet er for lantankarbonat, mens det opprettholdes en dosestørrelse som er akseptabel og spiselig for pasienten. Med medikamenter som har spesifikk hydratiseringsstatus er granulering med vann eller oppløsningsmidler og tørking ikke alltid tilrådelig da dette kan påvirke hydratuseringsstatusen for medikamentet. I noen tilfeller kan andre teknikker som valsekompaktering/plugging/oppmaling/kompresjon benyttes for å forbedre risleevnen. Hvis en slik sekvens ikke er egnet kan direktekomprimering benyttes for å fremstille tabletter. Hvis, nok en gang, medikamentet har dårlige risleegenskaper og i en høy dose, kan direktekompresjon være vanskelig på grunn av dårlig risleevne. Hvis medikamentet foreligger i lav dose (f.eks.100 mg/tablett eller mindre), kan en høyere andel eksipienser benyttes for å forbedre risleproblemene, men for lantankarbonathydrat, der medikamentet er til stede i høyere utbytte, må mengden eksipienser begrenses for å sikre tabletten i egnet størrelse. Derfor foreligger det et behov for en formuleringsprosess som tillater å opprettholde hydratiseringsstatus for lantanforbindelsen innen de ønskede områder. Prosessen som anvendes for fremstilling av formuleringen ifølge oppfinnelsen krever ikke bruk av noen våtgranulering. I nok en utførelsesform involverer formuleringsprosessen ifølge oppfinnelsen ikke noe tørketrinn.

I en utførelsesform angår oppfinnelsen en slik spesifikk sammensetning for anvendelse ved behandling av hyperfosfatemi hos en nyresviktpasient inkludert, men ikke begrenset til en pasient som mottar dialyse og en pasient med endestadie nyresvikt (end-stage renal disease; ESRD), omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en

lantanforbindelse.

I en utførelsesform angår oppfinnelsen en slik spesifikk sammensetning for anvendelse ved behandling av en kronisk nyresviktpasient omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en lantanforbindelse.

I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en spesifikk sammensetning for anvendes for å kontrollere hyperparaturoidisme hos en pasient med kronisk nyreinsuffient omfattende en terapeutisk effekt mengde av lantankarbonat.

I nok en utførelsesform angår oppfinnelsen en spesifikk sammensetning for anvendelse ved behandling av hyperparatyroidisme hos en pasient med kronisk nyreinsuffiens omfattende en terapeutisk effektiv mengde av lantankarbonat.

I nok en utførelsesform administreres lantanforbindelsen i en slik formulering slik at plasmanivåene for lantan er lave, f.eks. minst like gode som de som tilveiebringes ved en middelkonsentrasjonskurve der Cmax,Tmaxog AUC fortrinnsvis er mindre enn 1,5 ng/ml, rundt 12 timer henholdsvis mindre enn 50 ng-time/ml, for en dose på 3 g per dag (f.eks. 1 g tre ganger per dag), slik det oppnås ifølge den kjente teknikk. I en mer foretrukket utførelsesform er Cmaxog AUC mindre enn 1,1 ng/ml og mindre enn 32 ngtime/ml, og i en mest foretrukken utførelsesform er Cmaxog AUC mindre enn 0,5 ng/ml og mindre enn 20 ng-time/ml for en slik dose. Tmaxverdiene er i det vesentlige upåvirket av dosen og Cmaxog AUC varierer meget lineært med dosen. Alle disse parametere har deres helt konvensjonelle betydninger.

I nok en utførelsesform angår oppfinnelsen en spesifikk sammensetning for anvendelse ved behandling av hyperfosfatemi omfattendeen lantankarbonatformulering.

Lantankarbonatforbindelser henviser til alle former for lantankarbonat.

I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen lantankarbonat med den generelle formel:

La2(CO3)3xH2O

der x har en verdi fra 3 til 8, fra 3 til 7, fra 2 til 6 og fortrinnsvis fra 3 til 5, helst fra 3 til 4, spesielt fra 3 til 4,5, helt spesielt fra 4 til 5 og aller helst 3,4 og helt spesielt foretrukken er det av x har en midlere verdi på 4; for fremstilling av et medikament for behandling av hyperfosfatemi ved administrering til fordøyelseskanalen, se for eksempel U.S. patent nr.5 968 976. Hydratiseringsnivået for lantanforbindelsen kan måles ved i og for seg kjente metoder som termisk analyse (TGA).

