AT9809U1 - Kautablette enthaltend eine lanthan-verbindungen - Google Patents

Kautablette enthaltend eine lanthan-verbindungen Download PDF

Info

Publication number
AT9809U1
AT9809U1 AT0075706U AT7572006U AT9809U1 AT 9809 U1 AT9809 U1 AT 9809U1 AT 0075706 U AT0075706 U AT 0075706U AT 7572006 U AT7572006 U AT 7572006U AT 9809 U1 AT9809 U1 AT 9809U1
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
lanthanum
lanthanum carbonate
formulation
weight
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
AT0075706U
Other languages
English (en)
Original Assignee
Shire Holdings Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34221462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT9809(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shire Holdings Ag filed Critical Shire Holdings Ag
Publication of AT9809U1 publication Critical patent/AT9809U1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2 AT 009 809 U1
Hintergrund
Hyperphosphatämie ist ein besonderes Problem von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die die Dialyseapparatur verwenden, und bei etwa 70 % der Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Dieser Zustand kann zu schweren Knochenproblemen und zu metastatischer Kalzifikation der Hauptorgane führen und ist mit einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität verbunden. Die herkömmliche Dialyse vermag die Phosphatspiegel im Blut nicht zu reduzieren, so dass die Spiegel mit der Zeit ansteigen. Erhöhte Phosphatspiegel werden unter Verwendung einer Kombination von diätetischen Restriktionen und Phosphat-bindenden Mitteln behandelt.
Ein weiteres Problem von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist sekundärer Hyperparathyreoidismus. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist es auch wichtig, sekundären Hyperparathyreoidismus zu vermeiden und zu behandeln.
Bestimmte Formen von Lanthancarbonat wurden bereits zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei Patienten mit Nierenversagen eingesetzt (siehe beispielsweise JP 1876384). US-Patentschrift Nr. 5,968,976 beschreibt die Herstellung und Verwendung in einem Arzneimittel von bestimmten Lanthancarbonat-Hydraten zur Behandlung der Hyperphosphatämie.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgrund ihrer Nierenprobleme müssen Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium oder mit chronischen Nierenerkrankungen ihre Flüssigkeitsaufnahme einschränken. Darum besteht Bedarf an einer Formulierung einer Lanthanverbindung, die ohne oder mit einer beschränkten Menge an Flüssigkeit eingenommen werden kann. Es besteht auch Bedarf an einer kaubaren Formulierung. Es besteht auch Bedarf an einer Formulierung, die für den Patienten, insbesondere unter möglichst trockenen Bedingungen wohlschmeckend (engl, "palatable") ist. Es besteht auch Bedarf an einer Formulierung, die zu einer Tablette verpressbar ist.
Die Erfindung betrifft eine kaubare Lanthan-Formulierung, umfassend: a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung: und b) mindestens einen kaubaren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Die Erfindung betrifft eine wohlschmeckende Lanthan-Formulierung, umfassend: a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung: und b) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wobei die Formulierung für Säuger, z. B. Menschen, Katzen, Hunde, etc. wohlschmeckend ist.
Die Erfindung betrifft eine streufähige Lanthan-Formulierung, umfassend: a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung: und b) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren um Hyperphosphatämie bei einem Patienten unter Kontrolle zu bringen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung in einer wohlschmeckenden Formulierung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren um Hyperphosphatämie bei einem Patienten unter Kontrolle zu bringen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung in einer kaubaren Formulierung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren um Hyperphosphatämie bei einem Patienten unter Kontrolle 3 AT 009 809 U1 zu bringen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge in einer Lanthanverbindung in streufähiger Formulierung.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend die Schritte: a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und b) Pressen des Gemischs zu einer Tablette oder Füllen des resultierenden Gemisches in einen geeigneten Behälter.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung, die durch ein Verfahren hergestellt ist, umfassend die Schritte: a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; oder b) Pulvermischen der Lanthanverbindung und Exzipienten, Pressen der resultierenden Kombination zu einem Rohlingsmaterial (engl, "slug material") oder Walzenkompaktieren der resultierenden Kombination zu einem Strangmaterial, und Mahlen des hergestellten Materials zu einem freifließenden Gemisch; und c) Pressen des Gemisches zu einer Tablette oder Füllen des resultierenden Gemisches in einen geeigneten Behälter.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette oder in einem Pulver, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung, die durch ein Verfahren hergestellt wurde, welches die Schritte des Pressens der Lanthanverbindung zu einem Rohlingsmaterial oder Walzenkompaktieren zu einem Strangmaterial, und Mahlen des hergestellten Materials zu einem freifließenden Material, dann Mischen mit Exzipienten, und Komprimieren der resultierenden Kombination zu einer Tablette oder Einfüllen des resultierenden Gemischs in einen geeigneten Behälter, umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine solche Formulierung auch kaubar und/oder streufähig und/oder wohlschmeckend, und das Lanthancarbonat liegt in einem gewünschten Hydratationszustand vor.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in einer kaubaren Tablette, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Lanthanverbindung, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfasst: a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und b) Pressen des Gemisches zu einer Tablette.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer Lanthanverbindung, welches die Schritte umfasst: a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung aus einer Lanthanverbindung, welches die Schritte umfasst: a) Pulvermischen der Lanthanverbindung und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen 4 AT 009 809 U1
Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und b) Pressen des Gemisches zu einer Tablette.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Erhalt der erfin-dungsgemäßen Formulierung. Es sollte angemerkt werden, dass der Hydratationszustand der Lanthanverbindung, die in der erfindungsgemäßen Formulierung vorhanden ist, für die biologischen Eigenschaften des Produkts relevant ist. Darum ist es wünschenswert, einen stabilen Hydratationszustand der Lanthanverbindung aufrecht zu erhalten. Wenn beispielsweise die Lanthan-Ausgangsverbindung Lanthancarbonat ist, wie hier definiert, ist es wünschenswert, während des Formulierungsverfahrens konstante Hydratationsniveaus aufrecht zu erhalten. Dies stellt eine zusätzliche Herausforderung für den Erhalt einer/eines für den Patienten verträglichen Tablette oder Pulvers dar. Es ist wichtig zu erwähnen, dass bestimmte Lanthanverbindungen, wie Lanthancarbonat, schlechte Fließeigenschaften aufweisen. Diese schlechten Fließeigenschaften stellen ebenfalls eine weitere Herausforderung bei der Herstellung von Formulierungen dar, die eine hohe Arzneimittelbeladung aufweisen, wie es für Lanthancarbonat der Fall ist, während eine für den Patienten verträgliche und wohlschmeckende Dosisgröße beibehalten wird. Bei Arzneimitteln, die einen bestimmten Hydratationszustand aufweisen, sind die Granulierung mit Wasser oder Lösungsmitteln und das Trocknen nicht immer ratsam, da dies den Hydratationszustand des Arzneimittels beeinflussen kann. In einigen Fällen können andere Techniken, wie WalzenkompaktierenA/orpressen (engl. "slugging")/Mahlen/Pressen, zur Verbesserung des Fließens verwendet werden. Wenn das Walzenkompaktieren/Vorpressen/ Mahlen/Pressen nicht geeignet ist, kann die direkte Kompression zur Herstellung von Tabletten eingesetzt werden. Wiederum kann, wenn das Arzneimittel schlechte Fließeigenschaften aufweist und in einer hohen Dosis vorhanden ist, das direkte Pressen aufgrund des schlechten Fließens schwierig sein. Wenn das Arzneimittel niedrig dosiert ist (beispielsweise 100 mg/Tablette oder weniger), kann ein höherer Anteil an Exzipienten zur Verbesserung des Fließproblems eingesetzt werden, jedoch muss für Lanthancarbonathydrat, wenn das Arzneimittel in höherer Ausbeute vorhanden ist, die zugesetzte Menge an Exzipienten eingeschränkt werden, um zu gewährleisten, dass die Tablette in einer geeigneten Größe vorliegt. Darum bedarf es eines Formulierungsverfahrens, durch das sich der Hydratationszustand der Lanthanverbindung in gewünschten Bereichen beibehalten lässt. In einer weiteren Ausführungsform erfordert das Verfahren nicht die Verwendung eines Nassgranulationsschritts. In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Formulierungsverfahren keinen Trocknungsschritt.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren zur Behandlung von Hy-perphosphatämie bei einem Patienten mit Nierenversagen, einschließlich eines Patienten, der Dialyse erhält, und eines Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), jedoch nicht darauf beschränkt, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung umfasst.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein solches Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren um Hyperparathyroidis-mus bei einem Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Kontrolle zu bringen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung, vorzugsweise Lanthancarbonat, umfasst.
