KR100830764B1 - 란탄 화합물을 포함하는 약물학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물학적 유효량의 란탄 화합물; 및 적어도 하나의 저작가능한 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 저작가능한 란탄 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 a)란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합기에서 혼합물을 형성하도록 파우더 혼합하는 단계; 또는 b)란탄 화합물 및 부용제를 파우더 혼합하는 단계, 상기 얻어진 혼합물을 슬러그 물질로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 스트랜드 물질로 롤러 압축하는 단계, 및 상기 제조된 물질을 유동 혼합물로 제분하는 단계; 및 c)상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 적당한 용기에 충전시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 터블렛 또는 파우더 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다.
약물학적 유효량, 란탄 화합물, 저작가능한 부용제, 약물학적 제형, 터블렛

Description

란탄 화합물을 포함하는 약물학적 제형 {Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds}
고인산증(hyperphosphataemia)은 투석 장치를 사용하는 만성 신부전증을 가진 환자 및 말기 신장 질환(ESRD)을 가진 환자 중 약 70%의 특이한 문제이다. 이 상태는 심각한 뼈 문제 및 주요 기관의 신진대사성 석회화(calcification)를 유도할 수 있고 심각한 질병률 및 사망률과 관련이 있다. 통상적인 투석은 혈액 내 인의 수준을 감소시키는데 실패하는 동시에 수준을 증가시킨다. 증가된 인 수준은 식이 조절 및 인-결합 작용제의 혼합물을 사용하여 조절된다.
만성 신부전증을 가진 환자의 또 다른 문제는 부갑상선 기능 항진증(secondary hyperphosphataemia)이다. 만성 신부전증을 가진 환자에게 있어서 부갑상성 기능 항진증을 예방하고 치료하는 것 또한 중요하다.
소정 형태의 란탄 화합물은 신장 질환을 가진 환자들의 부갑상선 기능 항진증을 치료하는데 사용되어 왔다(예를 들어, JP 1876384 참고). 미국 특허 번호 5,968,976은 부갑상선 기능 항진증 치료를 위한 소정의 란탄 탄산염 수화물의 약물학적 조성물을 제조 및 사용하는 방법을 기술하고 있다.
발명의 요약
신장 문제들로 인해, 말기 신장 질환 및 만성 신장 질환을 가진 환자들은 액체(liquid) 섭취를 제한할 필요가 있다. 따라서, 액체를 함유하지 않거나 또는 제한된 양의 액체를 함유할 수 있는 란탄 화합물의 소정의 제형에 대한 필요성이 있다. 또한 저작가능한(chewable) 제형에 대한 필요성이 있다. 또한 특히 가능한 건조한 조건하에서 환자의 비위에 맞는(palatable) 제형에 대한 필요성이 있다. 또한 터블렛(tablet)으로 압축될 수 있는 제형에 대한 필요성이 있다.
본 발명은:
a) 약물학적 유효량의 란탄 화합물; 및
b) 적어도 하나의 저작가능한 약물학적으로 수용가능한 부용제
를 포함하는 저작가능한 란탄 제형에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 약물학적 유효량의 란탄 화합물; 및
b) 포유동물, 예를 들어, 사람, 개 등의 비위에 맞는 제형의, 적어도 하나의 저작가능한 약물학적으로 수용가능한 부용제
를 포함하는 저작가능한 란탄 제형에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 약물학적 유효량의 란탄 화합물; 및
b) 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제
를 포함하는 분무용(sprinklable) 란탄 제형에 관한 것이다.
본 발명은 비위에 맞는 제형의 치료상 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 고인산증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 저작가능한 제형의 치료상 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 고인산증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 분무용 제형의 치료상 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 고인산증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적 수용가능한 부용제를 혼합기에서 파우더 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 적당한 용기에 충전시키는 단계(filing up)
를 포함하는 공정에 의해 생산된, 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 포함하는 터블렛 또는 파우더 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합기에서 파우더 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 또는
b) 란탄 화합물 및 부용제를 파우더 혼합하는 단계, 상기 얻어진 혼합물을 슬러그 물질로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 스트랜드 물질로 롤러 압축하는 단계, 및 상기 제조된 물질을 유동 혼합물로 제분하는 단계; 및
c) 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 적당한 용기에 충전시키는 단계
를 포함하는 공정에 의해 생산된 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 터블렛 또는 파우더 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 란탄 화합물을 슬러그 물질로 압축하는 단계 또는 스트랜드 물질로 롤러 압축하는 단계, 및 상기 제조된 물질을 유동 혼합물로 제분하는 단계; 그 후에 부용제와 혼합하는 단계, 상기 얻어진 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계 또는 상기 얻어진 혼합물을 적당한 용기에 충전시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 터블렛 또는 파우더 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다.
바람직한 면에서, 상기 제형은 또한 저작가능한 및/또는 분무용 및/또는 비위에 맞는 것이고 상기 란탄 탄산염은 바람직한 수화 상태에 있다.
본 발명은:
a) 란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합기에서 파우더 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 생산된 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 저작가능한 터블렛 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합기에서 파우더 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계
를 포함하는 란탄 화합물의 제형을 제조하는 공정에 관한 것이다.