I et aspekt er eksipiensen som benyttes for formulering ifølge oppfinnelsen egnet for administrering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I et tydeligere aspekt inkluderer eksipiensen diluenter, bindemidler og smøre-/glidemidler. Det skal være klart at andre midler som desintegreringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer/søtningsmidler kan settes til formuleringen.

Diluentene kan velges blant dekstrater, maissirup, oligosakarid, isomaltooligosakkarid, glukose, lukasin, sylitol, laktitol, erytritol, mannitol, isomaltose, polydekstrose, dekstrin, stivelse, fruktose, sylitol, maltodekstrin, maltitol, isomalt, laktose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (som avicel), sukrose, basert diluentbindemidler (som Nutab, Di-pac eller Sugartab), konfeksjoneringssukker, kalsiumsulfat dihydrat, kalsiumlaktat trihydrat, hydroliserte stivelser (som Emdeks eller Celutab), dekstrose (som Cerelose), inositol, hydroliserte cerealfaststoffer (som Maltroner eller Mor-Rex) amylose eller glysin.

Diluentene kan velges blant dekstrater, stivelses, laktose, mannitol, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (som avicel), sykrosebaserte diluent-bindemidler (som Nutab, Di-Pac eller Sugartab), konfeksjoneringssukker, kalsiumsulfat dihydrat, kalsiumlaktat trihydrat, hydrolyserte stivelser (som Emdeks eller Celutab), dekstrose (som erelose), inositol, hydrolisert cerialfaststoffer (som Maltroner eller Mor-rex), amylose eller glysin.

I en ytterligere utførelsesform kan diluentene velges blant dekstrater, stivelse, laktose, mannitol, sorbitol, mikrokrystallinske cellulose (som avicel), sukrosebaserte diluentbindemidler (som Nutab, Di-Pac eller Sugartab), kalsiumsulfat dihydrat, kalsiumlaktat trihydrat, hydrolyserte stivelser (som Emdeks eller Celutab), dekstrose (som Cerelose), inositol eller amylose.

I en ytterligere utførelsesform kan diluenten velges blant dekstrater, fruktose, sylitol, erytritol, maltodekstrin, dekstrose, maltitol, isomalt eller glukose.

I nok en utførelsesform er diluenten dekstrater.

I nok en utførelsesform er smøremidler/glidemidler og blande/rislemidler valgt blant f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylen glukose, silika, kolloid vannfri silika, hydrogenerte, vegetabilske oljer, glyseryl behenat eller glyserol monostearat.

I nok en utførelsesform kan smøre- glidemidler og blande- rislemidler velges blant for eksempel magnesiumstearat, talkum, polytylen glukose, silika eller kolloid, vannfri silika.

I et aspekt er oppfinnelsen rettet mot en tyggbar formulering som omfatter:

I nok et aspekt er oppfinnelsen rettet mot en tyggbar formulering som omfatter:

I et ytterligere aspekt er oppfinnelsen rettet mot en formulering som omfatter:

I nok et aspekt er oppfinnelsen rettet mot en formulering som omfatter:

Oppfinnelsen er også strø- eller dryssbar når den fremstilles i en konvensjonell applikerbar doseringsform, f.eks. kuler, knuste tabletter, pulver, siktet granulat, alt spiselig. For pasienter som har vanskelig for å tygge tabletter kan formuleringen enten drysses på en skje eller på næring hvis nødvendig.

Tabletter kan belegges i henhold til de i og for seg kjente metoder.

Det kan være fordelaktig å innarbeide en antioksidant, f.eks. askorbinsyre, butylert hydroksyanisol eller hydrokinon, i formuleringene ifølge oppfinnelsen for å øke lagringstiden.

Alternativt kan administrering gjennomføres i et uavbrutt regime; et slikt regime kan være et langtidsregime, f.eks. et permanent regime.

I et aspekt er oppfinnelsen rettet mot den farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen i en tablett inneholdende en mengde elementært lantan valgt blant 250 mg, 500 mg, 750 mg og 1000 mg, fremstilt ved en prosess som omfatter trinnene:

a) tørrblanding av en lantanforbindelse og eksipiens i en blander for å danne en blanding;

b) komprimering av blandingen til tabletter ved bruk av en enkel stanse- eller rotasjonstablettmaskin.

En typisk dosering for en voksen person kan være f.eks.750 mg-3000 mg daglig. Dosen kan deles og tas ved hvert måltid, f.eks. 250 mg-1000 mg, f.eks. tre ganger pr. dag. Serum plasmanivåer kan overvåkes ukentlig inntil det konvensjonelt nås et optimalt serumfosfatnivå.