In wieder einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Hyperparathyroidismus bei einem Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanverbindung, vorzugsweise Lanthancarbonat, umfasst. 5 AT 009 809 U1
In einer weiteren Ausführungsform wird die Lanthanverbindung in einer solchen Formulierung so verabreicht, dass die Plasmaspiegel von Lanthan niedrig sind, z. B. mindestens so gut wie diejenigen, die durch eine mittlere Konzentrationskurve wiedergegeben sind, wobei Cmax, Tmax und AUC, vorzugsweise weniger als 1,5 ng/ml etwa 12 h, bzw. weniger als 50 ngh/ml für eine Dosis von 3 g pro Tag (z. B. 1 g dreimal täglich) betragen, wie es im Stand der Technik erreicht wird. Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform betragen Cmax und AUC weniger als 1,1 ng/ml und weniger als 32 ng h/ml, und bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform betragen Cmax und AUC weniger als 0,5 ng/ml und weniger als 20 ng h/ml einer solchen Dosis. Die Tmax-Werte werden im Wesentlichen durch die Dosis nicht beeinflusst, und die Cmax- und AUC-Werte variieren linear mit der Dosierung. Alle diese Parameter weisen ihre sehr konventionellen Bedeutungen auf.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Hyperphosphatämie, das die Verabreichung einer solchen Lanthancarbonat-Formulierung an einen Patienten, der deren bedarf, umfasst.
Bevorzugte Lanthanverbindungen umfassen Lanthancarbonat-Verbindungen. Lanthancarbonat-Verbindungen beziehen sich auf sämtliche Formen von Lanthancarbonat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Lanthancarbonat der allgemeinen Formel
La2(C03)3'xH20 wobei x einen Wert von 3 bis 8, von 3 bis 7, von 3 bis 6, vorzugsweise von 3 bis 5, stärker bevorzugt von 3 bis 4, stärker bevorzugt von 3 bis 4,5, vorzugsweise von 4 bis 5, besonders bevorzugt 3,4 aufweist, besonders bevorzugt weist x einen Mittelwert von 4 auf; für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperphosphatämie durch Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt; siehe US-Patentschrift Nr. 5,968,976, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Das Hydratationsniveau der Lanthanverbindung kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie thermische Analyse (TGA), gemessen werden.
Bei einer Ausführungsform sind die in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendeten Exzipienten zur Verabreichung an renal beeinträchtigte Patienten geeignet. Bei einer weiteren Ausführungsform umfassen die Exzipienten Verdünnungsmittel, Bindemittel und Schmiermit-tel/Gleitmittel. Es ist selbstverständlich, dass der Formulierung weitere Mittel, wie Zerfallshilfen, Farben, Aromastoffe/Süßungsmittel, zugesetzt werden können.
Die Verdünnungsmittel können aus Dextraten, Maissirup, Oligosaccharid, Isomaltooligosaccha-rid, Glucose, Lycasin, Xylitol, Lactit, Erythrit, Mannitol, Isomaltose, Polydextrose, Dextrin, Stärke, Fructose, Xylitol, Maltodextrin, Maltit, Isomalt, Lactose, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel), Verdünnungs/Bindemitteln auf Saccharosebasis (wie Nutab, Di-Pac oder Sugar-tab), Puderzucker, Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactattrihydrat, hydrolysierten Stärken (wie Emdex oder Celutab), Dextrose (wie Cerelose), Inositol, hydrolysierten Getreidefeststoffen ^wie Maltrons oder Mor-Rex), Amylose oder Glycin ausgewählt werden.
Die Verdünnungsmittel können aus Dextraten, Stärke, Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel), Verdünnungs/Bindemitteln auf Saccharosebasis (wie Nutab, Di-Pac oder Sugartab), Puderzucker, Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactattrihydrat, hydrolysierten Stärken (wie Emdex oder Celutab), Dextrose (wie Cerelose), Inositol, hydrolysierten Getreidefeststoffen (wie Maltrons oder Mor-Rex), Amylose oder Glycin ausgewählt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform können die Verdünnungsmittel aus Dextraten, Stärke, Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose (wie Avicel), Verdünnungs/Bindemitteln auf Saccharosebasis (wie Nutab, Di-Pac oder Sugartab), Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactat- 6 AT 009 809 U1 trihydrat, hydrolysierten Stärken (wie Emdex oder Celutab), Dextrose (wie Cerelose), Inositol oder Amylose ausgewählt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird das Verdünnungsmittel aus Dextraten, Fructose, Xylitol, Erythrit, Maltodextrin, Dextrose, Maltit, Isomalt oder Glucose ausgewählt.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Verdünnungsmittel Dextrate.
Bei einer weiteren Ausführungsform können Schmiermittel/Gleitmittel und Misch/Fließmittel beispielsweise aus Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid, kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid, hydrierten Pflanzenölen, Glycerylbehenat oder Glycerylmonostea-rat ausgewählt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform können Schmiermittel/Gleitmittel und Misch/Fließhilfen aus beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid oder kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid ausgewählt werden.
Bei einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 5-50 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 10-90 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-6,0
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 10-40 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 40-80 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-5,0
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 20-30 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 30-60 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-5,0
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend: 7 AT 009 809 U1
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 20-30 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 30-50 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-5,0
Bei einerweiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 10-30 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 24-60 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-5,0
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 20-30 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 40-60 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-5,0
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine kaubare Formulierung, umfassend:
Formulierung Gew.-%, Bereich von etwa bis etwa Lanthan (elementar) 20-27 Verdünnungsmittel (z. B. Dextrate (hydratisiert)) 42-58 Misch/Fließmittel-Gleitmittel (z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat 0,1-4,0
Diese Formulierungen sind, wenn sie in einer herkömmlichen anwendbaren Dosierungsform hergestellt werden, z. B. als Perlen, zerquetschte Tabletten, Pulver, gesiebtes Granulat, die alle wohlschmeckend sind, streufähig. Für Patienten, für die kaubare Tabletten problematisch sind, kann die Formulierung, falls nötig, entweder auf einen Löffel oder über Speisen gestreut werden.
Tabletten können mittels auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren überzogen werden.
Es kann zweckmäßig sein, ein Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxy-anisol oder Hydrochinon in die erfindungsgemäßen Formulierungen einzuarbeiten, um ihre Lagerungsdauer zu verbessern. 8 AT 009 809 U1
Alternativ kann die Verabreichung nach einem ununterbrochenen Therapieregime durchgeführt werden; ein solches Therapieregime kann ein Langzeit-Therapieregime, z. B. ein dauerhaftes Therapieregime, sein.
Bei einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung in einer Tablette, enthaltend eine Menge an elementarem Lanthan, ausgewählt aus 250 mg, 500 mg, 750 mg und 1000 mg, die durch ein Verfahren hergestellt wird, welches die Schritte umfasst: a) trockenes Mischen einer Lanthanverbindung und eines Exzipienten in einem Mischer, um ein Gemisch zu bilden; und b) Pressen des Gemisches zu Tabletten unter Verwendung einer Einzelstanzform oder einer rotierenden Tablettiermaschine.
Eine typische Dosierung für einen Erwachsenen kann z. B. 750 mg-3000 mg pro Tag betragen. Die Dosis kann aufgeteilt und zu jeweils zu den Mahlzeiten eingenommen werden, beispielsweise 250-1000 mg, z. B. dreimal täglich. Die Serumplasmaspiegel können wöchentlich überwacht werden, bis in der Regel ein optimaler Serumphosphatspiegel erreicht ist.
Lanthan ist ein Seltenerdelement mit einer atomaren Ordnungszahl von 57. Die Eigenschaften von Lanthan machen dieses Mittel zu einem guten Kandidaten als geeignetes Mittel zum Binden von Phosphat. Es besitzt eine hohe Affinität zum Binden von Phosphor, und in Form seines Carbonatsalzes weist es eine niedrige Löslichkeit auf, die die Magen-Darm-Absorption einschränkt. Außerdem ist das Binden von Phosphat pH-unabhängig; es besitzt auf der Grundlage der LD50 ein niedriges Toxizitätspotential, es ist wohlschmeckend, reichlich vorhanden, und besitzt auf die Serum-Elektrolytkonzentrationen begrenzte Wirkungen (Hutchison, AJ et al. (1998), Perit. Dial. Int. 18 (Erg. 2): S 38.