본 발명은:
a) 란탄 화합물 및 적어도 하나의 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합기에서 파우더 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 란탄 화합물의 터블렛 제형을 제조하는 공정에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 얻는 공정에 관한 것이다. 본 발명의 제형으로 존재하는 란탄 화합물의 수화 상태는 생성물의 생물학적 특성과 관계가 있다는 것을 주목해야한다. 따라서, 상기 란탄 화합물의 안정한 수화 상태를 달성하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 출발 란탄 화합물이 정의된 대로 란탄 탄산염인 경우, 제형 공정을 통해 수화 정도를 일정하게 달성하는 것이 바람직하다. 이것은 환자가 수용가능한 터블렛 또는 파우더를 얻으려는 부가적인 도전(additional challenge)을 의미한다. 란탄 탄산염과 같은 소정의 란탄 화합물은 낮은 유동성을 가지는 것이 중요하다. 이러한 낮은 유동성은 높은 드러그 로드(load)를 가지는 제형을 제조할 때, 란탄 탄산염의 경우와 같이 환자가 수용가능하고 비위에 맞는 투약(dose) 크기를 달성하려는 다른 기회를 의미한다. 특정한 수화 상태를 가진 드러그의 경우에, 물 또는 용매로 과립화하는 단계(granulating) 및 건조 단계는 이것이 상기 드러그의 수화 상태에 영향을 미칠 수 있다고 받아들여지지 않는다. 어떤 경우에, 롤러 압밀/슬러깅/제분/압축과 같은 다른 기술들이 유동성을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 롤러 압밀/슬러깅/제분/압축이 적절하지 않으면, 터블렛을 제조하는데 직접적인 압축이 사용될 수 있다. 또한, 드러그가 낮은 유동성을 가지고 높게 투약되면, 그후 직접적인 압축은 낮은 유동성으로 인해 어렵게 될 수 있다. 드러그가 낮게 투약되면(예를 들어, 터블렛 당 100mg 이하), 유동성 문제를 개선하기 위해 더 높은 비율의 부용제가 사용될 수 있으나, 란탄 탄산염 수화물의 경우에 드러그가 더높은 수율로 존재하면, 부가된 부용제의 양이 터블렛이 적당한 크기가 될 수 있도록 제한되어야 한다. 따라서, 소정의 범위 내에서 란탄 화합물의 수화 상태를 달성하도록 하는 제형 공정에 대한 필요성이 있다. 다른 구체예에서, 상기 공정은 젖은 과립 단계의 사용을 요구하지 않는다. 다른 구체예에서, 본 발명의 제형 공정은 건조 단계를 포함하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환 환자의 고인산증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 환자들에는 투석을 받는 환자 및 말기 신장 질환(ESRD)을 가진 환자가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만선 신장 질환 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 하나의 구체예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 란탄 화합물, 바람직하게는 란탄 탄산염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신부전증을 가진 환자의 부갑상선 기능 항진증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 하나의 구체예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 란탄 화합물, 바람직하게는 란탄 탄산염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신부전증을 가진 환자의 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 하나의 구체예에서, 상기 란탄 화합물은 란탄의 혈장 수준을 낮게 하는, 예를 들어, 최소한 평균 농도 곡선에 의해 제공되는 것들만큼 좋은 제형으로 투여되는데, 여기서 Cmax, Tmax 및 AUC는 선행 기술에서 달성된 바와 같이 하루 당 3g 투약에 대해 각각 1.5ng/ml 미만, 약 12시간, 50ng·hr/ml 미만인 것이 바람직하다. 상기 투여량에 대해 더욱 바람직한 구체예에서는 Cmax 및 AUC가 1.1ng/ml 미만 및 32ng·hr/ml이고, 가장 바람직한 구체예에서는 Cmax 및 AUC는 0.5ng/ml 미만 및 20ng·hr/ml 미만이다. Tmax 값은 투여량에 의해 영향을 받지 않고 Cmax 및 AUC 값은 투여량에 의해 직선으로 변화한다. 이러한 변수들 모두는 그들의 매우 통상적인 의미를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 란탄 탄산염 제형 등을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고인산증 치료방법에 관한 것이다.
바람직한 란탄 화합물은 란탄 탄산염 화합물을 포함한다. 란탄 탄산염 화합물은 모든 형태의 란탄 탄산염을 말한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 식의 란탄 탄산염에 관한 것으로:
La2(CO3)3·xH2O
여기서 x는 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5, 더욱 바람직하게는 3 내지 4, 더욱 바람직하게는 3 내지 4.5, 바람직하게는 4 내지 5, 가장 바람직하게는 3.4의 값을 가지며, 가장 바람직한 x는 평균값 4를 갖음; 소화관(gastrointestinal)에 투여함으로써 고인산증을 치료하기 위한 약의 제조에 관해서, 미국 특허 번호 5,968,976을 참고. 란탄 화합물의 수화 정도는 열 분석법(thermal analysis)과 같은 당업계에 잘 알려진 방버에 의해 측정될 수 있다.
일면에서, 본 발명의 제형에 사용된 부용제는 신장이 약한 환자들에게 투여되기에 적합하다. 다른 일면에서, 상기 부용제는 희석제, 결합제 및 윤활제/유연제를 포함한다. 붕괴제(disintegrant), 착색제, 착향제/감미제 등의 다른 작용제는 제형에 부가될 수 있다는 것을 이해해야한다.
상기 희석제는 덱스트레이트(dextrates), 옥수수 시럽(corn syrup), 올리고당(oligosaccharide), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 글루코스(glucose), 리카신(lycasin), 자일리톨(xylitol), 락티톨(lactitol), 에리쓰리톨(erythritol), 만니톨(mannitol), 이소말토즈(isomaltose), 폴리덱스트로즈(polydextrose), 덱스트린(dextrin), 전분(starch), 프룩토즈(fructose), 자일리톨, 말토덱스트린(maltodextrin), 말티톨(maltitol), 이소말트(isomalt), 락토즈(lactose), 소르비톨(sorbitol), 마이크로결정상 셀룰로즈(microcrystalline cellulose; 아비셀 등), 수크로즈계 희석-결합제(sucrose based diluent-binder; 누탑, 디-팍 또는 슈가탑 등), 가루 설탕(confectioner's sugar), 칼슘 황산염 이수화물(calcium sulfate dihydrate), 칼슘 유산염 삼수화물(calcium lactate trihydrate), 가수분해된 전분(hydrolysed starches; 엠덱스 또는 셀루탑 등), 덱스트로스(dextrose; 셀레로즈 등), 이노시톨(inositol), 가수분해된 씨리얼 고체(hydrolyzed cereal solids, 말트론즈 또는 모르-렉스), 아밀로즈(amylose) 및 글리신(glycine)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 희석제는 덱스트레이트, 전분, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 마이크로결정성 셀룰로즈(아비셀 등), 수크로즈계 희석-결합제(누탑, 디-팍 또는 슈가탑 등), 과자류의 당, 칼슘 황산염 이수화물, 칼슘 유산염 삼수화물, 가수분해된 전분(엠덱스 또는 셀루탑 등), 덱스트로즈(세레로즈 등), 이노시톨, 가수분해된 씨리얼 고체(말트론 또는 모르-렉스 등), 아밀로즈로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 희석제는 덱스트레이트, 전분, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 마이크로결정성 셀룰로즈(아비셀 등), 수크로즈계 희석-결합제(누탑, 디-팍 또는 슈가탑 등), 칼슘 황산염 이수화물, 칼슘 유산염 삼수화물, 가수분해된 전분(엠덱스 또는 셀루탑 등), 덱스트로즈(세레로즈 등), 이노시톨, 또는 아밀로즈로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 희석제는 덱스트레이트, 프룩토즈, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말토덱스트린, 덱스트로즈, 말티톨, 이소말트 또는 글루코스로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 희석제는 덱스트레이트이다.