Lantan er et element blant de sjeldne jordarter med atom nr.57. egenskapene for lantan gjør dette middel til en god kandidat som brukbar fosfatbinder. Det har en høy affinitet for binding av fosfor og i form av karbonatsalt har det lav oppløselighet som begrenser gastrointestinal absorpsjon. I tillegg er fosfatbindingen uavhengig av pH-verdien, det har lavt toksisk potensial basert op LD50, er palapabel, forekommer rikelig og har begrensede virkninger på serumelektrolyttekonsentrasjonen (Hutchison, AJ et al. (1998) Perit.Dial.Int. 18 (suppl 2):S38).

Det vil forstås at doseringene av formuleringer og varigheten for administrering ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av kravene hos det angjeldende individ. Det nøyaktige doseringsregimet vil bestemmes av den ansvarlige lege eller veterinær som blant annet vil i betraktning faktorer som kroppsvekt, alder og eventuelle symptomer.

Formuleringene kan hvis ønskelig inkorporere en eller flere andre aktive bestanddeler.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en veterinæranvendelse av en lantanforbindelse for behandling av et ikke-humant dyr, f.eks. et ledsagerdyr som lider av en hyperfosfatemi, omfattende administrering av en farmasøytisk akseptabel mengde av en lantanforbindelse til et slikt dyr som trenger slik behandling.

Oral bruk av medikamenter når det gjelder dyr er vanligvis relativt vanskelig på grunn av dyrets aversjon mot å innta tabletter, piller eller medikert føde, særlig hvis medikamentet har ubehagelig smak eller lukt. Medikamenter som administreres oralt, f.eks. som tabletter, blir, selv når de blandes med vanlig næring, hyppig avvist av dyr og derved kan behandlingen enten ikke gjennomføres eller må foretas med makt, men kun i begrenset og derved vanligvis utilstrekkelig og inkonsistent grad.

Det har vært begrenset hell når det gjelder oraladministrering av medikamenter til ledsagerdyr. F.eks. beskriver US patent nr.5 824 336 behovet for et spiselig, antihelmintisk preparat for ledsagerdyr og er spesielt rettet mot en tyggbar tablettsammensetning av flubendazol som er spiselig for hunder.

Mer spesielt advarer veterinærretningslinjer for katteeiere typisk mot å bryte opp piller i pulver. F.eks. blir dette punkt understreket i ”Cat Owner’s Home Veterinary Handbook av D.G. Carlson et. Al. (1983, 1. utgave, Howell Book House Inc.) på basis av at pulveret har en ubehagelig smak som er lite tolerert. Videre tilrådes det at medikamenter som spesifikt er ment som tilsetning til katters næring kan skjules ved å tilsette bryggjær, ost eller sterk fiskeolje. Disse referanseverk beskriver også mer arbeidskrevende måter der tabletter eller flytende formuleringer kan administreres direkte til en katt og særlig hvordan katten skal holdes, munnen åpnes og doseringsformen plasseres i kattens munn, for å sikre konsumpsjon.

Det er også erkjent at en kontroll av dietten for ledsagerdyr er vanskeligere og derfor er kontroll av inntaket av fosfater sammenligningsvis vanskelige i forhold til humanindivider.

Det er også notorisk at registrering av lukt (sterkt korrelert med smak) hos ledsagerdyr er spesielt akutt sammenliknet med humanindivider. I henhold til dette forligger det et behov for et spiselig middel som lett kan benyttes for å behandle hyperfosfatemi og kontroll av assosiert hyperkalsemi, særlig i ledsagerdyr, inkludert f.eks. hunder og katter. Da renelsykdom hyppig diagnostiseres hos eldre katter, er forbedrede medikasjoner for denne sykdomstilstand sterkt etterspurt for disse spesies.

Det er nå funnet at lantanforbindelser kan administreres til dyr inkludert ledsagerdyr i en spiselig mengde effektiv til å dempe hyperfosfatemi. Videre er det funnet at den grad med hvilken lantanforbindelse er spiselig for slike dyr, tillates slike forbindelser å administreres i en doseringsform der spesielle belegg, maskeringskomponenter og administreringsprosedyrer ikke er nødvendig for å oppmuntre til inntak, særlig hvisdet tilsettes matrasjonen. Særlig er det funnet at lantanforbindelser kan administreres til katter i en mengde som er effektiv til å dempe hyperfosfatemi når det foreligger i en partikkelform egnet for blanding i maten.