Es ist selbstverständlich, dass die Dosierungen der Formulierungen und die Dauer der Verabreichung gemäß der Erfindung in Abhängigkeit von den Anforderungen des bestimmten Individuums variieren. Die exakte Dosierungsvorgabe wird durch den überwachenden Arzt oder Tierarzt bestimmt, der inter alia Faktoren wie Körpergewicht, Alter und Symptome (sofern vorhanden) berücksichtigt. Die Formulierungen können, sofern gewünscht, ein oder mehrere weitere Wirkstoffe einschließen.
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die veterinärmedizinische Verwendung einer Lanthanverbindung zur Behandlung eines nicht-menschlichen Tieres, z. B. eines Haustiers, das an Hyperphosphatämie leidet, umfassend den Schritt der Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Menge einer Lanthanverbindung an ein solches Tier, z. B. ein Haustier, das einer solchen Behandlung bedarf.
Die orale Verwendung von Medikamenten bei Tieren war bisher im Allgemeinen recht schwierig, aufgrund des Widerstrebens der Tiere, Tabletten, Pillen oder mit Medikament versetztes Futter aufzunehmen, insbesondere wenn das Arzneimittel einen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist. Das Medikament wird, wenn es oral, beispielsweise als Tabletten, verabreicht wird, auch im Gemisch mit dem gewohnten Futter, häufig vom Tier verweigert, und die Behandlung kann entweder nicht durchgeführt oder muss zwangsweise angewandt werden, allerdings nur zu einem eingeschränkten und somit in der Regel unzureichenden und nicht schwankenden Ausmaß.
Der Erfolg bei der oralen Verabreichung von Medikamenten an Haustiere war begrenzt. Beispielsweise beschreibt die US-Patentschrift Nr. 5,824,336 den Bedarf an einer wohlschmeckenden, antihelminthischen Zusammensetzung für Haustiere, und betrifft insbesondere eine kaubare Tablettenzusammensetzung von Flubendazol, die für Hunde wohlschmeckend ist.
Insbesondere raten Veterinärhandbücher für Katzenhalter typischerweise vom Zerbröseln von 9 AT 009 809 U1
Pillen zu Pulvern ab. Beispielsweise ist in "The Cat Owner's Home Veterinary Handbook" von Carlson D.G. et al. (1983, Erste Ausgabe, Howell Book House Inc.) dieser Punkt im Hinblick darauf betont, dass Pulver einen unangenehmen Geschmack verursachen, der kaum ertragen wird. Außerdem wird geraten, dass Medikationen, die insbesondere als Zusatz zu einer Futter-ration einer Katze beabsichtigt sind, durch Zugabe von Bierhefe, Käse oder von starkem Fischöl kaschiert werden können. Diese Literaturstelle beschreibt auch ausgefeiltere Wege, auf denen Tabletten- und Flüssigformulierungen direkt an eine Katze verabreicht werden können, und insbesondere wie die Katze gehalten, das Maul geöffnet und die Dosierungsform in das Maul der Katze eingebracht wird, um den Verzehr sicherzustellen.
Es wird auch berücksichtigt, dass die Kontrolle der Diät bei Haustieren schwieriger ist und dass darum das Kontrollieren der Einnahme von Phosphaten relativ zu menschlichen Individuen vergleichsweise schwierig ist.
Ferner ist es altbekannt, dass der Geruchssinn (stark mit dem Geschmack korreliert) von Haustieren im Vergleich mit menschlichen Individuen besonders ausgeprägt ist. Demnach bedarf es eines wohlschmeckenden Mittels, das leicht verwendet werden kann, um Hy-perphosphatämie zu behandeln und um die damit verbundene Hyperkalzämie, insbesondere bei Haustieren, einschließlich beispielsweise Hunde und Katzen, zu kontrollieren. Da die Nierenkrankheit häufig bei älteren Katzen diagnostiziert wird, sind verbesserte Medikationen für diesen Krankheitszustand für diese Spezies dringend erforderlich.
Es wurde nun gefunden, dass Lanthanverbindungen an Tiere, einschließlich von Haustieren, in einer wohlschmeckenden Menge verabreicht werden können, die wirksam ist, um Hy-perphosphatämie zu lindern. Außerdem wurde gefunden, dass das Ausmaß, bis zu dem eine Lanthanverbindung wohlschmeckend ist, bei solchen Tieren die Verabreichung solcher Verbindungen in einer Dosierungsform erlaubt, bei der spezielle Überzüge, maskierende Komponenten und Verabreichungsvorgänge nicht erforderlich sind, um den Verzehr zu unterstützen, insbesondere wenn sie in die Futterration des Tiers eingearbeitet werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass Lanthanverbindungen an Katzen in einer Menge verabreicht werden können, die wirksam ist, um Hyperphosphatämie zu lindern, wenn sie in einer teilchenförmigen Form zum Mischen mit Futter vorliegen.
Demnach betrifft die Erfindung bei einer Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung von Hyperphosphatämie in einem Haustier, umfassend den Schritt der Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Menge einer Lanthanverbindung an ein Haustier, das einer solchen Behandlung bedarf. Während der Dosierungsvorgabe kann die Verabreichung einmal oder mehrmals pro Tag, beispielsweise einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich, durchgeführt werden.
Wenn nicht anders festgelegt, besitzen sämtliche technische und wissenschaftliche Begriffe, die hier verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie sie allgemein von einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung verstanden wird. Sämtliche Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und weitere hier erwähnte Druckschriften sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen. Im Konfliktfall ist die vorliegende Beschreibung einschließlich der Definitionen maßgeblich. Zusätzlich sind die Materialien, Verfahren und Beispiele nur erläuternd und sollen nicht einschränkend sein.
Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß verwenden kann. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen sind darum nur als Erläuterung und keinesfalls als Einschränkung für den Rest der Offenbarung gedacht.
Kurze Beschreibung der Figuren 10 AT 009 809 U1
Fig. 1 zeigt die mittlere Konzentration von Lanthan im Serum (Lanthan verabreicht bei einer maximal tolerierbaren Dosis für 72 Stunden).
Fig. 2 zeigt die mittlere Konzentration von anorganischem Phosphor in Urin.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von Lanthancarbonathydrat-Kautabletten (250 mg, 500 mg, 750 mg und 1000 mg).
Das Herstellungsverfahren umfasst das Sieben und Mischen des Wirkstoffs mit den Exzipienten und das anschließende direkte Verpressen. Insbesondere sind die Schritte für die 250-mg- und 500-mg-Formulierung-A-Tabletten wie folgt: a) Sieben des Lanthancarbonats, der Dextrate und des kolloidalen Siliciumdioxids über ein Sieb von mindestens 16 mesh in einen geeigneten Mischer und Mischen für etwa 20 Minuten. b) Sieben des Talkums (fakultativ) und des Magnesiumstearats über ein 30-mesh-Sieb und Zugabe zu dem Mischer und Mischen für etwa 5 Minuten. c) Pressen der Mischung unter Verwendung von Standardwerkzeug zu dem Kompressions-Zielgewicht.
Die folgenden Tabletten wurden wie allgemein in dem Beispiel beschrieben hergestellt.