다른 구체예에서, 윤활제/유연제 및 혼합/유동 작용제는 마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate), 탈크(talc), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 실리카(silica), 콜로이드성 무수 실리카(colloidal anhydrous silica), 수소화 식물성 기름(hydrogenated vegetable oils), 글리세릴 베헨산염(glyceryl behenate) 및 글리세릴 모노스테아르산염(glyceryl monostearate)으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 윤활제/유연제 및 혼합/유동 작용제는 마그네슘 스테아르산염, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택될 수 있다.
일면에서 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 저작가능한 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 5-50
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 10-90
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-6.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 10-40
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 40-80
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-5.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 저작가능한 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 20-30
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 30-60
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-5.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 20-30
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 30-50
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-5.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 10-30
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 24-60
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-5.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 20-30
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 40-60
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-5.0
다른 면에서, 본 발명은 하기 표를 특징으로 하는 저작가능한 제형에 관한 것이다:
제형 중량% 범위
란탄(원소) 20-27
희석제(들) (예를 들어, 덱스트레이트(수화된) 42-58
혼합/유동 작용제-윤활제 (예를 들어, 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 마그네슘 스테아르산염 0.1-4.0
또한 이러한 제형들은 통상적인, 적용가능한 투약 형태, 예를 들어, 구슬, 부서진 터블렛, 파우더, 채쳐진 미립자, 비위에 맞는 모든 형태로 제조될 때 분무용이다.
터블렛은 당업계에 알려진 방법으로 코팅될 수 있다.
저장 수명을 강화하기 위해서 발명의 제형에 항산화제, 예를 들어 아스코르브산(ascorbic acid), 부틸화 하이드록시애니솔(butylated hydroxyanisole) 또는 하이드로퀴논을 포함시키는 것이 이로울 수 있다.
양자택일적으로, 투여는 연속된 투약(regimen)으로 수행될 수 있다; 상기 투여는 장기 투여, 예를 들어 영구 투여가 될 수 있다.
발명의 일면에서, 하기와 같은 단계들을 포함하는 공정에 의해 생산된, 250, 500, 750 및 1000mg으로 선택된 란탄 원소의 양을 함유하는 터블렛 형태의 약물학적 제형에 관한 것이다:
a) 란탄 화합물 및 부용제를 혼합기에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 단일 펀치 또는 로타리 터블렛 머신을 사용하여 터블렛으로 압축하는 단계.
성인의 일반적인 투여량은 예를 들어, 매일 750-3000mg이 될 수 있다. 상기 투여량은 분배되어 각 식사와 섭취될 수 있고, 예를 들어 하루에 세 번 250-1000mg식 섭취될 수 있다. 세럼 플라즈마 수준은 최적의 세럼 인산염 수준이 통상적으로 도달될 때까지 주마다 측정될 수 있다.
란탄은 원자 번호 57번인 희토류 원소이다. 란탄의 특성은 상기 작용제를 유용한 인산염 결합제로서 좋은 후보자가 되게 한다. 그것은 인을 결합시키고 그것의 탄산염을 형성하는데 있어서 높은 친화력을 가지며, 소화관 흡수를 제한하는 낮은 용해도를 가진다. 그외에도, 상기 인산염 결합은 pH에 무관하고, LD50을 기준으로 낮은 독성 잠재력을 가지며, 비위에 맞고, 풍부하고, 세럼 전해질 농도에 제한된 효과를 가진다(Hutchison, AJ et al. (1998) Perit . Dial . Int . 18(suppl 2): S38.
발명에 따른 제형의 투여량 및 투여 간격은 특별한 대상의 요구에 따라 다양해진다는 것을 이해해야할 것이다. 특히, 정확한 투여량 투여는 체중, 나이 및 증상 등의 요인들을 고려할 주치 내과의 또는 수의(veterinary) 외과의에 의해 결정될 것이다. 상기 제형은 바람직한 경우에, 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분이 첨가될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 인간이 아닌 동물, 예를 들어 고인산증을 겪는 반려(companion) 동물의 치료를 위한 란탄 화합물의 수의학적 사용에 관한 것으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 동물들에게 약물학적 유효량의 란탄 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
동물에게 약의 구강 사용은 터블렛, 알약 또는 약물화된 음식, 특히 상기 드러그가 불쾌한 맛 또는 냄새를 가질 경우에 소화하지 않으려는 동물들의 반항으로 인해 일반적으로 매우 어려웠다. 예를 들어, 약을 터블렛으로 구강 투여할 때, 습관적인 음식에 혼합될 때도 동물들을 자주 거부하여 치료가 효과적이지 못하거나 제한된 범위에 강제로 적용되어야 하고, 따라서 일반적으로 불충분하고 불일치되는 범위에 적용된다.
반려 동물에게 약을 구강 투여하는데 있어서 제한적인 성공이 있었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,824,335은 반려 동물용 비위에 맞는 항-기생충 조성물의 필요성에 대해 기술하고 있고 특히 개의 비위에 맞는 플루벤다졸(flubendazole)의 저작정(chewable tablet) 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 고양이 소유자들은 위한 수의학 핸드북은 알약을 가루로 부쉬는 것에 대해 경고한다. 예를 들어, Carlson D.G. 외에 의한 고양이 소유자의 가정 수의학 핸드북(1983, First Edition, Howell Book House Inc.)에서 파우더는 참기 어려운 불쾌한 맛을 만든다는 것을 근거로 상기 점을 강조하고 있다. 더욱이, 그것은 특히 고양이의 사료(ration)에 부가하고자 하는 약들은 맥주 효모(brewer's yeast), 치즈 또는 강한 생선 오일을 부가함으로써 속일 수 있다고 충고한다. 또한 상기 참고 문헌은 터블렛 및 액체 제형이 고양이에게 직접 투여될 수 있는 더욱 정교한 방법을 기술하고 있고 특히, 삼킬 수 있도록 고양이를 잡고, 입을 벌리고 투약 형태를 고양이의 입안에 놓는 방법을 기술하고 있다.