Følgelig kan formuleringen ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av hyperfosfatemi hos et ledsagerdyr.

Under doseringsregimet kan administreringen gjennomføres en eller flere ganger per dag, f.eks. en, to, tre eller fire ganger per dag.

Hvis ikke annet er sagt har alle tekniske og vitenskapelige uttrykk som benyttes her den samme betydning slik de vanligvis forstås av fagmannen på det området oppfinnelsen tilhører.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser den midlere konsentrasjon av lantan i serum (lantan er gitt ved maksimalt tolererte doser i 72 timer).

Figur 2 viser den midlere konsentrasjon av uorganisk fosfor i urin.

Eksempler

Eksempel 1

Fremstilling av tyggbar lantankarbanhydrattabletter (250 mg, 500 mg, 750 mg og 1000 mg

Fremstillingsprosessen involveres siling og blanding av aktiv bestanddel med eksipiensene fulgt av direkte kompresjon. Mer spesielt er trinnene som følger for 250 mg og 500 mg formulering A-tabletter.

a) Lantankarbonat, dekstater og kolloid silisiumdioksid føres gjennom en duk på minst 16-mesh til en egnet blander og blandes deretter i 20 min.

b) Talkum (eventuelt) og magnesiumsetarat føres gjennom en 30-mesh duk og settes til blander og blandes i rundt 5 min.

c) Blandingen komprimeres ved bruk av standardverktøy til den ønskede kompresjonsvekt.

De følgende tabletter ble fremstilt som generelt beskrevet i eksemplet:

Tabell 1 A

Formulering A

Tabell 1 B

Formulering B

Eksempel 2

Oppsummering av studier gjennomført med formulering A

1. Oppsummering av flere studier

Områdene for midlere konsentrasjoner av lantan i plasma oppnådd ved designerte tidspunkter innen flere studier i randomiserte pasienter blant fem fase II/III-studier er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2

<a>Enheter er i ng/mg. Konvertering til ng/ml skjer ved å multiplisere plasmakonsentrasjonene med 1,054, plasmadensitet.

Områdene og de øvre områdeverdiene for de midlere plasmalantannivåer er tilsvarende over fase II/III-studiene der det høyeste, midlere nivå er < 1 ng/ml. Områdeverdiene er tilsvarende lave ved verdiene for Cmaxsom ble bestemt i tidligere studer

2. Denne studie evaluerer den primære og sikkerhetsfarmakologien for en konvensjonell ikke-kalsium antihyperfosfatemibehandling, lantankarbonat (LC).

Metoder

In vitro fosfatbindingseffektiviteten for LC bedømmes ved de relevante, gastrointestinale pH-verdier på 3,5 og 7 ved bruk av aluminiumhydroksid (AH) og kalsiumsalter som komparatorer. In vivo diettfosfatbindinger sammenliknes med AH, kalsiumkarbonat (CC) og sevelamerhydroklorid (SH) (1000 mg bindemiddel/kg/dag) i 5/6<th>nefrektomiserte rotter doseres daglig i 6 uker ved bruk av urinfosfatekskresjon som primært endepunkt. Potensial for uønskede, farmakoligske virkninger av LC på CNS, kardiovaskulære, respiratoriske og GI-systemer, evalueres i mus, rotter og hunder ved doser opp til 2000 mg/kg/dag.

Resultater

In vitro er LC ekvipotent med AH og signifikant mer potent enn CC eller kalsiumacetat. LC er mest effektivt (97,5% bundet fosfat) ved pH 3, men har også en god effektivitet ved pH 5 og 7. I 5/6<th>nefrektosemerte rotter er LC ekvipotent med AH og signifikant mer potent enne CC eller SH når det gjelder å redusere urinfosfatekskresjoner, en sensitiv markør for diettfosfatbindinger i denne modell. Ved doser opp til 2000 mg/kg har LC ingen direkte virkninger på serumkalsium- vitamin D- eller PHT-nivåene, og ingen ugunstige, farmakologiske effekter på kardiovaskulære, respiratoriske eller GI-systemer i mus, rotter eller hunder. Ingen akutt eller langtidseffekter på CNS-funksjonen opptrer i mus eller hunder i Irwin- og neurotoksitetscreeninger. LC har ingen pro- eller antikonvulsiv aktivitet og ingen effekter på lokomotoraktiviteten i musen.