Tabelle 1A Formulierung A
Bestandteil 250-mg-Tablette 500-mg-Tablette Funktion Wirkstoff Lanthan(lll)-carbonathydrat 477,0 mg 954,0 mg Wirkstoff weitere Bestandteile Dextrate (hydratisiert) 1247,0 mg 2494,0 mg Verdünnungsmittel wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 36,0 mg 72,0 mg Misch/Fließ- Verbesserung gereinigtes Talkum 30,0 mg 60,0 mg Schmiermittel/Gleitmittel Magnesiumstearat 10,0 mg 20,0 mg Schmiermittel gesamt 1800 mg 3600 mg
Tabelle 1B Formulierung B 250-mg-Tablette 500-mg-Tablette 750-mg-Tablette 1000-mg-Tablette Dosierungsform Kautablette Kautablette Kautablette Kautablette Tabletten- Durchmesser 13 mm 18 mm 20 mm 22 mg 11 AT 009 809 U1 250-mg-Tablette 500-mg-Tablette 750-mg-Tablette 1000-mg- Tablette Formulierung Lanthan (elementar) 250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg Lanthan carbonathydrat1 477 mg 954 mg 1431 mg 1908 mg Dextrate (hydrati-siert) 533,2 mg 1066,4 mg 1599,6 mg 2132,8 mg kolloidales Siliciumdioxid 21,2 mg 42,4 mg 63,6 mg 84,4 mg Magnesiumstearat 10,6 mg 21,2 mg 31,8 mg 42,4 mg Gesamtgewicht 1042 mg 2084 mg 3126 mg 4168 mg
Beispiel 2
Zusammenfassung der mit Formulierung A durchgeführten Studien 1. Zusammenfassung von mehreren Studien
Die Bereiche der mittleren Konzentrationen von Lanthan im Plasma, die zu festgelegten Zeitpunkten im Rahmen mehrerer Studien mit Patienten erhalten wurden, die durch Randomisieren fünf Phase-Il/lII-Studien zugeteilt wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2 Studie Nr. Dosierungsbereich von Lanthan (mg/Tag) Behandlungsdauer (Wochen) Bereich der mittleren Plasma-Lanthanspiegel (Std.abw.) ng/ml 1 375-2250 Dosis-Titration (Teil 1) 4 0,16(0,31)-0,69 (0,55)a 375-2250 Halten einer festen Dosis (Teil 2) 4 0,39 (0,37)-0,67 (0,98)a 2 225-2250 feste Dosisniveaus 6 0,21 (0,22)-0,86 (0,91) 3 750-3000 einstellbare Dosisniveaus 49 0,38 (0,25)-0,67 (0,65) 4 375-3000 Dosis-Titration auf feste Dosisniveaus 10 0,35 (0,44)-0,78(1,05) 5 750-3000 Dosis-Titration auf feste Dosisniveaus 52 0,4 (0,76)-0,6(1,15) aDie Einheiten sind ng/g. Zur Umwandlung in ng/ml werden die Plasmakonzentrationen mit 1,054, der Plasmadichte, multipliziert.
Die Bereiche und die oberen Bereichswerte der mittleren Plasma-Lanthanspiegel sind in den Phase-Il/Ill-Studien ähnlich, mit dem höchsten mittleren Spiegel bei < 1 ng/ml. Die Bereichswerte waren ähnlich niedrig wie die Werte von Cmax, die in früheren Studien bestimmt wurden. 12 AT 009 809 U1 2. Diese Studie bewertet die primäre und die Sicherheitspharmakologie einer herkömmlichen Nichtcalcium-Antihyperphosphatämie-Behandlung, Lanthancarbonat (LC).
Verfahren
Die in vitro Wirksamkeit bei der Bindung von Phosphat von LC wird bei den relevanten gastrointestinalen pH-Werten von 3, 5 und 7 unter Verwendung von Aluminiumhydroxid (AH) und Calciumsalzen als Vergleichsverbindungen bewertet. Die in vitro Bindung von Phosphat aus der Nahrung wird mit AH, Calciumcarbonat (CC) und Sevelamer-Hydrochlorid (SH) (1000 mg Bindern ittel/kg/Tag) in 5/6 nephrektomisierten Ratten, die täglich 6 Wochen lang dosiert wurden, verglichen, wobei die Urin-Phosphatexkretion als primärer Endpunkt verwendet wird. Die potentiellen unerwünschten pharmakologischen Wirkungen von LC auf das ZNS, das Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Magen-Darm-System wird in Mäusen, Ratten und Hunden bei Dosen bis zu 2000 mg/kg/Tag bewertet.
Ergebnisse
In vitro ist LC äquipotent mit AH und signifikant potenter als CC oder Calciumacetat. LC ist bei pH 3 am wirksamsten (97,5 % Phosphat-gebunden), besitzt allerdings auch eine gute Wirksamkeit bei pH 5 und 7. In 5/6 nephrektomisierten Ratten ist LC äquipotent mit AH und signifikant potenter als CC oder SH bei der Reduktion der Urin-Phosphatexkretion, ein empfindlicher Marker für die Bindung von Phosphat aus der Nahrung in diesem Modell. Bei Dosen bis zu 2000 mg/kg besitzt LC keine direkten Wirkungen auf die Calcium-, Vitamin-D- oder PTH-Serumspiegel und keine nachteiligen pharmakologischen Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Magen-Darm-System in Mäusen, Ratten oder Hunden. Bei Mäusen oder Hunden treten beim Irwin- und Neurotoxizitätsscreening keine akuten oder langzeitigen Wirkungen auf die ZNS-Funktion auf. LC besitzt keine pro- oder antikonvulsive Aktivität und keine Auswirkungen auf die lokomotorische Aktivität in Mäusen.
Diese Studie zeigt, dass LC ein selektives und potentes Mittel zum Binden von Phosphat ist, mit ähnlicher Wirksamkeit wie Aluminiumhydroxid und mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer nachteiligen Sicherheitspharmakologie. 3. Diese vorklinische Studie wird zur Untersuchung der Langzeittoxizität von herkömmlichem Lanthancarbonat (LC) durchgeführt.
Verfahren
Orale und iv Einzel- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien mit LC in Mäusen, Ratten und Hunden verwenden Dosen bis zu 2000 mg/kg/Tag (p.o.) (x 17 einer menschlichen Dosis von 1000 mg t.i.d.) und 1 mg/kg/Tag (iv). Die Plasma-LC-Spiegel betragen das bis zu 20000-Fache derjenigen in Dialysepatienten. Die Studien reichen in der Dauer von bis zu einem Jahr in Hunden und bis zu zwei Jahren (lebenslängliche Exposition) in Nagern. Studien in 5/6 nephrektomisierten Ratten bewerteten jeglichen Einfluss der Nierenbeeinträchtigung auf das Toxizitätsprofil. Die Studien umfassen klinische Bewertungen, ECG, Ophthalmoskopie, Hämatologie, Urinanalyse, Serumchemie, Plasma- und Gewebe-LC-Exposition und histopathologische Untersuchung von über 40 Geweben. Komplette Programme zur Bewertung der genetischen Toxizität, der Reproduktionstoxizität und der Karzinogenizität werden ebenfalls durchgeführt.
Ergebnisse LC wird sehr gut vertragen, ohne Auswirkungen auf Aussehen, Wachstum oder Überleben in den lebenslangen Studien. Adaptive Veränderungen im Nagermagen (nicht bei Hunden festgestellt) sind die einzigen Beobachtungen bei hohen oralen Dosen. Ratten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion weisen vergleichbare Gewebeexposition wie normale Ratten auf und vertra- 13 AT 009 809 U1 gen LC zudem sehr gut. Die Histomorphometrie ergibt potentiell keine direkte Knochentoxizität. Einige indirekte Wirkungen auf die Mineralisierung beruhen auf der Phosphat-Verarmung, die von dem übermäßigen Binden aus der Nahrung bei hohen Dosen verursacht wird. Lanthan ist weder genotoxisch noch karzinogen und beeinflusst kein Reproduktionsstadium nachteilig. 4. Diese Studie wird durchgeführt um herkömmliches Lanthancarbonat (LC) mit anderen Therapien (Calcium- oder Aluminiumsalze oder Sevelamer-hydrochlorid) zu vergleichen.
Verfahren
Dieser zweijährige, multizentrische, randomisierte, open-label Parallelgruppen-Versuch besteht aus einer 1- bis 3-wöchigen Washout-Periode, einer 6-wöchigen Titrationsphase und einer Langzeit-Erhaltungsphase. Die Hämodialysepatienten mit Serum-Phosphor > 5,9 mg/dl (> 1,9 mmol/l) erhalten entweder LC (375-3000 mg/Tag elementares Lanthan) oder ihr Mittel zum Binden von Phosphat aus der Vorstudie. Das primäre Ziel der Studie besteht in der Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit im Verlaufe von zwei Jahren. Der Endpunkt der Hauptwirksamkeit ist die Kontrolle des Serum-Phosphors bei < 5,9 mg/dl.