반려 동물에 있어서 식이 조절은 더욱 어렵고 따라서 인산염 섭취를 조절하는 것은 사람에 비해 비교적 어렵다.
또한 반려 동물의 후각(미각과 강한 연관이 있음)이 인간에 비해 특히 예민하다는 것은 잘 아는 사실이다. 따라서, 특히 개 및 고양이를 포함하는 반려 동물에서 고인산증을 치료하고 고칼슘혈증(hypercalcemia)을 조절하는데 쉽게 사용될 수 있는 비위에 맞는 작용제에 대한 필요성이 있다. 늙은 고양이에게서 신장 질환이 자주 진단됨에 따라, 이런 질병 상태에 대한 증진된 약이 상기 종들을 위해 시급하게 요구되고 있다.
이제, 란탄 화합물이 고인산증을 완화시키기에 효과적인 적당한 양으로 반려 동물을 포함한 동물들에게 투여될 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 상기 동물들에게 비위에 맞는 정도는 상기 화합물들이 특별한 코팅, 성분을 가리는 형태로 투여되는 것을 허용하고, 특히 동물의 사료에 넣을 때 섭취를 격려하는 투여 방법을 요구하지 않는다는 것이 발견되었다. 특히, 란탄 화합물은 음식과 혼합하기 위한 미립자 형태일 때 고인산증을 완화하기에 효과적인 양으로 고양이에게 투여될 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 일면에서 발명은 반려 동물에게서 고인산증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 반려 동물에게 약물학적으로 수용가능한 양의 란탄 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
투약 처방 동안, 투여는 하루에 한번 또는 여러 번, 예를 들어 하루에 한번, 두번, 세번 또는 네번 할 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 여기서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속한 당업계의 당업자들에 의해 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 여기서 언급된 모든 출판물, 특허 명세서, 특허, 및 다른 참고문헌은 그것들 전체가 참고 문헌으로서 통합되었다. 분쟁의 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 조절될 것이다. 이외에도, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명을 위함이며 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 상술 없이, 전술한 설명을 사용하여 당업계의 당업자가 그것의 충분한 범위에서 본 발명을 이용할 수 있음은 명백하다. 따라서, 후술될 바람직한 구체예들은 실예를 들어 설명하기 위함이며, 어떠한 방법으로든 언급된 부분에 한정되지 않는다.
도 1은 세럼에 있는 란탄의 평균 농도를 보여준다(72시간동안 최대로 허용된 투여량으로 주어진 란탄).
도 2는 소변에서 무기 인산염의 평균 농도를 보여준다.
실시예 1
란탄 탄산염 수화물 저작정의 제조(250, 500, 750 및 1000 mg ).
제조 공정은 체치는 단계 및 활성 성분을 직접적인 압축에 의해 부용제와 혼합하는 단계를 포함한다. 더욱 자세하게는, 250 및 500mg 제형 테블렛을 위한 단계들은 하기와 같다:
a) 란탄 탄산염, 덱스트레이트 및 콜로이드성 실리콘 이산화물을 적어도 16-메쉬 스크린에 통과시켜 적당한 혼합기에 넣고 약 20분 동안 혼합하는 단계;
b) 탈크(선택) 및 마그네슘 스테아르산염을 30-메쉬 스크린에 통과시켜 혼합기에 넣고 약 5분동안 혼합하는 단계;
c) 표준화된 도구를 사용하여 상기 혼합물을 목표 압축 중량으로 압축하는 단계.
하기 터블렛들은 실시예에서 일반적으로 기술된 바에 의해 제조되었다:
표 1A
제형 A
성분 250mg 터블렛 500mg 터블렛 기능
활성 성분
란탄(III) 탄산염 수화물 477.0mg 954.0mg 활성
다른 성분
덱스트레이트(수화된) 1247.0mg 2494.0mg 희석제
콜로이드성 무수 실리카 36.0mg 72.0mg 혼합/유동 증가
정제된 탈크 30.0mg 60.0mg 윤활제/유연제
마그네슘 스테아르산염 10.0mg 20.0mg 윤활제
총 중량 1800mg 3600mg
표 1B
제형 B
250mg 터블렛 500mg 터블렛 750mg 터블렛 1000mg 터블렛
투약 형태 저작정 저작정 저작정 저작정
터블렛 직경 13mm 18mm 20mm 22mm
제형
란탄(원소) 250mg 500mg 750mg 1000mg
란탄 탄산염 수화물1 477mg 954mg 1431mg 1908mg
덱스트레이트(수화된) 533.2mg 1066.4mg 1599.6mg 2132.8mg
콜로이드성 실리콘 이산화물 21.2mg 42.4mg 63.6mg 84.4mg
마그네슘 스테아르산염 10.6mg 21.2mg 31.8mg 42.4mg
총 중량 1042mg 2084mg 3126mg 4168mg
실시예 2
제형 A를 가지고 실시한 연구의 요약
1. 몇가지 연구 요약
플라즈마 내 란탄의 평균 농도 범위는 지정된 시간에 얻었고 5개의 임상II/III 연구 중에서 무작위 환자에 대한 몇 가지 연구 범위에서 특징들을 표 2에 요약하였다.
표 2
연구 번호 란탄의 투약 범위 (mg/day) 치료 기간 (weeks) 평균 플라즈마 란탄 수준의 범위(SD), ng/ml
1 375-2250 투약 적정(파트 1) 4 0.16(0.31)-0.69(0.55)a
375-2250 지속 고정된 투약(파트 2) 4 0.39(0.37)-0.67(0.98)a
2 225-2250 고정된 투약 수준 6 0.21(0.22)-0.86(0.91)
3 750-3000 적응된 투약 수준 49 0.38(0.25)-0.67(0.65)
4 375-3000 고정된 투약 수준에 투약 적정 10 0.35(0.44)-0.78(1.05)
5 750-3000 고정된 투약 수준에 투약 적정 52 0.4(0.76)-0.6(1.15)
a 단위는 ng/gm. ng/ml로의 전환은 플라즈마 밀도 1.054에 의해 플라즈마 농도를 다양화함.