Denne studien indikerer at LC er et selektivt og potent fosfatbindemiddel med tilsvarende effektivitet som aluminiumhydroksid og et lavt potensial for ugunstige sikkerhetsfarmakologi.

3. Denne prekliniske studie gjennomføres for å undersøke langtidstoksisiteten for konvensjonell lantankarbonat (LC).

Metoder

Enkelt- og multippeldose oral og iv toksisitetsstuder med LC i mus, rotter og hunder benytter doser opp til 2000 mg/kg/dag (po) (x17 en human dose på 1000 mg t.i.d.) og 1 mg/kg/dag (iv). Plasma LC-nivåene er opp til 20.000 ganger de hos dialysepasienten. Studiene varer opp til 1 år når det gjelder hunder og 2 år (livstidseksponering) i gnagere. Studier i 5/6<th>nefrektosimerte rotter evaluerte en hvilken som helst influens av renalforringelse på toksisitetsprofilen. Studiene inkluderte klinisk bedømmelse, ECG, oftalmoskopi, hematolog, urinanalyse, serumkjemi, plasma- og vev LC eksponerer, og histopatologiske undersøkelser av over 40 vev. Fulle programmer for å bedømme genetiske toksisitet, reproduksjonstoksisitet og karsinogenesitet ble også gjennomført.

Resultater

LC tolereres meget godt uten effekter og utseende, vekst eller overlevelse ved livstidsstudiene. Adaptive forandringer i gnagermagen (ikke observert i hunder) er de eneste funn ved høye, orale doser. Rotter med forringet nyrefunksjon var sammenliknbar med veveksponering som normale rotter, og tolererer også LC meget godt. Histomorfometri avdekker ikke noe potensial for direkte bentoksisitet. Noen indirekte effekt på mineralisering skyldes fosfatutarming forårsaket av eksessiv dietter binding ved høye doser. Lantan er ikke genotoksisk eller karsinogenisk og påvirker ikke ugunstig noen reproduksjonstrinn.

4. Denne studie ble gjennomført for å sammenlikne konvensjonelt lantankarbonat (LC) med andre terapier (kalsium- eller aluminiumsalt, eller sevelamer hydroklorid).

Metoder

Denne 2-års multisenter, randomiserte, åpenmerkede parallell gruppeprøve består av 1-3 ukers utvaskingsperiode, en 6 ukers titreriengsfase og en langtids vedlikeholdsfase. Hemodialysepasienter med serumfosfot > 5,9 mg/dl (> 1,9 mmol/l) får enten LC (375-3000 mg/dag lantan i elementform) eller prestudium fosfatbindemiddel. Primærformålet med denne studie er å evaluere sikkerheten tolererbarheten over 2 år.

Hovedeffektivitetssluttpunktet er kontroll av serumfosfor � 5,9 mg/dl.

Resultater

Til sammen 647 pasienter fikk LC og 642 fikk standardterapi (kalsiummidler: 78%; sevelamer; 16%). Midlere totalbehandlingseksponering er høyere med standardterapi enn med LC og (422,2 ± 258,5 vx.304,1 ± 253,8 dager). Behandlingsforårsakede, ugunstige evenementer inntrer med større frekvens i standardterapigruppen enn LC-gruppen inkludert hyperkalsemi (10,4 vs. 3,4%), diaré (27,4 vs. 19,8%) abdominalsmerte (20,9 vs.14,1%) og dyspepsi (14,8 vs.8,2%). Alvorlige ugunstige evenementer er også hyppigere i standard behandlingsgruppe (65,4 vs.51,0%).

Imidlertid er det sannsynlig at dette kompliseres av forskjellen i behandlingseksponeringen mellom gruppene. Plasmalantan forblir meget lav under behandlingen (midlere nivå: 0,5-0,6 ng/ml). Tilsvarende andeler av pasienter i begge grupper har effektiv fosforkontroll under vedlikeholdsterapien (46,3% vs.41,3%; standard terapi vs. LS over 2 år).

LC er minst like godt tolerert som andre vanlige fosfatbindemidler over langt tid og viser tilsvarende effektivitet med henblikk å vedlikeholde serumfosfatkontrollen over en 2-årsperiode.

5. Denne studie sammenlikner effektivitet, sikkerhet og tolererbarhet for konvensjonell lantankarbonat (LC) med de til kalsiumkarbonat (CC) i en randomisert, åpen eller multisenter prøve.