Ergebnisse
Insgesamt erhalten 647 Patienten LC, und 642 erhalten eine Standardtherapie (Calcium-Mittel: 78 %; Sevelamer: 16 %). Die mittlere Gesamtbehandlungsexposition ist mit der Standardtherapie höher als mit LC (422,2 ± 258,5 vs. 304,1 ± 253,8 Tage). Behandlungsbedingte nachteilige Ereignisse treten bei der Standardtherapiegruppe mit höherer Häufigkeit als bei der LC-Gruppe auf, einschließlich Hyperkalzämie (10,4 vs. 3,4 %), Diarrhöe (27,4 vs. 19,8 %), Abdominalschmerzen (20,9 vs. 14,1 %) und Dyspepsie (14,8 vs. 8,2 %). Schwerwiegende nachteilige Ereignisse sind in der Standardbehandlungsgruppe ebenfalls häufiger (65,4 vs. 51,0 %). Allerdings ist es wahrscheinlich, dass dies durch den Unterschied in der Behandlungsexposition zwischen den Gruppen erschwert wird. Plasma-Lanthan bleibt während der Behandlung sehr niedrig (mittlerer Spiegel: 0,5-0,6 ng/ml). Ähnliche Anteile von Patienten aus beiden Gruppen verfügen während der Erhaltungstherapie über eine wirksame Phosphor-Kontrolle (46,3 % vs. 41,3 %; Standardtherapie vs. LC bei 2 Jahre). LC wird während eines langen Zeitraums zumindest so gut wie andere derzeitige Mittel zum Binden von Phosphat vertragen und zeigt bei der Aufrechterhaltung der Serum-Phosphat-Kontrolle während eines zweijährigen Zeitraums ähnliche Wirksamkeit. 5. Diese Studie vergleicht die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von herkömmlichem Lanthancarbonat (LC) mit denjenigen von Calciumcarbonat (CC) in einem randomisierten open-label, multizentrischen Versuch.
Verfahren
Nach einer 1- bis 3-wöchigen Washout-Periode werden Hämodialysepatienten mit Hyper-phosphatämie (Serum-Phosphor > 1,80 mmol/l [5,6 mg/dl]) durch Randomisieren der Behandlung mit LC (375-3000 mg/Tag Lanthan; n = 533) oder CC (1500-9000 mg/Tag Calcium; n = 267) zugeteilt. Anschließend werden die Patienten innerhalb von 5 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von einem der beiden Arzneimittel titriert, die eine optimale Phosphat-Kontrolle (Serum-Phosphat < 1,80 mmol/l) bereitstellt. Sowohl die LC- als auch CC-behandelten Patienten, die nach der Titration kontrollierte Serum-Phosphatspiegel aufweisen, erhalten die Erhaltungsbehandlung für 20 weitere Wochen.
Ergebnisse
Die Kontrolle der Serum-Phosphatspiegel wird von Patienten, die mit LC und CC behandelt 14 AT 009 809 U1 wurden (Woche 9: 67,9 % vs. 65,8 %; Woche 25: 65,8 % vs. 63,9 %), anteilsmäßig ähnlich erreicht. LC geht mit einer signifikant stärkeren Abnahme in dem Calcium x Phosphor-Produkt als CC in der Woche 9 (-1,80 vs. -1,35 mmol2/L2; P = 0,009) und mit einer zahlenmäßig größeren Abnahme in der Woche 25 (-1,59 vs. -1,26 mmol2/L2) einher. Die Plasma-Konzentrationen von Lanthan sind während der gesamten Behandlung mit LC sehr niedrig: 0,49 ng/ml bei der höchsten Lanthan-Dosis, verabreicht in Woche 25. Nachteilige Ereignisse sind im Allgemeinen in der Schwere mild oder mäßig und treten bei 77,7 % der Patienten, die LC erhalten, und bei 79,8 % der Patienten, die CC erhalten, auf. Hyperkalzämie tritt in Patienten, die CC erhalten (20,2 %), im Vergleich zu denjenigen, die LC erhalten (0,4 %), wesentlich häufiger auf. LC zeigt bei der Kontrolle von Serum-Phosphor in Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium eine gleiche Wirksamkeit wie CC. LC wird gut vertragen, mit einem niedrigeren Risiko für Hyperkalzämie als CC. 6. Diese Studie berichtet über die Ergebnisse aus einer 6-monatigen open-label Verlängerung eines früheren 6-monatigen, randomisierten klinischen Versuchs, der herkömmliches LC mit Calciumcarbonat (CC) vergleicht.
Verfahren
Nach 6 Monaten randomisierter Behandlung im Anfangsversuch werden Patienten, die für 6 Monate CC erhalten, auf eine 5-wöchige Titration mit LC (CC/LC-Gruppe) umgestellt, um das Serum-Phosphor bei £ 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl) zu kontrollieren. Diejenigen, die in dem randomisierten Versuch zunächst LC erhielten, erhalten LC weiterhin in ihrer eingestellten Erhaltungsdosis (LC/LC-Gruppe; gesamte Behandlungsdauer 49 Wochen).
Ergebnisse
Insgesamt nahmen 518 Patienten an der Verlängerungsstudie teil: 185 in der CC/LC-Gruppe und 333 in der LC/LC-Gruppe. 375 Patienten (72,4 %) schlossen insgesamt die Studie ab: 113 (61,1 %) in der CC/LC-Gruppe und 262 (78,7 %) in der LC/LC-Gruppe. Die Serum-Phosphorspiegel werden in beiden Gruppen über 24 Wochen bei etwa 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl) beibehalten: Die mittleren Endpunktwerte waren 1,76 mmol/l in der LC/LC-Gruppe und 1,83 mmol/L in der CC/LC-Gruppe. Am Ende des verlängerten Zeitraums wird das Serum-Phosphor in 63,3 % der LC/LC-Gruppe kontrolliert, verglichen mit 58,3 % der CC/LC-Gruppe. Die häufigsten behandlungsbedingten nachteiligen Ereignisse sind gastrointestinal, während 17 % der LC/LC-Patienten und 31 % der CC/LC-Patienten von solchen Ereignissen berichten, die als mit der Studienbehandlung zusammenhängend betrachtet werden. 0,3 % der Patienten in der LC/LC-Gruppe und 2,7 % der Patienten in der CC/LC-Gruppe berichten von Hyperkalzämie-Episoden. LC wird gut vertragen und ist für einen Zeitraum von mindestens 1 Jahr wirksam. Die reduzierte Inzidenz von Hyperkalzämie, die mit LC in Kurzzeitversuchen festgestellt wurde, wird für 1 Jahr aufrechterhalten. 7. Sicherheit und Wirksamkeit werden in einem groß angelegten randomisierten, einjährigen Versuch der Auswirkungen einer verlängerten Behandlung mit herkömmlichem Lanthancarbonat (LC) oder Calciumcarbonat auf die Knochenparameter bewertet.
Verfahren
Patienten mit chronischem Nierenversagen, die eine Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse erfahren, werden durch Randomisieren (1:1) der Behandlung mit LC (bis zu 3750 mg/Tag Lanthan; n = 49) oder CC (bis zu 9000 mg/Tag Calcium; n = 49) für 50 Wochen zugeteilt. Die Sicherheitsanalysen umfassen nachteilige Ereignisse, vitale Anzei- 15 AT 009 809 U1 chen und Plasma-Lanthan. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen Serum-Phosphor und Parathyroidhormon (PTH).
Ergebnisse
Alle 98 Patienten waren in der Intent-to-treat-Wirksamkeit und in der Sicherheitspopulation eingeschlossen. Die Adverse-Event-Profile waren mit LC und CC ähnlich, allerdings waren die hyperkalzämischen Ereignisse (Serum-Calcium > 2,65 mmol/l) mit LC (6 %) viel weniger häufig als mit CC (35 %). Während der LC- oder CC-Therapie gab es keine klinisch relevanten Änderungen in den vitalen Anzeichen. Die Plasma-Lanthanspiegel waren in den LC- und CC-behandelten Patienten an der Basislinie ähnlich (Bereich 0,31-0,11 ng/ml) und lagen am Endpunkt bei LC-behandelten Patienten (< 0,03-1,95 ng/ml) höher als bei CC-behandelten Patienten (alle < 0,03 ng/ml). Plasma-Lanthan erreichte in der Studie bei den LC-behandelten Patienten frühzeitig den Gleichgewichtszustand und war zwischen den Wochen 8 und 52 ähnlich. LC und CC stellten eine ähnliche Kontrolle des Serum-Phosphors bereit. Die Basislinien-Mittelwerte (± Std.abw.) betrugen 1,72 ± 0,39 und 1,87 ± 0,52 mmol/l, und die Endpunktwerte betrugen 1,79 ± 0,47 und 1,65 ± 0, 54 mmol/l mit LC bzw. CC. Serum-PTH verblieb bei LC während 1 Jahr stabil, nahm allerdings bei CC ab. LC wird anscheinend gleich gut vertragen und zeigte eine CC entsprechende Wirksamkeit, allerdings mit einem stark herabgesetzten Hyperkalzämie-Risiko während der einjährigen Behandlung. Wie bei anderen Langzeitstudien, ergab die lange LC-Therapie keine Plasma-Lanthan-Akkumulation. 8. Diese Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von herkömmlichem Lanthancarbonat (LC) bei einer ethnischen chinesischen Population. LC-Tabletten, die 500 mg Lanthan bereitstellten, wurden bewertet. Diese stärkeren Tabletten konnten die Tabletten-Gesamtbelastung herabsetzen - ein wichtiger Punkt bei der Beeinflussung der Patienten-Compliance.