상기 평균 플라즈마 란탄 수준의 범위 및 상위 범위 값은 암상II/III 연구를 통해 1ng/ml 미만에서 가장 높은 평균 수준과 유사하다. 상기 범위 값은 초기 연구에서 결정된 Cmax 값과 유사하게 낮다.
2. 본 연구는 통상적인 비-칼슘 항-고인산증 치료제인, 란탄 탄산염(LC)의 일차적이고 안전한 약물학을 평가한다.
방법
시험관에서 LC의 인산염 결합 효능은 비교군으로서 알루미늄 하이드록사이드(AH) 및 캄슘 솔트를 사용하여 연관 소화관의 pH 3, 5 및 7에서 평가되었다. 생체 내에서 식이 인산염 결합은, 5/6th 신장절제된(nephrectomized) 쥐에 6주동안 매일 투여된 AH, 칼슘 탄산염(CC) 및 염산 세벌라머(SH)(1000mg/결합제kg/day)와 비교되고 일차 종말점으로서 소변 인산염 배출을 사용한다. CNS, 심장 혈관, 호흡기 및 GI 시스템에 대한 LC의 원치않는 약물학적 영향의 잠재성은 최대 2000mg/kg/day로 투여된 생쥐(mice), 쥐(rats) 및 개에서 평가되었다.
결과
생체내에서, LC는 AH와 효력이 동등하고 CC 또는 아세트산 칼슘보다 확연하게 더 효능이 있다. LC는 pH 3에서 가장 효과적이나(97.5% 인산염 결합), pH 5 및7에서도 좋은 효능을 가진다. 5/6th 신장적출된 쥐에서, LC는 소변 인산 배출을 감소시키는데 AH와 효능이 동등하고 CC 또는 SH보다는 확연하게 더 효능이 있고, 상기 모델에서 식이 인산염 결합의 민감한 표지(marker)이다. 최대 2000mg/kg의 투약으로, LC는 세럼 칼슘, 비타민 D 또는 PTH 수준에 직접적인 영향을 미치지 않고 생쥐, 쥐 또는 개의 관상동맥, 호흡기 또는 GI 시스템에 약물학적 부작용이 없다. Irwin 및 신경계독성 스크린에서 CNS 기능에 대한 급성 또는 장-기간 영향은 생쥐 또는 개에게서는 발생하지 않는다. LC는 선- 및 항-발작성 활성이 없고 생쥐의 이동 활성에 영향을 미치지 않는다.
본 연구는 LC가 선택적이고 알루미늄 하이드록사이드와 유사한 효능을 가진 효력있는 인산염 결합제이고 약물학적 부작용의 잠재성이 낮다.
3. 본 전임상 연구는 통상적인 란탄 탄산염(LC)의 장-기간 독성을 조사하기 위해 수행된다.
방법
생쥐, 쥐 및 개를 가지고 한 단일- 및 복합-투약 구강 및 전해질 독성 연구 는 최대 2000mg/kg/day (po)(x17 성인 하루에 세번 1000mg) 및 1mg/kg/day (iv)의 투약을 사용한다. 상기 연구는 개에서 1년 및 설치류에서 2년(일생 노출)까지의 존속기간을 범위로 한다. 5/6th 신장적출된 쥐는 독성 프로파일에 대한 신장 부전의 모든 영향을 평가했다. 본 연구는 40개의 조직에 대한 임상 평가, ECG, 검안경 검사(ophthalmoscopy), 혈액학(haematology), 요분석(urinanalysis), 세럼 화학, 플라즈마 및 조직 LC 노출, 및 조직병리학적(histopathological) 실험을 포함한다. 또한, 유전 독성, 재생 독성 및 발암성을 평가하는 모든 프로그램이 수행되었다.
결과
LC는 매우 잘 견딜 수 있고, 일생(life-time) 연구에 있어서 외모, 성장 또는 생존에 영향을 치지 않는다. 설치류의 위에서 선택적인 변화(개에서는 관찰 안됨)는 단지 높은 구강 투여에서의 연구결과이다. 불완전한 신장 기능을 가진 쥐는 정상적인 쥐에 비교할만한 조직 노출을 가지고, 또한 LC를 매우 잘 견딘다. 조직형태측정법(histomorphometry)는 직접적인 뼈 독성에 대한 잠재력을 드러내지 않는다. 무기화에 대한 간접적인 효과는 높은 투약으로 지나친 식이 결합에 의해 야기된 인산염 소모 때문이다. 란탄은 유전독성 또는 발암성이 아니고, 재생의 어떤 단계에도 부정적인 영향을 미치지 않는다.
4. 본 연구는 통상적인 란탄 탄산염(LC)을 다른 치료법(칼슘 또는 알루미늄 솔트, 또는 염산 세벨라머)와 비교하기 위해 수행된다.
방법
본 2년 다중심(multicenter), 무작위, 오픈-레이블, 비교군(parallel-group) 시도는 1 내지 3주 장세척 기간, 6주 적정 상태 및 장기간 유지 상태로 이루어진다. 5.9mg/dL보다 큰 세럼 인(> 1.9mmol/L)을 가진 혈액투석(hemodialysis) 환자들은 LC(375-3000mg/day 란탄 원소) 또는 그것들의 선-연구 인산염 결합제를 받는다. 본 연구의 주된 목적은 2년 동안 안정성 및 내성을 평가하는 것이다. 주된 효능 종점은 세럼 인을 5.9mg/dL 이하로 조절하는 것이다.