Metoder

Etter 1 til 3 ukers utvaskingsperiode randomiseres hemodialysepasienter med hyperfosfatemi (serumfosfor > 1,80 mmol/l [5,6 mg/dl]) for å motta LC (375-3000 mg/dag lantan; n = 533) eller CC (1500-9000 mg/dag kalsium; n = 267). Pasienter titreres deretter til en vedlikeholdsdose av et av medikamentene som gir optimal fosfatkontroll (serumfosfat < 1,80 mmol) innen 5 uker. Både LC- og CC-behandlede pasienter som har kontrollerte serumfosfornivåer etter titrering må ta vedlikeholdsbehandling i ytterligere 20 uker.

Resultater

Kontroll av serumfosfatnivåene oppnås i tilsvarende andeler av pasienter behandlet med LC og CC (uke 9: 67,9 vs. 65,8%; uke 25: 65,8% vs.63,9%). LC assosieres med en signifikant større reduksjon i kalsium x fosfotproduktet enn CC uke 9 (-1,80 vs. -1.35 mmol2/L2; P = 0,009) og en numerisk større reduksjon ved uke 25 (-159 vs. -1.26 mmol2/L2). Plasmanivåer av lantan er meget lave under hele behandlingen med LC: 0,49 ng/ml ved den høyeste lantandose administrert uke 25. Ugunstige evenementer er generelt milde eller moderate hva alvor angår og opptrer i 77,7% av pasientene som får LC og 79,8% av pasientene som får CC. Hyperkalsemi inntrer i det vesentlige mer hyppig hos pasienter som får CC ((20,2%) sammenliknet med de som får LC (0,4%).

LS viser ekvivalent effektivitet med CC når det gjelder å kontrollere serumfosfor hos pasienter med endestadie nyresvikt. LC tolereres godt med lavere risiko for hyperkalsemi enn CC.

6. Denne studie rapporterer resultatene fra en 6 måneders åpen labelforlengelse av en forutgående 6 måneders, randomisert klinisk prøve som sammenlikner en konvensjonell LC med kalsiumkarbonat (CC).

Metoder

Etter 6 måneders randomisert behandling i initialprøve ble pasienter som mottar CC i 6 måneder koblet over til en 5-ukers titrering med LC (CC/LC-gruppe) for å kontrollere serumfosfor til � 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl). De som i utgangspunktet får LC i den randomiserte prøve fortsetter å få LC ved deres etablerte vedlikeholdsdose (LC/LC-gruppe; total behandlingsvarighet 49 uker).

Resultater

Til sammen gikk 518 pasienter inn i forlengelsesstudien: 185 i CC/LC-gruppen og 333 i LC/LC-gruppen. Til sammen fullførte 375 pasienter (72,4%) studien: 113 (61,1%) i CC/LC gruppen og 262 (78,7%) i LC/LC-gruppen. Serumfosfornivået ble opprettholdt på rundt 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl) i begge grupper over 24 uker: midlere sluttpunktverdier var 1m76 mmol/l i LC-LC-gruppen og 1,83 mmol/l i CC/LC-gruppen. Ved slutten av forlengelseperioden kontrolleres serumfosfor i 63,3% av LC/LC-gruppen sammenliknet med 58,3% av CC/LC-gruppen. De vanligste behandlingsforårsakede, ugunstige evenementer er gastrointestinal, mens de som anses å være relatert studiebehandlingen rapporteres av 17% av LC/LC-pasientene og 31% av CC/LC-pasientene. Hyperkalsemiske episoder rapporteres av 0.3% av pasientene i LC/LC-gruppen og 2,7% av pasientene i CC/LC-gruppen.

LC tolereres godt og effektivt i et tidsrom på minst 1 år. Den reduserte forekomst av hyperkalsemia observert med LC i korttidsprøver ble holdt i 1 år.

7. Sikkerhet og effektivitet bedømmes i en stor skala, randomisert 1-årsprøve av effektene av forlenget behandling med konvensjonell lantankarbonat (LC) eller kalsiumkarbonat (CC) på benparametre.

Metoder

Kronisk nyresvikt pasienter som behandles ved hemodialyse eller kontinuerlig, ambulatorisk peritonialdialyse, randomiseres (1:1) for å enten LC (opp til 3750 mg/dag lantan; n = 49) eller CC (opp til 9000 mg/dag kalsium n = 49) i 50 uker.

Sikkerhetsanalyse inkluderer ugunstige evenementer, vitale tegn og plasmalantan.

Effektive bedømmelser inkluderer serumfosfor og paratyroidhormon (PTH).