Verfahren
Die Studie umfasste 3 Teile: ein 1- bis 3-wöchiges Screening- und Washout-Phase, eine 4-wöchige, open-label Dosis-Titrationsphase mit LC und eine 4-wöchige Doppelblind-Erhaltungsphase, wobei Patienten durch Randomisieren (1:1) der Behandlung mit LC oder Placebo zugeteilt wurden. LC wurde als Kautabletten verabreicht, die 250 oder 500 mg Lanthan bereitstellten. Männliche und weibliche Hämodialysepatienten, die Serum-Phosphorspiegel > 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) nach dem Washout ihrer früheren Mittel zum Binden von Phosphat aufwiesen, waren eingeschlossen. Für die Studie schrieben sich 103 Patienten ein. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Serum-Phosphorspiegel, der in der letzten Woche der Doppel-blind-Behandlung erhalten wurde. Die Kontrolle des Serum-Phosphors auf £ 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) war der hauptsächliche, sekundäre Wirksamkeitsendpunkt. Weitere sekundäre Wirksamkeitsmaße umfassten das Profil von Serum-Phosphor während der Titration und die Spiegel von Serum-Parathyroidhormon, Calcium und das Calcium x Phosphor-Produkt. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von LC wurde durch Überwachen der nachteiligen Ereignisse und der vitalen Anzeichen bei jeder Studienvisite bewertet. Die kompletten biochemischen und hämatologischen Screenings wurden ebenfalls vorgenommen, und die Plasmaspiegel von Lanthan wurden während der gesamten Studie gemessen. 9. Die renale Osteodystrophie (ROD) ist eine bedeutende Komplikation der Hyperphosphatä-mie, die mit einer nennenswerten Patientenmorbidität einhergeht. Mittel zum Binden von Phosphat auf der Basis von Aluminium wurden mit Knochentoxizität in Verbindung gebracht und haben somit zu den existierenden Schwierigkeiten bei der ROD beigetragen. Diese Studie war dazu ausgelegt, das Fehlen einer vergleichbaren Toxizität für herkömmliches Lanthancarbonat (LC) zu zeigen und seine Langzeitwirkungen auf Knochen mit denjenigen von Calciumcarbonat (CC) zu vergleichen.

Claims (20)

16 AT 009 809 U1 Verfahren Insgesamt wurden 98 Patienten durch Randomisieren der Behandlung mit LC (n = 49) oder CC (n = 49) für 1 Jahr zugeteilt, Tetracyclin-markierte Knochenbiopsien wurden an der Basislinie und nach 1 Jahr der open-label Behandlung durchgeführt, und die kompletten histomorpho-metrischen Analysen wurden durchgeführt. Die alkalische Phosphatase-Aktivität im Knochen und die Serum-Parathyroidhormon (PTH)- und Calcitriolspiegel wurden ebenfalls gemessen. Ergebnisse Die Knochenbiopsie an der Basislinie und nach 1 Jahr Behandlung war für 33 LC- und 30 CC-behandelte Patienten verfügbar. Keine Gruppe zeigte eine Aluminium-artige Knochentoxizität. Nach 1 Jahr hatten sich 5/7 LC- und 3/7 CC-behandelte Patienten mit Osteomalazie oder ady-namischen Knochen an der Basislinie und 4/5 LC- und 3/6 CC-behandelte Patienten mit ROD mit hohem Turnover an der Basislinie von diesen schweren ROD-Typen weg entwickelt. Nur 1 Patient in der LC-Gruppe entwickelte sich in Richtung adynamischem Knochen vs. sechs in der CC-Gruppe. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den alkalische Phosphatase-Aktivitäten im Knochen oder in den Serum-Calcitriolspiegeln zwischen der Behandlungsgruppen oder am Ende der Studie (vs. Basislinie). Die Serum-PTH-Spiegel blieben in der LC-Gruppe stabil, wohingegen Abnahmen in der CC-Gruppe (mit stärkeren Schwankungen im Datenbereich) festgestellt wurden. Während eines Jahres zeigten die mit LC behandelten Dialysepatienten im Vergleich mit CC-behandelten Patienten eine stärkere Entwicklung weg von den schwerwiegenderen ROD-Typen. Weitere Parameter für den Knochenstatus zeigten bei den LC-behandelten Patienten keine signifikante Änderung. Darum kann LC bei der Behandlung von ROD einen Vorteil gegenüber den herkömmlichen Mittel zum Binden von Phosphat aufweisen. Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen der Erfindung durch diejenigen, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden, ersetzt werden. Aus der vorstehenden Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale der Erfindung ermitteln und, ohne vom Geist und Umfang davon abzuweichen, kann er verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung zu ihrer Anpassung an verschiedene Verwendungen und Bedingungen vornehmen. Ansprüche: 1. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung in einer Kautablette, umfassend Lanthancarbonat in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-% Lanthan, auf Basis des Elements, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfaßt: a. Mischen des Lanthancarbonats und des pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zur Ausbildung eines Gemisches; oder b. Mischen des Lanthancarbonats und des pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, Pressen der resultierenden Kombination zu einem Rohlingsmaterial oder Walzenkom-paktieren der resultierenden Kombination zu einem Strangmaterial, und Mahlen des hergestellten Materials zu einem freifließenden Gemisch; und c. Pressen des in den Schritten a oder b ausgebildeten Gemisches zu einer Tablette, wobei das Verfahren ohne Feuchtgranulierung oder Trocknung durchgeführt wird.
2. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung in einer Kautablette, umfassend Lanthancarbonat in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-% Lanthan, auf Basis des Elements, und 17 AT 009 809 U1 einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfaßt: a. Pressen des Lanthancarbonats zu einem Rohlingsmaterial oder Walzenkompaktieren des Lanthancarbonats zu einem Strangmaterial, b. Mahlen des Rohlings- oder Strangmaterials zu einem freifließenden Material, c. Mischen des freifließenden Materials mit dem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, um ein Gemisch zu bilden, und d. Pressen des Gemisches zu einer Tablette, wobei das Verfahren ohne Feuchtgranulierung oder Trocknung ausgeführt wird.
3. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Lanthancarbonat die Formel La2(C03)3-xH20 besitzt, worin x einen Wert von 3 bis 8 aufweist.
4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei x einen Wert von 4 bis 5 aufweist.
5. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel ist, welches in einer Menge von 40 bis 80 Gew.-% der Formulierung vorhanden ist.
6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Verdünnungsmittel Dextrate oder Sorbitol sind bzw. ist.
7. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Fließmittel ist.
8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei das Fließmittel ein kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid in einer Menge von etwa 2 Gew.-% der Formulierung ist.
9. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Misch/Fließmittel-Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Gew.-% ist.
10. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Lanthancarbonat in einer Menge von 20 bis 30 Gew.-% Lanthan, auf Basis des Elements, vorhanden ist.
11. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 10, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel in einer Menge von 30 bis 60 Gew.-% ist.
12. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 10, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel in einer Menge von 30 bis 50 Gew.-% ist.
13. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 10, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel in einer Menge von 40 bis 60 Gew.-% ist.
14. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 10, wobei das Lanthancarbonat in einer Menge von 10 bis 30 Gew,-% Lanthan, auf Basis des Elements, vorhanden ist. 18 AT 009 809 U1
15. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 14, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel in einer Menge von 24 bis 60 Gew.-% ist.
16. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Lanthancarbonat in einer Menge von 20 bis 27 Gew.-% Lanthan, auf Basis des Elements, vorhanden ist.
17. Pharmazeutische Lanthancarbonat-Formulierung nach Anspruch 16, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ein Verdünnungsmittel in einer Menge von 42 bis 58 Gew.-% ist.
18. Lanthancarbonat-Kautablette nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die folgenden Bestandteile: Bestandteil Gew.-% Lanthancarbonat 26,5 Dextrate 69,3 kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 2,0 Talkum 1,7 Magnesiumstearat 0,5 wobei das Lanthancarbonat hydratisiert ist und einen Wassergehalt von etwa 4 Mol Wasser aufweist.
19. Lanthancarbonat-Kautablette nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die folgenden Bestandteile: Bestandteil Gew.-% Lanthancarbonat 45,8 Dextrate 51,2 kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 2,0 Magnesiumstearat 1,0 wobei das Lanthancarbonat hydratisiert ist und einen Wassergehalt von etwa 4 Mol Wasser aufweist.
20. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lanthanformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyper-phosphatämie. Keine Zeichnung
AT0075706U 2003-08-26 2006-10-19 Kautablette enthaltend eine lanthan-verbindungen AT9809U1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49756003P 2003-08-26 2003-08-26
US51707803P 2003-11-05 2003-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT9809U1 true AT9809U1 (de) 2008-04-15

Family

ID=34221462

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT04761727T ATE460169T1 (de) 2003-08-26 2004-08-26 Pharmazeutische formulierung mit lanthanum- verbindungen
AT0075706U AT9809U1 (de) 2003-08-26 2006-10-19 Kautablette enthaltend eine lanthan-verbindungen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT04761727T ATE460169T1 (de) 2003-08-26 2004-08-26 Pharmazeutische formulierung mit lanthanum- verbindungen

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7465465B2 (de)
EP (4) EP2133084B1 (de)
JP (2) JP4896719B2 (de)
KR (1) KR100830764B1 (de)
CN (1) CN1871018B (de)
AT (2) ATE460169T1 (de)
AU (2) AU2004266050B2 (de)
BR (1) BRPI0413394A8 (de)
CA (1) CA2536959C (de)
CY (2) CY1110241T1 (de)
CZ (1) CZ17621U1 (de)
DE (2) DE202004021169U1 (de)
DK (5) DK1660104T3 (de)
EA (2) EA012798B1 (de)
ES (4) ES2478258T3 (de)
FI (1) FI7568U1 (de)
HK (1) HK1084338A1 (de)
HU (2) HUE024906T2 (de)
IL (2) IL173755A0 (de)
IS (1) IS2893B (de)
MX (1) MXPA06002257A (de)
NO (1) NO342559B1 (de)
NZ (1) NZ545633A (de)
PL (4) PL2792363T3 (de)
PT (4) PT1660104E (de)
SG (1) SG145765A1 (de)
SI (4) SI2172205T1 (de)
WO (1) WO2005018651A1 (de)
ZA (1) ZA200602213B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
GB0015745D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
BR0209072A (pt) * 2001-04-23 2006-02-07 Anormed Inc Aplicação de compostos de terra-rara para a prevenção de cálculo renal
US20060083791A1 (en) 2002-05-24 2006-04-20 Moerck Rudi E Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US20040161474A1 (en) * 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7381428B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
CZ17621U1 (cs) 2003-08-26 2007-06-25 Shire Holdings Ag Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu
EA010980B1 (ru) * 2004-07-27 2008-12-30 Шир Фармасьютикалс, Инк. Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060134225A1 (en) * 2004-10-15 2006-06-22 Moerck Rudi E Phosphate binder with reduced pill burden
ITME20040015A1 (it) * 2004-12-07 2005-03-07 Vincenzo Savica Chewing gum, caramelle gommose, pastiglie, compresse a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo salivare e capsule a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo a livello gastroenterico.
EP1698233A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-06 Bayer HealthCare AG Verringerung der Aufnahmefähigkeit von Phosphor in der Tierernährung
US20080069860A1 (en) * 2005-08-17 2008-03-20 Allison Wren Hyperphosphatemia in domestic animals: compositions and methods of treatment
AU2006279343A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Altairnano, Inc. Treatment of chronic renal failure and other conditions in domestic animals: compositions and methods
US20070104799A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Shire International Licensing B.V. Treatment of chronic kidney disease (CKD) subjects using lanthanum compounds
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
CN100398112C (zh) * 2006-03-24 2008-07-02 辽宁诺康生物制药有限责任公司 一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
RU2471356C2 (ru) * 2007-07-31 2013-01-10 Карджилл, Инкорпорейтед Декстроза для прямого прессования
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
TWI468167B (zh) 2007-11-16 2015-01-11 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
US8974824B2 (en) * 2008-03-26 2015-03-10 Mylan Laboratories Ltd. Lanthanum composition
PT2389070E (pt) * 2009-01-21 2013-10-21 Mylan Inc Formulações desintegráveis de carbonato de lantânio
WO2010106557A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Panacea Biotec Limited Stable pharmaceutical formulations comprising anhydrous lanthanum carbonate and process for preparation thereof
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
AU2010313075A1 (en) * 2009-10-26 2012-05-31 Alkem Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of lanthanum carbonate and process for the preparation thereof
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
JP5993368B2 (ja) 2010-05-12 2016-09-14 スペクトラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法
EP2441436A1 (de) 2010-10-13 2012-04-18 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Phosphatbinderformulierung zur einfachen Einnahme
US8263119B2 (en) 2010-12-01 2012-09-11 Shire Llc Capsule formulations containing lanthanum compounds
US8697132B2 (en) * 2010-12-01 2014-04-15 Shire Llc Capsule and powder formulations containing lanthanum compounds
CN103127041A (zh) * 2012-02-23 2013-06-05 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 含有醋酸镧的药物组合物及其制备方法和用途
DE102012209411A1 (de) * 2012-06-04 2013-12-05 Fim Biotech Gmbh Mineralische Verbindung zur Reduzierung von anorganischen Phosphaten, insbesondere im Rahmen einer Nierenersatztherapie
CN104473963B (zh) * 2014-12-24 2017-10-10 厦门科明达科技有限公司 稀土化学药碳酸镧咀嚼片的制备方法
JP2016147827A (ja) * 2015-02-12 2016-08-18 株式会社三和化学研究所 炭酸ランタン水和物を含有する医薬製剤
US10058569B2 (en) 2015-06-24 2018-08-28 Lupin Limited Lanthanum carbonate compositions
JP6093829B1 (ja) * 2015-10-02 2017-03-08 バイエル薬品株式会社 ランタン化合物を含む医薬組成物
JP6623753B2 (ja) * 2015-12-28 2019-12-25 ニプロ株式会社 炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠
CN107213126B (zh) * 2017-05-17 2020-06-23 西安棣加生物科技有限公司 一种3d打印技术制备治疗高磷血症的口腔速崩片的方法
CN108969497A (zh) * 2018-10-12 2018-12-11 沈阳华泰药物研究有限公司 一种碳酸镧片剂组合物及其制备方法
EP4061340A4 (de) * 2019-11-21 2023-08-09 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Orale feste pharmazeutische zusammensetzungen mit lanthancarbonat-octahydrat
CN113244179B (zh) * 2021-05-21 2023-01-13 浙江仟源海力生制药有限公司 一种稳定性好的碳酸镧片剂及其制备方法和其应用
US20230123099A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Fertin Pharma A/S Dextrose tablets with improved mouthfeel
CN115813867B (zh) * 2022-12-01 2024-05-24 山东齐都药业有限公司 碳酸镧冻干片及其制备方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54155675A (en) * 1978-05-30 1979-12-07 Matsushita Electronics Corp Small-sized fluorescent lamp
JPH06705B2 (ja) 1985-12-19 1994-01-05 旭化成工業株式会社 リン酸イオンの固定化剤
US4822594A (en) * 1987-01-27 1989-04-18 Gibby Wendell A Contrast enhancing agents for magnetic resonance images