결과
전체로, 647명의 환자들이 LC를 받고 642명의 환자들이 표준화된 치료(칼슘 작용제:78%; 세벨라머:26%)를 받았다. 평균 총 치료제 노출은 LC보다 표준화된 치료가 더 높다(422.2±258.5 대 304.1±253.8일). 고칼슘혈증(10.4 대 3.4%), 설사(27.4 대 19.8%), 복통(20.9 대 14.1%) 및 소화불량(14.8 대 8.2%)를 포함한 치료-창발(treatment-emergent)는 부작용은 LC 군보다 표준화된 치료 군에서 더욱 자주 발생한다. 또한 심각한 부작용은 표준화된 치료 군에서 더욱 잦다(65.4 대 51.5%). 하지만, 이것은 군 사이의 치료제 노출의 차이점에 의해 복잡해지기 쉽다. 플라즈마 란탄은 치료를 통해 매우 낮게 잔존한다(평균 수준: 0.5-0.6 ng/ml). 양쪽 군에서 유사한 비율의 환자들은 치료 유지기간 동안 효과적인 인 조절을 한다(2년동안 표준화된 치료 대 LC; 46.3% 대 41.3%).
LC는 장기간동안 다른 현존하는 인산 결합제만큼의 최소한의 내성을 가지며, 2년 기간 동안 세럼 인산염 조절을 달성하는데 유사한 효능을 나타낸다.
5. 본 연구는 무작위적, 오픈-레이블, 다중심 시도에 의해 통상적인 란탄 탄 산염(LC)의 효능, 안정성 및 내성을 탄산 칼슘(CC)의 그것들과 비교한다.
방법
1 내지 3중 장세척 기간 후에, 고인산증(세럼 인 > 1.80mmol/L [5.6mg/dL])을 가진 혈액투석 환자들을 임의로 정해서 LC(375-3000mg/day 란탄; n-533) 또는 CC(1500-9000mg/day 칼슘; n=267)를 투약한다. 그후 5주 내에 환자들에게 최적의 인산염 조절(세럼 인 <1.8mmol/L)을 제공하는 드러그의 지속적인 투약하기 위해 적정한다. 적정 후에 조절된 세럼 인 수준을 갖는 LC- 및 CC-치료된 환자들은 20주 더 지속적인 치료를 받는다.
결과
세럼 인 수준의 조절은 LC 및 CC로 치료된 유사한 비율의 환자들에게서 달성된다(92n: 67.9% 대 65.8%; 25주: 65.8% 대 63.9%). LC는 9주에 CC보다 확연하게 더 큰 칼슘 x 인 생성물의 감소(-1.80 대 -1.35mmol2/L2; P=0.009)에 관여하고 25주에는 수적으로 더욱 감소한다(-1.59 대 -1.26 mmol2/L2). 25주에 투여된 가장 높은 란탄 투약에서 LC: 0.49ng/ml로 란탄의 플라즈마 수준은 치료를 통해 매우 낮다. LC를 받은 환자의 77.7% 및 CC를 받은 환자의 79.8%에서 발생하는 부작용은 일반적으로 온화하고 또는 괴로움이 조절된다. 고칼슘혈증은 LC를 받은 환자(0.4%)에 비해 CC를 받은 환자(20.2%)에게서 실질적으로 더 자주 발생한다.
LC는 말기 신장 질환을 가진 환자들에서 세럼 인을 조절하는데 있어서 CC와 동등한 효능을 보여준다. LC는 잘 견딜 수 있고, CC보다 고칼슘혈증의 위험이 낮다.
6. 본 연구 보고서는 LC를 탄산 칼슘(CC)과 비교한 6개월, 이전 6개월의 오픈-레이블 연장, 무작위 임상 시도로부터 기인한다.
방법
초기 시도에서 무작위 치료의 다음 6개월, 1.8 mmol/L (5.6 mg/dL)로 세럼 인을 조절하기 위해 6개월 동안 CC를 받은 환자들은 5주간의 LC(CC/LC 군) 적정으로 바꾼다. 무작위 시도에서 처음부터 LC를 받은 환자들은 계속해서 그들의 정해진 유지된 양(LC/LC 군; 총 치료 기간, 49주)으로 LC를 받는다.
결과
전체 518명의 환자들이 연장 연구에 들어갔다: CC/LC 군 185명 및 LC/LC 군 333명. 결국, 375명의 환자들(72.4%)이 본 연구를 마쳤다: CC/LC 군 113명(61.1%) 및 LC/LC 군 262명(78.7%). 세럼 인산 수준은 24주 동안 양쪽 군에서 대략 1.8 mmol/L (5.6mg/dL)로 달성된다: 평균 종점 값은 LC/LC 군에서 1.76 mmol/L이고 CC/LC 군에서 1.83 mmol/L이다. 연장 기간의 끝에, 세럼 인은 CC/LC 군의 58.3%에 비해, LC/CC 군은 63.3%로 조절되었다. 가장 일반적인 치료-창발 부작용은 소화관이고, 연구 치료에 연관지어 고려된 것들은 LC/LC 환자의 17% 및 CC/LC 환자의 31%로 보고되었다. 고칼슘혈증 에피소드는 LC/LC 환자의 0.3% 및 CC/LC 환자의 2.7%로 보고되었다.
LC는 최소 1년의 기간 동안 잘 견딜 수 있고 효과적이다. 단-기간의 시도로 관찰된 고칼슘혈증의 감소된 범위는 1년 동안 달성되었다.
7. 안정성 및 유효성은 통상적인 란탄 탄산염(LC) 또는 탄산 칼슘(CC)을 가 지고 연장된 치료의 뼈 변수에 대한 영향에 대한 큰-스케일, 무작위, 1-년 시도로 평가되었다.
방법
혈액투석 또는 연속적인 이동성 복막 투석을 하고 있는 만성 신부전증 환자들은 무작위로(1:1) 정해져서 50주동안 LC(최대 3750 mg/day 란탄; n=49) 또는 CC(최대 9000 mg/day 칼슘; n=49)를 받았다. 안정성 분석은 부작용, 치명적 징후 및 플라즈마 란탄을 포함한다. 효능 평가는 세럼 인 및 부갑상선 호르몬(PTH)를 포함한다.