Resultater

(seriumkalsium > 2,65 mmol/l) var meget mindre hyppige med LC (6%) enn med CC (35%). Det var ingen klinisk relevante forandringer i vitale tegn under LC- og CC-behandlede pasienter (område, 0,31-0,11 ng/ml) ved bunnlinjen og var høyere hos LC-behandlede pasienter (< 0,03-1,95 ng/ml) enn i CC-behandlede pasienter (alle mindre enn 0,03 ng/ml). Plasmalantan nådde stabil tilstand tidlig i studiet i LC-behandlede pasienter og var den samme mellom ukene 8 og 52. LC og CC ga tilsvarende kontroll av serumfosfor. Bunnlinjemiddel (± SD) verdiene 1,72 ± 0,39 og 1,87 ± 0,52 mmol/l og sluttpunktsverdiene var 1,79 ± 0,47 og 1,65 ± 0,54 mmol/l med LC henholdsvis CC. Serum PTH forble stabil med LC over 1 år, men sank med CC.

LC synes å være like tolerert og viste ekvivalent effektivitet med CC, men med sterkt redusert risiko for hyperkalsemi over 1 års behandling. Som i andre langtidsstudier ga forlenget LC terapi ikke noen plasmalantanakkumulering.

8. Denne studie evaluerte effektiviteten og sikkerheten for konvensjonell lantankarbonat (i en etnisk kinesisk populasjon). LC-tabletter som ga 500 mg lantan ble utviklet. Disse høyere styrket tabletter kunne redusere total pH-byrde, et viktig trekk som påvirker pasientfordrageligheten.

Metoder

Studiet omfatter 3 deler; en 1-3 ukers screening og utvaskingsfase, en 4-ukers åpen labeldosetitreringsfase med LC og en 4-ukers dobbelt blind vedlikeholdsfase der pasienter blir randomisert (1:1) for å motta LC eller placebo. LC ble administrert som tyggbare tabletter som ga 250 eller 500 mg lantan. Mannelige og kvinnelige hemodialysepasienter ble inkludert med serumfosfornivå > 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) etter utvasking av det tidligere fosfatbindemiddel. Studien omfattet 103 pasienter. Primær effektivitetsluttpunktet var serumfosfornivået som ble oppnådd den siste uke av dobbelblindbehandlingen. Kontrollen av serumfosfor til ≤ 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) var hovedsekundær effektivitetssluttpunktet. Den andre sekundære effektivitetsmåling inkluderte profilen for serumfosfor under tritering, og serumparatyroid hormon, kalsium og kalsium x fosforproduktnivåer. Sikkerhet og tolererbarhetsprofilene for LC ble bedømt i å overvåke ugunstige evenementer og vesentlige tegn ved hver studievisitt. Full biokjemisk og hematologisk screening ble også foretatt og plasmanivåer av lantan ble målt under studien.

9. Renal osteodystrofi (ROD) er en viktig komplikasjon av hyperfosfatemi assosiert med signifikant pasientmorbiditet. Aluminiumbaserte fosfatbindemidler er blitt assosiert med bentoksisitet og har således øket de eksisterende vanskelige ROD. Denne studie ble designet for å vise mangelen på lik toksisitet for konvensjonell lantankarbonat (LC) og sammenlikning derav med langtidseffekter på ben med kalsiumkarbonat (CC).

Metoder

Til sammen 98 pasienter ble randomisert for å behandles med enten LC (n = 49) eller CC (n = 49) i 1 år. tetrasyklin merkede benbiopsier ble foretatt ved bunnlinjen og etter 1 år en åpenmerket behandling og full histomorfometrianalyser ble gjennomført.

Benalkaliske fosfataseaktivitet og serumparatyroid hormon (PTH) og kalsitriolnivåene ble også målt.

Resultater

Benbiopsier fra bunnlinjen og etter 1 års behandling var tilgjengelig fra 33 LC- og 30 CC-behandlede pasienter. Ingen grupper viste aluminiumliknende bentoksisitet. Etter 1 år hadde 5/7 LC og 3/7 CC-behandlede pasienter med osteomalaki eller adynamisk ben ved bunnlinje og 4/5 LC- og 3/6 CC-behandlede pasienter med høy turnover ROD ved bunnlinjen, utviklet seg bort fra disse alvorlige typer av ROD. Kun en pasient i LC-gruppen utviklet seg mot adynamisk ben vs. seks i CC-gruppen. Det var ingen signifikante differanser i den alkaliske benfosfataktivitet eller serum kalsitrolnivåer mellom behandlingsgruppen eller ved slutten av studien (vs. bunnlinjen). Serum PTH-nivåene forble stabile i LC-gruppen, mens reduksjoner ble sett i CC-gruppen med en større variasjon i dataområdet.