US4877735A (en) * 1987-06-19 1989-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing 2-keto-L-gulonic acid
JPS6485088A (en) 1987-06-19 1989-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Production of 2-keto-l-gulonic acid
DE3724188C2 (de) 1987-07-17 1995-05-18 Heinz Dr Gries Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0620728B1 (de) * 1992-01-13 1997-01-08 Pfizer Inc. Verfahren zur herstellung von tabletten mit hoher festigkeit
DE69523912T2 (de) 1994-05-20 2002-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Flubendazole-kautabletten für haustiere
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
JP3591886B2 (ja) 1994-09-05 2004-11-24 シーシーアイ株式会社 希土類元素集積微生物
GB9506126D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
US6074672A (en) 1996-06-28 2000-06-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Powdered cosmetic compositions containing silicone elastomers
GB9720061D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
GB9816899D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6270790B1 (en) * 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
JP2000173537A (ja) * 1998-09-29 2000-06-23 Toshiba Lighting & Technology Corp 低圧水銀蒸気放電灯および照明装置
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6160016A (en) * 1999-12-22 2000-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Phosphorus binder
GB0008392D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Unilever Plc Process for the production of a deodorant or antiperspirant product
GB0015745D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
US20020057059A1 (en) * 2000-07-28 2002-05-16 Kazuhisa Ogishi Fluorescent lamp, self-ballasted fluorescent lamp and lighting apparatus
JP2002047210A (ja) * 2000-08-04 2002-02-12 Nihon Medi Physics Co Ltd 尿路結石防止用組成物
JP4612180B2 (ja) 2000-12-19 2011-01-12 株式会社ヤクルト本社 皮膚外用剤
JP4612183B2 (ja) 2000-12-27 2011-01-12 株式会社ヤクルト本社 皮膚外用組成物及びその製造方法
BR0116679A (pt) 2000-12-19 2004-01-13 Yakult Honsha Kk Preparações para a pele para aplicação externa e processo para a fabricação das mesmas
US20020122823A1 (en) 2000-12-29 2002-09-05 Bunick Frank J. Soft tablet containing dextrose monohydrate
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
BR0209072A (pt) * 2001-04-23 2006-02-07 Anormed Inc Aplicação de compostos de terra-rara para a prevenção de cálculo renal
GB0201607D0 (en) * 2002-01-24 2002-03-13 Gamlen Michael J D Formulation for the administration of medicinal substances
CA2483827C (en) * 2002-04-29 2012-01-24 Amir H. Shojaei Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
WO2003094933A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Shire Holding Ag Use of lanthanum for the treatment of hypercalcemia and bone metastasis
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7220406B2 (en) * 2002-10-22 2007-05-22 Genzyme Corporation Method for promoting bone formation
CZ17621U1 (cs) * 2003-08-26 2007-06-25 Shire Holdings Ag Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu
US7381428B2 (en) 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
US7449605B2 (en) * 2003-11-03 2008-11-11 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7608674B2 (en) 2003-11-03 2009-10-27 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers
US7459502B2 (en) * 2003-11-03 2008-12-02 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers
US7335795B2 (en) * 2004-03-22 2008-02-26 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7385012B2 (en) * 2003-11-03 2008-06-10 Ilypsa, Inc. Polyamine polymers
US7545784B2 (en) * 2004-02-11 2009-06-09 Yahoo! Inc. System and method for wireless communication between previously known and unknown users
CA2557848C (en) 2004-03-30 2013-12-10 Ilypsa, Inc. Ion binding compositions
US8192758B2 (en) * 2004-03-30 2012-06-05 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US7854924B2 (en) * 2004-03-30 2010-12-21 Relypsa, Inc. Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US8282960B2 (en) * 2004-03-30 2012-10-09 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
EA010980B1 (ru) * 2004-07-27 2008-12-30 Шир Фармасьютикалс, Инк. Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
US8974824B2 (en) 2008-03-26 2015-03-10 Mylan Laboratories Ltd. Lanthanum composition

Also Published As

Publication number Publication date
PL2792363T3 (pl) 2017-01-31
DK200600252U1 (da) 2007-01-12
SI2792363T1 (sl) 2016-11-30
CZ17621U1 (cs) 2007-06-25
SI1660104T1 (sl) 2010-08-31
EP2172205B1 (de) 2014-06-18
SI2172205T1 (sl) 2014-10-30
ES2478258T3 (es) 2014-07-21
ES2592803T3 (es) 2016-12-01
US20090017133A1 (en) 2009-01-15
WO2005018651A1 (en) 2005-03-03
EP2133084A3 (de) 2010-02-03
HK1084338A1 (en) 2006-07-28
DK2172205T3 (da) 2014-07-14
AU2009202429B2 (en) 2012-03-22
PT1660104E (pt) 2010-06-15
MXPA06002257A (es) 2006-05-17
HUE029382T2 (en) 2017-02-28
AU2004266050A1 (en) 2005-03-03
IS8353A (is) 2006-03-15
IL235371B (en) 2018-08-30
KR100830764B1 (ko) 2008-05-20
EP2172205A1 (de) 2010-04-07
EP1660104A1 (de) 2006-05-31
EP2792363B1 (de) 2016-06-29
EA012798B1 (ru) 2009-12-30
AU2009202429A1 (en) 2009-07-09
EA200600479A1 (ru) 2006-08-25
IS2893B (is) 2014-09-15
CY1118211T1 (el) 2017-06-28
FI7568U1 (fi) 2007-07-17
PL2172205T3 (pl) 2015-01-30
CY1110241T1 (el) 2015-01-14
ATE460169T1 (de) 2010-03-15
JP2007503400A (ja) 2007-02-22
CA2536959C (en) 2011-08-02
PT2172205E (pt) 2014-07-17
NO20061347L (no) 2006-05-15
SI2133084T1 (sl) 2015-07-31
EP1660104A4 (de) 2006-10-18
HUE024906T2 (en) 2016-02-29
EP2792363A1 (de) 2014-10-22
CN1871018A (zh) 2006-11-29
JP4896719B2 (ja) 2012-03-14
PT2792363T (pt) 2016-09-26
CN1871018B (zh) 2011-11-02
EA200970709A1 (ru) 2010-04-30
BRPI0413394A (pt) 2006-10-17
DE202004021169U1 (de) 2007-03-01
CA2536959A1 (en) 2005-03-03
PT2133084E (pt) 2015-04-16
NO342559B1 (no) 2018-06-18
ES2343354T3 (es) 2010-07-29
DK1660104T3 (da) 2010-06-21
DK200600252U4 (da) 2007-11-23
DE602004025950D1 (de) 2010-04-22
ZA200602213B (en) 2009-04-29
PL1660104T3 (pl) 2010-08-31
US7465465B2 (en) 2008-12-16
NZ545633A (en) 2009-07-31
JP2010248247A (ja) 2010-11-04
DK2133084T3 (en) 2015-04-13
EP1660104B1 (de) 2010-03-10
FIU20060387U0 (fi) 2006-09-22
EP2133084B1 (de) 2015-02-18
DK2792363T3 (da) 2016-09-26
AU2004266050B2 (en) 2009-06-18
EP2133084A2 (de) 2009-12-16
KR20060118420A (ko) 2006-11-23
PL2133084T3 (pl) 2015-08-31
BRPI0413394A8 (pt) 2016-03-08
SG145765A1 (en) 2008-09-29
US20050079135A1 (en) 2005-04-14
IL173755A0 (en) 2006-07-05
ES2532389T3 (es) 2015-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT9809U1 (de) Kautablette enthaltend eine lanthan-verbindungen
DE69821553T2 (de) Granulatzubereitung enthaltend Simethicon und granuliertes wasserfreies Calciumphosphat
DE69532031T2 (de) Schilddrüsenhormone enthaltende mittel
DE2808514A1 (de) Nitrofurantoin enthaltende tablette
DE10393906T5 (de) Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin D-Derivats
EP0625355A1 (de) Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff
DE69919963T2 (de) Magnesiumoxid enthaltendes Abführmittel
DE20321698U1 (de) Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
DE69030237T2 (de) Kalispenderzubereitung
DE69103294T2 (de) Verwendung der 3-Oxygermylpropionsäure zur Behandlung und Prävention von Diabetes verursacht durch Autoimmunkrankheiten.
DE3317280C2 (de)
WO2010043376A1 (de) Valsartan enthaltende tablette
DE29521515U1 (de) Eine therapeutische Kombination aus Vitamin und Calcium in einheitlicher galenischer Tablettenform
DE2106156A1 (de) !Arzneimittel zur Senkung des Serum-Cholesterinspiegels
DE9307393U1 (de) Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff

Legal Events

Date Code Title Description
MK07 Expiry

Effective date: 20140831