결과
전체 98명 환자들이 집중-치료 효능 및 안정성 인구에 포함되었다. 부작용 프로파일은 LC 및 CC 유사하였으나, 고칼슘혈증은 CC(35%)보다 LC(6%)의 경우에 더 낮은 빈도를 보였다. LC 또는 CC 치료동안 치명적인 징후에서 임상적으로 연관된 변화는 없었다. 플라즈마 란탄 수준은 기준선(baseline)에서는 LC- 및 CC-치료된 환자들에서 유사했고(범위, 0.31-0.11 ng/ml), 종점에서는 CC-치료 환자(모두 <0.03 ng/ml)보다 LC-치료환자(<0.03-1.95 ng/ml)에서 더 높았다. 플라즈마 란탄은 LC-치료환자의 연구에서 초기에 완만한 상태에 도달했고, 8주 내지 52주 사이에 유사했다. LC 및 CC는 유사한 세럼 인 조절을 제공했다. LC 및 CC 각각에 대해, 기준선 평균(± SD) 값은 1.72±0.39 및 1.87±0.52mmol/L 이었고, 종점 값은 1.79±0.47 및 1.65±0.54 mmol/L 이었다. 세럼 PTH는 1년동안 LC로 안정적으로 유지되었으나, CC로는 감소하였다.
LC는 동등하게 잘 견딜 수 있는 것처럼 보이고 CC와 동등한 효능을 보이지만, 1년 동안의 치료에 있어서 크게 감소된 고칼슘혈증의 위험성을 보였다. 다른 장-기간의 연구에서처럼, 연장된 LC 치료는 플라즈마 란탄 축적의 결과를 초래하지 않았다.
8. 본 연구는 중국 인구에서 통상적인 란탄 탄산염(LC)의 효능 및 안정성을 평가했다. 550mg을 제공하는 LC 터블렛을 평가했다. 이러한 더높은-세기 터블렛은 전반적인 알약 적재량-환자 응낙에 영향을 미치는 중요한 이슈-을 감소시킬 수 있었다.
방법
상기 연구는 3 파트로 구성되었다: 1 내지 3주 스크리닝 및 장 세척 상태, LC의 4주, 오픈-레이블, 투약-적정 상태, 및 4주, 이중 맹검의(double-blind), 환자들을 무작위 선택하여(1:1) LC 또는 플라시보를 받도록 하는 지속 상태. LC는 250 또는 500mg 란탄을 제공하는 저작정으로서 투여된다. 그것들의 이전 인산염 결합제의 장세척을 수반한, 5.6 mg/dL(1.8 mmok/L)보다 큰 세럼 인 수준을 가지는 남성 및 여성 혈액투석 환자들이 포함되었다. 상기 연구는 103명의 환자를 등록했다. 1차 효능 종점은 마지막 주의 이중-검안 치료에서 얻어진 세럼 인 수준이었다. 5.6 mg/dL(1.8mmol/L)로의 세럼 인의 조절은 주된 2차 효능 종점이었다. 다른 이차 효능 측정은 적정 동안 세럼 인의 프로파일, 및 세럼 부갑상선 호르몬, 칼슘 및 칼슘 x 인 생성물 수준을 포함했다. LC의 안정성 및 내성 프로파일은 각 연구에서 부작용 및 치명적인 징후를 모니터함으로써 평가되었다. 또한, 충분한 생화학적 및 혈 액학상 스크린을 수행했고, 상기 연구를 통해 란탄의 플라즈마 수준이 측정되었다.
9. 신장부의 뼈장애(osteodystrophy; ROD)는 현저한 환자 사망률과 연관된, 고인산증의 중요한 합병증이다. 알루미늄-계 인산염 결합제는 뼈 독성과 연관이 있고 따라서 ROD의 현존하는 어려움을 더해왔다. 본 연구는 통상적인 란탄 탄산염(LC)의 유사한 독성 약화를 증명하고, 뼈에 대한 LC의 장-기간 효과를 탄산 칼슘(CC)의 그것과 비교하기 위해 행해졌다.
방법
전체 98명의 환자들을 무작위 선택하여 1년 동안 LC (n=49) 또는 CC (n=49)로 치료하였다. 테트라사이클린-표지된(tetracycline-labeled) 뼈 생체검사(biopsies)를 기준선 및 오픈-레이블 치료 1년 후에 실시하고, 완전한 조직형태측정 분석법을 수행하였다. 뼈 알카리성 포스파타아제 활성 및 세럼 부갑상선 호르몬(PTH) 및 칼시트리올(calcitriol)도 또한 측정되었다.
결과
기준선 및 1년간 치료 후의 뼈 생체검사는 33명의 LC- 및 30명의 CC-치료된 환자로부터 가능했다. 두 그룹 모두 알루미늄-유사 뼈 독성을 나타내지 않았다. 1년 후에, 기준선에서 골연화증(osteomalacia) 또는 adynamic(무력증) 뼈를 가진 5/7 LC- 및 3/7 CC-치료된 환자들은 이러한 심각한 유형의 ROD로부터 벗어나게 진화했다. CC 군의 6명에 비해 LC 군에서는 단지 한 명의 환자가 무력한 뼈로 진화했다. 치료 군 사이 또는 상기 연구의 종점(기준선에 비해)에서의 뼈 알카리성 포스파타아제 활성 또는 세럼 칼시트리올 수준에서 확연한 차이는 없었다. 세럼 PTH 수 준은 LC 군에서 안정하게 유지되는 반면, CC 군에서는 데이타 범위의 큰 변이를 가지는 것으로 나타났다.
1년에 걸쳐, LC로 치료된 투석 환자들은 CC-치료된 환자들에 비해 더욱 심ㅅ각한 형태의 ROD로부터 크게 벗어난 진화를 보였다. 뼈 상태의 다른 변수들은 LC-치료된 환자들에게서 확연한 변화를 나타내지 않았다. 따라서, LC는 ROD 치료에 있어서 통상적인 인산염 결합제에 비해 장점을 가질 수 있다.
전술한 실시예들은 일반적으로 또는 특정하게 기술된 반응물로 대체함으로써 및/또는 전술한 실시예에서 사용한 것들에 대해 발명의 조건을 조절함으로써 유사한 과정으로 반복될 수 있다.
전술한 설명으로부터, 당업계의 당업자는 본 발명의 필수적인 특성을 쉽게 확신할 수 있고, 그것의 정신 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한, 여러 가지 방법 및 조건으로 개조하기 위해 본 발명의 여러 가지 변화 및 변형을 실시할 수 있다.