Over 1 år viste dialysepasienter som var behandlet med LC en bedre utvikling bort fra mer alvorlige typer av ROD sammenliknet med CC-behandlede pasienter. Andre parametere for benstatus viste ingen signifikante forandringer i LC-behandlede pasienter. LC kan derfor ha en fordel i forhold til vanlige fosfatbindemidler ved behandling av ROD.

Claims

Patentkrav

1.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter lantankarbonat i en mengde fra 10 til 40 vekt% lantan, som elementet, 40 til 80 vekt% diluenter og 0.1 til 5.0 vekt% blande-/risle-/smøremiddel, fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:

a) pulverblanding av lantankarbonatet og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens i en blander for å danne en blanding; eller

b) pulverblanding av lantankarbonat og en farmasøytisk akseptable eksipiens, komprimering av den resulterende kombinasjon til et pluggmateriale eller valsekompaktering av den resulterende kombinasjon til et strengmateriale, og oppmaling av det fremstilte materiale til en frittrislende blanding; og

c) komprimering av blandingen dannet i trinn a) eller b) til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

2.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

a) komprimering av lantankarbonatet til et pluggmateriale eller valsekompaktering av lantankarbonatet til et strengmateriale,

b) oppmaling av plugg- eller strengmaterialet til et frittrislende materiale,

c) pulverblanding av det frittrislende materiale med en farmasøytisk akseptabel eksipiens i en blander for å danne en blanding; og

d) komprimering av blandingen til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

3.

Formulering ifølge krav 1 eller 2, der lantankarbonatet har den generelle formel:

La2(CO3)3xH2O

der x har en verdi fra 3 til 8.

4.

Formulering ifølge krav 3, der x har en verdi fra 4 til 5.

5.

Formulering ifølge krav 1 eller 2, der diluenten er dekstrater, sorbitol, stivelse, laktose, mannitol, mikrokrystallinske cellulose, sukrosebaserte diluent-bindemidler, kalsiumsulfatdihydrat, kalsiumlaktattrihydrat, hydrolyserte stivelser, dekstrose, inositol eller amylose.

6.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering ifølge krav 1 eller 2, der lantankarbonatet er til stede i en mengde fra 20 til 27 vekt% lantan, som elementet, hvori den farmasøytisk akseptable eksipiens er en diluent som er tilstede i en mengde fra 42 til 58 vekt% og der blande-/risle-/smøremiddel er tilstede i en mengde fra 0.1 til 4.0 vekt%.

7.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter lantankarbonat i en mengde fra 20 til 30 vekt% lantan, som elementet, 30 til 60 vekt% diluenter og 0.1 til 5.0 vekt% blande-/risle-/smøremiddel, fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:

a) pulverblanding av lantankarbonatet og en farmasøytisk akseptabel eksipiens i en blander for å danne en blanding; eller

b) pulverblanding av lantankarbonat og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, komprimering av den resulterende kombinasjon til et pluggmateriale eller valsekompaktering av den resulterende kombinasjon til et strengmateriale, og oppmaling av det fremstilte materiale til en frittrislende blanding; og

c) komprimering av blandingen dannet i trinn a) eller b) til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

8.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

b) oppmaling av plugg- eller strengmaterialet til et frittrislende materiale,

d) komprimering av blandingen til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

9.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering ifølge krav 7 eller 8, der diluenten er til stede i en mengde fra 30 til 50 vekt%.

10.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering ifølge krav 7 eller 8, der diluenten er til stede i en mengde fra 40 til 60 vekt%.

11.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter lantankarbonat i en mengde fra 10 til 30 vekt% lantan, som elementet, 24 til 60 vekt% diluenter og 0.1 til 5.0 vekt% blande-/risle-/smøremiddel, fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:

c) komprimering av blandingen dannet i trinn a) eller b) til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

12.

Farmasøytisk lantankarbonatformulering i en tyggbar tablett,

b) oppmaling av plugg- eller strengmaterialet til et frittrislende materiale,

d) komprimering av blandingen til en tablett,

hvori fremgangsmåten utføres uten våtgranulering eller tørking.

13.

Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av lantanformuleringen i følge et hvilket som helst av kravene 1 – 12 for fremstilling av et medikament for behandling av hyperfosfatemi.