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  37. 원소로서 란탄이 10 내지 40중량%의 양으로 포함된 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염의 약물학적 제형으로서, 젖은 과립단계 또는 건조 단계없이,
    a. 상기 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 또는
    b. 상기 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하고, 상기 얻어진 혼합물을 슬러그(slug) 물질로 압축하거나 또는 상기 얻어진 혼합물을 스트랜드(strand) 물질로 롤러 압축시킨 후, 상기 제조된 물질을 유동(free flowing) 혼합물로 제분하는 단계; 및
    c. 상기 a 또는 b단계에서 형성된 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염의 약물학적 제형.
  38. 원소로서 란탄이 10 내지 40중량%의 양으로 포함된 란탄탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염 약물학적 제형으로서, 젖은 과립단계 또는 건조 단계없이,
    a. 상기 란탄 탄산염을 슬러그(slug) 물질로 압축하거나 또는 상기 란탄 탄산염을 스트랜드(strand) 물질로 롤러 압축하는 단계;
    b. 상기 슬러그 또는 스트랜드 물질을 유동(free flowing) 물질로 제분하는 단계;
    c. 상기 유동 물질과 약학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    d. 상기 혼합물을 터블렛으로 압축시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염의 약물학적 제형.
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  42. a. 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b. 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계를 포함하며, 젖은 과립단계 또는 건조 단계없이 제조되는 것을 특징으로 하는, 란탄을 원소로서 10 내지 40중량%의 양으로 함유하는 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 저작 가능한 란탄 탄산염의 약물학적 터블렛 제형의 제조 방법.
  43. 제37항에 있어서, 상기 란탄 탄산염은 하기 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 제형.
    La2(CO3)3·xH2O
    여기서 x는 3 내지 8의 값을 갖는다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 x는 4 내지 5의 값을 갖는 것을 특징으로 하는 제형.
  45. 제37항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 제형의 40 내지 80중량%의 양으로 존재하는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  46. 제45항에 있어서, 상기 희석제는 덱스트레이트 또는 소르비톨인 것을 특징으로 하는 제형.
  47. 제37항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 유동작용제인 것을 특징으로 하는 제형
  48. 제47항에 있어서, 상기 유동작용제는 제형의 2중량%의 양으로 포함되는 콜로이드성 무수 실리카인 것을 특징으로 하는 제형.
  49. 하기의 성분을 함유하며, 젖은 과립 공정과 건조공정 없이 직접적 압축에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 만성신부전증의 치료를 위한 저작가능한 란탄 탄산염의 약물학적 터블렛.
    성분 중량% 란탄 탄산염 26.5 텍스트레이트 69.3 콜로이드성 무수 실리카 2.0 탈크 1.7 마그네슘 스테아르산염 0.5
    여기에서, 상기 란탄 탄산염은 4몰의 수분으로 수화된 것이다.
  50. 하기의 성분을 함유하며, 젖은 과립 공정과 건조공정 없이 직접적 압축에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 만성신부전증의 치료를 위한 저작가능한 란탄 탄산염의 약물학적 터블렛.
    성분 중량% 란탄 탄산염 45.8 텍스트레이트 51.2 콜로이드성 무수 실리카 2.0 마그네슘 스테아르산염 0.5
    여기에서, 상기 란탄 탄산염은 4몰의 수분으로 수화된 것이다.
  51. 원소로서 란탄이 10 내지 40중량%의 양으로 포함된 란탄탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염 약물학적 제형으로서, 젖은 과립단계 또는 건조 단계 없이,
    a. 상기 란탄 탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하는 단계;
    b. 상기 얻어진 혼합물을 슬러그(slug) 물질로 압축하거나 또는 상기 얻어진 혼합물을 스트랜드(strand) 물질로 롤러 압축하는 단계; 및
    c. 상기 제조된 물질을 유동(free flowing) 분말 혼합물로 제분하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 파우더 형태의 란탄 탄산염의 약물학적 제형.
  52. 원소로서 란탄이 10 내지 40중량%의 양으로 포함된 란탄탄산염 및 약물학적으로 수용가능한 부용제를 포함하는 저작가능한 터블렛 형태의 란탄 탄산염 약물학적 제형으로서, 젖은 과립단계 또는 건조 단계없이,
    a. 상기 란탄 탄산염을 슬러그(slug) 물질로 압축하거나 또는 상기 란탄 탄산염을 스트랜드(strand) 물질로 롤러 압축하는 단계;
    b. 상기 슬러그 또는 스트랜드 물질을 유동(free flowing) 물질로 제분하는 단계; 및,
    c. 상기 유동 분말 물질과 약학적 수용가능한 부용제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 파우더 형태의 란탄 탄산염 약물학적 제형.
  53. 제37항에 있어서, 상기 제형은
    a. 란탄 탄산염과 약물학적으로 수용가능한 부용제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b. 상기 혼합물을 터블렛으로 압축하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제형.
  54. 제37항에 있어서, 상기 약물학적으로 수용가능한 부용제는 0.1 내지 5.0중량%의 혼합/유동 작용제-윤활제인 것을 특징으로 하는 제형.
  55. 제37항에 있어서, 상기 란탄 탄산염은 원소로서 란탄이 20 내지 30중량%의 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 제형.
  56. 제55항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 30 내지 60중량%의 양으로 포함되는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  57. 제55항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 30 내지 50중량%의 양으로 포함되는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  58. 제55항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 40 내지 60중량%의 양으로 포함되는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  59. 제37항에 있어서, 상기 란탄 탄산염은 원소로서 란탄이 10 내지 30중량%의 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 제형.
  60. 제59항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부용제는 24 내지 60중량%의 양으로 포함되는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  61. 제37항에 있어서, 상기 란탄 탄산염은 원소로서 란탄이 20 내지 27중량%의 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 제형.
  62. 제61항에 있어서, 상기 약물학적으로 수용가능한 부용제는 42 내지 58중량%의 양으로 포함되는 희석제인 것을 특징으로 하는 제형.
  63. 제37항, 제38항 및 43항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제형은 필요로 하는 환자에 있어 고인산증의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 제형.
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